KALP DAMAR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR

KALP DAMAR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR
Kalp fonksiyonel olarak sol ve sağ kalp olarak ayrılabilir. Bunların her biri bir karıncık
ve bir kulakçık içermektedir. Perikardla çevrilmiş olan kalbin iç tabakası epikardiyum adını
alır. Miyokard kalp kasıdır ve çizgili kasa benzer. Kalp kan pompalama görevini, ritmik
kasılma ( sistol) ve gevşemelerle (diyastol) yapar. Kalp damar sistemi ( kardiyovasküler
sistem) kalp, arter ve venlerden oluşur. Kalple ilgili rahatsızlıklar; kalbin kendisi ile (aritmi,
kalp yetmezliği, koroner damar tıkanıklıkları= angina pektoris), dolaşım sistemi ile (arter
tıkanıklıkları, venöz yetmezlikleri, hipertansiyon) yada üriner sistemle ilgili olabilir.
Kalp damar sistemine etkili ilaçlar şu gruplar altında toplanabilir:
1. Kap yetmezliğinde kullanılan ilaçlar
2. Antiaritmik ilaçlar
3. Antianginal ilaçlar
4. Periferik vazodilatörler
5. Antihipertansif ilaçlar
6. Antihipotansif ilaçlar
7. Antihiperlipidemik ilaçlar
8. Kan ve hemopoietik sistem ilaçları
9. Diüretikler
10. Su-elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
11. Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR
Çok sayıda kalp ve damar hastalığının son döneminde ortak komplikasyon olarak
meydana gelen bir klinik sendrom olan konjestif kalp yetmezliğinde, kalp dokularının
gereksinim duydukları oksijen ve diğer maddeleri yeterli derecede taşıyacak miktarda kan
pompalanamamaktadır. Kalp disfonksiyonu, egzersize karşı toleransın azalması, nefes darlığı,
ventriküler aritmi görülmekte, kan akımının azalması yanında akciğer ve sistemik dolaşımda
konjestiyon ( aşırı kanlanma) oluşmakta , kalp debisi düşmekte ve ventriküler miyokardında
hipertrofi ( hücre hacmi büyümesi ) meydana gelmekte ve akciğer konjestiyonu ve ödem
görülmektedir. Bu arada kalp yetmezliğini kompanse etmek için vücuttaki nörohormonal
mekanizmalar faaliyete geçer. Sempatik sinir etkinliği artar, damarların sempatik tonusu ve
adrenal medulladan kateşolamin salgılanması artar, plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeyi
yükselir, taşikardi ve periferik damarlarda vazokonstriksiyon görülür. Yetmezlik gelişirken
kalp debisinin ve buna bağlı kan akımının azalması ve sempatik etkinliğin artması sonucu
renin-anjiyotensin-aldosteron mekanizması da aktive edilir. Renin salgılanması, buna bağlı
olarak anjiyotensin düzeyi ve böbrek üstü bezi korteksinden aldosteron salgılanması artar,
hipervalemi (dolaşan kan hacminin aşırı miktarda artması) gelişir. Hipervalemi renin
salgılanmasını frenler. Hipervalemiyi kompanse etmek için antidiüretik hormon salgısı artar,
ancak bu defa da su ve tuz retansiyonu gelişir.
Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar (pozitif inotrop etkili ilaçlar)
hemodinamik (Kan basıncıyla ilgili) bozuklukları ve onların sonuçlarını düzeltirler. Bu grup
ilaçlar şu alt gruplara ayrılabilirler :
1. Kalp glikozitleri
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler
3. Ksantin türevleri
1
4. Diüretikler
5. ACE inhibitörleri
6. Fosfodiestereaz inhibnitörleri
1. Kalp Glikozitleri (Dijitaller) :
Dijitalis (yüksük otu) türlerinden elde edilen glikozitler, kalp adalesinin kasılma gücünü
arttırıp, pozitif inotrop etki göstermektedirler. Kalp debisindeki azalmayla birlikte görülen ve
ventriküllerin sistolik fonksiyonunun bozulduğu kronik kalp yetmezliği tiplerinin tedavisinde
kullanılırlar.
Kalp glikozitleri yapısal olarak iki kısımdan oluşurlar. Birinci kısım pozitif inotrop
etkiden sorumlu steroit iskeleti taşır ve genin veya agikon adını alır.
Siklopentanoperhidrofenantren yapısındadır ve uzaysal konformasyonları U şeklindedir. A-B
ve C-D halkaları cis, trans şeklinde bağlanmıştır. İkinci kısım ise şeker moleküllerinden
oluşmuştur, aglikon kısmının A halkası 3 numaralı konumda, β-pozisyonunda bulunan
hidroksil grubu üzerinde taşınan bu oligosakkaritler, moleküle farmakokinetik özelliğini
kazandırır.
Kalp glikozitleri aglikonlarındaki değişikliğe göre iki sınıfa ayrılırlar.
1.
2.
Kardenolitler : Aglikonun 17 numaralı konumuna α, β-doymamış beş üyeli lakton
halkasının β-konumunda bağlanmasıyla oluşur.
Bufadienoitler : Aglikonun 17 numaralı konumuna piron halkası bağlanmıştır.
12
CH3
H
CH3
H
OH
HO
11
H
2
H
HO
O
C 13
H3C
R'
O
O
1
A
9
10
5
3
4
H
CH3
H
B
H 14
8
R'
17
D
OH
16
15
7
6
O
R'
Kardenolit
Bufadienolit
1.1 Dijitals glikozitleri
Dijitoksin, digoksin ve gitoksin, digitalis türlerinden ekstraksiyonla elde edilen en önemli
dijital glikozitlerdir. Aglikonları bu isimlerin sonuna genin eki getirilerek isimlendirilirler.
Dijitalis glikozitleri metabolize olduklarında aglikonun 3 numaralı konumunda bulunan şeker
gruplarını kaybederler. Ayrıca kardenolit yapısında aglikona sahip glikozitlerde,17 numaralı
konumda bulunan α,β-doymamış beş üyeli lakton halkası doyurulmaktadır.
Doğal dijitalis glikozitlerinden farmakokinetik ve biyoyararlanımın geliştirilmesi
amacıyla, metil digoksin, α- ve ß-asetil digoksin gibi bazı yarı sentetik türevler hazırlanmıştır.
2
O
O
Digoksigenin
CH3
CH3
OH
CH3
O
O
H
O
O
O
O
O R'
OH
OH
Bileşik
Digoksin+
Metildigoksin+
α – Asetildigoksin+
ß – Asetildigoksin+
OH
H
R O
H
R
R’
-H
-CH3
-H
-COCH3
-H
-H
-COCH3
-H
1.2 Strofantus glikozitleri
Kardenolit glikozitlerinden olup aglikonun 3 numaralı konumundaki ß-hidroksil
grubundan sakkaritler bağlıdır. Aglikonu oluşturan strofantidin, g-strofantidin ve strofantidin
olmak üzere iki tiptir.
O
HO
O
H
HO
HOH2C
OH
O
O
O
H
H
OH
H
H
HO
OH
OH
OH
k-strofantidin
g-strofantidin
1.3 Scilla glikozitleri
Bufadienolidler olarak da isimlendirilir. Scilla maritima (ada soğanı) bitkisinden elde
edilirler.
Kalp glikozitlerinin etki mekanizmaları
Kalp glikozitleri, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırır (pozitif inotrop etki), kalp atım
frekansını düşürür (negatif kronotrop etki), uyarım yayılımını zorlaştırır (negatif dromotrop
etki). Bu üç aktiviteyi şu mekanizmalar ile gösterdikleri düşünülmektedir:
 Miyokard membranda Na+ ve K+ hareketini düzenleyerek hücre K+ düzeyinin
düşmesine neden olur.
 Miyokard kasılma proteinlerini (aktin ve miyozin) direkt etkiler.
 Hücre içi Ca+2 konsantrasyonunu bu iyonun bağlanma yerlerinden koparak ve hücre
içine geçişini sağlayarak artırırlar.
Kalp glikozitleri, Na+ ve K+ iyonlarının hücre içi ve dışı dağılımlarını düzenleyen taşıyıcı
ATPaz enzimini (Na+,K+ ATPaz) inhibe ederler.
3
Kalp glikozitlerinin yapı-aktivite ilişkileri



Kardenolit aglikonu taşıyan bileşikler, bufadienolit aglikonu taşıyan bileşiklerden daha
aktiftir. Kardenolitlerdeki beş üyeli lakton halkasının açılması veya doyurulması
aktiviteyi düşürür.
Steroit halka sisteminin A-B halkası cis, B-C halkası trans, C-D halkası cis
konformasyonda, üç numaralı konumdaki hidroksil grubu ise mutlaka ß-konumunda
olmalıdır.
Farmakokinetik özellikleri kıyaslandığında, yarı sentetik türevlerin absorpsiyon ve
eliminasyon hızları yağ/su partisyonlarına bağlı olarak daha iyi optimize edilmiştir.
Kalp glikozitlerinin terapötik ve toksik dozları arasındaki oran çok küçüktür. Bu
bileşiklerin yan etkileri ilacın terapötik etkilerinin şiddetlenmesi ile ortaya çıkar. Dijital
zehirlenmesinin en önemli kardiyak belirtisi taşiaritmidir. Ölüm nedeni genellikle
ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyondur. Kalp glikozitlerinin diğer bazı yan
etkileri; konfüzyon, deliryum, halusinasyon, baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk,
yorgunluk hissidir. Kalp glikozitleri ile meydana gelen tehlikeli aritmilerin tedavisi için
öncelikle ilaç kesilir, takiben serum potasyum düzeyi ölçülerek uygun dozda KCl verilir.
Antiaritmik olarak intravenöz lidokoin veya fenitoin uygulanır. Kalp glikozitleri,
hipokalemiye neden olan tiyazit grubu, furosemit ve etakrinik asit gibi diüretikler veya
glükokortikoitlerle etkileşerek dijital zehirlenmesine neden olurlar.
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler :
Konjestif kalp yetmezliğinin bazı türlerinde vazodilatörler tek başlarına veya sıklıkla
diüretiklerle kombine olarak ve dijitale gerek kalmadan kullanılabilirler. Ayrıca akut konjestif
kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan betamimetik tipteki sempatomimetik ilaçlar vazodilatör
etkilerinin yanı sıra, miyokard kasılma gücünü artırarak pozitif inotrop etki de gösterirler ve
düşük olan kalp debisini artırırlar.
Dobutamin+ : N-[3-(4-Hidroksifenil)-1-metilpropil]-2-(3,4-dihidroksifenil) etilamin
CH3
N
H
HO
OH
OH
Dobutamin karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sadece intravenöz yolla
kullanılır. Dobutamin hariç diğer tüm vazodilatör ilaçlardan, antihipertansif, antianginal,
sempatomimetik ve α- bloker ilaçların anlatıldığı konulardan da bahsedilecektir.
3. Ksantin türevleri :
Kalp glikozitleri ile yapılan kalp yetmezliği tedavisinde, ksantin türevi bileşikler tedaviyi
desteklemek amacıyla kullanılırlar. Ksantin türevi ilaçlar ( teofilin ve türevleri) kalp üzerine
pozitif inotrop etki ile kalp kasılma gücünü arttırmaya yardım eder, orta ve yüksek dozlarda
kalp atış hızını arttırır ve koroner arterleri dilate ederler, diüretik etkileri de vardır.
4
O
H3C
R
N
N
O
N
N
CH3
Bileşik
R
Teofilin+
1,3-Dimetilksantin
Etofilin+
7-(2-Hidroksietil) teofilin
Proksifilkin+
7-(2-Hidroksipropil) teofilin
-H
-CH2CH2OH
-CH2CHOHCH3
Teofilin+ Sentezi :
O
O
CH3NH
NHCH3
+
C2H5OCOCH2CN
H3C
NaOEt
O
Zn/CH3COOH
O
N
HCOOH
N
N
CH3
O
NH2
H3C
O
CH3
NH2
O
NO
N
N
NH2
CH3
H
N
N
NaOH
NH2
HNO2
N
O
H3C
O
H3C
N
N
CH3
4.Diüretikler :
Diüretik ilaçlar, nefronların belli segmentlerinde reabsorbsiyonu inhibe ederek
böbreklerde su ve tuz kaybını arttıran ilaçlardır. Konjestif kalp yetmezliğinde meydana gelen
ödemi önlemek için kullanılırlar. Bu konu daha sonra ayrıntılı olarak incelenecektir.
5. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri :
Kaptopril, enalapril, lizinopril ve perindopril gibi ACE inhibitörleri oral olarak dijital ve
diüretiklere yardımcı olmak amacıyla konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar.
Kronik konjestif kalp yetmezliği sırasında gelişen renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi
hiperaktivitesini anjiyotensin II oluşumunu azaltarak düzeltirler. Kalp debisi üzerine etkileri
orta derecedir, egzersize toleransı arttırırlar, solunumu düzeltirler.
6. Fosfodiesteraz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar :
Kalbin pompa performansını, dijitaller gibi miyokard oksijen tüketimini fazla
arttırmaksızın düzeltebilirler. Değişik kardiyak rahatsızlığı olan hastalarda, diğer ilaçlara
cevap alınamayan durumlarda kısa süreli tedavi için kullanılırlar.
5
Amrinon+ : 5-Amino-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on
H
N
N
O
H2N
Milrinon+ : 2-Metil-5-siyano-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on
CH3
H
N
N
O
NC
Müstahzarlar
Digoksin : Digoksine Nativella (Adilna), Digoksin-Sandoz (Novartis)
Dobutamin : Debutrex (Lilly), Dobutamin (Abbott), Dobutamin HCl (Filiz Ecza Deposu)
6
ANTİARİTMİK İLAÇLAR
Ritmik kasılmalar yapan kalbin, değişik hastalıklara veya bazı ilaçların kullanımına bağlı
olarak uyarı sisteminin yada uyarı-iletim sisteminin bozulması sonucunda düzensiz
çalışmasına aritmi, düzensiz kalp ritmini düzelten ve düzenleyen ilaçlara antiaritmik ilaçlar
denir. Antiaritmik ilaçlar etkilerini hücre membranlarından geçen iyon akışını direkt veya
indirekt olarak düzenleyerek gösterirler. Kalbin fonksiyonunun düzenli görülebilmesi için iki
önemli özelliğe sahip olması gerekir ki bunlar otomatisitesi ve ritmik çalışmasıdır. Aritmiler
otomatisitesinin, impuls üretiminin yada iletiminin bozulması ile ortaya çıkar.
Ritim bozukluklarını düzelten antiaritmik ilaçlar genel olarak iki başlık altında incelenir.
1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar
2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar
1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar :
1.1 Yapı spesifik ilaçlar : Reseptörle kompleks yaparak etki gösterirler. ß- blokörler bu
gruba örnek olarak verilebilir.
1.2 Yapı non-spesifik ilaçlar : Etkilerini miyokard hücre membranının belli bölgelerinde
toplanarak gösterirler. Membran yüzey basıncında artışa neden olarak normal
membran komponentlerinin normal biyolojik fonksiyonlarını yapmasını engeller.
Yapı spesifik olmayan antiaritmik bileşikler lipofiilik özellik taşıyan aromatik bir halka,
iyonize olmuş amino grubu ve aromatik halka ile iyonize amino grubunu bağlayan alkil ara
zincirden oluşmaktadır. Lipofilik aromatik grup, fosfolipidlerin alkil zincirleri ile etkileşirler.
Ara alkil zinciri hidrojen bağı yapabilecek sübstitüentler taşırken, amino grubu fizyolojik pH
‘da iyonize olabilecek karakterdedir ve anyonik gruplarla etkileşir.
R
Y
Ar
X
( CH2 )n
+
H
N
R
Lipofilik aromatik halka
Alkil ara zincir
iyonize amino grubu
Taşiaritmik ilaçlar kardiyak etki potansiyellerine göre; membran stabilize edici ilaçlar
(sodyum kanal blokörleri), ß-adrenerjik blokörler, aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar ve
seçici kalsiyum kanal blokörleri ve diğer antiaritmik bileşikler olmak üzere beş grup altında
incelenirler:
1. Sodyum kanal blokörleri
Bu grup ilaçlar membran stabilize edici antiaritmikler veya antifibrilanlar olarak
isimlendirilirler. Üç alt gruba ayrılabilirler:
7
1.1. Kinidin benzeri etkili bileşikler
Kinidinden başka, ajmalin, prajmallin, ve lorajmalin gibi bazı Rauwolfia (indol)
alkaloitleri, prokainamit ve dizopramit bu gruba girmektedir.
Kinidinin yüksek dozlardaki direkt etkisi zayıf antikolinerjik etkisini baskılar ve
bradikardi ortaya çıkarken, düşük dozlarda bunun aksi olur ve taşikardi ortaya çıkar. Kinidin,
yan etkileri oldukça fazla olan bir ilaçtır. Yüksek dozlarda çinkonizm, özellikle intravenöz
kullanıldığında astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı yapabilir.
H
Kinidin
N
CH2
H
HO
H
CH3O
N
1.2. Özellikle ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılan, kinidin ve benzeri
bileşiklere zıt olarak aksiyon potansiyeli süresini çok az etkileyen ilaçlar
Lidokain+: 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) asetamit
CH3
C2H5
NHCOCH2N
C2H5
CH3
Sentezi :
CH3
NH2
CH3
ClCOCH2Cl
HN
NHCOCH2Cl
C2H5
C2H5
CH3
CH3
CH3
CH3
NHCOCHNH2
CH3
Sentezi :
NH2
CH3
CH3
+
CH3
NHCOCHNH2
ClCOCHNH2
CH3
CH3
8
C2H5
NHCOCH2N
CH3
Tokainit+ : 2-Amino-N-(2,6-dimetilfenil) propiyonamit
CH3
CH3
C2H5
Meksiletin+ : 2-[(2,6-Dimetilfenoksi)metil] etilamin
CH3
NH2
OCH2CHCH3
CH3
Sentezi :
CH3
ONa
CH3
ClCH2COCH3
CH3
H2N-OH
OCH2COCH3
OCH2C-CH3
CH3
H2/Raney Ni
CH3
Aprindin+ : N-[3-(Dietilamino)propil]-N-fenil-2-indanamin
N
CH2CH2CH2N
C2H5
C2H5
Sentezi :
O
ClCH2CH2CH2 N
+
NaBH4
H2N
N
N
H
C2 H5
C2 H5
N
NaNH2
CH2CH2CH2N
C2H5
C2H5
1.3. Ventriküler prematür atışlara ve taşikardilere karşı kullanılan ilaçlar:
Flekainit+ : N-(2-piperidilmetil)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksi) benzamit
CF3CH2O
CONHCH2
H
N
OCH2CF3
Sentezi :
CF3CH2O
H2NCH2
COOC2H5
CF3CH2O
H
N
+
CONHCH2
OCH2CF3
OCH2CF3
9
NH2
OCH2CHCH3
CH3
CH3
CH3
N-OH
H
N
Lorkainit+ : 1-İzopropil-4-[N-(4-klorofenil)-N-fenilasetil] aminopiperidin
H3C
H3C
Cl
CH-N
N
COCH2
Sentezi :
H3C
H3C
CH-N
+
O
H2 / Raney Ni
H3C
H3C
H3C
Cl
H2N
H3C
CH-N
CH2COCl
CH-N
Cl
N
H
Cl
N
H3C
H3C
Cl
CH-N
N
COCH2
Enkainit+ : 4-Metoksi-N-[2-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]fenil] benzamit
COHN
CH3O
CH2CH2
N
H3C
Sentezi :
CH3O
COCl
+
H2N
COHN
CH3O
CH2CH2
CH2CH2
N
N
H3C
H3C
Propafenon+: 2-[2-Hidroksi-3-(propilamino)propoksi]-3-fenilpropiyofenon
OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3
COCH2CH2
Sentezi :
O
OH
+
OH
CH2CH2COCl
ClCH2
COCH2CH2
O
OCH2
OH
H2NCH2CH2CH3
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3
COCH2CH2
COCH2CH2
10
Morasizin+ : 10-(3-Morfolinopropiyonil)fenotiyazin-2-karbamik asit etil esteri
S
NHCOOC2H5
N
COCH2CH2 N
O
Sentezi :
S
S
S
ClCOCH2CH2Cl
N
HN
NHCOOC2H5
NHCOOC2H5
N
H
O
N
NHCOOC2H5
COCH2CH2 N
COCH2CH2Cl
O
2. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
Bu grupta en çok kullanılan ilaçlar propranolol ve asebutoldür. Antiaritmik etkilerini
iki mekanizma ile gösterirler:
a)
Kardiyak ß-adrenoreseptörleri bloke ederek kateşolaminlere miyokardiyal cevabın
inhibisyonu.
b)
Terapötik dozların üzerinde kullanıldığı durumlarda membran stabilize edici etkileri.
İlk etkileri otomatisitenin baskılanması, kalp atış hızı ve miyokardiyal kontraksiyonun
azalması ve atriyoventriküler iletim uzamasına neden olur.
Propranolol+ : 1-İzopropilamino-3-(1-naftiloksi)-2-propanol
CH3
OCH2CHCH2NHCHCH3
OH
Sentezi :
OH
CH3
OCH2CHCH2NHCHCH3
OCH2CHCH2Cl
OH
ClCH2
H3C
O
H3C
CHNH2
OH
Asebutolol+ : N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-[(1-metiletil)amino]propoksi]-fenil] butanamit
COCH3
CH3
OCH2CHCH2NHCH
CH3
OH
CH3CH2CH2CONH
3. Aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar
Bu grupta amiodaron, bretilyum ve stalol bulunmaktadır. Bu bileşikler potasyum
kanallarının inhibisyonuna ve repolarizasyonunun yavaşlamasına neden olurlar. Diğer
antiaritmiklere cevap vermeyen ventriküler taşikardi ve ventrikül fibrilasyonunun tedavisi için
kullanılırlar.
11
Amiadaron+ : 2-Butil-3-benzofuranil–[4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5-diiyodofenil] metanon
O
CH2CH2CH2CH3
I
C2H5
C2H5
OCH2CH2N
O
I
Amiadaron benzofuran yapısında, antiadrenerjik etkileri yanı sıra antianjinal ve
antiaritmik etkileri de gösteren bir bileşiktir. Fotosensitivite, hipo ve hipertiroidzm yan
etkilerinden bazılarıdır.
Sentezi :
OH
ClCH2COC 3H7
O
COCH2CH2CH3
O
H2N-NH2 . H2O / Raney-Ni
CH2CH2CH2CH3
CHO
O
N
O
CH2CH2CH2CH3
OH
CH2CH2CH2CH3
OH
O
O
NaOH
I
O
.HCl
O CH3
O
I2 / KI
O
CH2CH2CH2CH3
COCl / SnCl4
CH3O
CH2CH2CH2CH3
I
ClCH2CH2N(C 2H5)2
OCH2CH2N
O
I
C 2H5
C 2H5
I
Sotalol+
: 4-[1-Hidroksi-2-(izopropilamino)etil] metansülfonanilit
CHCH2NHCH
CH3SO2NH
OH
CH3
CH3
Sentezi :
CH3SO2Cl
H2N
H3C
H3C
BrCH2COBr
CH3SO2NH
CHNH2
CH3SO2NH
COCH2NHCH
CH3
COCH2Br
CH3SO2NH
AlCl3
NaBH4
CH3
CH3SO2NH
CHCH2NHCH
OH
Bretilyum tosilat+ : N-Etil-N-(2-bromobenzil)-N,N’-dimetilamonyum p-toluensülfonat
+
CH2
Br
CH3
N C 2H5 H3C
CH3
12
SO3
CH3
CH3
Sentezi :
CH2
N
CH3
+
CH3
H3C
SO3C2H5
Bretilyum tosilat
Br
Kuaterner amonyum türevi adrenerjik nöron blokörü bir bileşiktir. Hipotansif etkisine
zamanla tolerans gelişmesi nedeniyle antihipertansif kullanımı terkedilmiştir.
4. Kalsiyum antagonistleri
Ca+ iyonunun hücre içine girişini inhibe ederler.Antriyoventriküler düğümde iletim
hızı yavaşlar.Bu grup ilaçlar membran stabilize edici etkide göstermektedirler.Bu grubun
prototipi verapamildir.Bu grup ilaçlar antihipertansif bileşikler incelenirken tekrar ele
alınacaktır.
Verapamil+ : -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil-3,4-dimetoksi
fenasetonitril
CH3O
O CH3
CH3
CN
CCH2CH2CH2NCH2CH2
CH3O
O CH3
CH
H3C CH3
Diltiazem+
:
3-(Asetiloksi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)1,5benzotiyazepin-4(5H)-on
OCH3
H
S
H
O-COCH3
O
CH3
CH2CH2N
CH3
N
Bepridil+ : -[(2-Metilpropiloksi)metil]-N-fenil-N-benzil-1-pirolidinetanamin
H3C
H3C
CHCH2O-CH2CHCH2-N-CH2
N
13
5. Diğer taşiaritmik bileşikler



Kalp glikozitleri : Supraventriküler taşikardilerde kullanılırlar. Ör.Digoksin,dijitoksin
Magnezyum : Dijitale bağlı aritmisi olan hastalarda hipomagnezi durumunda
kullanılır.
Otonomik ilaçlar : Fenilefrin ve metoksamin gibi sempatomimetik etkili
vazokonstrüktör ilaçlar yavaş intravenöz injeksiyonla supraventriküler taşiaritmilerin
tedavisinde kullanılırlar. Bu bileşikler kan basıncını arttırırlar.
2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar :
Atropin+ : -(Hidroksimetil)benzen asetik asit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester
H3C
CH2OH
N
COCH
O
Solanaceae familyasına ait bazı bitkilerden ekstraksiyon yoluyla elde edilir.
Parasempatolitik bir ilaçtır. Atriyoventriküler iletim hızının artmasına neden olur.
İzoproterenol+ ve betamimetik etkili diğer ilaçlar
Kalpte -adrenerjik reseptörleri uyararak taşikardi oluştururlar. Atriyoventriküler
iletimi hızlandırırlar ve kalp debisini arttırırlar.
1
R
2
R4
CHCHNH R 5
OH
R
R3
Bileşik
R1
Efedrin+
1-Fenil-2-metilaminopropanol
-H
-H
-H
-CH3
-CH3
İzoproterenol+
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
-OH
-OH
-H
-H
-CH(CH3)2
Metaproterenol+
1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
-OH
-H
-OH
-H
-CH(CH3)2
Terbutalin+
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol
-OH
-H
-OH
-H
-C(CH3) 3
14
R2
R3
R4
R5
Müstahzarlar
Amiodaron : Cordarone (Sanofi-Synthelabo)
Asebutolol : Prent (Bayer)
Atenolol : Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensinor (A. İbrahim), Apo-atenol (Biocer)
Digoksin: Digoxin-Sandoz (Novartis), Digoksine Nativella (Adilna)
Diltiazem: Altizem-SR (Nobel), Dilkor-SR (Ulkar), Dilticard (İlsan-İltaş), Diltizem (Mustafa
Nevzat), Kadril-SR (Atabay)
Dizopiramit: Norpace (Ali Raif)
Efedrin: Efedrin (Haver), Efedrin Arsan (Bilim/Hüsnü Arsan), Ephedrin (Santa Farma)
İzoproteronol: Asteral (Günsa)
Kinidin: Longacor (Adilna)
Lidokain: Aritmal (Tems)
Meksiletin: Mexitil (Eczacıbaşı)
Propafenon: Rytmonorm (Abbott)
Propranolol: Dideral (Sanofi-Doğu)
Sotalol: Darob (Abbott), Talozin (Adeka)
Terbutalin: Bricanyl (Eczacıbaşı),
Verapamil: Fibrocard L. P.(Galepharma), İsoptin (Abbott), Ormil (Atabay), Veroptin (Koz
İlaç)
15
ANTİANGİNAL İLAÇLAR
Angina pektoris, göğüste başlayıp sol omuz ve sol kola yayılan ani ve şiddetli bir ağrı
gösteren bir kalp hastalığıdır. Kalpteki oksijen sunum ve istemi arasındaki dengesizlik sonucu
ortaya çıkar. Koroner dolaşım, kalp fonksiyonlarını devam ettirmek için kalp dokularına kan
sağlamaktadır. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan gelmemesi sonucu ortaya çıkar.
Angina pektoris, atak esnasında ortaya çıkan elektrofizyolojik değişikliklere göre iki tiptir :


Klasik angina : Efor anginası da denir. Geçici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir.
Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya çıkabilir.
Varyant angina : Koroner arter spazmına bağlı olarak miyokardiyal oksijendeki
azalmalar sonucu ortaya çıkar.İstirahat halinde görülür. Stabl olmayan angina olarak
da adlandırılır.
Anginal hastalıklardaki başlıca risk faktörleri ; sigara, aşırı kilo, hipertansiyon,
hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatsızlıkları ve psişik bozuklukluklar olabilir.
Antianginal ilaçlar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bu
ilaçlar, periferik damar direncini düşürmeleri sonucu kalbin yaptığı işi azaltarak kalbin
oksijen gereksinimini azaltır, miyokardiyal oksijeni arttırırlar. İdeal bir antianginal ilaç;



Kalbin kasılmasını azaltarak miyokardın oksijen tüketimini azaltmalı
Oksijen sunumunu arttırmalı
Koroner spazmı önlemelidir.
Koroner kalp hastalıklarında kullanılan ilaçlar başlıca dört grupta incelenmektedir.
1.
2.
3.
4.
Nitrat ve nitritler
Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri)
ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
Diğer ilaçlar
1. Nitrat ve nitritler :
Polialkollerin nitrik asit veya nitröz asit esterleridir. Bu ilaçlar damar düz kasında direkt
etkiyle gevşeme sağlarlar. Venöz dönüşü azaltarak sol ventrikülün yükünü azaltırlar.
Genellikle sublingual uygulanırlar.
Bileşik
Formül
İzoamil nitrit+
İzopentil nitrit
(CH3)2CHCH2CH2NO2
Nitrogliserin+
1,2,3-Propantriol trinitrat
Eritritol tetranitrat+
1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat
16
CH2
CH
CH
ONO2
ONO2
ONO2
CH2
CH
CH
CH2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
Trolnitrat+
Trietanolamin trinitrat
N(CH2CH2ONO2)3
Pentaeritritol tetranitrat+
2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat
C(CH2ONO2)4
İzosorbit dinitrat+
1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat
O
O2NO
İzosorbit-5-mononitrat+
1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2-nitrat
ONO2
O
O
HO
ONO2
O
2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) :
Kalsiyum modülatörü, sitoplazma membranındaki özel bağlanma yerlerine veya
reseptörlerine bağlanarak Ca++ giriş ve çıkışını değiştirirler. Kasın kasılması için hücre
uyarıldığında, hücre içi Ca++ konsantrasyonu 10-5 M’a yükselir. Ca++ iyon transportu için
kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu
gereklidir. Bunun için gereken enerji ATP’den sağlanır. ATP hidrolizi için ise aşırı oksijen
kullanılmaktadır. Bu nedenle kalp damarlarındaki aşırı kasılma ile Ca++ taşanması ve
dolayısıyla oksijen kullanımı arasında bir ilişki vardır.
Kalsiyum antagonistleri bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer
taraftan ATP ve oksijen tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek iskemik
kalp hastalıklarında yarar sağlar. Bu bileşikler ayrıca, damar düz kasını da (özellikle koroner,
beyin ve böbrek damarlarında) beslenmeyi dolaylı olarak arttırır, skleroz riskini azaltır ve
hipotansif olarak rol oynarlar.
Kalsiyum kanal blokörleri başlıca üç grupta incelenebilirler:
 1,4-Dihidropiridin türevleri
 Verapamil+ analogları
 Difenilalkil aminler
1,4-Dihidropiridin türevleri
R
4
3
COOR
ROOC
H3C
1
N
H
Bileşik
2
R
R1
R2
R3
-CH3
-CH3
R4
Nifedipin+
2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2nitrofenil)-1,4-dihidropiridin
-CH3
17
NO2
İsrapidin+
2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)1,4-dihidropridin
N
-CH(CH3)2
-CH3
-CH3
O
N
Amlopidin+
2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropiridin
-CH2OCH2CH2NH2
-C2H5
-CH3
Cl
-CH3
-C2H5
-CH3
Cl
-CH3
-(CH2)2OCH3
-CH(CH3)2
-CH3
-CH3
-CH2CH(CH3)2
-CH3
-C2H5
-C2H5
-CN
-CH3
-CH(CH3)2
Felodipin+
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4dihidropiridin
Nimodipin+
2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4dihidropiridin
Cl
NO2
Nisoldipin+
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin
Nitrendipidin+
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin
Nilvadipin+
2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropridin
Yapı-aktivite ilişkileri :
1,4-Dihidropridin türevleri üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda biyoyararlanımı
arttırma, etki süresini değiştirme ve yan etkilerini en aza indirmeye yönelik yapısal
değişiklikler yapılmıştır. Bu grup bileşikler için ortaya konan yapı aktivite ilişkileri şöyle
sıralanabilir.


Optimum aktivite için 1,4-dihidropridin halkasının gerekli olduğu saptanmıştır. Etki
için halkanın korunması gerekliliği vurgulanmaktadır. Halkanın oksidasyon veya
redüksiyonu aktiviteyi düşürmektedir.
Nifedipin temel yapısı üzerinde yapılan en önemli değişiklikler, 3 ve 5 nolu
konumlarda bulunan ester fonksiyonu üzerinde olmuştur. 3. ve 5. konumlardaki ester
sübstitüentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seçiciliklerini büyük ölçüde etkiler. 3. ve
5. konumlarında farklı ester sübstitüentleri bulunan bileşiklerin, aynı sübstitüentleri
taşıyanlara oranla daha kuvvetli vazodilatör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir.
18
NO2
NO2
NO2

Ester fonksiyonunun açil, amit, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlarıyla yer
değiştirmesi kalsiyum modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına yol
açmıştır.
2. ve 6. konumlarda küçük alkil gruplarının bulunması optimum aktiviteye neden
olmaktadır. 2,6-Dimetil sübstitüsyonu aktivite için en uygundur. Bununla beraber,
alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildiği bileşiklerde de
aktivite görülmektedir.
4. Konumda sübstitüe bir aril veya heteroaril yapısı taşıyan bileşikler idealdir.
Bunlarda farklı sübstitüentlerin aktivite üzerine etkisi incelenmiştir. En aktif olanlar.osübstitüe fenil türevleridir.
Sterik faktörlerinde aktivite üzerine oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Fenil
halkasının o- ve /veya m- konumlarından disübstitüsyonu aktivite açısından uygundur.
İlacın biyoyararlanımını geliştirmek için 1,4-dihidropiridin yapsına 1 nolu konumdaki
azot atomu üzerinde durulmuş ve bu konumun sübstitüent içermemesi gerektiği
vurgulanmıştır.




Verapimil analogları
Bu gruptaki iki bileşik verapamil ve galopamil, rasemat şekilde hazırlanır. Düz kas
hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca++ ’un hücre içine girişini engellerler.
Sonuçta vasküler düz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltırlar. Supraventriküler
aritminin yanı sıra tansiyon tedavisinde de kullanılışları vardır.
R
CH3O
O-CH3
CN
CH3
CH2CH2N(CH2)3C
CH3O
O-CH3
(CH3)2CH
: Verapamil+ : -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil3,4-dimetoksi fenasetonitril
R = -H
R = -OCH3 : Galopamil+: -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil2,3,4-trimetoksi fenasetonitril
Sentezleri :
CH3O
CH3O
R
CH2CN
CH3O
+
(CH3)2CHCl
NaNH2
R
CH-CH(CH3)2
CH3O
(A)
CN
CH3O
ClCH2CH2CH2Br
(A)
+
(B)
+
CH3O
CH2CH2NHCH3
CH3O
NaNH2
CH3O
CH3O
Kondensasyon
R
CH3
CN
CH2CH2N(CH2)3C
(CH3)2CH
19
CH3
CH2CH2N(CH2)3Cl
CH3O
O-CH3
O-CH3
(B)
Difenilalkilaminler
Kalsiyum antagonist aktivite gösteren bu bileşikler, amin yapısı içerirler. İskemik kalp
hastalıklarında ikinci tercih edilen ilaç grubunu oluştururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki
etkileri şüphelidir.
CHCH2CH2NHCHCH3
R
R= -C6H5
: Fendilin+
: N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin
R= -CH2C6H5 : Prenilamin+ : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin
Lidoflazin+ : 1-[4,4-Di-(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin
H3C
F
CH(CH2)3
N CH2CONH
N
F
H3C
Sentezi :
H3C
CH3
NH2
ClCH2COCl
ClCH2CONH
H3C
CH3
(A)
F
F
CH(CH2)3Cl
+
HN
CH(CH2)3 N
NH
NH
F
F
(B)
H3C
F
(A)
+
(B)
CH(CH2)3
N
N CH2CONH
F
H3C
20
,
3. ß- Adrenerjik reseptör blokörleri :
Antianginal olarak kullanılan propranol ve benzeri ß-adrenerjik reseptör blokörlerine
‘‘Adrenerjik ilaçlar’’ konusunda değinilmiştir.
4. Diğer ilaçlar :
Bu grup bileşikler yapısal yönden birbirine benzemeyen fakat kalp damarları üzerine
genişletici etkisi olan bileşiklerdir. Genelde reseptörlerinde, adenozin konsantrasyonu üzerine
etki gösterirler veya karbokromen gibi yağ asidi yıkımını önleyerek glukoz düzeyini
yükseltirler. Bunlar hidrofil ve hidrofob merkez arasındaki belli uzaklığı koruyarak katyon
oluştururlar. Bu katyon memmbranın temel yapısına afinite gösterir. Non spesifik koroner
dilatör bileşikler, adenozin potansiyelize edici olmalarının yanı sıra, yüksek dozlarda
trombosit agregasyon inhibitörü olarak da etki gösterirler ve skleroz riskini azaltırlar.
Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin
N
(HOCH2CH2)2N
N(CH2CH2OH)2
N
N
N
N
N
Sentezi :
OH
CH3COCH2COOC2H5
H2NCONH2
HO
OH
HNO3
N
N
HO
HO
OH
N
N
N
N
H2/Pd
COOH
NH2
N
HO
N
Cl
OH
H2NCONH2
NO2
N
CH3
OH
PCl5
N
Cl
Cl
N
N
2. HN(CH2CH2OH)2
N
N
1. HN
Cl
OH
Karbokromen+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin
CH3
CH2CH2N(C2H5)2
C2H5OOCCH2O
O
21
O
Dipiridamol
COOH
Dilazep+ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin
O-CH3
CH3-O
COO(CH2)3 N
CH3-O
N
(CH2)3OOC
O-CH3
CH3-O
O-CH3
Hekzobendin+ : N,N’-Dimetil-N,N’-bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin
CH3-O
CH3
O-CH3
CH3
COO(CH2)3NCH2CH2N (CH2)3OOC
CH3-O
CH3-O
O-CH3
O-CH3
Hekzobendini HCl tuzu şeklinde kullanılır. Ptatelet agregasyonu üzerinde de etkilidir.
Sentezi :
CH3
CH2=CHCOOCH3
+
CH3NHCH2CH2NHCH3
CH3
H3COOCCH2NCH2CH2NCH2CH2COOCH3
CH3O
CH3O
LiAlH4
CH3
CH3
COCl
CH3O
HO(CH2)3NCH2CH2N(CH2)3OH
Hekzobendin
Diltiazem+ : (+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4okso-1,5-benzotiyazepin
O-CH3
S
OCOCH3
N
CH2
O
CH2N(CH3)2
Diltiazem L kanalları aracılığıyla düz kas hücrelerine transmemebran kalsiyum girişini
doza bağlı olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır. İskemik kalp hastalıklarının
tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanlır. Periferik arterleri genişletir. Antiaritmik özelliği de
bilinmektedir. Oksijen tüketimini ve kalbin yükünü azaltır.
22
Sentezi :
O-CH3
O
CH3O
COOEt
O-CH3
S
OH
N
H
SH
S CH-CH-COOEt
OH
NO2
NO2
+
NaH / ClCH2CH2N(CH3)2
CH3COCl
FeSO4
Diltiazem
O
Müstahzarlar
Amlodipin : Amlodis (Eczacıbaşı), Biocard (Fako), Monovas (Mustafa Nevzat), Nipidol
(Biofarma), Norvadin (Abdi İbrahim), Norvasc (Pfizer), Vazkor (Deva)
Diltiazem : Altizem (Nobel), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril (Atabay), Kardizem (Deva),
Dipiridamol : Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako)
Felodipin : Plendil (Eczacıbaşı)
Galopamil : Procorum (Knoll)
Nitrogliserin : Deponit (Adeka), Nitril (Nobel), Nitrodisc (Ali Raif)
İsradipin : DynaCirc (Bayer)
İzosorbit dinitrat : İsoket (Adeka), İsomack (Abdi İbrahim), İsordil (Fako), Nitofix (Nobel),
Sorbid (İbrahim Ethem)
İzosorbit mononitrat : Elentan (Adeka), Monodur (Eczacıbaşı)
Nifedipin : Adalat (Bayer), Kardilat (Fako),
Nilvadipin : Nilvadis (Eczacıbaşı)
Nimodipin : Nimotop (Bayer)
Nisoldipin : Syscor (Zeneca)
Nitrendipin : Baypress (Bayer), Nitrensin (Biofarma), Kardipin (Atabay)
Verapamil : İsopamil (İbrahim Ethem), Ormil (Atabay), Veroptin (Biokem)
23
PERİFERİK VAZODİLATÖRLER
Periferik bozukluklar, skleroz plaklar veya spazm nedeniyle tıkanmasına bağlıdır.
Periferik vazodilatörler, beyin ve periferdeki damarları genişleten ilaçlardır. Etkilerini damar
düz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serabral kan akımını arttırarak gösterirler.
Hipertansiyona neden olmaları sebebiyle angina pektoris ve koroner trombozda kullanımları
kontrendikedir.
İdeal bir periferik vazodilatör ilaç ;





1.
2.
3.
4.
5.
6.
Sağlam damarlar üzerine etki etmemeli
Kalp debisini azaltmamalı
Kan basıncını düşürmemeli
İskemik dokuda oksijen tüketimini azaltmalı
Oral yoldan etkili olmalıdır.
Periferik vazodilatörler etki mekanizmalarına göre şöyle sınıflandırılabilirler.
Direkt etkili vazodilatörler
ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri
Kalsiyum antagonistleri
Adrenerjik nöron blokörleri
α-Adrenerjik reseptör blokörleri
Değişik yapılardaki ilaçlar
 Piperazin türevleri
 Prostaglandin türevleri
 Ergot türevleri
 Ksantin türevleri
 Diğer ilaçlar
1. Direkt etkili vazodilatörler :
Bu grup ilaçlar, damar düz kasının yanı sıra diğer düz kasları da gevşetirler ve
antiantispazmodik etkilidirler. Muskülotrop vazodilatörler olarak ta anılırlar. Bu grup
ilaçlardan Eritril nikotinat ve inozitol nikontinat periferik damar hastalıkları ve Raynaud
hastalığının ( Kardiyovasküler sistemin el ve ayak parmağı gibi belli bölgelerinde artmış
kasılmayla karakterize bir hastalıktır. Bazı durumlarda burun ve dilde de görülmektedir.
Sonuçta oluşan vazospazm, ağrı meydana getirmektedir.) tedavisinde kullanılır.
Bileşik
Formül
Bametan+
1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol
HO
CHCH2NHC4H9
OH
H3C
CH3
Siklandelat +
3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat
CH-COO
OH
CH3
24
Nikotinil alkol+
3-Hidroksimetilpiridin
CH2OH
N
Alüminyum nikotinat+
Nikotinik asit alüminyum tuzu
COO
Al
N
3
Eritril nikotinat+
1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit
CH2OR
(CHOR)2
CO
R:
N
CH2OR
İnozitol nikotinat+
1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat
RO
RO
OR OR
CO
R:
RO
OR
N
Bametan+ Sentezi :
COCl
HO
COCH3
COO
COCH3
H2
C4H9NH2
COO
COCH2NHC4H9
Br2
COO
HO
CHCH2NHC4H9
OH
Nikotinil alkol+ Senezi :
COOH
COOC2H5
C2H5OH
CH2OH
LiAlH4
N
N
N
Nikotinil alkol bir prodrug’tır. Vücutta çeşitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize
olarak etkisini gösterir. Periferik vazodilatör etkisi bilinmektedir. Cilt döküntüleri, bulantı,
kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu şeklinde kullanılır.
Siklandelat+ Sentezi :
H3C
CH3
CH3
CH-COOH
OH
CH3
CH-COO
OH
+
HO
CH3
CH3
25
COCH2Br
2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri :
Bu grup ilaçlar, ß2-adrenerjik reseptörlerde seçici antagonist etki gösterirler. Etkileri
özellikle çizgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilaçlardan Bufenin, damar düz kasında ßadrenerjik reseptörleri antagonize ederek etkisini gösterir. İç kulağın dolaşım bozukluklarının
tedavisinde de kullanılmaktadır.
Bileşik
Formül
İfenprodil+
CH3
2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol
N
CHCH
HO
CH2
OH
CH3
Bufenin+
CHCH
HO
N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1metil-4-fenilbutil amin
NHCHCH2CH2CH2
CH3
OH
Bufeniyot+
I
N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin
CH3
CHCH
HO
NHCHCH2CH2CH2
OH
I
CH3
İfenprodil+ Sentezi :
CH2Cl
+
HN
CH2O
CH3
CH2
HO
COCHCH3
H2
Br
Br2
COCH2CH3
CH2O
COCH2CH3
HO
CHCH
N
CH2
OH
3. Kalsiyum antagonistleri :
Kalsiyum kanal blokajı ile arteriyol düz kaslarda gevşeme yaparak vazodilatör etki
gösterirler. Bu grup bileşiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten çok periferik damarlar
üzerinde vazodilatör etki yaparlar. Antihistaminik özellikleri de vardır.
R
CH
N
N CH2CH=CH
R
R= H : Sinnarizin+ : 4-Benzhidril-1-sinnamil piperazin
R= F : Flunarizin+ : 4-(4,4’-Difluorobenzhidril)-1-sinnamilpiperazin
26
4. Adrenerjik nöron blokörleri :
Bu grupta yer alan rezerpin, guanetisin ve Metildopa gibi bileşiklere antihipertansif
ilaçlar kısmında değinilecektir.Bu grup ilaçlar, özellikle Raynaund hastalığında endikedir.
5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri :
α-Adrenerjik reseptör bakımından zengin damar yataklarında etki gösteren ilaçlardır.
Raynaud hastalığı ve perniyo’da ( soğuk neticesi vücut ısısındaki düşme sonucu ortaya çıkan
vazospastik bir rahatsızlıktır.) etkilidirler. Fenoksibenzamid bu grubun en önemli
üyelerindedir ve adrenerjik ilaçlar kısmında bahsedilmiştir.Bu gruba bir başka örnek
timoksamindir.
Timoksamin+ : 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen
CH3
H3CCOO
OCH2CH2N(CH3)2
CH(CH3)2
Sentezi :
CH3
CH3
CH3
NaNO2/HCl
ON
H2 S
OH
(CH3CO)2O
OH
CH(CH3)2
CH(CH3)2
CH(CH3)2
CH3
CH3
ClCH2CH2N(CH3)2
H3CCONH
OH
OH
CH(CH3)2
CH3
H2N
H3CCONH
H3O+
H2N
OCH2CH2N(CH3)2
OCH2CH2N(CH3)2
CH(CH3)2
CH(CH3)2
CH3
CH3
NaNO2
H2O
HO
(CH3CO)2O
H3CCOO
OCH2CH2N(CH3)2
OCH2CH2N(CH3)2
CH(CH3)2
CH(CH3)2
27
5. Değişik yapıda ilaçlar :
Piperazin türevleri
Bu grup ilaçlardan piribedilin Parkinson hastalığında kullanıldığı bildirilmektedir.
Piripedil+: 1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-primidil)piperazin
N
O
CH2
N
N
N
O
Sentezi :
N
N
O
CH2
N
NH
+
O
Cl
N
O
CH2
N
N
N
O
Prostaglandin türevleri : Özellikle Raynaud
hastalığı,
Buerger
hastalığı
(Tromboangitis obliterans : Küçük arter ve venlerde iltihabi değişiklikler sonucu damar
duvarının kalınlaşması ve damarın daralması ile kan akımı ve doku beslenmesi engellenir.
Şiddetli ağrı ve bacaklarda nekroz ortaya çıkar) ve periferik arter hastalıklarının tedavisinde
kullanılmaktadırlar.
HOOC
O
O
COOH
H
H
CH3
CH3
OH
OH
HO
OH
Prostaglandin E 1
Prostasiklin
Ksantin türevleri : Periferikvazodilatör olarak kullanılan ksantin türevlerinden
pentoksifilin, kan viskozitesini azaltarak kanın akış özelliklerini değiştirir.Raynaud hastalığı
ve iskemik ataklarda kullanılır.Antihipertansif ilaçların etkisini potansiyelize eder.
OH
O
nikotinat+
Ksantil
7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-Nmetilamino]propil)teofilin nikotinat
H3C
N
N
CH3
CH2CHCH2NCH2CH2OH
COOH
.
O
N
N
N
CH3
O
Pentoksifilin+
CH3CO(CH2)4
N
1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin
O
N
CH3
28
CH3
N
N
O
CH3(CH2)5
Pentifilin+
1-Hekzil-3,7-dimetilksantin
CH3
N
N
O
N
N
CH3
Ksantil nikotinat+ sentezi :
OH
CH3NHCH2CH2OH
O
ClCH2
CH3
1. teofilin
2.nikotinik asit
ClCH2CHCH2NCH2CH2OH
Ksantil nikotinat
Periferik ve serebral hastalıkların yanı sıra hiperlipedimi tedavisinde de kullanılır.
Pentoksifilin+ sentezi :
O
N
HN
O
O
CH3
CH3CO(CH2)4Br
CH3CO(CH2)4
N
N
N
N
O
N
N
CH3
CH3
Pentifilin+
CH3
sentezi :
O
N
HN
O
N
O
CH3
CH3(CH2)Br
CH3(CH2)5
N
CH3
N
N
O
N
N
CH3
CH3
Diğer ilaçlar
Pek çok değişik yapıda periferik vazodilatör ilaç bulunmaktadır. Örneğin betahistin,
histamine benzer etkiye sahiptir. Buflomelid, platelet agregasyonunu inhibe eder ve
serebrovasküler hastalıklarda ergot alkaloidlerinden daha etkilidir. Naftidrofuril ise Alzheimer
hastalığı ve akut felçte kullanılmaktadır.
Bensiklan+
CH2
1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan
O(CH2)3N(CH3)2
Betahistin+
2-(2-Metilaminoetil)pridin
N
OCH3
CH2CH2NHCH3
COCH2CH2CH2
Buflomedil+
4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon
CH3O
OCH3
N
Butalamin+
5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
29
(C4H9)2NCH2CH2NH
O
N
N
H3C
CH3
Siklonikat+
COO
3,3,5-Trimetilsiklohekzil nikotinat
CH3
N
CH3
CH3
Suloktidil+
CHCHNH(CH2)7CH3
CH3CHS
1-(4-izopropiltiyofenil)-2-oktilaminopropanol
OH
S
Setiedil+
2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- α-siklohekzil-3tiyofen asetat
CHCOOCH2CH2
Sildenafil+
1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]primidin-5-il-4-etoksifenil]sülfonil]4metilpiperazin
N
O
CH3
N
HN
H3C N
N
N
N
SO2
C3H7
OC2H5
Vardenafil+
2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilsülfonil)fenil]-5-metil-7propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on
O
CH3
HN
H5C2
N
N
N
SO2
N
C3H7
OC2 H5
Sildenafil sentezi :
HOOC
C2 H5OOC
NH
(CH3 )2SO4
N
H2NOC
N CH3
N
NaOH
O2N
SOCl2 /NH3
C3 H7
C3 H7
N CH3
N
H2NOC
N CH3
CO N
H
OC2 H5
N
N
OC2 H5
C3 H7
O
CH3
N
HN
N
N
C3 H7
ClSO3
CH3N
SnCl2
C3 H7
COCl
H2NOC
H2N
N CH3
HNO3
Sildenafil
NH
OC2 H5
30
C3 H7
N
NaOH
H2O2
Müstahzarlar
Bensiklan: Angiodel (Organon)
Betahsitin: Betaserc (Eczacıbaşı), Vasoserc (Abdi İbrahim)
Flunarizin: Sibelium (Eczacıbaşı)
İnozitol hekzanikotinat: Hexanisit (İbrahim Ethem)
Ksantil nikotinat: Coplan (Bilfar)
Naftidrofuril: Praxilen (İlsan)
Nikotinil alkol: Ronical (Rosche)
Pentoksifilin: Azupental Retard (Eba), Pentox (Abdi İbrahim), Trentilin (Santa Farma)
Piribedil: Trivastal (Servier)
Siklandelat: Siklospazmol (Organon)
Sildenafil: Viagra (Pfizer), Sildegra (Fako), Vigranda (Eczacıbaşı)
Sinnarazin: Sefal (Nobel)
Vardenafil: Levitra (Bayer)
31
ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR
Hipertansiyon , sistemik arteriyal kan basıncının yükselmesi olarak tanımlanabilir.
Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalığına yol açar , sonuçta
miyokard infarktüsü ve ani kalp durmalarına neden olur. Dünya Sağlık Örgütü , sistolik
basıncın 160 mmHg , diastolik basıncın 95 mmHg ‘yı aşması durumunu hipertansiyon olarak
nitelendirmiştir.
Kalp-damar sistemi , fonksiyonel özelliklerine göre düşük ve yüksek basınç sistemi
olmak üzere 2 ‘ye ayrılır. Tüm vücut dolaşımının arter ve arteriyoller yüksek basınç sistemine
, vücut pulmoner dolaşımın ven ve venülleri düşük basınç sistemine aittir. Kan , kalpten
damarlara düzenli olarak pompalanmakla beraber , diyastol sırasında kanın akışına bir engel
olmamaktadır. Bu arterlerin elastik olmasına dayanır. Kalbe yakın arterler , kalbin her bir
çarpmasını takiben akan kanın basıncıyla gerilmektedir. Bir sonraki diyastol sırasında ,
arterler daralarak kanın ileri doğru hareketini sağlamaktadır. Kanın aorta belirli aralıklarla
pompalanması basınçta düzensizlikler ve hacimde değişikliklere yol açar. Basınçtaki bu
değişiklikler , arteriyal kan basıncı değerlerinin saptanmasına olanak sağlar. Sistol sırasındaki
maksimum basınç sistolik , minimum değer ise diastolik basınç olarak bilinir.
Arteriyal kan basıncını oluşturan temel parametreler ; kalp debisi ve periferik damar
direncidir (PDD).Antihipertansif ilaçlar bu parametrelerden birini yada her ikisini değiştirir.
Kan basıncı mekanizması feedback mekanizmasıyla tanımlanabilmektedir. Kan basıncı değeri
aorttaki baroreseptörlerle belirlenip MSS’de dolaşım merkezlerine sinir impulsları olarak
aktarılır. Dolaşımı kontrol eden mekanizmalar , medulla oblangata ve komşu beyin sapında
bulunur. Buradaki vazomotor merkezin aktivasyonu , sempatik tonusun artmasına neden olur ,
periferik direnç ve kalp verimi artar. Sonuçta , kan basıncı artar. İnhibe edici merkezin
uyarılması kan basıncında düşmeye neden olur.
Hipertansiyon 2 tiptir :


Esansiyel veya primer hipertansiyon (idiopatik hipertansiyon) : Nedeni
bilinmemektedir. PDD yükselmesine bağlıdır.Vücut ağırlığını azaltma , tuz
kısıtlaması, sigara , alkol ve yağlı yiyeceklerden kaçınma , egzersiz gibi hususlara
dikkat edilmelidir.
Sekonder (semptomatik) hipertansiyon : Primer bir hastalık sonucu organdaki
patolojik değişiklikler sonucu ortaya çıkar.
Kan basıncını belirleyen mekanizmalar MSS , renin-anjiyotensin sistemi , böbrek sıvı
hacmi ve damardaki lokal olaylardır. Kan basıncının regülasyonu aşağıdaki mekanizmalarla
sağlanmaya çalışılır :






Otonom sinir sistemi merkezi kontrolü sağlanır
Baroreseptör refleks etkilenebilir
Kalp atım hacmi ayarlanmaya çalışılır
Periferik damar direnci ayarlanır
Tuz ve sıvı hacmi artışı ayarlanır
Renin-anjiyotensin sistemi düzenlenmeye çalışılır.
32
Antihipertansif ilaçlar primer etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılırlar :








Diüretikler
Merkezi sempatolitik ilaçlar
Adrenerjik nöron blokörleri
Adrenerjik reseptör blokörleri
o ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
o α-Adrenerjik reseptör blokörleri
Direkt etkili vazodilatörler
o Arteriyel vazodilatörler
o Arteriyel ve venöz vazodilatörler
Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler
Damar düz kasına etkili bileşikler
Diğer ilaçlar
1. Diüretikler :
Diüretikler tek başına kullanıldıklarında antihipertansif etki taşırlar , ayrıca diğer
antihipertansif ilaçlara yanıtı arttırırlar. Diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkilerinin
mekanizması açık değildir. Bu ilaçlar esas olarak böbrek tübüllerine etkiyle Na+ ve su kaybına
neden olurlar ve başlangıçta ekstraselüler hacmi ve kalp debisini azaltırlar. Vücutta total Na+
miktarının düşmesi hücre içi Ca+2 derişimini azaltır. Hücreler kontraktil uyarıya karşı daha
dirençli hale gelir ve hücre membranındaki reseptörlerin vazokonstriktör uyaranlara
( Noradrenalin , adrenalin , anjiyotensin vb ) afinitesi düşer.
İndapamit+ : 3-(Aminosülfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil) benzamit
N
CH3
SO2NH2
NH
CO
Cl
Tiyazit benzeri antihipertansif etkisi olan diüretik bir ilaçtır. Mono hidratı şeklinde
diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılır.
Sentezi :
SO2NH2
N
CH3
+
ClOC
Cl
N
CH3
SO2NH2
NH
NH2
CO
33
Cl
2. Merkezi Sempatolitik İlaçlar :
Orta ve ağır hipertansiyon tedavisinde en temel yaklaşımlardan birisi sempatik sinir
sistemi fonksiyonlarını inhibe eden bir ajan kullanmaktır. Santral etkili sempatolitikler SSS ‘
ye kolayca geçerler ve α2- reseptörleri uyarırlar ; periferik sempatik sinir sistemine giden
vazokonstriktör tonüsü inhibe ederek etki oluştururlar. Kan basıncını düşürmenin yanı sıra
kalp hızını azaltırlar.
2.1. Metildopa ve benzerleri :
Metildopa+: S (-) -3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilalanin
CH3
HO
CH2
C
COOH
NH2
HO
Metildopa dopa dekarboksilaz enzimi ile metabolizasyona uğrayarak metil dopamin
ve α-metilnorepinefrine dönüşür. Oluşan metabolitler gerçek nörotransmittere ( norepinefrine
) benzer etki yaratarak antihipertansif etkiye neden olmaktadır. Metildopa vasküler direnci
düşürür. Etil esteri ilaç olarak tedaviye girmiştir.
Sentezi :
(NH4)2CO3
CH3O
CH2COCH3
KCN
H3C
CH2
CH3O
CH2
C
CH3
COOH
HBr
HO
CH2
HO
NH2
CH3O
Ba(OH)2
O
CH3
CH3O
O
NH
CH3O
CH3O
H
N
COOH
C
NaHSO3
(-) Metildopa
NH2
(-/+) Metildopa
Rilmenidin+: N-(Disiklopropilmetil)-4,5-dihidro-2-oksazolamin
N
CH
NH
O
Hafif ve orta şiddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.
Sentezi :
CH
NH2
+
N
ClCH2CH2NCO
CH
34
NH
O
2.2. İmadazolin türevleri :
MSS’de α-reseptör etkili olan imidazolin türevi ilaçlar , daha çok α2-adrenoreseptör
agonisti olup beyinde vazokonstriktör uyarıları inhibe ederler. Bu ilaçlar , kardiyak verim ve
periferik direnci düşürürler. Bu etkileri ile antihipertansif olmaları yanında , göz içi basıncını
azalttıkları için glokom tedavisinde de kullanılırlar. Ayrıca migren ile opiyat , alkol ,
benzodiazepin ve sigara bırakma tedavisinde de kullanılırlar.
İmidazolin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar.
N
N
H
Bileşik
R
Kimyasal İsim
R
Cl
Klonidin+
2-[2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin
N
H
Cl
Tolonidin+
2-(2-Kloro-4-metilfenil)amino-2-imidazolin
CH3
N
H
Cl
CH3O
Moksonidin+
2-[(2-metil-4-metoksi-6-kloro-5-primidinil)amino]
-2-imidazolin
N
CH3
NH
N
Cl
NH
Tiyamenidin+
2-[(2-Kloro-4-metil-3-tiyenil)amino]
-2-imidazolin
Cl
CH3
S
Cl
Lofeksidin+
2-[1-(2,6-Diklorofenoksi)etil]-2-imidazolin
CHO
CH3
Fentolamin+
2-(3-Hidroksifenil)-N-(p-tolil)anilinometil
-2-imidazolin
Cl
CH2 N
CH3
OH
35
Klonidin+ Sentezi :
Cl
Cl
NH4SCN
NH2
Cl
S
NH
C
CH3 I
NH2
Cl
Cl
SCH3
NH
C
NH
Cl
Cl
N
H2 NCH2CH2 NH2
N
H
NH
Cl
Klonidin, periferik ve merkezi sinir sisteminde ,vazomotor merkezindeki αadrenoreseptörleri uyararak kan basıncını düşüren kısmi agonist bir ilaçtır. Hidroklorür tuzu
şeklinde kullanılır. Antihipertansif olarak kullanılışının yanı sıra migren profilaksisinde
terapötik değeri vardır.
2.3 Guanidin yapısı taşıyanlar :
Bu bileşikler , her ne kadar klonidinden daha zayıf α2 reseptör agonist antihipertansif
etkili bileşiklerse de önemli avantajları , periferik etkilerinin hiç olmaması ve sadece merkezi
α2 reseptör agonist olmalarıdır.
Guanoksabenz+:1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin
Cl
NH
C N N
H
H
N OH
H
Cl
Merkezi etkili bir hipertansif ilaçtır. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır
Sentezi :
H2NNHCSNH2
CH3 I
H2NNHCSCH3.HI
H2NOH
NH
NH
Cl
CHO
Cl
Guanoksabenz
Guanfasin+: [(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin
Cl
NH
CH2CONHCNH2
Cl
36
H2NNHCNHOH
Merkezi etkili antihipertansif bir ilaç olup klodine benzer etkiler gösterir.
Antihipertansif etkisi büyük oranda α2-reseptörleri merkezi olarak uyarmasına bağlıdır;
sonuçta periferik direnci düşürür.
Sentezi :
Cl
NH
CH2COOC2H5
+
H2NCNH2
Guanfasin
Cl
Guanobenz+:[(2,6-Diklorobenziliden)amino]guanidin
Cl
NH
CH
NNHCNH2
Cl
Sentezi :
Cl
NH
CHO
+
H2NNHCNH2. H2CO3
Guanobenz
Cl
3. Adrenerjik nöron blokörleri :
Bu ilaçlar periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucundan Noradrenalin
salınıvermesini inhibe eder.bu ilaçlar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif , enerji
gerektiren , Noradrenalin pompası tarafından selektif olarak alınır , veziküllerde depolanır ve
sinir uyarıldığında Noradrenalin yerine salınarak Noradrenalin’in sempatik etkilerini önler.
3.1 Rezerpin ve türevleri :
Rezerpin , özellikle tropik bölgeler florasında yaygın olarak bulunan Rauwolfia
serpentina köklerinden elde edilen bir alkoloittir. Bitki köklerinin Uzak Doğuda , uzun
yıllardan beri psikoz ve hipertansiyon tedavisinde kullanılışı bilinmektedir. Rauwolfia
alkoloitlerinin kan basıncını düşürücü özelliği olan en önemli bileşiği rezerpindir. Rezerpinin
yarı sentetik türevleri ise resinnamin ve sirosingopindir. Bu ilaçlar diüretiklerle beraber orta
dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Rezerpin , adrenerjik nöron blokörüdür.
Rezerpin ve yarı sentetik türevleri , Noradrenalin ve dopaminin veziküllere geri
depolanmasını inhibe eder. Bu özelliği periferde gösterdiği gibi MSS’de gösterir.
37
Rezerpin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar.
9 8
10
CH3O
11
7
A
B
12
1 N 2
H
6
5
C
H3COOC
N
21
20
D
E
16
17
19
18
OCOR
CH3O
Bileşik
R
Rezerpin+
(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]yohimban-16-karboksilikasit metil esteri
O CH3
O CH3
O CH3
+
Sirosingopin
(18-[[4-[(etoksikarbonil)oksi]-3,5-dimetoksibenzoil]oksi]-11,17dimetoksi-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri
OCH3
OCOC2H5
OCH3
+
Resinnamin
(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5trimetoksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil
esteri
OCH3
OCH3
CH=CH
O CH3
+
Rescimetol
(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3-(3-metoksi-4hidroksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilik asit metil
esteri
OCH3
CH=CH
Resinnamin+ Sentezi :
OCH3
ClOCCH=CH
CH3 O
N
H
N
H3 COOC
hidroliz
OCOR
O CH3
OCH3
CH3 O
N
N
H
H3 COOC
CH3 O
OH
CH3 O
38
Resinnamin
OH
3.2 Guanidin türevleri :
Bu gruptaki bileşikler , Noradrenalin’in veziküllerden boşalmasını sağlar ve
sinapslardan geri alınımını inhibe ederler. Ayrıca sinirlerde akson membranında transport
mekanizmasını da inhibe ederler.
Bileşik
Formül
Guanetidin+
[2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin
+
N CH2CH2NHC=NH2
SO4
NH2
2
Guanoksan+
[(1,4-Benzodioksan-2-il)metil]guanidin
O
NH
O
Debrisokin+
1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin
CH2NHCNH2
NH
N
CNH2
Guanidin türevi antihipertansiflerin bir kısmı aşağıdaki genel yapıya sahiptir.
NHR'
RHN
NR''
Bileşik
R
R’
R’’
CH3
+
Guanoktin
1,1,3,3-Tetrametil-butilguanidin
(CH3)3CCH2C
-H
-H
-CH3
-CH3
-H
-H
CH3
Betanidin+
1-Benzil-2,3-dimetilguanidin
CH2
Guanoksifen+
3-Fenoksipropilguanidin
OCH2CH2CH2
39
Guanetidin+ Sentezi :
O
NOH
O
OH-
H2NOH
N-CH2CN
H
N
ClCH2CN
NH
N-CH2CH2NH2
H2
H
N
H2
CH3SCNH2 . H2SO4
Guanetidin
Guanoksan+ Sentezi :
OH
+
O
O
CH2Cl
OH
O
NH
O
NH3
O
O
SOCl2
NaOH
CH3SCNH2 . H2SO4
CH2NH2
CH2OH
O
CH2Cl
O
NH
O
CH2NHCNH2
Debrisokin+ Sentezi :
NH
NH
NH
+
CH3SCNH2 . H2SO4
N C-NH2
4. Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
Bu ilaçlar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarında efektör organdaki postsinaptik
adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik tonusu inhibe ederler. Etkiledekleri reseptör
türüne göre 3 grupta incelenirler : 1. α-adrenerjik reseptör blokörleri 2. ß-adrenerjik reseptör
blokörleri 3.α- ve ß-adrenerjik reseptör blokörleri.
4.1 ß-Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
ß-blokörlerin bazıları seçici etkili olup etki mekanizmaları tam olarak
bilinmemektedir. Periferik damar direncini azaltarak kalp debisini arttırdığı şeklinde görüşler
vardır. Bu etkilerini gösterirken , renin salgılanmasını inhibe ettikleri görüşü ağırlık
kazanmıştır. Esansiyel hipertansiyonun tüm tiplerine etkili oldukları bulunmuştur.etkileri geç
başlamaktadır. Proplanolol , hem ß1-hem de ß2-adrenoreseptörlerdeki kateşolaminleri
antagonize eder. Kalp debisi azalması sonucu kan basıncı düşer.
4.2 α- Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
Bu ilaçlar arteriyol ve venüllerdeki α1 reseptörleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve
venüler kapasitansı azaltırlar. Bu olay , refleks olarak kalp hızı ve plazma renin aktivitesinde
artışa neden olur. Postüral hipotansiyona neden olurlar.
40
4.2.1 Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar :
Bu bileşikler post-sinaptik α1-reseptör blokörler olup , periferik damarları genişleterek
antihipertansif etki gösterirler. Presinaptik α2-reseptörleri bloke etmezler.
Aminokinazolin yapısı taşıyan antihipertansiflerin genel yapısı aşağıdaki gibidir.
R'
N
CH3O
R
N
CH3O
NH2
Bileşik
R
Prazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-furoil) piperazin
N
Terazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin
R’
N CO
-H
O
O
N CO
-H
N
Bunazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)
hekzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin
N
COCH2CH2CH3
-H
N
Trimazosin+
4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin
OH
N COOCH2CCH3
N
Doksazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin
-OCH3
CH3
N CO
N
O
-H
O
Prazosin+ sentezi :
O
CH3O
NH2
CH3O
COOH
NaOCN
CH3O
Cl
NH
CH3O
N
H
O
PCl3
CH3O
N
CH3O
N
NH2
NH3
CH3O
CH3O
N
N
+ HN
N
CO
Cl
41
Prazosin
O
Cl
Prazosin α-adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir. Postsinaptik αadrenoreseptörleri seçici ve kompetetif olarak bloke eder. Kan basıncında hızlı düşmeye
neden olur. Damar düz kaslarını gevşeterek periferik damar direncini azaltır. Arter ve venleri
gevşetir. Hipertansiyonun tüm tiplerinde konjestif kalp yetmezliğinde ve Raynoud
hastalığında kullanılır.
4.2.2 İndol yapısı taşıyanlar :
İndoramin+ : 3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol
CH2CH2 N
NHCO
N
H
İndoramin α1-adrenoreseptör blokörü bir ilaç olup , hipertansiyon tedavisinde
hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Postsinaptik α1-reseptörler üzerine seçici ve kompetitif
olarak etki gösterir. Aynı zamanda histamin H1 reseptörlerinin kompetitif antagonistidir.
Seratonin ve norepinefrin uptake inhibitörünün zayıf antagonisti etkiye de sahiptir.
Sentezi :
N
NHCO
+
CH2CH2Br
N
H
CH2CH2 N
N
H
NHCO
indoramin
. Br
5. Direkt etkili vazodilatörler
5.1. Arteriyel vazodilatörler :
Esas olarak arteriyel düz kasında direkt etkiyle gevşemeye neden olarak sistemik
damar direncini düşürürler. Arteriyel direncin ve dolayısıyla kan basıncının düşmesi
baroreseptör aracılıklı refleks sempatik yanıtı ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini
devreye sokar. Bu kompansatuvar yanıt vazodilatörlerin antihipertansif etkisini azaltır. Bu
nedenle bu ilaçlar kompansatuvar yanıtı inhibe eden diğer antihipertansiflerle kullanılmalıdır.
42
Hidralazin+:1-Hidrazinoftalazin
N
N
NHNH2
Hidralizin , periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Arterlerde dilatasyon
yapıcı etkilerine karşın vönöz damarların tonusu üzerine etkisi yoktur. Hidralizin ve
analogları mutlaka diüretik ve ß blokörlerle takviye edilmelidir. Diüretiklerle birlikte konjestif
esansiyel hipertansiyon tedavisinde etkilidirler.
Sentezi :
CHO
N
N
H2NNH2
N
Hidralazin
Cl
OH
O
H2NNH2
N
N
NH
COOH
PCl5
Dihidralazin+:1,4-Dihidrazinoftalazin
NHNH2
N
N
NHNH2
Bilinen ilk antihipertansif ilaçlardandır. Direkt etkili bir vazodilatördür. Hidralazin
gibi periferik damar direncini azaltarak etki gösterir. Hidroklorür ve sülfat tuzu şeklinde
kullanılır.
Sentezi :
CN
+
CS2
CSNH2
H2NNH2
CN
H2NNH2
Dihidralazin
CSNH2
Minoksidil+:2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit
NH2
N
N
N
O
NH2
Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmuştur. Etki bakımından Hidralizine benzer ancak
ondan daha güçlüdür. Damar düz kasını gevşetir. Direkt etkili düz kas gevşeticisidir.
43
Sentezi :
O
O
O
N
POCl3
N
H
Cl
Cl
Cl
H
N
Cl
N
NH3
Cl
N
O
N
N
H2N
Cl
NH2
NH2
NH2
Cl
Cl
NH2
Cl
OH
NH2
N
Cl
COOH
Cl
N
N
O
N
O
N
NH
N
O
NH2
NH2
Diazoksit+:7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
N
Cl
S
CH3
NH
O
O
Arteriyel düz kaslarda gevşeme yapar. Damar kasında ATP ye duyarlı potasyum
kanallarını açarak etkisini gösterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevşetir.
Sentezi :
NH2
OC2H5
SO2NH2
+
H3C
OC2H5
Diazoksit
OC2H5
Cl
5.2 Arteriyel ve venöz vazodilatörler :
Sodyum nitroprusiyat+
Na2[Fe(CN)5]NO
Damar düz kasında ve platetlerde , guanil siklazı aktive ederek platelet agregasyonunu
inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar.
Kromakalim+: 2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran
N
NC
O
OH
O
44
Renal ve gastrointestinal sistem damar düz kasını gevşetir. Antihipertansif olmasının
yanında angina pektoris, kolon sendromu ve bronşiyal düz kaslarda neden olduğu gevşemeye
bağlı olarak bronşiyal astma da kullanım alanı bulmuştur. Klinik deneme aşamasında olan bir
ilaçtır.
Sentezi :
OH
NC
NBS
H2O
NC
NaOH
Br
O
O
NC
O
N
H
O
Kromakalim
NaH
O
Pinasidil+: N-Siyano-N’-(4-piridil)-N’’-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin
N
N
CN
N
H
N
H
CH3
C(CH3)3
Periferik vazodilatör bir ilaç olup doza bağlı kan basıncı düşmesine neden olur. Aynı
zamanda anti aritmik özellikte taşımaktadır.
Sentezi :
N
NHCSNHCHC(CH3)3
N
NH2CN / DCC
N
N
H
CN
N
H
CH3
C(CH3)3
CH3
6. Renin-Anjiyotensin Sistemine Etkili İlaçlar :
6.1 Anjitensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri :
Anjitensinojen , plazmada bulunan α2 globülin yapısında bir maddedir. ACE , kininaz
II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da bilinir. ACE inhibitörleri , anjiyotensin II
oluşumunu engelleyerek , kan basıncını doğrudan etkilerler. Ayrıca adrenal bezlerden
aldosteron salgılanmasını azaltırlar. Vücutta buluna nötral peptidaz enzimi de ACE gibi işlev
görür ve peptit hidrolizi yapar. Anjiyotensin II oluşturur.Anjitensin II ve III aldosteron
salınımını uyarır. Hücre dışı sıvı hacmi ve kan basıncı artar. Anjiyotensin I , II , III ; kan ve
dokularda bulunan anjiyotenazların etkisiyle parçalanır. Anjiyotensin II , arteriyolleri
daraltarak vazokonstriksiyona neden olur. Ayrıca anjiyotensin II’den aminopeptidazlar
etkisiyle anjitensin III meydana gelir. Renin , anjiyotensinojene etki eder ve anjiyotensin I
oluşur ; bunun dönüştürücü enzimle reaksiyonu sonucu anjiyotensin II oluşur. Anjiyotensin
I’in pesör etkisi olmadığı halde anjiyotensin II presör etkilidir.
45
Aşağıda bazı ACE inhibitörü ilaçlar verilmiştir ;
Bileşik
Formül
Kaptopril+
CH3
SHCH2CHCO N
(2S)-1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-Lpirolin
COOH
Enalapril+
CH3
N
CH2CH2CHNHCHCO
(S)-1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-Lalanil] -L-pirolin
COOC2H5
COOH
Lizinopril+
NH2
2
(S)-1-[N -(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil]
-L-pirolin dihitrat
(CH2)4
2. H2 O
CH2CH2CHNHCHCO
COOH
COOH
Silazapril+
C2H5O
(1S,9S)-9-[[(S)-1-karboksi-3fenilpropil]amino] -oktahidro-10-okso-6Hpiridazino[1,2 a] [1,2]diazepin-1-karboksilik
asit 9-etil ester
Trandolopril+
COOH
O
O
N
N
N
H
COOH
O
C2H5O
[2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]]
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]oktahidro1H-indol-2- karboksilik asit
Kuinapril+
CH3
N
H
O
COOH
O
C2H5O
[3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin
karboksilik asit
CH3
N
H
Ramipril+
N
O
COOH
O
C2H5O
[2S-[1[R*(R*)],2α,3αß,6αß]]
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1oksopropil]oktahidrosiklopenta[b]-pirol-2karboksilik asit
CH3
N
H
46
N
O
Benazepril+
COOH
O O
C2H5O
[S-(R*(R*)]-3-[[1-(etoksikarbonil)
-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit
N
N
H
Temokapril+
O
C2H5O
[2S-[2α,6ß(R*)]]-6-[[1-(etoksikarbonil)
-3-fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit
S
S
N
H
N
O
CH2COOH
Fosinopril+
O
O
[1[S*(R*)],2α,4ß]-4-sikloheksil-1-[[[2-metil1- (1-okso-propoksi)propoksi]
(4-fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin
P
N
O
H3C
COOH
OCOC2H5
H3C
Perindopril+
C2H5O
[2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]]
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1oksopropil]oktahidro-1H-indol-2-karboksilik
asit
CH3
H3C
N
N
H
Alacepril+
O
H
OC N
O
(S)-N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil]
-L-pirolil]-L-fenilalanin
COOH
O
COOH
CH3COSCH2
N
CH3
Moeksipril+
O
2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin
karboksilik asit
CH3O
CH3O
47
N
H
N
CH3
COOH
O
O
CH3
Kaptopril+ Sentezi :
CH3
CH3COSCH2CHCOOH
DCC
+
COOC4H9
N
CH3
CH3COSCH2CHCO
N
COOC4H9
CF3COOH
CH3
CH3COSCH2CHCO
CH3
NH3
N
SHCH2CHCO N
COOH
COOH
İlk bulunan ACE inhibitörüdür. Bir ön ilaçtır. Esansiyel ve renal hipertansiyonun yanı
sıra konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Uzun etkili olup periferik damar direncini
azaltarak etkisini gösterir.
6.2 Renin inhibitörleri :
Bu gruptaki bileşikler , renin oluşumunu inhibe ederek , anjiyotensinojen oluşumunu
azaltırlar.
6.3. Anjiyotensin II antagonistleri :
Bu gruptaki ilaçlar AT1-reseptörlerini bloke ederek vazodilatasyon , böbrekte su-tuz
atılımında artma , plazma hacminde azalma sonucu kan basıncında düşmeye ve anjiyotensinin
oluşturduğu hücresel hipertrofide azalmaya neden olurlar.
Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yapıları aşağıdaki gibidir ;
RH2C
N N
N
N
H
Bileşik
R
Losartan+
2-Butil-4-kloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
Cl
N
H3C
48
OH
N
İrbesartan+
2-Butil-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non -1-en-4-on
N
H3C
O
N
Kandersartan+
2-Etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit
N
OC2 H5
N
HOOC
Valsartan+
N-pentanoil-N-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-L-valin
Telmisartan+
4’-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik
asit
O
H3C
COOH
N
H3C
N
N
N
N
C3H7
COOH
CH3
Losartan+ Sentezi :
N
CN
N
H9C4
NaNO3
Cl
N
H
CH2OH
+
H9C4
NaOCH3
BrCH2
Cl
N
CH2OH
CN
Losartan
AT1 reseptör alt tipi antagonistlerine örnek olarak verilebilir. - Kompetetif bir
blokördür.
7. Damar Düz Kasına Etkili Bileşikler :
Ca+2 kanal blokörü olan bu ilaçlar antianjinal ve antiaritmik amaçlarla da kullanılırlar.
Damar düz kasında kasılma intraselüler serbest Ca+2 derişimlerine bağımlıdır ve Ca+2’un
transmembranal hareketlerinin inhibe edilmesi hücre içine ulaşan total Ca+2 derişimlerinde
düşmeye neden olur. Sonuçta Ca+2 kanal blokörleri arteriyol düz kasında L tipi voltaja duyarlı
Ca+2 kanallarını bloke ederek gevşemeye ve PDD’de düşmeye neden olurlar.
8. Diğer ilaçlar :
Ksantin türevleri, nikotinik asit türevleri, piperazin türevleri, pribedil gibi bazı ilaçlar
antihipertansif olarak tedavide kullanılmaktadırlar.
49
Müstahzarlar
Benazepril : Cibadrex (Ciba), Cibacen (Novartis)
Dihidralazin: Adelphan (Ciba)
Enalapril: Enapril (İlsan), Konveril (Nobel), Renitec (MSD), Vazolapril (Deva), Enelap
(Saba)
Fosinopril: Monopril (Bristol)
Guanetidin: İmselin (Ciba)
Guanfasin: Estulic (Sandoz)
Hidralazin: Apresolin (Ciba)
İndapamid: Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Fludin (Saba), Flupamid (Sanovel), Flutans
(Drogsan), Flupamid (Drifen), İndamid (İlsan), Sklerosin (Yurtoğlu), İndapen (Biofarma),
İndurin (Sistem)
İrbesartan: Karvea (Sanofi-Doğu)
Kandesartan: Atacand (Astra-Zeneca)
Kaptopril: Kapril (Mustafa Nevzat), Kaptopril (Deva), Lopril (Squibb)
Klonidin: Catapress (Tek), Litansin (Mulda)
Kuinapril: Acuitel (Eczacıbaşı)
Lizinopril: Acerilin (İlsan), İnhibril (Yurtoğlu), Rilace (Sanovel), Sinopryl (Eczacıbaşı),
Sinoretik (Eczacıbaşı), Tanstop (Nobel), Uropril (Mustafa Nevzat), Zestoretic (Abdi İbrahim),
Zestril (Abdi İbrahim)
Losartan: Cozaar (MSD), Hyzaar (MSD)
Metildopa: Aldomet (Fako), Alfamet (İbrahim Esat)
Moekspril: Univasc (Adeka)
Perindopril: Coversil (Servier)
Pirazosin: Minipress (Pfizer), Pratsiol (Atabay), Zonpress (Fako), Apo-Prazo (Biocer)
Ramipril: Delix (Hoechst)
Rezerpin: Adelfan (Ciba), Brinerdin (Sandoz), Bridtab (Eczacıbaşı), Hiperal (Eczacıbaşı),
Serpasil (Ciba), Supres (İbrahim Ethem), Triserpin (İlsan), Hypertens (Best)
Rilmenidin: Hyperium (Servier)
Silazapril: İnhibace (Roche)
Sodyum nitroprusiyat: Nipruss (Adeka)
Telmisartan: Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor (Glaxo Smith Kline)
Terazosin: Hytrin (Abbott)
Trandolopril: Gopten (Knoll), Tarka (Knoll)
Valsartan: Diovan (Novartis)
50
ANTİHİPOTANSİF İLAÇLAR
Hipotansiyon kan basıncının 100 mm Hg’nın altında olması halidir. Patojenik olarak
kardiyak verimin , azalmış venöz dönüşü bağlı olarak azalmasıdır. Hipertansiyon gibi iki şekli
vardır :


Primer hipotansiyon : Otonomik olarak labil tansiyonu olan kişilerde rastlanır. Primer
hipotansiyon , eğer kişide stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu durumda fiziksel
egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein içeren içecekler yeterli
olmaktadır.
Sekonder hipotansiyon : Primer hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Sekonder
hipotansiyonun çeşitli nedenleri vardır.
- Kardiyovasküler kaynaklı olabilir. Mitral stenoz, hipovolemi ve kardiyak yetersiz
sonucu ortaya çıkabilir.
- Nörolojik : Beyin travmaları veya tümör sonucu olabilir.
- Endokrin : Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu gelişebilir.
Hipotansiyon, semptomlarına göre şöyle sınıflandırılabilir:



Asemptomatik kronik hipotansiyon : Dolaşım düzenindeki farklılıklardan
kaynaklanır. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez.
Kronik hipotansiyon :
Ortostatik hipotansiyon : Baş dönmesi , mide bulanması bulgularını verir. İki tiptir
:
- Hiperdiastolik : Kateşolamin salgılanmasına venöz damarların yetersiz cevabı
söz konusudur.
- Hipodiastolik : Kalp hızındaki değişmeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz
reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basınçta azalma vardır.
Hipotansiyonun ilaçla tedavisinde temel amaçlar şunlardır :
 Venöz dönüş ve tonusu arttırmak : Bu amaçla dihidroergotamin kullanılmaktadır.
Ortostatik hipotansiyonun hiperdiostalik etkisini azaltır.
 Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttırmak : Bu amaçla sempatomimetik
ilaçlar kullanılır.
 Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak : Mineraokortikoitlerin alınmasıyla sodyum
klorür eliminasyonu azaltılabilir.
Bazı antihipotansif ilaçlar aşağıda verilmiştir.
Bileşik
Formül
Amezinyum metilsülfat+
4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil sülfat
+ N
N
CH3O
51
-
NH2 .CH3SO4
Dopamin+
2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin
HO
CH2CH2NH2
HO
OH
Gepefrin+
CH3
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan
NH2
OH
Metaraminol+
CH3
HO
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol
NH2
Etifelmin+
2-Aminoetil-1,1-difenilbuten
NH 2
CH 3
OH
Etilefrin+
HO
NHCH 3
1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
OCH3
Midodrin+
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil üre
CH3O
NHCONH2
OH
CH3
CH3 O
Metoksamin+
1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol
NH2
OCH3
OH
Epinefrin+
NHCH3
HO
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO
OH
Norepinefrin+
NH2
HO
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol
HO
Foledrin+
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan
NHCH3
HO
52
CH3
OH
Sinefrin+
NHCH3
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO
OCH3
Dimetofrin+
1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO
NHCH3
CH3 O
OH
Etifelmin+ sentezi :
CO CH3CH2CH2CN
NaNH2
OH
CHCH2CH3
H2 / Pt
OH
CHCH2CH3
CH2NH2
CN
Santral etkiye sahip antihipotansif bir ilaçtır.
Müstahzarlar
Dopamin : Dopmin (Drogsan), Giludop (F. Frik), Dopamin (Filiz)
Epinefrin : Adrenalin (Anonim)
53
HCl
Etifelmin
ANTİHİPERLİPİDEMİK İLAÇLAR
Lipid bileşenlerinin kandaki normal düzeyleri üzerine çıkışı hiperlipidemi olarak
adlandırılır. Hiperlipidemi daha çok plazma trigliserit seviyesindeki yükselmeyi ifade
eder.Hiperlipidemi birçok kalp damar sistemi hastalıklarına yol açar. Hiperlipideminin ortaya
çıkışı çok değişik nedenlere bağlıdır. Hiperlipideminin en önemli sonuçlarından birisi olan
arteroskleroz, bir lipid metabolizması hastalığı olup lipidce zengin oluşumların (aterom), arter
iç duvarına yerleşerek kan akımını engellemesiyle karakterizedir. Kolesterol içeren atenom
oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyesini düşürmek ve yüksek dansiteli lipoproteini
artırmak şeklinde bir yol izlenir.
Hiperlipidemi tedavisinde , lipidce zengin beslenmenin kısıtlanması yanında çeşitli
kimyasal yapılara sahip ilaçlarda kullanılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar etki meknizmalarına
göre şöyle sınıflandırılırlar:
1.
Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
2.
Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri
Fibaratlar
Nikotinik asit türevleri
Diğer bileşikler
Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar
2.1.
Safra asidi bağlayan ilaçlar
3.
Diğer ilaçlar
3.1.
Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar
3.1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri
HMGCoA redüktaz inhibitor etkiye sahip ilaçlar, statinler olarak bilinirler. HMGCoA
redüktaz enziminin bu gurup ilaçlarla inhibe edilmesi kolestrolün karaciğerde sentezini
engeller.
H
O
HO
O
H
R O
H3C
O
CH3
R'
54
H
H
CH3
Bileşik
R
R’
Mevastatin+
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat
H
H
Lovastatin+
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat
H
CH3
Simvastatin+
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2,2-dimetilbütirat
CH3
CH3
Pravastatin+ : 1,2,6,78,8a-hekzahidro-β,δ,6-trihidroksi-2-metil-8-(2-metil-1-oksobütoksi)-1naftalenhaptanoik asid sodyum tuzu
OH
NaOOC
HO
H
O
H3C
O
CH3
H
CH3
HO
Atorvastatin+ : 2-(4-florofenil)-β,δ-dihidroksi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)1H-pirol-1-heptanoik asid
OH
NHCO
COOH
N
F
55
OH
Fluvastatin+: 7-[3-(4-florofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoik asit
F
N
COOH
OH
OH
3.1.2. Fibaratlar
CH3
R2
O C COOR1
CH3
Bileşik
Klofibrat+
Etil 2-(4-klorofenoksi)-2-metilpropanoat
R1
R2
C2H5
Cl
Bezafibrat+
2-[4-[2-(4-klorobenzamido)etil]fenoksi]-2metilpropanoik asid
H
Fenofibrat+
İzopropil 2-[4-(4-klorobenzoil)fenoksi]-2metilpropanoat
-CH(CH3)2
Gemfibrozil+ : 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asid
O
COOH
56
Cl
CONHCH2CH2
Cl
CO
Klofibrat+ Sentezi:
Cl
OH
+
CHCl3
+
CH3COCH3
Klofibrat
CH3
Cl
OH
+
CH3
C COOC2H5
Br
3.1.3. Nikotinik asit türevleri
Nikotinik asid+ : Piridin-3-karboksilik asid
COOH
N
3.2.
Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar
3.2.1 Safra asidi bağlayan ilaçlar
Kolestiramin+
CH CH2
CH2
CH CH2
+
-
CH CH2N (CH3)3 . Cl
Kolestipol+
N CH2 CH2
N
CH2
CH-OH
CH2
N CH2 CH2
57
N
n
n
3.3 Diğer ilaçlar
Dekstrotiroksin+ : (+) 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil
propiyonik asid
I
HO
I
O
CH2 CH COOH
NH2
I
I
Müstahzarlar:
Atorvastatin : Ator (Sanovel), Lipitor (Pfizer), Tardan (Abdi İbrahim)
Fenofibrat : Lipanthyl (Padeko), Lipofen (Nobel)
Fluvastatin : Lescol (Novartis)
Gemfibrozil : Gemfibril (Sistem), Lipogem (Eczacıbaşı), Lipos (Mustafa Nevzat), Lopid
(Eczacıbaşı)
Klofibrat : Atrofort (Doğu)
Kolestiramin : Estramin (Kansuk), Kolestran (İltaş), Colestid (Upjohn)
Lovastatin : Lovagen (Eczacıbaşı), Lovakor (Deva), Mevacor (MSD)
Nikotinikasit: Niconacid (Wander Pharma)
Pravastatin: Marincap (Koçak), Omega III (Nutri Farma), Seven Seas Pulse (Abdi İbrahim)
Simvastatin: Lipovas (İlsan), Simvakol (Nobel), Zocor (MSD), Zovatin (Eczacıbaşı)
Dekstrotroksin: Dynothel (Zaman)
58
ANTİVARİS İLAÇLAR
Varis, genişleyen, uzayan ve ağrıyan damarlardır.Anüste toplar damar sisteminde
(hemoroit), erbezlerinde (varikosel) ve midenin ağız kısmında oluşabilir.Nedeni tam olarak
bilinmemektedir.Kalıtsal olduğu yönünde görüşler vardır.Cinsiyet hormonları ile varis
arasında bir ilişki olduğu öne sürülmektedir.Varisin kadınlarda daha sık gözlenmesi buna bir
işaretse de tam olarak açıklanamamıştır.Başlıca nedeni toplar damarlarda bir zedelenme
sonucu ortaya çıkan trombozlardır.Süperfasiyel, bacak venlerinin dilatasyonu olup bağ
dokusu zayıflığı , ödem ve atrofi sonucu oluşabilir.Ayrıca mekanik ve hormonol etkilerlede
meydana gelebilmektedir. İlgile bölgede dolaşımın aktivasyonu, yürüme, hidroterapi, bisiklete
binme ve bacak jimnastiği yararlı olmaktadır.Bu önlemlere ek olarak , antivaris ilaçlar varisli
venlerin tedavisinde kullanılırlar.En yaygın olarak kullanılan ilaç sodyum moruhattır.Morina
balığının karaciğerinden elde edilir.Varis tedavisinde eskin gibi triterpenik glikozitler
kullanıabilir.Diüretik ilaçlarında ödem drenajı yaparak kısmen etkili oldukları
bilinmektedir.Varis tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar şunlardır:
Benzaron+ : 2-Etil-3-(4-hidroksibenzoil) benzofuran
CO
O
OH
CH2CH3
Sentezi :
COCl
CHO
OH
H2NNH2
CH3COCH2Cl
O
CO
O
O-CH3
O
COCH3
C2H5
.HCl
O-CH3
CO
N
O
CH2CH3
CH2CH3
Trokserutin+ : 3’,4’,7’-Tris (2-hidroksietil)rutin
OH
O
O-rutinoz
HOCH2CH2O
O
OCH2CH2OH
OCH2CH2OH
59
OH
Tribenozit+ : Etil-3,5,6-tri-O-benzilglükofuranosit
CH2O
CH2
O
C2 H5
CH2OCH
CH2O
OH
Polidokanol+ : 3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoksanonatriyakontan-1-ol
CH3(CH2)11(OCH2CH2)9OH
Müstahzarlar
Tribenosit : Procto-glyvenol (Novartis)
Polidokanol : Kortos (Embil), Dentinax (Abdi İbrahim), Aethysklerol (Cem Farma)
60
DİÜRETİK İLAÇLAR
Diüretik ilaçlar idrar hacmini artıran bileşiklerdir. Vücuttan su ve tuz alımını
arttırdıkları için bunlara salüretikler de denir. Diüretikler, böbrekler üzerindeki etkilerine
rağmen renal ilaçlar değillerdir. Böbrek hastalıklarının tedavisinde ve böbrek yetmezliği olan
hastaların diyaliz başlangıcını geciktirmede kullanılmazlar .Aksine bir çok diüretik (tiyazitler,
potasyum tutucu diüretikler) böbrek yetmezliğini arttırabilir. Bu nedenle sadece su elektrolit
hareketini etkileyen diüretikler terapötik olarak kullanılabilir.
Diüretikler etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler :



Proksimal tübül üzerine etkili olanlar
- Karbonik anhidraz inhibitörleri
- Ksantin türevleri
- Ozmotik diüretikler
Henle kulpu üzerine etkili olanlar
- Civalı diüretikler
- Kıvrım diüretikleri
- Furosemit tipi kıvrım diüretikleri
- Diğer kıvrım diüretikleri
Distal tübül üzerine etkili olanlar
- Tiyazit grubu diüretikler
- Potasyum tutucu diüretikler
- Aldosteron antagonistleri
- Sikloamidin türevleri
Diüretikler kullanılış yerleri şöyle sıralanabilir:







Akut ödemler
Kronik ödemler
Hipertoni
Akut ve kronik kalp yetmezliği
Zehirlenmeler bağlı diürez güçlüğü
Diabetes insipidus (şekersiz diabet)
Glokom(karbonik anhidraz inhibitörleri)
61
1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar :
1.1 Karbonik anhidraz inhibitörleri :
Karbonik anhidraz, alyuvarlar, renal korteks, göz, santral sinir sistemi, gastrik mukoza
ve renal tübüllerde bulunan bir enzimdir ve karbondioksidin karbonik aside dönüşümünü
katalizler. Oluşan karbonik asit ise hidrojen ve bikoarbonat iyonlarına dissosiye olur. Açığa
çıkan hidrojen iyonu sodyum ile değişerek sodyum tutulmasını sağlar. Karbonik anhidraz
inhidraz inhibitörleri hidrojen oluşumunu ve dolayısıyla bu değişimi engeller. Sonuçta
sodyum ve buna bağlı olarak ta suyun reabsorbsiyonu azalır. Ayrıca amonyum oluşumu
azalırken amonyumun geri emilmesi artar. Sülfamoil gruplarının yapısal benzerlikleri
nedeniyle karbonik anhidraz enziminin aktif noktasına bağlandıkları ve böylece meydana
gelen enzim inhibisyonu da hidrojenin konsantrasyonunun azalmasına ve sodyum ile
bikarbonat iyonlarının atılımına yol açar.
Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerin uzun süreli kullanımında , idrar çok fazla
alkalileşir ve vücutta asidoz oluşur. Asidoz oluştuğunda karbonik anhidraz inhibitörleri
etkinliklerini kaybederler ve vücutta normal asit-baz dengesi oluşana kadar etkisiz kalırlar. Bu
nedenle kullanımları sınırlıdır. Ayrıca potasyum kaybına yol açarlar. Karbonik anhidraz
inhibitörleri günümüzde nadiren diüretik olarak kullanılmakla birlikte glokom tedavisinde
sıkça kullanılmaktadırlar.
Yapı – aktivite ilişkileri :



Aktivite için yapıda sülfamoil grubu bulunmalıdır.
Sülfamoil grubundaki azot atomu nonsübstitüe olmalıdır.
Sülfamoil grubunun bağlı olduğu halka aromatik karakter taşımalıdır.
Aşağıda bazı karbonik anhidraz inhibitörü ilaçlar verilmiştir.
Bileşik
Formül
Asetazolamit+
5-Asetilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit
N N
CH3CONH
Metazolamit+
5-Asetilimino-4-metil-∆2-1,3,4-tiyadiazolidin-2-sülfonamit
SO2NH2
S
H3C N N
CH3CON
SO2NH2
S
N
Etoksazolamit+
6-Etoksibenzotiyazol-2-sülfonamit
C2H5O
Cl
S
SO2NH2
Diklorfenamit+
4,5-Diklorobenzen-1,3-disülfonamit
Cl
SO2NH2
62
SO2NH2
Asetazolamit+ Sentezi :
N N
CS2
H2NNHCSNH2
H2N
S
CH3CONH
SH
N N
SO3H
S
2- NH3
S
O2
SH
N N
1- Cl2
CH3CONH
N N
CH3COCl
CH3CONH
S
SO2NH2
Diklorfenamit+ Sentezi :
Cl
HSO3Cl
HO
SO2Cl
Cl
SO2Cl
Cl
PCl3
HO
NH3
Cl
SO2Cl
SO2NH2
Cl
Cl
SO2Cl
SO2NH2
1.2. Ksantin türevleri :
Ksantin bir pürin türevidir. Kahve ve çay ekstrelerinde bulunan kafein, teofilin,
teobramin gibi ksantinlerin diüretik olarak kullanımları çok eskilere dayanır. Bu bileşikler ,
adenozin reseptörlerini bloke ederek böbreklerden renal medullaya doğru artan kan akışına
neden olurlar.
Bileşik
Formül
O
Kafein+
1,3,7-trimetilksantin
O
CH3
N
H3C N
N
N
CH3
O
Teofilin+
N
H3C N
1,3-dimetilksantin
O
N
H
N
CH3
O
Teobromin+
3,7-dimetil ksantin
N
H N
O
N
CH3
63
N
CH3
Teofilin+ ve Kafein+ Sentezi:
O
CH3NHCONHCH3
CNCH2COOEt
C2 H5ONa
O
HNO2
H3C N
O
N
NH2
O
N
CH3
O
H3C N
O
N
HCONH2
NH2
O
N
R N
O
H
(CH3)2SO4
N
R N
O
N
N
CH3
NH2
CH3
O
NH2
Na2S2O4
NO
H3C N
CH3
N
N
CH3
CH3
Kafein
Teofilin
1.3. Ozmotik diüretikler :
Düşük molekül ağırlıklı bileşiklerdir. Tam olarak metabolize olamazlar. Başlıca
ozmotik diüretikler, mannitol, sorbitol ve izosorbittir. Sorbitol ve mannitol intravenöz
uygulamadan sonra glomerülden süzülürler fakat tübüllerde reabsorbe olmazlar. Ozmotik
basınçlarına bağlı olarak tübüler lümende su tutarlar ve diürezi arttırırlar.
CH2OH
CH2OH
H C - OH
HO C - H
HO C - H
HO C - H
H C - OH
H C - OH
H C - OH
H C - OH
CH2OH
CH2OH
Mannitol
Sorbitol
HO
H
H
O
O
OH
H
H
Izosorbit
2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar :
2.1. Civalı diüretikler :
Bilinen ilk diüretik ilaçlardır. Kalomel (HgCl) kullanılan ilk civalı diüretiktir. Bu ve
diğer civalı diüretiklerin absorbsiyonlarının zayıf olması ve toksik etkileri nedeniyle
günümüzde pek kullanılmazlar. Ancak intramüsküler olarak çok şiddetli ödemlerde
kullanılırlar.
Mersalil+: o-[[3-(Hidroksimerküri)-2-metoksipropil]karbamoil]fenoksiasetikasit sodyum tuzu
CONH
CH2 - CH - CH2 - Hg OH
O-CH3
OCH2COONa
64
Merallürit+: N-(ß-Karboksipropionil) -N’-[2-metoksi-3-(teofilin-7-il-merküripropil)]üre
O
HOOCCH2CH2CONHCONH
CH2 - CH - CH2 - Hg
O-CH3
N CH3
N
N
N
O
CH3
2.2. Kıvrım diüretikleri :
Henle kulpunun çıkan kolunda etki gösterirler. Çok etkilidirler. İki alt grupta incelenirler.

Furosemit tipi kıvrım diüretikleri
Bileşik
Formül
Furosemit+
4-Kloro-N-(2-furfuril)-5-sülfamoilantranilik asit
NHCH2
Cl
H2NO2S
COOH
Bumetanit+
3-(Butilamino)-4-fenoksi-5-sülfamoilbenzoik asit
NHC4H9
O
H2NO2S
COOH
N
Piretanit+
4-Fenoksi-3-(1-pirolidinil)-5-sülfamoilbenzoikasit
O
H2NO2S
Azosemit+
2-Kloro-5-(1H-tetrazol-5-il)-4-[(2-tienilmetil)amino]
benzensülfonamit
COOH
NHCH2
Cl
H2NO2S
S
NH
N

O
N
N
Diğer kıvrım diüretikleri
Cl
asit+
Etakrinik
[2,3-Dikloro-4-(2-metilenbutiril)fenoksi]
asetik asit
CH3CH2COC
CH2
65
Cl
OCH2COOH
O
Etozilin+
N CH3
N
2-Karbetoksimetilen-3-metil-5-piperidino-4tiyazolidinon
S
CHCOOCH2CH3
O
N CH3
Ozolinon+
2-Karboksimetilen-3-metil-5-piperidino-4tiazolidinon
N
S
CHCOOH
Furosimit tipi kıvrım diüretiklerinin yapı etki ilişkileri :




Bir numaralı konumda mutlaka karboksilik asit grubu bulunmalıdır.
Beş numaraı konumda sülfamoil grubu optimal diüretik aktivite için gereklidir.
Dört numaralı konumda sübstitüent olarak klor, triflorometil, veya fenoksi, alkoksi,
anilino, benzil veya benzoil grupları bulunmalıdır.
5-sülfamoil benzoik asitlerin iki serisi arasındaki başlıca fark 2 ve 3 numaralı
konumlara sübstitüe olan fonksiyenel grupların yapısıdır. 5-sülfamoil-2aminobenzoikasit serisinin 2-amino grubundaki sübstitüentler son derece sınırlıdır.
Örneğin sadece furfuril, benzil ve tiyenilmetil türevlerimaksimum diüretik aktivite
gösterir. Diğer yandan 5-sülfamoil-3-aminobenzoik asitlerin 3-amino grubundaki
sübstitüentler optimum optimum diüretik aktiviteyi bozmayacak şekilde çok geniş bir
aralıkta değiştirilebilirler.
Etakrinik ait türevlerinin yapı etki ilişkileri :





Molekülün oksiasetik asit kısmı benzen halkasının bir numaralı konumunda
bulunduğunda optimum diüretik aktivite elde edilir.
Keton grubu asit grubuna göre para konumunda olmalıdır.
Klor veya metil gibi aktivite edici gruplar keton grubuna göre 3 veya 2 ve 3 numaralı
konumlarda bulunmalıdır.
Alkil sübstitüentleri keton grubuna  konumunda ve 2-4 karbon atomu uzunluğunda
olmalıdır.
Çifte bağın doyurulması aktiviteyi azaltır.
Furosemit+ Sentezi :
Cl
Cl
1. ClSO3H
2. NH3
COOH
Cl
Cl
Cl
O
H2NO2S
COOH
66
CH2NH2
H2NO2S
NHCH2
COOH
O
Piretanit+ Sentezi :
NH2
O
O
O
O
N
O
N
1. NaBH4 / BF3
O
2. Hidroliz
COOCH3
(CH3)2CHNHO2S
O
O
COOCH3
(CH3)2CHNHO2S
COOH
H2NO2S
Azosemit+ Sentezi :
Cl
F
H2NO2S
1. SOCl2
2. NH3
3. POCl3
COOH
Cl
F
Cl
1.
S
H2NO2S
CN
NHCH2
CH2NH2
2. NaN3
N
H2NO2S
S
N
HN
N
Etakrinik asit+ Sentezi :
Cl
Cl
Cl
OH
ClCH2COOH
Cl
HCHO
HN(CH3 )2
Cl
Cl
OCH2COOH
C3 H7COCl
C2 H5CH2CO
Cl
(CH3 )2N-CH2-CH-CO
Cl
OCH2COOH
C2 H5
- (CH3 )2NH
Cl
OCH2COOH
Cl
CH2=C-CO
OCH2COOH
C2 H5
Etazolin+ sentezi :
H5C2OO-CH2-CN
+
HS-CH2COOC2 H5
S
1. Baz
2. H +
H5C2OOC
CH3 Br
O
N
H
Na2CO3
N
1. Br2
S
H5C2OOC
N
O
2.
S
H5C2OOC
HN
CH3
N
O
CH3
3. Distal tübül üzerinde etkili olanlar :
3.1. Tiyazit grubu diüretikler :
Tiyazitler bisiklik sülfonamid türevleridir ve bir tanesi halka sisteminde olmak üzere
iki tane sülfonamit grubu taşırlar. Sodyum ve klorür iyonlarının atılımını arttırırlar. Bu arada
potasyum ve magnezyum iyonları da artarak elimine olurlar. Buna karşılık kalsiyum ve fosfat
iyonlarının atılımında azalma görülür. Kronik tedavide ve metabolik asidoz sırasında
etkilidirler.
67
Yapı – etki ilişkileri :







2. konumda metil gibi küçük alkil sübstitüentleri olmalıdır.
3. konumda lipofilik grup sübstitüsyonu diüretik etkiyi belirli oranda artırır.
Haloalkil, arilalkil veya tiyoeter sübstitüsyonu molekülün lipit çözünürlüğünü
arttırarak diüretik etkinin uzamasını sağlar.
3. ve 4. konumlar arasındaki çifte bağın doyurulmasıyla elde edilen dihidro
türevlerinde aktivite on kat daha fazladır.
4.,5. veya 8. konumlarda alkil grubu bulunması diüretik aktiviteyi azaltır.
6. konumda klor, brom, trifluorometil ve nitro gibi gruplar aktiviteyi arttırırken metil
veya metoksi gibi gruplar aktiviteyi belirgin olarak azaltır.
7. konumda sülfamoil grubu mutlaka olmalı ve sübstitüent taşımamalıdır.
R''
N
H2NO2S
S
R'
N
R
O
O
Bileşik
Bentiyazit+
3-[(Benziltiyo)metil]-6-kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit
Klortiyazit+
6-Kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1dioksit
R
R’
-H
- CH2-S-CH2
-H
R''
H
N
H2NO2S
S
O
Hidroklortiyazit+
6-Kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-H
R’’
-Cl
-Cl
R'
N
R
O
-H
-H
-Cl
Metilklotiyazit+
2-Metil-3-klorometil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-CH3
-CH2Cl
-Cl
Triklormetiyazit+
3,3-Diklorometil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-H
-CHCl2
-Cl
68
Butizit+
3-İzobutil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit
Politiyazit+
2-Metil-3-[(2,2,2-trifluoroetiltiyo)metil]-6-kloro-7sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1dioksit
-H
-CH2CH(CH3) 2
-Cl
-CH3
-CH2SCH2CF3
-Cl
Bendroflumetiyazit+
3-Benzil-6-trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-H
Hidroflumetiyazit+
6-Trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-H
Siklotiyazit+
3-(2-Norbornen-5-il)-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
-H
- CH2
-CF3
-H
-CF3
-Cl
Tiyazit benzeri sülfonamit diüretikleri :
Cl
R
H2NO2S
R'
Bileşik
R
Mefrusit+
4-Kloro-5-sülfamoil-N-metil-N-(tetrahidro-2-metil-2furfuril) benzen sülfonamit
R’
CH3
-H
- O2S-N-CH2
H3C
Klopamit+
4-Kloro-N-(cis-2,6-dimetilpiperidino)-3-sülfamoil
benzamit
H3C
-H
- CONH N
H3C
Klortalidon+
2-Kloro-5-(1-hidroksi-3-okso-1H-izoindol-1-il)
benzen sülfonamit
O
-H
HN
OH
69
O
H3C
Ksipamit+
2-Hidroksi-4-kloro-5-sülfamoil-N-(2,6-dimetilfenil)
benzamit
-OH
- CONH
H3C
NHOC-
İndapamit+
3-Sülfamoil-4-kloro-N-(2,6-dimetil-1-piperidinil)
benzamit
N
CH3
H
N
CH3
-H
Metolazon+
Fblokörler
Cl
N
H2NO2 S
O
H3C
H
N
Cl
Kuinetazon+
7-Kloro-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-okso-6sülfamoilkinazolin
CH2CH3
NH
H2NO2S
O
3.2. Potasyum tutucu diüretikler :
Potasyum tutucu diüretikler, aldosteron antagonistleri hariç nadiren tek başlarına
verilebilirler. Tiyazitler veya kıvrım diüretikleri ile kombine halde kullanılırlar. İki grup
altında incelenirler :
3.2.1. Aldosteron antagonistleri :
Spironolakton ve onun metaboliti olan kanrenon ve potasyum kanrenoat tedavide
kullanılır. Bu bileşiklerin etkileri geç başlar ve uzun sürer. Sodyum absorbsiyonunu ve
potasyum atılımını azaltırlar.
O
O
OH
O
CH
H
COCH2OH
H
O
O
O
H
H
O
Aldosteron
H
H
SCOCH3
+
H
H
H
H
COO- K
OH
H
H
H
O
O
Spironolakton
Kanrenon
Potasyum kanrenoat
3.2.2. Sikloamidin türevleri :
Bu grup diüretiklerde sikloamidin yapısı içeren triamteren ve amilorit toplayıcı
kanalda ve distal tübülün son kısmında sodyum kanallarını bloke ederek etkilerini gösterirler.
Ayrıca iyon proton değişimini de inhibe ederler.
70
Amilorit Hidroklorür+:3,5-Diamino-N-(aminoiminometil)-6-kloropirazino karboksamit
monohidroklorür dihidrat
N
N
N
HN
.HCl
H2N
C- NHOC
N
Cl
Triamteren+:2,4,7-Triamino-6-fenilpteridin
H2N
N
N
N
NH2
N
NH2
Sentezi :
H2N-C=NH
NH2
NC-CH2-CN
NaOCH3
H2N
NH2
N
N
NaNO2.CH3COOH
H2N
O=N
NH2
NH2
N
N
NaOCH3
Triamteren
CH2CN
NH2
Müstahzarlar
Amilorit HCl: Moduretic (MSD)
Asetazolamit: Diazomid (Sanofi-Synthelabo)
Bumetanit: Bumid (Biokem)
Furosemit: Desal (Biofarma), Foromid (Deva), Urex (Biosel)
Hidroklortiyazit: Accuzide (Pfizer), Aldactazide (Ali Raif), Cibadrex (Novartis), Inhibace
Plus (Roche), Konveril Plus (Nobel), Rilace Plus (Sanovel), Sinoretik (Eczacıbaşı), Triamteril
(Deva), Zestoretic-10 (Abdi İbrahim)
İndapamit: Coversyl Plus (Servier), Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Flupamid
(Sanovel), İndapen (Biofarma),
Kafein: Adafen (Akdeniz), Dalvorin (Eczacıbaşı), Dolviran (Bayer), Spalt (Santa Farma),
Klortalidon: Akuadon (Terra), Hypertens (Soylu), Regroton (Novartis)
Teofilin: Aminocardol (Novartis), Asthmadol (Bozok), Talotren (Novartis), Teokap-SR
(Nobel)
Triamteren: Triamteril (Deva)
71
KAN VE HEMOPOETİK SİSTEME ETKİ EDEN İLAÇLAR
Kan ve hemopoetik sistemi etkileyen ilaçlar şu alt gruplar altında incelenebilir.
 Hemostatik ilaçlar
 Antikoagülanlar
 Antitrombositik ilaçlar
 Trombolitik ilaçlar
 Antianemik ilaçlar
 Plazma ve plazma yerine geçen maddeler
 Su ve elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
 Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
HEMOSTATİK İLAÇLAR
Hemostatik ilaçlar, kanamayı durdurma amacıyla kullanılan bileşiklerdir. Koagülanlar
olarak da bilinirler. Hemostaz kanamanın durması, trombos ise damar içinde trombus (pıhtı)
oluşumudur. Hemostaz kan kaybını engellemek için rol alan mekanizmaların tümünü ifade
eder. Bu mekanizmalar, koagülasyon, platelet (trombosit) aktivasyonu, fibrinoliz ve damardan
kaynaklanan etkileri içermektedir. Hemostazda trombositlerin başlangıçta damar iç yüzeyine
yapışması gerçekleşir, ardından fibrin oluşarak kanama önlenmiş olur. Fibrinojen, protrombin,
tromboplastin (trombokinaz) ve kalsiyum iyonları önemli pıhtılaşma faktörleridir ve
tromboplastin dışındakiler kanda proenzim olarak dolaşırlar. Pıhtılaşmanın iki önemli yönü;
platelet agregasyonu (trombositlerin kümeleşmesi) ve fibrin oluşumudur.
Hemostatik ilaçlar sistemik hemostatikler ve lokal olarak kullanılan hemostatikler
olarak iki grupta incelenirler.
1.Sistemik hemostatikler :
a) Heparin antagonistleri : Güçlü bazik maddelerdir. Heparinle kompleks oluşturarak onu
nötralize ederler. Protamin sülfat bu amaca en sık kullanılan ilaçtır.
b) Antifibrinolitik ilaçlar : Bu grup bileşikler, plazminojen aktivitesini inhibe ederek,
plazmin oluşumunu azaltarak veya plazmin etkisini antagonize ederek etki gösterirler.
Aminokaproik asit , aminometilbenzoikasit bu grup ilaçlardandır. Aprotinin de
popipeptid yapısında plazminin etkisiyle fibrinolizisi nhibe eden, pıhtılaşma
faktörlerine etki ederek protrombinin trombine dönüşmesini durduran bir bileşiktir.
Aminokaproik asit+: 6-Aminohekzanoik asit
H2N(CH2)5COOH
c) Vitamin K ve analogları : Pıhtılaşma faktörlerinin inaktif durumdan aktif duruma
getirilmesi K vitamini içeren enzimlerle olur. Fitamenadion bu grup ilaçlardandır.
72
Fitomenadion+ : 2-Metil-3-Fitil-1,4-naftakinon
O
O
d) Kan bileşenleri: Hemofili ve benzer durumlarda replasman için kullanılan ürünler,
trombosit bozukluklarında kullanılan bileşikler ve trombosit konsantresi gibi
bileşiklerdir. Plazma koagülasyon faktörlerindeki eksiklikler kanamaya neden olabilir.
Bu gibi durumlarda plazma fonksiyonları kullanılır.
e) Diğer ilaçlar :
Etamsilat+: 2,5-Dihidroksibenzensülfonik asit dietilamin tuzu
HO
OH
.(C2H5)NH
SO3H
Adrenalon+ : 3,4-Dihidroksi-α-metilaminoasetofenon
HO
HO
COCH2NH-CH3
Karbazokrom+ : 1-Metil-3-hidroksi-5,6-indolindion semikarbazonu
H2NCONHN
OH
O
N
CH3
2. Lokal hemostatikler
Kanama bölgesine lokal olarak uygulanan maddelerdir. Koagülasyonu hızlandırırlar. Arter
ve venerden kaynaklanan kanamalarda etkisidirler. Jelatin süngeri, oksitlenmiş selüloz, toz
halde yada jelatin süngere emdirilmiş olarak kullanılabilen trombin, tromboplastin, %1
adrenalin çözeltisi (Sistemik etkileri göz ardı edilmemelidir.), ayrıca gümüş nitrat, potasyum
alüminyum sülfat, çinkoklorür, potasyun permanganat, ve demir (III) klorür gibi astrenjan
bileşiklerde kanamaları durdurmak amacıyla lokal olarak uygulanabilir.
Müstahzarlar
Aminokaproik asit : Epsamin (İbrahim Ethem)
Aprotinin: Trasylol (Bayer)
Etamsilat: Hemostaz (Yurtoğlu), Dicynone (Biotek)
Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba)
73
ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR
Kanın koagülasyonunu etkileyerek damar içi kan pıhtılaşmasını önleyen ilaçlardır. Kanın
pıhtılaşma zamanını uzatırlar. Kronik damar hastalıkları, miyokard enfarktüsü, tromboz ve
emboli oluşumunu engellemede kullanılırlar. Hemofili, aktif ülser, hipertansiyon ve kanama
riski olan durumlarda kontrendikedirler. Antikoagülan ilaçlar, venöz tromboz tedavisinde
kullanılırlar ama arteriyal trombazda başarısızdırlar.
İki grup altında incelenirler.
1. Direkt etkililer
Pıhtılaşma
faktörleriyle doğrudan etkileşen bileşiklerdir. Bunlar; heparin ve
heparinoitler, ankrot, hirudin, kan saklamada kullanılan sitrat tuzları ve EDTA gibi
bileşiklerdir.
2. İndirekt etkililer ( Oral antikoagülanlar )
2.1. Kumarin türevleri
Bileşik
Formül
OH
OH
Dikumarol+
3,3’-Metilenbis(4-hidroksikumarin)
CH2
O
O
OH
O
O
COOEt OH
Etilbiskumasetat+
Etil bis-3,3’-(4-hidroksikumarinil) asetat
CH
O
O
O
OH
O
CH2COCH3
Varfarin+
CH
3-(α-Asetonilbenzil)-4-hidroksikumarin
O
OH
Nikumalon+
O
CH2COCH3
CH
3-(α-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin
O
OH
Kumaklor+
3-(α-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin
NO2
CH2COCH3
CH
O
74
O
O
Cl
H3C
Siklokumarol+
O-CH3
O
3,4-Dihidro-2-metil-2-metoksi-4-fenil-2H,5Hpirano-[3,2,c][1] benzopiran-5-on
C6H5
O
O
2.2. İndandionlar
O
R
O
Bileşik
R
Fenindion+
2-Fenil-1,3-indandion
-H
Klorindion+
2-(4-Klorofenil)-1,3-indandion
-Cl
Bromindion+
2-(4-Bromofenil)-1,3-indandion
-Br
Fluindion+
2-(4-Fluorofenil)-1,3-indandion
-F
Anisindion+
2-(4-Metoksifenil)-1,3-indandion
-OCH3
Fluindarol+
2-(4-Trifluorometilfenil)-1,3-indandion
-CF3
Müstahzarlar
Etil biskumasetat : Tromexan (Geigy)
Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba)
Heparin: Heparin ( Türfarma), Liquemine (Roche), Nevparin (Mustafa Nevzat)
Varfarin: Coumidin (Eczacıbaşı), Orfarin (Drogsan)
75
ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR
Antitrombositler (antiptaletler) antiagregan ilaçlardır. Trombus (damar içi pıhtı)
oluşumunu engellerler. Trombositler, damar endoleline yapışarak agregasyona (kümelenme)
uğrarlar. Antiptalet ilaçlar, özellikle koroner arter hastalıklarındaki koruyucu etkilerinden
dolayı son yıllarda üzerinde çok durulan ve yoğun araştırmalar yapılan bir ilaç grubudur. Bu
grubun en önemli ilaçları aspirin, sülfinpirazon ve dipiridamoldür.
Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin
N
(HOCH2CH2)2N
N(CH2CH2OH)2
N
N
N
N
N
Sentezi :
OH
CH3COCH2COOC2H5
H2NCONH2
HO
OH
HNO3
N
N
HO
OH
N
N
N
N
H2/Pd
NH2
N
CH3
HO
N
COOH
Cl
OH
H2NCONH2
N
HO
CH3
OH
NO2
N
PCl5
Cl
Cl
N
N
Dipiridamol
2. HN(CH2CH2OH)2
N
N
1. HN
Cl
OH
Sülfinpirazon+ : 1,2-Difenil-4-[2-(fenilsülfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion
O
N
N
SOCH2CH2
O
Sentezi :
O
SCH2CH2 CH
COOC2H5
COOC2H5
NH
+
NH
NaOC2 H5
N
N
SCH2CH2
O
76
H2O2
Sülfinpirazon
Tiklopidin+ : 5-(2-Klorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c] piridin
Cl
CH2 N
S
Sentezi :
Cl
N
+
Cl
NaBH4
CH2 N
CH2Cl
S
S
Ozagrel+ : E 3-[4-(1H-imidazol-1-il metil)fenil-2-propenoik asit
N
CH=CHCOOH
N CH2
Sentezi :
CH=CHCOOCH3
BrCH2
N
N
+
NaOH
N
H
Ozagrel
CH=CHCOOCH3
N CH2
Aspirin+ :
COOH
OCOCH3
Sentezi :
HNO3
NO2
+
H2
NH2
HCl
N
N
H2SO4
COOH
ISI
OH
NaOH
ONa
CO2
COOH
OH
(CH3CO)2O
OCOCH3
BASINÇ
Müstahzarlar
Aspirin : Aspirin (Bayer), Alaspin (Liba), Ataspin (Atabay), Babypin (Pfizer), Bebaspin
(Deva), Coraspin (Bayer), Ecoprin (Abdi İbrahim)
Dipiridamol: Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako)
Sülfinpirazon: Anturan (Geigy), Agrelizin (Yurtoğlu)
Tiklopidin: Agretik (Biokem), Ticlid (Sanofi), Ticlocard (Koçak)
77
TROMBOLİTİK İLAÇLAR
Antikoagülan ilaçların kan damarlarında 72 saatten daha önce oluşan trombus üzerine
etkileri yoktur. Trombolitikler damar içinde oluşan trombusu eriten ilaçlardır. Fibrinolitikler
olarak da bilinirler.
Fibrinoliz, pıhtılaşma sonucu oluşan fibrinin kimyasal parçalanması sonucu, plazmin
(fibrinolizin) adlı enzimin etkisiyle, pıhtının erimesidir. Fibrinolizin nonspesifik bir proteaz
olup plazmada plazminojen (profibrinolizin) denen bir prekürsör halinde bulunur.
Trombolitikler, endojen plazminojenin fibrinolizine dönüşmesini uyararak etki gösterirler.
Oluşan plazmin fibrini parçalar. Trombilitik ilaçlar, protein yapısında olup enzimatik
aktiviteye sahiptirler, aynı zamanda plazma viskozitesini ve eritrosit agregasyonunu azaltırlar.
Etki mekanizmaları şöyledir;
Plazminojen
Plazmin
Fibrin
Çözünür peptit
Plazminojen, α2-antiplazmin, streptokinaz, brinolaz, fibrinolizin, defibratit, alteplaz,
retaplaz, anistreplaz, ürokinaz trombolitik olarak kullanılan bileşiklerdir. Bu ilaçların neden
olduğu kanamalar, aminokaproik asit gibi fibrinolitik inhibitörleri tarafından tedavi edilir.
Müstahzarlar
Alteplaz : Activase (Genentech)
Retaplaz: Rapilysin (Roche)
Streptokinaz: Streptase (Hoescht Marinon Roussel)
Ürokinaz: Urokinase (Onko-Koçsel), Ukidan (Serono)
78
ANTİANEMİK İLAÇLAR
Anemi (kansızlık tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Anemi; demir, B12 vitamini, folik
asit gibi, eritrositler için gerekli bileşenlerin yetersiz olması durumunda ortaya çıkar.
Aneminin ortaya çıkışında rol oynayan bazı faktörler şunlardır:




Kan kaybına bağlı anemiler : Bunlar akut (yaralanma ve arter ve ven yırtılmaları
sonucu ortaya çıkar) ve kronik ( peptik ülser, hemoroit ve hemorajiler sonucu gelişen
kanamaların sebep olduğu) olabilirler.
Eritrosit yapımındaki yetersizliğe bağlı anemiler, alyuvar yapımı (eritropoezis) ile
ilgili faktörlerin yetersizliğine bağlı olup, demir eksikliği anemisi, bakır ve kobalt
eksikliği anemisi, B12 vitamini eksikliği anemisi, kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi
ve folik asit yetmezliğine bağlı anemiler gibi çeşitli alt gruplara ayrılırlar.
Eritrosit parçalanmasına bağlı anemiler (hemolitik anemi)
Eritrositlerin azalmış yapımı ve artmış yıkımı sonucu ortaya çıkan anemiler:
Hemoglobinopati ( Hemoglobin molekülünün genel yapısının genetik olarak
bozulması hali) ve talasemi (Akdeniz anemisi) bu gruba örnektir.
Anemi tedavisinde kullanılan ilaçlar şu gruplarda incelenebilir:



Demir eksikliğinde kullanılan ilaçlar : Vücuda demir sağlayan ve demir eksikliğinde
kullanılan ilaçlara hematinik ilaçlar da denir. Bu amaçla demir preparatları
kullanılmaktadır.
Megaloplastik anemide kullanılan ilaçlar : Megaloblast, vitamin B12 ve folik asit
yetmezliğinde alyuvarların normalden daha fazla büyümesidir. Bu tip anemide
kobalaminler ( Hidroksikobalamin, Siyanokobalamin, Metilkobalamin vs.), lökoverin
kullanılır.
Hematopoetik gelişme faktörleri : Kemik iliğinde projenitör hücrelerin açığa çıkmasını
ve başkalaşımını düzenleyen faktörlerdir. Başlıca gelişme faktörleri; eritropoietin,
koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ve interlökindir.
Müstahzarlar
Demir fumarat : Fersamal (Glaxo), Vi-Fer (Deva)
Demir Glükonat: Ferro-vital (Eczacıbaşı)
Demir Hidroksit: Ferrum (Abdi İbrahim)
Demir Sodyum Edetat: Sytron (Parke-Davis)
Demir Sorbitol: Jectofer (Eczacıbaşı)
Eritropoetin: Eprex (Gürel), Recormen (İ. Ethem)
İnterlokin: Proleukin (Roche)
Siyanokobalamin: Ctamen (Glaxo), Dodex (Deva)
79
PLAZMA VE PLAZMA YERİNE GEÇEN BİLEŞİKLER
Kan, dokulara oksijen ve besinlerin taşınması, karbondioksit ve metabolitlerin
dokulardan uzaklaştırılması, vücut sıcaklığını ayarlama, çeşitli iyonların dengelenmesi gibi
fizyolojik rolleri üstlenmiştir. Normal koşullarda kan hacmi sabittir. Hemoraji, kusma, diyare
ve diğer patolojik durumlarda ayrıca, travmalar, yaralanmalar veya cerrahi işlemler sırasında
kan hacmi düşer. Bu durumda kan transfüzyonu veya kan bileşenleri verilebilir. Kan
transfüzyonunun alerji, enfeksiyon, hemoliz, kontaminasyon ve immün cevap riskleri
nedeniyle çoğu zaman tam kan yerine kan bileşenlerinin verilmesi yolu izlenmektedir. Bu
yola plazma, albumin, immünoglobulin, plazma protein fraksiyonları, alyuvarlar, granülosiler
verilebilmektedir. Bu bileşikler, antijen ve pirojen taşımamalı, toksik olmamalı, kan
viskozitesini arttırmamalı, koagülasyon üzerine etkili olmamalı, kolay sterilize edilebilmeli,
dayanıklı olmalı, organlarda ve plazma bileşenlerinde harabiyet yapmamalı ve atılımı tam
olmalıdır. Plazma ürünleri ve yardımcı maddeler iki grupta incelenirler:
1. Hipovolemide kullanılan maddeler: Bunlar, kan, plazma ve plazma proteinleridir.
2. Plazma yerini tutan maddeler: Bunlar dekstran, jelatin, fluosol DA, hidroksietil nişasta ve
tuz çözeltileridir (Serum fizyolojik, Ringer, Laktatlı Ringer çözeltileri ).
Müstahzarlar
Albumin: Albuminar (Farma-Tek), Albumin-LFB (Er-Kim), Human Albumin (Berk), Zenalb
(Sodhan)
Dekstran: Dekstran 70:Macrodex (Eczacıbaşı), Dekstran 40:Rheomacrodex (Eczacıbaşı)
Hidroksietil Nişasta: Plasmasteril (Fresenius), HAES-Steril (Fresenius)
Polijelin: Haemaccel (Hoechst)
80
SU ve ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR
Su insan vücudunu oluşturan elemanlardan en büyük olanıdır. Vücut sıvıları, suya
geçirgen bir hücre zarı tarafından hücre dışı veya hücre içi olmak üzere ikiye ayrılırlar. Vücut
suyunun üçte ikisi hücre içi, üçte biri ise hücre dışı sıvıları şeklinde dağılım gösterir. Vücudun
normal su ihtiyacı günde ortalama 1500-2000 ml dir. Vücudun su içeriği ; susama
mekanizması , böbreklerin çalışması ve böbreklerin çalışmasında önemli rol oynayan
antidiüretik hormon (ADH), renin-anjiotensin-aldosteron sistemi ve artiyal natriüretik faktör
yardımıyla sabit tutulmaya çalışılır. Sıvı ve elektrolitlerin vücuttan aşırı kaybına neden olan
başlıca elementler, gastroenterik kayıplar ( diyare ve kusma ), renal kayıplar ( adrenal
hastalıklar, böbrek hastalıkları, diüretikler ) , hemoraji, düzensiz sıvı alımı, yanıkların neden
olduğu aşırı deri hastalıkları, diabetes insipidus ve aşırı beslenmedir.
Kalsiyum, magnezyum, demir, fluor v.b bazı mineraller vücudun normal
fonksiyonlarını yürütebilmesi için, dokuların ve kemiklerin gelişimi için gereklidir. Ayrıca
bazı enzimlerin ( bakır dopamin -hidroksilaz’ın ve sitokrom C oksidaz’ın, çinko karbonik
anhidraz’ın) ve diğer önemli bileşiklerin ( kobalt vitamin B12’nin,iyot tiroksin’in, demir
hemoglobin’in ) yapı taşlarıdır. Oksijenin taşınması, kasların kasılması, ozmotik basıncın
düzenlenmesi ve santral sinir sisteminin düzenli çalışması gibi birçok fizyolojik fonksiyonu
düzenlerler. Hidrasyonun anormal olduğu durumlarda asit-baz ve su-elektrolit dengesizliği
değiştirme tedavisi ile düzeltilebilir. Bu tedavide ana bileşik sudur. Kalsiyum, magnezyum,
potasyum ve sodyum temel elektrolitleri oluşturur. Bazı preparatlar, aminoasit ve şeker gibi
besleyicileri içerebildiği gibi, miks sulu çözeltiler yapılarında bir çok elektrolit, bir şeker ve
belli aminoasitleri bulundururlar. Bu tedaviler oral ve parenteral yolla yapılmaktadır.
Vücuttaki elektrolit dengesinin bozulması ile ortaya çıkan durumlar, nedenleri ve
oluşan semptomlar tabloda gösterilmektedir.
Nedeni
Oluşan semptomlar
Elektrolit
bozukluğu
Serum
düzeyi
(mmol / L)
Hiponatremi
 135
Yüksek Na+ kaybı; kardiyak bozukluk, Na+ kaybıyla oluşan izotonik
karaciğer sirozu v.b. nedenlerle Na+ veya hipotonik dehidratasyon;
Na+
dağılım
bozukluğuyla
dağılımında bozukluk.
hiperhidrasyon
Hipernatremi
 150
Artmış Na+ alınımı; Na+ tutulması;su Artmış Na+ alınımı, Na+ tutulması ile
kaybı
hipertonik
hiperhidrasyon;
su
kaybıyla
beraber
hipertonik
dehidrasyon
Hipokalemi
 3.5
K+
alınımında
yetersizlik
, Kas
zayıflığı,
gastrointestinal
hiperaldesteronizmle K+ kaybı , şikayetler,
apati,
böbrek
Cushing
sendromu,
salüretiklerle rahatsızlıkları, EKG değişiklikleri.
tedavi, kronik laksatif alışkanlığı, akut
alkolazla beraber oluşan K+dağılım
bozuklukları
Hiperkalemi
 5.5
Kronik veya akut renal rahatsızlıklar ile Hipokalemiye benzer rahatsızlıklar
azalmış K+ atılımı mineralokortikoit
eksikliği, K+ tutucu salüretiklerle
tedavi.
81
Hipokalsemi
2
Hiperkalsemi
 2.7
Paratiroid hormon hipersekresyonu, Kilo kaybı, iştah kaybı, kabızlık,
D vitamini zehirlenmesi, malign kardiyak aritmiler hiperkalsüri,
tümerler
ciddi vakalarda koma
Hipomagnezemi
 0.7
Kronik
intestinal
hastalıklar, Hipokalsemiye
hipertiroidizm, hiperaldosteronizm
rahatsızlılar, taşikardi
Hipermagnezemi
 1.25
Yetersiz Ca++ alınımı, paratiroid Santral sinir
hormon
hiposekresyonu kabiliyetinde
malabsorbsiyon .
parestezi
Renal
yetersizlik,
Addison hastalığı
sistemi uyarılma
artma,
tetani,
benzer
hipotirodizm, Santral
sinir
sitemi
fonksiyonlarının
inhibisyonu,
kabızlık kürar benzeri etkiler
1. Dehidratasyon ve sodyum dengesi bozuklukları :
Su kaybı, su alınışından daha fazla olduğunda su ve sodyum dengesi bozukluklarının
büyük bir kısmını oluşturan dehidratasyon görülür. Bunun tersi hiperhidratasyon ise ödemli
hastalıklar sırasında sodyum retansiyonuna bağlı olarak gelişir. Sık görülen diğer bir durum
ise cerrahi girişimler sırasında veya sonrasında gelişen su ve elektrolit retansiyonudur.
Başlıca üç tip dehidratasyon vardır ;



İzotonik dehidratasyon : Aynı oranlarda su ve elktrolit kaybının görüldüğü
dehidratsyonlardır. Hücre dışı sıvı hacmi azalırken ozmolalite değişmez. Diyare ve
kusmaya bağlı durumlarda görülmektedir.
Hipertonik dehidratasyon : Su kaybının yüksek olduğu, elektrolit kaybının olmadığı
veya düşük oranlarda kaldığı dehidratasyon şeklidir. Serum sodyum konsantrasyonu
yükselir ve hipernatremi gelişir.
Hipotonik dehidratasyon : Su kaybı ile karşılaştırıldığında elektrolit kaybının daha
fazla olması halinde görülen dehidratasyon şeklidir. Genellikle beraberinde
hipernatremi görülmektedir.
Hipernatremi vakalarında, başlangıçta elektrolitsiz veya düşük elektrolitli çözeltiler
kullanılır. Uygulama ağızdan su verilmesiyle ve intravenöz % 5’lik glükoz infüzyonuyla
yapılır. Hipernatremi su kaybına bağlı değil aşırı tuz yüklemesine bağlıysa furosemit ile
birlikte % 5’lik glükoz çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır.
Hiponatremi tedavisi dehidratasyonlu ve dehidratsyonsuz olmasına göre değişiklik
göstermektedir. Dehidratasyonlu vakalarda (hipotonik dehidratasyon) sodyum klorür
eksikliğini gidermeye yönelik uygulamalar yapılır. Ağır vakalarda % 3 lük, diğer durumlarda
% 0,9 luk sodyum klorür çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır. Hastaya
intravenöz olarak glükoz, insülin ve potasyum klorür çözeltisi yüklenerek hücre içi potasyum
düzeyini artırmak suretiyle de hiponatremi tedavisi yapılabilir.
Cerrahi girişim ve anestezinin yaptığı, stres, benzer bir durum olan travma,
vazopressin, kateşolamin, renin anjiyotensin ve aldosteron düzeylerinde artışa neden
olduğundan su ve tuz retansiyonu sonucunda oligüreye neden olur. Bu duruma perioperatif
retansiyon denir ve hücre dışı sıvı hacmi azalarak hipovolemi oluşur.
82
Sodyum dengesi bozukluklarında kullanılan preparatlar şunlardır ;







Sodyum klorür : NaCl
% 0,9 NaCl çözeltisi
%3 ve %5 NaCl çözeltileri
Ringer çözeltisi : NaCl , K , Ca içerir.
Laktatlı ringer çözeltisi : NaCl , K , Ca, Na laktat içerir.
İzolit ve benzeri çöltiler : MgCl2, Na sitrat, ve Na asetat içeren modifiye ringer
çözeltisidir.
%0,9 NaCl- %5 dekstroz çözeltileri karışımı
2. Hiperhidratasyon :
Hücre dışı sıvı hacminin artmasıyla karakterize bir durumdur ve dehidratasyonun tersi
olarak düşünülebilir. Primer, izotonik ve hipotonik hiperhidratasyon olmak üzere üç ana
başlıkta değerlendirilmektedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), antidiüretik
hormonun aşırı verilmesi ya da vücutta aşırı salıverilmesi halinde görülür. Oluşan
hidratasyon hiponatremiktir ve tedavisinde su alınması kısıtlanır, %5 NaCl çözeltisi
intravenöz olarak uygulanır. İzotonik hiperhidratasyon kardiyak, hepatik ve bazı renal ödem
durumlarında görülürken hipertonik (hipernatremik) hiperhidratasyon çok nadir olmakla
beraber aşırı miktarda tuz veya intravenöz olarak aşırı miktarda hipertonik tuz çözeltisi
alınmasıyla ortaya çıkar. Hiperhidratasyonların tedavisi diüretik ilaçlarla yapılmaktadır.
3. Spesifik iyonların düzeylerinin değişmesi halinde kullanılan çözeltiler :
3.1 Potasyum tuzları :
3.1.1 Hipokalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :
Plazma potasyum konsantrasyonlarının normal sınırları 3,5-5 mEq/lt olarak kabul
edilir. Bu değerlerin altına inmesi durumu hipokalemi, üstüne çıkması durumu ise hiperkalemi
olarak tanımlanır.
Potasyum hücre içi sıvılarda yüksek, hücre dışı sıvılarda düşük konsantrasyonlarda
bulunur. Potasyumun hücreden dışarı çıkması sodyum iyonunun içeri girmesi olayına bağlı
olarak aktif transportla meydana gelmektedir. Hücre dışı sıvılarda hidrojen iyonu
konsantrasyonu arttığında (asidozda), potasyumunda hücre dışına çıkışı artar. Kronik böbrek
yetmezliği gibi asidoz yaratan hastalıklarda genellikle hiperkalemi oluşmaktadır.
Vücut potasyum dengesinin ayarlanmasında en önemli rolü böbrekler oynamaktadır.
Hipokalemi tedavisinde ilk önlem, hipokalemiye neden olan primer durumun düzeltilmesidir.
Daha sonra potasyum çözeltileri ile tedaviye geçilir. Diyareye bağlı hipokalemi oral
rehidratasyon sıvıları ile önlenebilir. Hipokalemi durumu genellikle hücre içi potasyum
deposundaki eksikliklerle görülür. Depodaki eksikliği gidermek için nispeten fazla miktarda
potasyuma gerek vardır.
Hipokalemi durumunda kullanılan preparatlar :




KCl çözeltileri
K3PO4 çözeltisi
CH3COOK çözeltisi
Darrow çözeltisi

Oral potasyum preparatları : KCl ve Glükonat
83
3.1.2 Hiperkalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :
Böbreğin potasyum düzeyini düzenleyici etkisi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal
olan kimselerde belirgin bir hiperkalemi görülme olasılığı düşüktür. Oligürili akut ve kronik
böbrek bozukluğu olan hastalarda potasyum itrahının azalması, travma, büyük yanıklar, ağır
infeksiyonlar ve büyük cerrahi girişimler gibi durumlarda zedelenen dokulardan veya
eritrositlerden fazla miktardaki potasyumun hücre dışı sıvıya salıverilmesi, asidoz, adrenal
korteks yetmezliği ve potasyum dengesini değiştirici ilaçlar ( Potasyum tutucu diüretikler,
ACE inhibitörleri, süksinilkolin ) hiperkalemiye neden olurlar.
Hiperkalemi tedavisinde hiperkaleminin kalp üzerindeki etkilerini kaldırmak ve
aritmileri önlemek amacıyla % 10 luk kalsiyum glukonat çözeltisi intravenöz olarak kullanılır.
Hipertonik glükoz çözeltisi ve iyon değiştirici reçinelerde hiperkalemi tedavisinde kullanılan
diğer seçeneklerdir.
İyon değiştirici reçineler hidrokarbon zincirine bağlı iyonize olabilen grupları taşıyan
inert organik polimerlerdir. Anyon değiştiriciler ve katyon değiştiriciler olmak üzere iki tipte
bulunurlar. İyon değiştirici reçineler gastrointestinal kanaldaki iyonlarla etkileşerek plazmanın
elektrolit dengesini değiştirirler.
Poliamin-metilen reçinesi gibi bazı zayıf anyon değiştirici reçineler ; peptik ülser
tedavisinde antiasit olarak, kalsiyum polikarbofil ise diyare tedavisinde hidrofilik madde
olarak kullanılmaktadır. Bazı katyon değiştirici reçineler ise anuri ve oliguriye bağlı olarak
gelişen hiperkalsemi tedavisinde kullanılmaktadır. Örneğin alüminyum polistiren sülfonat ve
sodyum polistiren sülfonat sodyum iyonunun gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu
azaltırlar.
3.2. Kalsiyum tuzları :
Kalsiyum vücutta diğerlerine oranla daha yüksek oranda bulunan bir mineraldir. Kalp,
kas ve sinir sisteminin normal fonksiyonlarında hayati görevleri olduğu gibi kan
pıhtılaşmasında da görev yapar. Hiper ve Hipokalsemi iyonize halde bulunan kalsiyumun
değişen konsantrasyonları ile ortaya çıkar. Kan ve kemikler, içindeki kalsiyumun miktarında
paratirin, kalsitonin ve vitamin D tarafından düzenlenen dinamik bir ilişki söz konusudur.
Ayrıca bazı ilaçlarda ( koladronat disodyum, elkatonin, etidronat disodyum v.b) hücresel
düzeyde kalsiyumun metabolik düzenlenmesini etkilemektedir. Bu ilaçlar hipokalsemik
durumlarda kemiklerden aşırı mineral kaybını önlerler.
Kalsiyum tuzları kalsiyum eksikliğinde kullanılan bileşiklerdir. Kalsiyum asetat,
karbonat, klorür, glübiyonat, glükonat, laktat, ve fosfat tuzları örnek olarak verilebilir. Oral
veya parenteral yolla kullanılabilirler.
3.3. Magnezyum tuzları :
3.3.1 Hipomagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :
Magnezyum iyonu kalsiyum iyonun antagonisti olarak hücre ve membran
fonksiyonlarında önemli rollere sahiptir. Kronik böbrek hastalıkları ve şiddetli ve uzun süren
diürez hallerinde hipomagnezemi meydana gelebilir. Diüretik ilaçların kullanılması sırasında
gelişen hipokaleminin yanında hipomagnezemide oluşmaktadır.
Hipomagnezemi tedavisinde parenteral olarak magnezyum sülfat verilir. Hafif
magnezyum eksikliği varsa oral yoldan magnezyum hidroksit süspansiyonu (magnezyum sütü
) verilmesiyle yapılan tedavi yeterli olabilir. Ancak oral yolla yapılan tedavilerde magnezyum
84
klorür biyoyararlanımının daha iyi olması nedeniyle magnezyum oksit, hidroksit ve karbonata
nazaran daha çok kullanılır.
3.3.2. Hipermagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :
Böbrek yetmezliği olan hastalarda antiasit, laksatif, veya pürgatif olarak magnezyum
içeren ilaçlar kullanıldığında görülür. Hipermagnezemide semptomatik tedavi yapılır ve
diürez furosemit ile sağlanır. Antidotu kalsiyum tuzlarıdır, genellikle kalsiyum glükonat
çözeltisi intravenöz olarak yavaş injeksiyon suretiyle uygulanır.
3.4. Fluor tuzları :
Yeterli fluor alımı diş çürüklerine karşı önemli ölçüde direnç oluşmasını sağlar.
Fluorun diş mine ve plağı üzerindeki topikal etkisinin sistemik etkisinden daha önemli olduğu
kabul edilmektedir. İçme suyundaki fluor miktarının litrede 700 g’ ın altına düşmesi halinde
kişilerede flour alımı yapay olarak desteklenmelidir. Tablet ve damlaların kullanımı uygun bir
seçenek olsa da, sodyum florür veya monofluorofosfat içeren diş macunlarının kullanılması
en pratik çözümdür. Özellikle diş çürümelerine yatkın olan kişilerde fluorlu çalkalama
solüsyonları yada fluorlu jeller ile ek koruma sağlanabilir.
3.5. Çinko tuzları :
Sadece eksikliğinin görüldüğü durumlarda kullanılır.Yetersiz beslenen kişilerde,
emilim bozukluğunda, travma, yanıklar ve protein kaybına neden olan durumlar sonucunda
vücuttan kaybının arttığı zaman ve intravenöz beslanme sırasında meydana gelebilir. Bu
durumda intravenöz olarak çinko sülfat çözeltisi kullanılır. Tedavi klinik iyileşme görülene
kadar sürmeli, devam eden çinko kaybı yoksa yerini beslenme önlemleri almalıdır.
Müstahzarlar
Çinko Preparatları : Zinc Nutrimed (Nutrifarma)
Flor Preparatları : Kalsiflour (İlsan), Zymaflour (Novartis)
Kalsiyum Preparatları: Procalamin elektroliti (Eczacıbaşı), Calcium-Sandoz (Novartis),
Calcidine (Biofarma), Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), Ringer (Eczacıbaşı)
Kalsiyum / C Vitamini: Ca-C 1000 (Novartis), Fosfokalsiyum (Münir Şahin)
Magnezyum Preparatları: İsosol (İ.E. Ulagay), Isolyte Dengeli Elektrolit (Eczacıbaşı),
Magnezyum sülfat (Biosel)
Oral Rehidratasyon Tuzları: Berk-Oral (Berko), Ge-Oral (Kansuk), Pedialyte (Abbott)
Potasyum Preparatları : Kadaleks (Eczacıbaşı), Kadex-40 (Eczacıbaşı), Kalideks (İ.E.
Ulagay), Kalinor (Knoll), Novosal (Novartis)
Sodyum Preparatları : İzotonik (Polifarma), Isolyte (Eczacıbaşı), Izolen (Polifarma)
85
ASİT-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR
Vücut sıvılarında asit-baz dengesinin normal düzeyde olduğu durumlarda arteriyel kan
pH’sı 7,34-7,43 arasında bulunurken ortalama değeri 7,4 hücre içi sıvıların pH ‘sı ise yaklaşık
olarak 6,9’ dur.
Vücuttaki tampon sistemler, hücre dışı ve hücre içi sıvılarda ve kemiklerde bulunurlar.
Hücre içi sıvılardaki tampon sistemlerine proteinler, organik ve inorganik fosfatlar ve
eritrositlerin içindeki hemoglobin örnek verilirken, kan iyon (H+) konsantrasyonunun büyük
ölçüde değişmesi bikarbonat sistemi (karbon dioksit-bikarbonat tampon sistemi) ile
engellenmekte, pH normal sınırlar arasında tutulmaktadır.
Hücre içindeki hidrojen iyonunun (H+) tamponlanmasının plazmanın iyon (K+) düzeyi
üzerinde önemli etkileri vardır. Hücrelere H+ girişi ve çıkışı elektiriksel nötraliteyi sağlamak
için aksi yönde K+ ve sodyum iyon (Na+) hareketine yol açar.Plazmadaki en önemli tampon
sistemi olan karbonik asit-karbonat sistemidir.
Plazma bikorbonat konsantrasyonu böbrekler tarafından ayarlanırken, plazma karbon
dioksit konsantrasyonu akciğerler ventilasyon hacmi ve hızını etkiler. Normal olarak
oksidatif metabolizmanın sonuç ürünü olan karbon dioksit istirahat halinde 10 mmol/dakika
veya 10 mol/gün miktarında üretilirken, devamlı olarak soluma yolu ile uzaklaştırılmaktadır.
Kandaki asit birikimi soluma hızı (hiperventilasyon) ve karbondioksit eliminasyonunu
artırmakta, tersi olarak baz konsantrasyonundaki artış solumada yavaşlamaya
(hipoventilasyon) neden olmakta, H+ konsantrasyonu ve kan pH’sı normal değerlere
ulaşmaktadır. Plazma karbondioksit ve bikarbonat düzeylerinin değişmesi asit-baz dengesinin
bozulmasını (asidoz ve alkolaz) başlatır. Primer değişme, karbon dioksit düzeyinde ise pH’
daki değişmenin respiratuvar nitelikte olduğu, bikarbonat düzeyinde ise metabolik nitelikte
olduğu söylenir.
Asit-baz dengesi bozuklukları, respiratör asidoz ve alkaloz, metabolik asidoz ve
alkaloz olmak üzere dört gruba ayrılmaktadır.
Asidoz durumlarında vücut sıvılarının pH’sı 7,37 nin altına inmiştir.Respiratuar
asidoza ventilasyonun azalması veya alveollerdeki gaz değiş tokuşunun azalması sonucu
alveollerden karbon dioksit atılmasının azalması ve bu gazın vücutta birikmesi neden
olur.Metabolik asidoz, metabolik bozuklukların sonucu olarak asit metabolitlerin aşırı
miktarda oluşumu ile bunların karaciğer ve diğer dokularda yıkılması sonucu dokularda
birikmelerine bağlı olarak gelişir.Metabolik asidozun bir alt tipi olan renal asidoz ise
böbreklerden hidrojen iyonu atılmasının azalmasına bağlı olarak gelişir.
Alkolaz durumunda vücut sıvılarının pH’sı 7,43 ‘in üzerine çıkar.Respiratuvar
alkaloza akciğerlerden aşırı miktarda karbon dioksitin atılımı neden olurken metabolik
alkaloza neden olurken metabolik alkaloza gastrointestinal kanaldan ve böbreklerden hidrojen
iyonlarının kaybı ve aşırı miktarda sodyum bikorbonat alınması neden olur.
Asit-baz dengesi bozuklukları genellikle iki türlü olur.Birinci tip asit-baz dengesi
bozuklarında metabolik ve respiratuvar tipteki asit-baz dengesi bozukluğu bir arada
görülmekte ve bunlardan biri primer bozukluk iken, diğeri primer bozukluğu kompanse etmek
üzere oluşan sekonder olarak oluşmaktadır.Metabolik asidozun hiperventilasyon oluşturarak
respiratuvar alkaloza neden olması bu tip bozukluklara örnek olarak verilebilir.İkinci tipte ise
daha seyrek görülmekte beraber iki veya daha fazla asit-baz bozukluğu bir arada
görülür.Örneğin diüretik alan bir astmalı hastada nöbet sırasında metabolik alkaloza ilave
olarak respiratuvar asidoz oluşmaktadır.
86
Asidoz tedavisinde kullanılan preparatlar :



Sodyum bikarbonat : NaHCO3
NaHCO3 çözeltisi
Sodyum laktat :
CH3-CH-COONa
OH




İzotonik ( 1/6 molar ) sodyum laktat çözeltisi
Hipertonik (1 molar ) sodyum laktat çözeltisi
Sodyum sitrat ve sitrik asit çözeltisi (Shohl çözeltisi):
CH2COOH
HO C COOH
CH2COOH
NaHCO3
CH2COONa
HO C COONa
CH2COONa
Sodyum sitrat
Sitrik asit

Trometamin çözeltisi:
NO2
HOH2C C CH2OH
CH2OH
H2
NH2
HOH2C C CH2OH
CH2OH
2-Amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol
Trometamin
Alkaloz tedavisinde kullanılan ilaçlar :


İzotonik (1/6 molar) amonyum klorür çözeltisi: (NH4)Cl çözeltisi
Arginin hidroklorür çözeltisi
H2NCN + H2NCH2CH2CH2CHCOOH
Ba(OH)2
NH2

+
HN=C=NHCH2CH2CH2CHCOOH
Arginin
NH2
Hidroklorik asit çözeltisi: HCl Çözeltisi
Müstahzarlar
Sodyum bikarbonat : Molar Sodyum Bikarbonat (Biosel), Sodyum Bikarbonat (Drogsan)
Sodyum laktat : % 5 Dekstroz Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), (Biosel), (İ.E. Ulagay)
87