MDS tedavi

MYELODİSPLASTİK
SENDROM TEDAVİ
PRENSİPLERİ
Doç. Dr. Fevzi ALTUNTAŞ
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi
5 Temmuz 2008, Konya
“Primum Non Nocere”
Thomas Sydenham (1624-1689)
* DOĞRU TEŞHİS !
(Diagnosis must be accurate)
* GÜVENLİ ve ETKİN TEDAVİ!
(Therapy must be safe as well as effective)
* TEDAVİ HASTALIKTAN KÖTÜ
OLMAMALI !
(The treatment should not be worse than the disease)
Destek Tedavisi
MDS: Kan transfüzyonu

Kan transfüzyonları

Düşük riskli hastalarda temel tedavi yaklaşımı

Anemi semptomlarında iyileşme sağlamakta
Hb düzeyinin artması ile yaşam kalitesi artmakta
Transfüzyon desteği nasıl yapılmalı?
 CMV (-) = CMV (-) KAN ÜRÜNÜ
 Kan ürünleri IŞINLANMALI
 LOKOSİT AZALTILMIŞ KAN ÜRÜNÜ
 Kanayan hasta: PLT



Lokosit azaltılmış ve ışınlanmış
MDS: Destek Tedavisi


Demir şelasyonu:

Düşük risk

Çok transfüzyon alanlar:~ ≥20-40 RBC

Desferioxamine (sc) veya Deferasirox (oral)
Antibiyotik +/- GCSF
 Tekrarlayan,
refrakter infeksiyonlarda
Hematopoetik büyüme faktörleri
kimlere verilmelidir?

Hangi hastaya ve ne koşulda hematopoetik büyüme faktörleri
tedavisi başlanmalıdır?

Kimler hematopoetik büyüme faktörleri tedavisinden daha
fayda görebilir?

Yanıt ihtimali daha yüksek

Düşük risk MDS

RA ve RARS

Tedavi öncesi aylık transfüzyon gereksinimi < 2 ünite

Serum EPO düzeyi <500 U/L olan hastalar
MDS: Hematopoetik büyüme faktörleri

Sağkalım üzerine etkisi yok

Yaşam kalitesini iyileştirir

Tranfüzyon gereksinimini azaltmakta

MDS hastalarının %20–30’u yanıt vermekte
 RARS’de daha iyi yanıt

Yanıt ihtimali % 38
MDS’de Aneminin EPO ve G-CSF ile
tedavisine karar verme modeli
Değişken
Değer
Skor
Transfüzyon ihtiyacı
<2 Ü/ay
> 2 U/ay
0
1
Serum EPO düzeyi
<500 U/L
> 500 U/L
0
1
ASH education Book 2005, p:161-166
MDS’de Aneminin EPO ve G-CSF ile
tedavisine karar verme modeli
Total skor
yanıt
0
%74
1
%23
2
%7
****Ayda 2 Ü’nin üzerinde transfüzyon ihtiyacı ve
serum EPO düzeyi 500 U/L’ün üzerinde ise EPO
tedavisi başarısı düşük
MDS anemi Tedavisinde
Darbepoetin (12+ hafta)
Mannoni
Hasta (düşük/orta-1) 40 (36)
300
Doz, g/hf, sc
60%
HI-Eritroid
47/13%
Major/Minor
HI-E hf / GCSF 25% (2/8 pts)
14/16 hasta
HI-E idame
Mannoni et al. Blood 2004:69
Musto et al. Br J Hematol 2004;128:204
Musto
37 (33)
150
40%
35/5%
-13/17 hasta
İmmün modulatuar ilaçlar
MDS: Lenalidomide tedavisi
• 43 düşük riskli, transfüzyon bağımlı veya asemptomatik MDS
• RA= 20
• RARS= 13
• RAEB= 8
• RAEBT= 1
• KMML= 1
• Sitogenetik:
• Anormal: 20 (12’si; 5q-)
• Normal: 23
• IPSS:
• Düşük / orta-1= 38
• Orta-2 / Yüksek= 5
• Önceki tedavi başarısızlığı : Epo 77%, talidomide 30%
List et al, New Eng J Med 2005; 352: 549
TEDAVİ= Lenalidomide
•
Doz= 10-25 mg/gün, oral
•
Eritroid yanıt=
•
•
Major eritroid yanıt= yaklaşık olarak %50
•
RA/RARS = %50-75 tam yanıt
•
5q-sendromu = %83 tam yanıt
•
Normal karyotip = %60 tam yanıt
•
IPS düşük/orta-1 = %60 tam yanıt
Sitogenetik yanıt=
•
5q-sendromu= %75 tam sitogenetik yanıt
•
Yan etki= %50-75 hematolojik (nötropeni, trombositopeni)
•
Lenalidomidin 5q- sendromu tedavisinde FDA onayı var
List et al, New Eng J Med 2006; 355: 1456-65
MDS Talidomid etkinliğini
araştıran çalışmalar
Araştırıcı
N
Doz
OR
Drop out
Raza
83
100-400
%19
%38
Strupp
65
100-500
%56
%15
Musto
40
100-300
%20
%37
Moreno
73
200-1000 %11
%56
Bortolheior 13
100-300
%38
%38
Bouscary
200-800
%19
%64
53
Musto et al Leuk Res 2004;28:325
İMMUNSUPRESİF TEDAVİ
İmmunsupresyon = CsA
•
•
MDS-RA sitopenik olgular (n=17)
•
yanıt = %82 (n=14/17)
•
Anemi düzelme
•
Transfüzyon bağımlılığında azalma
•
4 hastada = her 3 seride tam düzelme
Küçük serilerden oluşan çalışmaların yarısından
fazlasında benzer oranlarda düzelme
•
HLA Clas-II (HLA-DR): CsA yanıt daha iyi
PNH (+) klon varlığı: immun supresif tedaviye yanıt çok iyi
İmmunsupresyon = ATG
•
NIH Çalışması:
•
133 MDS hastası; çoğu RA ve orta-1 IPSS risk grubu
•
ATG tek başına
•
Düşük transfüzyon yükü olan ve HLA DR15 (+) olan genç hastalarda yanıt
daha iyi
•
Yanıt veren hastalar=
•
•
•
Transfüzyon bağımsız hale gelmiş ve
•
Daha iyi sağ kalım oranı göstermiş
Trizomi 8 olguların immunsupresif tedaviye yanıtı çok daha iyi
İngiliz çalışması;
•
20 düşük riskli hasta
•
ATG tek başına
•
Yanıt= yaklaşık %50 transfüzyon bağımsız
•
Yanıt süresi = ortanca 16 ay
Immunosupresif Tedavi : ATG±CSA
IPSS Orta-1 MDS Hastalar
Özellik
Hasta
Yanıt
Yüksek olasılık
46 (55%)
70%
Düşük olasılık
38 (45%)
0
84
38%
≤60 yaş
51 (54%)
55%
>60 yaş
42 (46%)
10%
93
34%
Toplam
Toplam
Sloand et al, ASH 2005 abstract #2519
İmmunsupresif tedavi
• İmmunsupresif tedavi Yüksek olasılıklı yanıt =
• HLA-DR 2/15(+)
• PNH klon (+)
• Hipoplastik
• Genç hastalar (60 yaş altı)
• MDS-RA
• Az transfüzyon öyküsü olan hastalar
• Trizomi 8 olgularında da iyi yanıt
HİPOMETİLE EDİCİ AJANLAR
Hipermetilasyon ve MDS

Hipermetilasyon tumor supresör genlerin
promotor bölgesinde olur
 p16INK4a
ve p15INK4b çeşitli neoplasmlarda
inaktive olduğu bilinen iki gendir...

p15INK4b gen promotorunun
hipermetilasyonu ile MDS’de AML’ye
dönüşüm arasında ilişki olduğu
gösterilmiştir
Quesnel et al. Leukemia and lymphoma 1999; vol 35
HİPOMETİLASYON

MDS; P14, P15 ve P16 gibi tumor supresor gen ve CDK
inhibitörleri gen inaktivasyonu vardır

Hipometilasyon yapıcı ajanlar (desitabin ve azasitidin) bu
genlerin yeniden aktivasyonunu sağlayarak (tümör supresyon
gen aktivasyonu) hücre proliferasyonu ve malign
transformasyon önler
MDS’de Sağkalım ve p15 Metilasyon Durumu
100
p survival
80
60
Un-metile
40
Metile
20
P = .049
0
0
20
40
60
80
t (months)
Quesnel B, et al. Blood. 1998;91:2985-90.
100
120
140
HİPOMETİLASYON
5-azasitidin= azasitidin
 5-aza-2’-deoksisitidin= Desitabin
DNA metil transferaz inhibisyonu
normal veya hipometile yeni DNA
sentezlenmesi
aberan metilasyonla “sessizleşmiş”
genin yeniden ekspresyonu

5-azasitidin
•
•
Randomize, konrollü klinik çalışma sonucu
FDA onayı almıştır
Azasitidin ile destek tedavisi
kıyaslandığında;
•
•
•
•
Transfüzyon ihtiyacında azalma
Lösemik transformasyon zamanında geçikme
Yaşam kalitesinde iyileşme
Ancak yaşam avantajı sağladığı
gösterilememiş
• Vidaza ile RAEB-1 ve RAEB-2’de daha iyi
sonuçlar alınmış
Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol 2002; 20:2429-2440
5-azasitidin vs Destek tedavisi
AML transformasyon veya ölüm zamanı
Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol 2002; 20:2429-2440
5-azasitidin vs Destek tedavisi
Sağkalım
Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol; 20:2429-2440 2002
HİPOMETİLASYON: 5-Azasitidin


75 mg/m2/gün SC x 7 gün (4 haftada bir) x 4

OR= >% 60

TR= >% 6
Yan etki=
 Bulantı,
kusma ve myelosupresyon
HİPOMETİLASYON: Desitabin

Desitabin

40-50 mg/m2/gün x 3 gün (6 haftada bir)





OR= % 49
* Myelosupresyon !
* ! Sitogenetik remisyon
Desitabin

20 mg/m2, 1 saat IV x 5 gün (ayda bir) veya

10 mg/m2/gün IV x 10 gün (ayda bir)
OR = % 72
TR= % 34



4-8 siklus
Düşük doz Desitabin

5 mg/m2/gün x 10 gün (ayda bir)
Decitabine yanıt : Subgruplar
Toplam yanıt oranı (CR+PR)
IPSS subgrupları
Orta-1
Orta-2
Yüksek Risk
Önceki MDS tedavisi
Evet
Hayır
De novo MDS
Evet
Hayır
Decitabine
(n = 89)
Destek tedavisi
(n = 81)
14%
18%
17%
0%
0%
0%
0%
0%
15%
17%
17%
16%
0%
0%
Study D-0007
SİTOTOKSİK TEDAVİ
Sitotoksik tedavi

Düşük doz ARA-C = 10-20 mg/m2/gün, devamlı IV infüzyon
yada 12 saatte bir SC uygulama

Remisyon sürelerinin kısa,

sitopenilerin düşük dozlarda bile ağır olması ve uzun sürmesi,

tedaviye ilişkin kayıpların sık bildirilmesi bu tedavi kararını daha da
güçleştirmektedir

Belli oranda yanıtlar oluşturabilir

Metaanaliz sonucu = toplam yanıt %37 fakat kısa süreli
JCO 2007;20:2481
Sitotoksik tedavi

AML’de kullanılan kombinasyon KT rejimleri


Yanıt = Daha az


İleri yaş nedeniyle sınırlı kullanım
MDS’de = %40-60 iken AML’de = %70-80
Nüks oranları= Daha fazla

MDS’de = %90 iken AML’de = %65-80

Remisyonda kalma süresi = Daha kısa

Yüksek doz KT uygulanan çoğu yüksek riskli MDS hastaları=

Hastaların %10’u = 3 yıl yaşamakta

Normal karyotip yada iyi sitogenetik bulgulara sahip

Genç

RAEB olguları
Sitotoksik tedavi

2008-Özet=

Yoğun KT kararı;
1.
Genç
2.
Yüksek riskli
3.
Uygun vericisi olmayan hastalar
için düşünülmelidir
KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONU
MDS: ALLOJENİK KHT


MDS için kür sağlayabilecek tek tedavi yöntemidir

Hastaların çoğunun ileri yaş

Az sayıda hasta uygun donor bulabilmekte
Kısıtlı sayıda yapılabilmekte
KHT Sonuçları;

%40-60 uzun süreli DFS veya tam kür

RAEB’de nüks oranı yüksek ve başarı düşük

Tedaviye bağlı MDS’de başarı daha düşük

HLA tam uyumlu kardeşten yapılan nakil daha başarılı

Transplantasyona bağlı morbidite - mortalite = %30-50
MDS: ALLOJENİK KHT

Genç, Genel durumu iyi, ek hastalığı
olmayan, RA ve RARS, iyi sitogenetik
özelliklere sahip, düşük-orta risk
grubu (IPS) ve hastalığın erken
dönemlerinde sonuçlar daha iyi
MDS: ALLOJENİK KHT
 Düşük
riskli MDS hastalarında tanıdan
sonra erken dönemde yapılan KİT daha
başarılı ?

Düşük riskli ve orta-1 MDS hastasında ne
zaman allo-KHT yapılmalı?
 Normalde
 Yeni
rutinde önerilmiyor
sitogenetik anomali ortaya çıktıysa
 Klinik
önemli sitopeni gelişiminde
 Yüksek
risk grubuna çıktıysa
MDS: OTOLOG KHT

Vericisi olmayan orta - yüksek riskli
hastalarda

KT’yi takiben oto-KHT;
 Düşük
TRM
 Alternatif
bir tedavi yaklaşımı
DİĞER TEDAVİ SEÇENEKLERİ
ARSENİK TRİOKSİD

0.25 mg/kg/gün x 5 gün (hafta) x 2 hafta
 2 hafta ara
•
Küçük çalışmalarda etkinliği araştırılmış;
•
Talidomid ile kombine kullanıldığı çalışmada 7/28 (%25) Hematolojik
yanıt
•
Tek ajan olarak kullanıldığı çalışmada ise 13/50 (%25) yanıt
•
Yanıtlar çoğunlukla eritroid seride ancak transfüzyon bağımlılığını
azaltamamış
•
Yan etki= önemli myelosupresyon, QT uzama, AV tam blok, hipoksi
ve sırt ağrısı
Farnesil transferaz inhibitörleri
Tipifarnib=
•
Ras’ın potent oral inhibitörü
•
MDS patofizyolojisinde rol alan diğer sinyal yollarını module etmekte
•
Klonal supresyon yaratmakta
•
MDS’de (ve AML) faz-I ve faz-II çalışmalar;
•
%23’ü tam veya kısmi yanıt
•
Çok merkezli Faz-II çalışmada;
•
•
RAEB’li hastalar (yaşlı AML hastaları)=
•
%44 hematolojik yanıt
•
5.5 ay süren yanıt
•
Tedavi ile ilişkili mortalite %7
Toksisite= myelosupresyon, halsizlik ve mental konfüzyon
AMİFOSTİNE

ORGANİK THİOLLER=AMİFOSTİNE=
Ethyol
 Hematopoetik
progenitör hücreyi koruduğu
 İnflamatuar sitokin oluşumunun suprese ettiği
 Sitoprotektif
bir ajan olduğu
 Hücrelerin çoğalmasını uyardığı
 Apoptoza yatkınlığı azaltır = Anti-apoptozis

Doz= 200 mg/m2 x 3 / hafta

İyi tolere edilmekte
 MDS’li
hastalarda hematolojik yanıt ?
MDS diğer tedavi yöntemleri

Pridoksin =





Sadece RARS’lı hastaların bir bölümünde faydalı olabilmekte
INF=
 Diferansiye edici etkiye sahip
 MDS’de bozuk olan NK hücre aktivitesini uyarabilmekte
Retinoidler=
 Diferansiye edici etkisi gösterilen retinoidlerin MDS’deki
uygulamalarından sağlıklı bir yorum yapmak güçtür
Vitamin-D= (1-25dihidroksi D)
 2 ug/gün, oral kullanıldığında hiperkalsemi gelişmeden
hafif bir trombosit ve lokosit artışı sağladığı
bildirilmektedir
ATRA+alfatokoferol+EPO kombinasyonları
MDS diğer tedavi yöntemleri

Hiposellüler ilikli MDS olgularında;

3 aylık bir testesteron enanthane 7-10
mg/IM/hafta yararlı olabilir

Danazol kullanımın trombositopenide
düzelmeler sağladığı bildirilmektedir

Kortikosteroid tedavisi önerilmemektedir
ALT GRUPLARA GÖRE
VE
RİSK TABANLI TEDAVİ
MDS: Terapötik olarak hedeflenen alt tipler
RARS
GCSF + Epo
5q Sendromu
Lenalidomide
Hipoplastik MDS/PNH
Immunosuppresyon
(+) veya HLA-DR15+
(ATG, CSA)
NCCN MDS Önerisi:
IPSS düşük/orta-1



Del (5q) anomalisi: Lenalidomide
Non-del (5q) ve semptomatik anemi:
 Serum Epo <500:
 -/+ RS = Epo/Darbepoetin +/- GCSF
 Serum Epo >500:
 HLA-DR15+ MDS/ Hipoplastik MDS/ PNH klonu (+) MDS= ATG -/+
CSA
 HLA-DR15(-) = Azasitidine / Decitabine
 Trombositopeni, nötropeni= Azasitidine / Decitabine
Non-responsive/progressive hastalık/diğer sitopeniler
 Azasitidine / Decitabine,
 ATG
 KHT düşün (orta-1; yaş, PS bağımlı)
 Klinik çalışma
NCCN MDS Önerisi:
IPSS orta-2/Yüksek

KHT adayı (yaş, PS, verici varlığı)
 Sibling,
MUD KHT: Standart vs Nonmyeloablative
 Azasitidine
 Klinik

(Decitabine) / Induksiyon KT
Çalışma
KHT adayı değil (yaş, PS)
 Azasitidine
 Klinik
(Decitabine)/ Induksiyon KT
Çalışma
MDS Tedavi Seçenekleri
Düşük Risk
(Low, Int-1)
Genç Hasta
Klinik çalışma
Büyüme faktörleri
ATG
Kemoterapi
Thalidomid
MTIs (e.g. AZA)
Yüksek Risk
(Int-2,High)
Klinik çalışma
MTIs (e.g.,AZA)
KİT
CC5013
KİT
Yaşlı Hasta
Klinik çalışma
Büyüme faktörleri
ATG
Thalidomid
MTIs (e.g., AZA)
CC5013
Klinik çalışma
MTIs (AZA)
Araştırma alanı
Source: E. Estey, MD, R. Stone, MD, A. List, MD, S Gore, MD