Myelodisplastik Sendromda Moleküler Genetik

Myelodisplastik Sendromda Moleküler
Genetik
Dr. Ayşen TİMURAĞAOĞLU
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Antalya
M
yelodisplastik sendromlar, (MDS) periferik kanda sitopenilerin eşlik ettiği,
hiperselüler veya normoselüler kemik
iliğinde dishematopoezle karakterli heterojen bir
grup hastalıktır. Doğal seyri kronik olarak yıllarca
sürebildiği gibi hızla lösemik dönüşüm de gösterebilir. Bu nedenle MDS prelösemik bir dönem olup
bazı hematologlar AML ile farklı hastalık olarak
değil aynı hastalığın farklı klinik tablosu olarak
değerlendirmektedirler.
MDS tanısı periferik kan ve kemik iliğinde displastik bulguların varlığına dayanarak morfolojik
olarak konulur.
1982 yılında yapılan FAB sınıflaması daha
sonra WHO sınıflaması ile modifiye edilmiştir.
Günümüzde her ikisi de kullanılmaktadır (tablo
1). Sitogenetik veya moleküler genetik bulgular
morfolojik bulguların varlığında anlam kazanır.
Morfolojik olarak MDS tanısı alan hastada sitogenetik bulgular tanının desteklenmesini ve prognozun belirlenmesini sağlar (tablo 2).
Morfolojik sınıflaması yapıldıktan sonra kemoterapi, radyoterapi veya diğer bazı toksik maddelere
maruz kalıp kalmadığına göre primer veya sekon-
Tablo 1. FAB ve WHO sınıflaması
FAB sınıflaması
Refrater anemi (RA)
RARS
RAEB
RAEB-T
KMML
WHO sınıflaması
RA
RARS
RCMD
RCMD-RS
RAEB (1-2)
5qSınıflandırılamayan
Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi
TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU
der MDS olarak olarak ayrımı yapılır. Sitogenetik
açıdan sekonder MDS de kompleks karyotip varlığı
aradaki farkı oluşturur. Bazı ilaçların spesifik kromozomal hedefleri olduğu gösterilmiştir; hidroksiüreanın 17 p, topoizomeraz inhibitörlerinin 11q23
ve 21q22 bölgelerine afiniteleri daha fazladır (1).
MDS lar lökomogenez sürecinin tipik sitogenetik
örneğini gösterirler: klonal populasyon kronik
faz boyunca ilerleyerek yıllar içinde akut lösemiye dönüşüm gösterir. Primer MDS da kullanılan
tekniğe ve hasta serilerinin içerdiği sayıya göre %
50 civarında karyotipik anormallik gösterilmiştir.
Sekonder MDS de kromozomal anormallikler %
90 a çıkmaktadır. MDS te sitogenetik değişiklikler
genellikle genetik materyal kaybı şeklinde olup
çalışmalar da özellikle kromozomal delesyonlara
odaklanmıştır. Moleküler genetik çalışmalar ise
kaybolan genetik bölgeyi daraltıp kriptik delesyonların tespitini sağlar. Hipoploidi, çeşitli sayısal
ve yapısal anormallikler de sık görülen bulguları
Tablo 2. Uluslararası prognoz skorlama sistemi (sitogenetik sınıflama)
Kemik iliği blast %
UPSS
<5
0
5-10
0,5
11-20
1,5
21-30
2,0
Sitogenetik bulgular
-y, 5q-, 20q0
İntermediate
0,5
Abn. 7, compleks
1
Sitopeniler
0-1
0
2-3
0,5
Düşük (0): 5,7 yıl, intermediate 1 (0,5-1): 3,5 yıl, intermediate 2 (1,5-2,0): 1,2 yıl, yüksek (>2,5): 0,4 yıl
65
TİMURAĞAOĞLU A.
oluşturur. Özellikle 5 ve 7 kromozoma ait bozukluklar yanı sıra 20., 8. kromozom bozuklukları
daha az sıklıkla da 6, 13, 21 ve diğer bazı kromozom bozuklukları görülmektedir (2).
Patogenez
Moleküler çalışmalarla hemen tüm MDS olgularında karakteristik sitogenetik ve klinik bulgular
ortaya çıkmadan önce klonalitenin oluştuğuna
dair bulgulara rastlanmıştır. Daha önceleri primer olarak değerlendirilen sitogenetik bulguların
son yıllarda sekonder olduğu yönünde görüşler
ağır basmaktadır. Sekonder bozukluğun ortaya
çıkması ise genetik kökenli faktörlerle olabileceği
gibi çeşitli çevresel etkenlerle de olabilir. Çevresel
etkenler DNA hasarı, genomik instabilite, DNA
tamir hasarı veya sinyal iletim yollarında bozukluklara neden olarak sekonder bozukluğun ortaya
çıkışına sebep olur. Bu durum kromozomların
bazı bölgelerinde sıklıkla kaybolmalar veya daha
nadiren kazanımlar şeklinde kendini göstermektedir. Sekonder bozukluk en az başlatan olay
kadar önemli olup genellikle kompleks sitogenetik
bozukluk veya bir kromozomda birden fazla bölgede delesyonlar şeklinde karşımıza çıkmaktadır.
En sık tutulan kromozomlar olan 5, 7 ve 20. kromozomların incelenmesi ile kaybolan bölgelerde
hastalığa sebep olabilecek spesifik bir genetik bulguya rastlanamamıştır. Ancak kromozomların bazı
bölgelerinin kazanımı veya kaybı sonucu sıklıkla
RAS, p53, FLT3 gibi genlerde sub-mikroskopik
mutasyonların, bazı genlerde hipermetilasyonun,
siklus düzenleyici genlerde inaktivasyonun veya
sinyal ileti yollarında defektif aktivasyonun oluştuğu gösterilmiştir. Oluşan bu moleküler hasar
MDS de görülen hücre siklus bozukluklarına, DNA
bütünlüğünde bozulmalara veya tamirinde aksaklılara yol açarak genetik instabilitenin devamını
sağlamaktadır. Sonuç olarak da hastalığın ortaya çıkmasına veya progresyonuna yol açtığı ileri
sürülmektedir. Çevresel nedenlerin her bireyde
hastalık ortaya çıkarmaması ise genetik polimorfizmlerle açıklanmaktadır. (3,4).
Sayısal Bozukluklar
Kromozom delesyonları
del (5q), 5qdel(5q) de novo MDS’ te %10-15, sekonder
MDS te ise %50 civarında görülür. 5q- görüldüğü
her olgu 5q- sendromu değildir. 5q- sendromu 5.
kromozomun uzun kolunda interstisyel delesyon
66
Myelodisplastik Sendromda Moleküler Genetik
ile karakterli bir grup refrakter anemiyi oluşturur ve farklı klinik ve morfolojik bulguları vardır.
İleri yaşta bayanlarda sık olup prognozu iyidir.
Periferde makrositik anemi, normal veya yüksek
trombosit sayısı, hafif lökopeni olup kemik iliğinde
blast sayısı normaldir. Normoploid, mononükleer
megakaryositlerin tanı koydurucu özelliği vardır.
Lösemik transformasyon nadirdir. 5q- polimorfik olup kırılma bölgesi band q31-q33 arasında
değişmektedir (5). Bu bölge büyüme faktörlerini
kodlayan ve sinyal iletimi ile transkripsiyonu
düzenleyici (2) genlerden zengindir. sAML/MDS’ te
de rastlanmaktadır ancak bu durumda genellikle
7. kromozom bozuklukları da eşlik etmektedir.
-7/(7q)
MDS’ te en sık karşılaşılan sitogenetik bozukluklardan biridir. RAEB, RAEB-t de %30, CMML
%20, RA da da %5’e varan oranlarda tespit edilmiştir. Sekonder MDS te -7 % 51, del (7q) %7
oranında görülürken de novo myeloid hastalıklarda -7/del(7q) % 10 oranında gösterilmiştir. E/K:
1,5/1 olup 60 yaş üzerinde hızla artmaktadır (6).
Varlığı infeksiyonlara yatkınlık ve tedaviye direnç
ile karakterlidir. Monosomi 7 Uluslar arası prognoz skorlama sistemine göre kötü prognoz kriterlerinden olup ilk yıl içinde hastalığın tekrarlama
oranı % 82, allogeneik transplantasyon sonrası
7 yıllık olaysız yaşam süresi % 6 dır. Yalnızca
sekonder MDS veya AML de değil konstitüsyonel
bozukluklara eşlik eden myeloid hastalıklarda da
sık olması myeloid lösemi supresör gen delesyonuna sebep olabileceğini düşündürmektedir. -7
olan MDS te Ras gen mutasyonu ve NF1 gen kaybı
kritik noktayı oluşturmaktadır. Bu bölgede ASNS
(asparagin sentetaz), ACHE (asetil kolinesteraz),
EPO, PLANH1(plasminogen aktivatör inhibitör 1)
genlerinin kodlandığı gösterilmiştir. Ayrıca 7q del
ile p170 MDR ekspresyonunun arttığı bu nedenle özellikle 7q22 bölgesinin DNA tamir genlerini
kodladığı saptanmıştır (7). Çocukluk çağında
tespit edilen -7 olan myeloid hastalıkları primer
bozukluklar (MDS, AML, monozomy 7 sendromu
ve JKML), sekonder ve doğumsal bozukluklar
(Fankoni aa, Kostmann send, Nuerofibromatosis
tip 1, ailevi monozomy 7) olmak üzere üç gruba
ayrılmaktadır.
Del(20q)
Hematolojik maligniteler içinde geniş bir spektrumda görülür. Primer MDS’ de %5 oranında tespit
edilmiştir. Pluripotent kök hücrede primer bir ano-
Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi
TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU
TİMURAĞAOĞLU A.
Myelodisplastik Sendromda Moleküler Genetik
mali olarak oluşmakta ancak kök hücre de oluşturduğu bozukluk henüz bilinmemektedir. Tümör
supresör genlerde delesyona neden olarak patolojik myeleoid hücrelere çoğalma avantajı sağladığı
ileri sürülmektedir. Tek kromozomal bozukluk olarak bulunduğunda prognoz iyidir. Ancak sıklıkla
-7 ve/veya del(13q) ile birliktedir ve bu durumda
20q- nin varlığı MDS te kötü prognoz ve yüksek
transformasyon oranıyla karakterlidir. Delesyona
uğrayan bu bölgede topoizomeraz 1, fosfolipaz C,
hepatosit nükleer faktör 4 ve adenozin deaminaz
genleri ile son yıllarda özellikle malign myeloid
hastalıklarda KRML transkripsiyon regülatör geninin bulunduğu tespit edilmiştir (8).
Del(13q)
Retinoblastoma veya RB 1 geni kodlanır. Retinoblastoma proteini hücre siklusunu kontrol eder,
aktivitesi fosforilasyonun derecesi ile orantılıdır.
Hücre diferansiasyonuna da etkisi vardır. Tümör
supresör genleri için prototipi oluşturur. Primer
MDS te %2 ve sekonder MDS/AML de tek bozukluk olarak % 2, kompleks karyotipin bir kısmı olarak %3 oranında tespit edilmiştir. Lenfoid neoplazilerde, KML de ve AML de de görülebilir.
Del(17p)
17p sendromu belirgin nükleer ve sitoplazmik
displazi ve vakuollü granülositlerle karakterli, p53
tümör supresör gen kaybının bulunduğu MDS
grubunu oluşturur. Hastalar genellikle >60 yaş
olup K/E 1 dir. AML ye dönüşüm kısa süre içinde olup prognozu kötü, yaşam süresi ise yaklaşık
4 ay kadardır (2). 17p anomalisi sMDS/AML de
de görülür ve bu durumda genellikle kompleks
bozukluklar eşlik etmektedir.
-y
Y kromozom kaybı ileri yaşta olan erkeklerde
herhangi bir hastalık göstergesi olmadan da bulunabilir. MDS te sık olup tek başına bulunması
prognozun iyi olduğuna işarettir. Etkisi bilinmemekte ancak kaybının hücrelere proliferasyon
önceliği kazandırdığı yani hücre siklusunu kısalttığı ileri sürülmektedir.
Heterozigozite kaybı (LOH) olarak bilinen ve
sitogenetik yöntemlerle her zaman gösterilemeyen ancak mikrosatellit bölgelerin analizleri ile
gösterilebilen allel kayıpları solid doku tümörleri
kadar olmasa da MDS de söz konusudur (9). Solid
tümörlerde genellikle tümör supresör genlerde
kayıplara neden olduğu gösterilmiş ancak AML ve
Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi
TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU
MDS de delesyonu sıklıkla görülen 5q, 7q veya 20q
bölgelerinde tümör supresör gen kayıpları gösterilememiştir. Bu nedenle başka mekanizmalarla
malign dönüşüme neden olabileceği ileri sürülmektedir. (10)
Sayısal artışlar
+8 (trisomy 8)
RA, RARS, RAEB± t, KMMLde %15-20 oranındadır. +8 olan MDS olgularının %5-10 tedaviye
sekonderdir. RARS da %30 oranlarına çıkabilmektedir. % 55 tek bozukluk, %20 basit karyotipik
değişkliklerle, %25 ise kompleks karyotipe eşlik
eder. E/K 1,5/1 olup ortalama yaşam süresi 2 yıl
kadardır. Etkilenen genler bilinmemektedir ancak,
konstitusyonel +8 sendromunda da hematolojik
malignite ve diğer kanserlerin riskinin arttığı gösterilmiştir.
Kromozomal Translokasyonlar
TEL(ETV6)(q33;p13)
T(5;12)(q33;p13)
Özellikle KML/KMML arası eosinofili ve/veya
monositoz ile seyreden MDS de spesifik bir bulgudur. Hastalar genellikle erkektir. PDGFRB geni
(5q33 ile) ve TEL (ETV6)(12p13) geninin tutulmasıyla ETV6-PDGFRB hibrid geni oluşur. Bu
genin oluşturduğu proteinin hücre içi sinyal ileti
moleküllerine bağlanma özelliği vardır ve PDGFRB
tirozin kinaz bölgesini aktive ederek myeloid hücrelerde anormal çoğalmaya neden olduğu gösterilmiştir. 3, 6 ve 10. kromozomlarla TEL/ETV6 yı
tutan varyant translokasyonlar olabilmektedir (3).
sMDS te 12. kromozomu tutan ve özellikle
p11-p13 te gen kaybına yol açan delesyonlar oluşabilmektedir. Bu delesyonlar ile ETV6 ve cyclin
dependant protein kinase inhibitörünün kaybolduğu gösterilmiştir (CDKNIB).
MLL (11q23)
11q23’ü tutan translokasyonları içerir. En
tipik örneği t(4;11) dir ancak sıklıkla bifenotipik
veya monositik lösemilerde, veya topoisomerase
inhibitörlerine sekonder ortaya çıkan AML/MDS
te görülür. 11q23 bölgesini tutan ve MDS de
görülen translokasyonlar ise t(11;19) ve t(11;16)
olup MLL/MEN (ELL) ve MLL/CBP kimerik genlerin oluşumuna sebep olur. MLL/MEN ile oluşan
hibrid protein RNA polimerazın inhibisyon etkisini
bozmak suretiyle onkogenik potansiyel oluşturarak ve/veya p53’ü inhibe ederek, özellikle myeloid
67
TİMURAĞAOĞLU A.
hücrelerin malign transformasyonuna neden olduğu gösterilmiştir (11).
Nükleoporin anormalliği
NUP98 bir çeşit nükleoprotein olup proteinlerin ve RNA nın nükleus içine girmesini veya dışarı
taşınmasını sağlar. 11. kromozomun kısa kolunun
15. bölgesinde lokalize olup bu bölgeyi tutan t(7;11)(p15;p15), t(2;11)(q31;p15), t(11;20), inv(11)(p15;q22) etkilenmektedir. Özellikle tedaviye sekonder
MDS ve AML de görülmesi nedeniyle genotoksik
kemoterapi ilaçlarının NUP98 translokasyonlarına
yol açtığı ileri sürülmektedir. (12,13).
EVI-1 ailesi
EVI1 geni 3q26 bölgesinde lokalizedir. EVI-1
geninin 3q21 de bulunan Ribophorin geni ile etkileştiği gösterilmiş olup 3q21 ve 3q26 band bölgelerini tutan translokasyonlarda aktive olduğu tespit
edilmiştir. AML ve MDS te bu bölgelerin tutulumu
%2 oranında görülür. İnv(3)(q21q26) ve t(3;3)(q21;q26) 3q21q26 sendromu olarak tanımlanmış
olup, anormal megakaryositler, trombositoz ve
prognozun kötü olması ile karakterlidir. T(1;3)(p36;q21) ise bir grup MDS ve AML de ortaya çıkmakta olup her üç seride displazi, dismegakaryopoez
ve kötü prognozla karakterlidir (3,14).
T(3;5) MDS veya displazinin eşlik ettiği AML ile
karakterizedir. Genellikle genç yaştaki hastalarda
görülür, K/E 1 dir. Kırılma noktaları moleküler
düzeyde gösterilmiş olup NPM(5q34) ve MLF1
(3q25) bölgelerini tutar.
Genetik Mutasyonlar
RAS gen mutasyonları
RAS gen mutasyonları nokta mutasyonu şeklinde olup AML’ de %20-30, MDS de %10-15 oranında görülür. RAS gen mutasyonundan başka
RAS geninin normalden fazla eksprese edilmesi
de RAS genini onkogenlere çevirebilmektedir. RAS
proteinleri (p21RAS) plasma membranının iç kısmında yer alır GDP ve GTP ye bağlanır ve GTPase
aktivitesi gösterirler. Hücre içi sinyal iletiminde yer
alır ve proliferasyon, diferansiasyon, transformasyon ve apoptosise etki eder (15). Normal hücrelerde inaktif formda bulunur. GAP (GTPase aktive
edici proteinler)(16) ve NF (Neurofibromatosis tip
1) (17) protein aktif form olan RAS GTP yi azaltıp,
RAS GDP yi arttırarak inaktif halde tutmaya çalışır. p21RAS proteininin fazla yapılması da düzenleyici proteinlerin saturasyonunu arttırıp etkilerini
68
Myelodisplastik Sendromda Moleküler Genetik
kaybetmesine RAS proteinin aktivasyonuna neden
olabilmektedir. MDS de N-RAS mutasyonu kısa
yaşam süresi ve artmış AML transformasyon riski
ile karakterlidir (3).
FLT3 geni
Internal tandem duplikasyonu MDS’ te %5
AML de %20-30 oranında görülür. Reseptör tirozin
kinaz genini kodlar hematopoetik kök hücrelerin
proliferasyon ve diferansiasyonu ile ilgilidir. Hastalığın seyri sırasında geç dönemde, transformasyon sırasında ortaya çıkar ve genellikle prognoz
kötüdür.
P53 geni
Tümör supresör genlerdendir ve değişik malignitelerde tutulur. Her iki alelde birden inaktivasyon olması ile hücrelerde neoplastik transformasyona yol açtığı gösterilmiştir. MDS’ te %5-10
oranında rastlanır ve klinik olarak ileri evrelerde
ortaya çıkması lösemik transformasyonda rol aldığını düşündürmektedir.
Mitokondrial DNA mutasyonları
Özellikle Pearson sendromunda mtDNA mutasyonu olduğunun gösterilmesinden sonra MDS’ te
de olabileceğine dair görüşler belirmiş ve bazı
hastalarda bu gösterilmiştir. Ancak yapılan çalışmalarla bu düşünce kesinlik kazanamamıştır (18).
Son zamanlarda mitokondrial tRNA mutasyonları
tespit edilen olgular da yayınlanmaya başlamıştır.
Mitokondrial tRNA mutasyonlarının protein sentezini ve mitokondrial solunum fonksiyonlarını bozduğu ve bu nedenle ineffektif hematopoeze katkıda
bulunduğu ileri sürülmektedir (19).
Metilasyon defektleri
Siklin-dependent kinaz inhibitör genleri olan
p15INK4B ve p16INK4A tümör supresör genleri
içinde yer alıp pek çok tümörde genetik değişiklikler sonucu inaktive olmaktadırlar. Özellikle
aberran metilasyon ile inaktivasyonu hematolojik
malignitelerde sıktır. P15INK4B metilasyonu MDS
de %30-50 oranında görülmektedir. Bu genin metilasyonu ile lösemik hücreler TGFB nın etkisinden
kurtulmaktadırlar. Kemik iliğinde blast sayısı ile
orantılı olup AML ye transformasyon riskini arttırmaktadır bu nedenle kötü prognoz göstergesidir.
Death-associated protein kinase (DAP-kinase)
proapoptotic serine/threonine kinase olup IFN
gamma, TNF-alfa, aktive FAS ve ekstra selüler
matriksin apoptosisi indükleyici etkilerini düzenle-
Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi
TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU
Myelodisplastik Sendromda Moleküler Genetik
yici rol oynamaktadır. Tümör supresör gen olarak
kabul edilir ve hipermetilasyon ile inaktive edilerek
kanser gelişiminde rol oynadığı kabul edilmektedir.
MDS de %47 oranında hipermetilasyona uğradığı
gösterilmiştir. Özellikle AML ye transformasyonda
etken olduğu ileri sürülmektedir (20).
Telomer-telomeraz
Telomer kromozomların uçlarında bulunan
tekrarlayan baz bölgeleri olup, telomerase ise
ribonükleoprotein ve reverse transcriptase içeren bir enzimdir. hTERT mRNA ve telomerase
aktivitesinin korele olduğu gösterilmiştir. MDS
de bazı çalışmalarda normal veya düşük hTERT
düzeylerinin yüksek blast oranıyla paralellik gösterdiğine dair bulguların yanı sıra yüksek düzeylerde hTERT bulunan bazı RA olgularının ise hızla
blastik dönüşüm gösterdiği tespit edilmiştir (21).
MDS de telomer boyutlarında da sitogenetikten
bağımsız olarak homojen olarak kısaldığı tespit
edilmiştir (22).
Sonuç olarak sitogenetik ve moleküler genetik
çalışmalar günümüzde özellikle prognozu değerlendirmede önemli olmakla birlikte, moleküler
bozuklukların belirlenmesi yakın gelecekte olasılıkla MDS de de tedavi hedeflerini oluşturacaktır.
Kaynaklar
1. Fladrin G. Classification of myelodysplastic syndromes. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. May
2002.
2. Delforge M, Verhoef G, Boogaerts M. Understanding
the pathogenesis of myelodysplastic syndromes.
Fifth congress of the EHA, Birmingham, 2000, UK.
3. Hirai H. Molecular mechanisms of Myelodysplastic
syndrome. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:153-160.
4. Willman CL. Biologic and genetic features of the
Myelodysplastic syndromes. ASH 2000 (1):110132.
5. Charrin C. Del(5q) in Myeloid Malignancies. Atlas
Genet Cytogent Oncol Haematol. March 1998
6. Desangles F. -7/(del)7q in Adults. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. June 1999.
7. Johnson E, Cotter FE. Monosomy 7 and 7q- associated with myeloid malignancy. Blood Rev 1997; 11:
46-55.
8. Bilhou-nabera C. Del (20q) in Myeloid malignancies.
Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. Dec 2000
Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi
TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU
TİMURAĞAOĞLU A.
9. Mori N, Morosetti R, Hoflehner E, Lübbert M, Mizoguchi H, Koeffler P. Allelic loss in the progression
of myelodysplastic syndrome. Cancer Res 2000; 60:
3039-3042.
10. Kelly L, Clark J, Gilliland G. Comprehensive genotypic analysis of leukemia: clinical and therapeutic
implications. Curr Opin Oncol 2002; 14: 10-18.
11. Maki K, Mitani K, Yamagata T, Kurokawa M, Kanda
Y, Yazaki Y, Hirai H. Transcriptional inhibition of
p53 by the MLL/MEN chimeric protein found in
myeloid leukemia. Blood 1999; 93: 3216-3224.
12. Lam DH, Aplan PD. NUP98 gene fusions in hematologic malignancies. Leukemia 2001; 15: 16891695.
13. Ahuja HG, Felix AC, Aplan PD. The t(11;20)(p15;q11) chromosomal translocation associated with
therapy-related myelodysplastic syndrome results
in an NUP98-TOP1 fusion. Blood 1999; 94: 32583261.
14. Jotterand BM, Parlier V, Muhlematter D, Grob JP,
Beris P. Three new cases of chromosome 3 rearrangement in bands q21 and q26 with abnormal
thrombopoiesis bring further evidence to the existance of a 3q21q26 syndrome. Cancer Genet Cytogenet 1992,.59:138-160.
15. Khosravi- Far R, Der CJ. The Ras signal transduction pathway. Cancer metastasis Rev 1994; 13: 6789.
16. Ahmadian MR, Wiesmuller L, Lautwein A, Bischoff
FR, Wittinghofer A. Structural differences in the
minimal catalytic domains of the GTPase-activating
proteins p120GAP and neurofibromin. J. Biol Chem
1996; 271: 16409-16415.
17. McCormick F. Ras signaling and NF1. Curr Opin
Genet Dev 1995; 5: 51-55.
18. Shin MG, Kajigaya S, Levin BC, Young NS. Mitochondrial DNA mutations in patients with Myelodysplastic Syndromes. Blood 2003;101:3118-3125.
19. Gattermann N, Wulfert M, Germing U, Haas R,
Hofhaus G. Ineffective hematopoiesis linked with a
mitochondrial tRNA mutation (G3242) in a patient
with myelodysplastic syndrome. Blood 2004, 103:
1499-1502.
20. Voso MT, Scardocci A, Guidi F, Zini G, Mario AD,
Pagano L, Hohaus S, Leone G. Aberrant methylation of DAP-kinase in therapy-related acute myeloid
leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood
2004; 103: 698-700.
21. Bock O, Serinsöz E, Schlue J, Kreipe H. Different
expression levels of the telomerase catalytic subunit
hTERT in myeloproliferative and myelodysplastic
diseases. Leuk Res 2004; 28: 457-460
22. Sashida G, Ohyashiki JH, Nakajima A, Sumi M,
Kawakubo K, Tauchi T, Ohyashiki K. Telomere
dynamics in myelodysplastic syndrome determined
by telomere measurement of marrow metaphases.
Clin Cancer Res 2003; 9: 1489-1496.
69