ENDOKRİN SİSTEM
advertisement
Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu ENDOKRİN SİSTEM Vücutta hücresel homeostazis, sinir sistemi ve endokrin sistem tarafından düzenlenir. Bu iki sistem hipotalamusta ve çeşitli dokularda bulunan nöroendokrin hücrelerle çok belirgin olmak üzere yakın ilişkidedir. Endokrin bezler tarafından salgılanan hormonlar hedef hücredeki etkilerini reseptörler aracılığı ile yapar. Reseptörlerin çoğunluğu belli hormon için spesifiktir ve 3 temel tipe ayrılır: 1) Yüzeyde bulunan membran reseptörleri 2) Sitoplazmik reseptörler 3) İntranukleer reseptörler Polipeptid ve amin yapıdaki hormonlar hücre yüzeyindeki reseptörler aracılığı ile etkileşir. Steroid hormonlar hücrelerin lipitten zengin membranını geçerek çoğu kez sitoplâzmada bazen de nukleustaki reseptörler ile etkileşir. Endokrin bez fonksiyonu uyarıcı veya inhibe edici hormonlar aracılığı ile veya feedback mekanizmaları ile kontrol altında tutulurlar. Örneğin kortizol düzeyi düşünce hipotalamusta CRH üzerinde ve dolayısı ile hipofizden ACTH salgılanması üzerindeki inhibe edici etki ortadan kalkar ve bu iki hormon salgılanarak daha fazla uyarılan sürrenalden yeterli kortizol salgılanacaktır. HİPOFİZ Vücutta çok az organ hipofiz kadar küçük ve önemlidir. 0.5 gr ağırlıkta, en büyük çapı 10–15 mm arasında olan endokrin bezdir. Beyin tabanında lokalizedir. Sella tursika içinde; optik kiazma ve kavernöz sinüse komşudur. Gebelikte genişleyebilir. Hipofiz hipotalamusa hipofiz sapı ile bağlanır. Hipotalamustan başlayarak hipofiz diğer pek çok endokrin organın regulayonunda kritik rol üstlenir. Fonksiyonel olarak 2 farklı kısımdan oluşur: 1) Ön Lob (Adenohipofiz) = Salgı yapan kısımdır. Epitelyal hücreler bulunur. 2) Arka Lob (Nörohipofiz) = Nörosekratuar özelliktedir. Embriyonik olarak ön lob ratke kesesi adı verilen oral kanalın beyin tabanına doğru oluşturduğu uzantıdan köken alır. Sfenoid kemiğin gelişimi ile bu uzantının orjini ile ilişkisi Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 1 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu kesilir, sfenoid kemik sella tursika adlı çöküntüyü oluşturur ve hipofiz bu çöküntüde yer alır. Kesenin ilerlediği yolda epitelyum hücre artıkları kalabilir bunlardan etopik hipofiz dokusu veya tümör gelişir. Arka lob 3. ventrikülün tabanının aşağıya doğru meydana getirdiği uzantıdan kaynaklanır. Bu uzantı ön lobun arka kenarı boyunca uzanır. Arka lobun beyin ile bağlantısı kesilmez hipofiz sapı ile bağlantı devam eder. Duramaterin diafragma cella denen uzantısı hipofizin üzerini örter. Ön ve arka lob arasında intermedier lob bulunur. Histolojik olarak ön ve arka lob farklıdır. Arka lob myelinsiz sinir lifleri ile arada dağılmış olarak bulunan gliya benzeri pitusit adlı hücrelerden oluşur. ADH ve Oksitosin arka hipofize aittir. Arka hipofiz hormonları hipotalamusta üretilir, sap aracılığı ile arka hipofize taşınır. Ön lob, glandın % 80’ini oluşturur ve asıl salgı yapan kısmıdır embriyonik olarak ratke kesesinden gelişir. Çoğu hipofiz hormonları Hipotalamustan salınan pozitif davranışlı salgılatıcı hormonlarla kontrol edilir. Prolaktn bunlardan farklıdır. Çünkü prolaktinin primer hipotalamik kontrolü dopamin hareketi ile inhibisyondur. Rutin histolojik kesitlerde ön hipofizde eozinofilik sitoplazmalı (asidofil), bazofilik sitoplazmalı (bazofil) veya boya almayan (kromofob) hücreler görülür. Hipofiz hormonlarına yönelik antikorlar 5 tip hücre varlığını gösterir: 1) Somototrop: GH üretir. Asidofiliktir. 2) Laktotrop: Prolaktin üretir. Asidofiliktir. 3) Kortikotrop: ACTH ve MSH üretir. Bazofiliktir. 4) Tirotrop: TSH üretir. Soluk bazofiliktir. 5) Gonadotrop: FSH ve LH üretir. Bazofiliktir. FSH overde graf folikülünü uyarırken, LH ovulasyonu indükler ve corpus luteumun oluşumunu sağlar. Ön lobun aksine arka lob arterle beslenir ve hormonları vene drene olur. Bu nedenle hormonları direk sistemik dolaşıma karışır. Dolayısı ile hipofizin arter ve venden oluşan çift sirkülasyonu vardır. Portal venöz sistem hipotalamus ve hipofiz ön lobunu birleştirir. Hipofiz hastalığı ikiye ayrılır. ön lob hastalıkları hormon sekresyon azlığı veya çokluğu ile ortaya çıkar: Hiperpituitarizm veya Hipopituitarizm olarak tanımlanır. (1) Hiperpituitarizm ön lobda fonksiyonel adenom, hiperplazi veya karsinom sonucu olur. (2) Hipopitutarizm ise , nonfonksiyone adenomlar, iskemik zedelenmeler ve çeşitli destruktif olaylar sonucu oluşur. Endokrin etkiler yanı sıra hipofiz hastalıkları (3) lokal kitle Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 2 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu etkisi oluşturur, sella tursikayı genişletir, visuel bozukluk olabilir. Arka hipofiz hastalığı ADH’ın az veya çok salgılanması ile ortaya çıkar. HİPERPİTUTARİZM VE PİTUTER ADENOMLARI Ön hipofiz hormonunun aşırı üretimi çoğunlukla ön lob adenomları sonucu oluşur. Daha nadir olarak hiperplazi ve CA ile oluşur. Adenomlar non fonksiyonel de olabilir. ve hipopitutarizme neden olabilir çünkü büyüyerek normal parankimi tahrip eder. Fonksiyonel adenomlar tek hücre tipinden oluşur ve bir hormon salgılar. Ancak GH ve Prolaktin gibi bazı istisnalar mevcuttur. Adenomlar intrakraniyel neoplazmların %10-15’undan sorumludur ve rutin otopsilerde %27 oranında insidental olarak bulunur. Oplumun 1/5 de MR ile hipofizer anormallik vardır. Adenomlar pediatrik yaş grubunda nadirdir ve hipofiz adenomlarının ancak %2 si pediatrik yaşta ortaya çıkar.Adültlerde olduğu gibi çocukluk çağında da en sık görülen adenomlar prolaktinomalardır. Hipofiz adenomları; histolojik (asidofilik, bazofilik ve kromofob), immünhistokimyasal, elektronmikroskopik (granüllerin yoğunluğu, dağılımı ve çapına göre), biyokimyasal, radyolojik (1 cm den küçük ise mikro, büyük ise makro adenom ve 4 cm den büyük ise dev adenom) ve cerrahi bulgularına göre sınıflandırılabilir. % 3 multipl endokrin neoplazilerle birliktedir. Hipofiz adenomları 1 cm den küçük ise mikroadenom, 1 cm’den büyük ise makroadenom olarak tanımlanır. Non fonksiyonel adenomlar daha geç dönemde fark edilirler. Hipofiz hormonlarının çoğu monoklomal orjinlidir ve bunların tek somatik hücreden köken aldığı düşünülüyor. Moleküler çalışmalar mutasyonu göstermektedir. Çoğu moleküler değişiklik sporadiktir ve diğer hipofiz adenomlarının patogenezi halen bilinmemektedir. Morfoloji: Hipofiz adenomları yumuşak iyi sınırlı lezyonlardır ve cella tursikaya sınırlı olabilir. Daha büyük lezyonlar diafragma sella boyunca üste doğru yayılır, suprasellar bölgeye gelir ve optik kiazma ve benzeri yapılara bası yapar. Bu adenomlar genişleyerek sella tursikayı harap edebilir. Kavernöz ve sfenoid sinüse uzanabilir. %30’u gros olarak kapsülsüzdür, bitişik kemik, dura ve nadiren beyni infiltre edebilir. Bu lezyonlar invaziv adenom olarak tanımlanır. Hemoraji ve nekroz odakları büyük adenomlarda görülebilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 3 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Nadiren adenom içine akut hemoraji olur klinik olarak hızlı büyüyen kitledir ve hipofiz apopleksisi olarak tanımlanır. Histolojik olarak uniform poligonal hücreler kordon ve kümeler oluşturur. Destekleyen bağ dokusu ve retikülin azdır. Bu yüzen yumuşak jelatinöz kıvamdadır. Nukleuslar uniform veya pleomorfik olabilir. Mitoz orta derecededir ve Ki-67 indeksi %3 den azdır. Sitoplazma asidofilik, bazofilik ve kromofobiktir. Histolojik olarak tanımlanan, asidofilik, bazofilik ve kromofob özellikler adenomun fonksiyonel ve immünhistokimyasal özelliklerini yansıtmaz. Selüler monomorfizm ve retikülin yokluğu hipofiz adenomunu, nonneoplastik ön hipofiz parankiminden ayırır. Bazı adenomlarda agresiv davranışı yansıtan atipik morfolojik özelliklere sahip olabilir. Aitipik morfoloji, invaziv gelişim, nükleer p-53 pozitifliğ ve Ki-67 indeksinin %3 den fazla olması agresiv gidişin göstergeleri olabilir. Bu özelliklerin tamamı metastaz olmadığı sürece “atipik adenom” olarak tanımlanmasına neden olur, metastaz tespit edilmediği sürece karsinomdan bahsedilemez. Klinik: - Endokrin anormallik - Kitle etkisi - Görme Bozukluğu (bitemporal hemiaropti ? ) - Kafa içi basnç artışı - Genişleyen hipofiz adenomları bitişik non-neoplastik ön hipofiz veya hipofiz sapının fonksiyonunu bozar ve hipopitutarizm ile sonuçlanır. Hipofiz adenomları: 1) Prolaktin hücreli adenom % 20 – 30 2) GH hücreli adenom %5 3) Mixed (GH + Prolaktin) %5 4) ACTH hücreli adenom % 10 – 15 5) Gonodotrop hücreli adenom % 10 - 15 6) TSH hücreli adenom %1 7) Non-fonksiyonel adenom % 20 8) Diğer %15 Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 4 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu PROLAKTİNOMALAR Hipofiz adenomlarından en sık görülenidir. Kadınlarda sıktır ve 20-40 yaş arasında görülür. Küçük mikro adenomlardan büyük espansil tümöre dek gelişmelerine rağmen sıklıkla mikroadenmlardır. Makroadenomlar özellikle erkeklerde sıktır ve sıklıkla nüks ederler. Mkroskopta zayıf asidofilik veya kromofobik hücreler görülür. İHK ile prolaktin sitoplazmada gösterilebilir. PAS (-) ve mikrokalsifikasyonlar ve amiloid stroma içerebilirler. Prolaktin düzeyi artınca amenore, galaktore, libido kaybı ve infertilite olabilir. 20 – 40 yaş kadında daha sık görülür. Amenore vakalarının ¼ ‘ünden sorumludur. Hipofizde adenom olmaksızın, hiperprolaktinemi olabilir. Bu durumlar: * Gebelik (fizyoloji bir süreçtir) * Laktasyonda * Streslerde * Ostr. * Renal yetmezlik * Hipotiroidizm * Laktotrop hiperplazilerde: Hipotalamustaki dopaminerjik nöron harabiyetinde, ilaçlarla (laktotrop hücrelerde dopamin reseptörünü bloke eden) * Suprasellar bölgede herhangi bir kitle: *Stalk etkisi: Suprasellar bölgedeki herhangi bir kitle hipotalamusun prolaktin üzerindeki inhibitör etkisini bozar ve hiperprolaktinemi ile sonuçlanır. Bu yüzden prolaktinde hafif artış adenom anlamına gelmez. Dopamin reseptör antagonistleri, nöroleptikler ve antihipertansif gibi ilaçlarla hiperprolaktinemi ortaya çıkabilir. GROWTH HORMON ADENOMU Genç hastalarda jigantizmin en sık nedenidir. Cerrahi olarak çıkartılan hipofiz adenomlarının %25-30 ını oluşturur. Klinik serilerde insidansı düşüktür. Somatik mutasyona uğrayan tek hücrenin monoklonal ekspansiyonundan gelişir. % 40’ı onkogen eksprese eder ki bu G proteinin mutant GTPaz’ı olmayan alfa subunitidir. Başvurduklarında belli büyüklüğe erişmiştir. Histolojik olarak bu adenomlar granüllü hücrelerden oluşur. Asidofilik veya kromofobik boyanır. İHK olarak tespit edilir. GH’un ısrarlı salınımı insülin benzeri GF (IGF-1) hepatik salınımını teşvik eder ve klinik bulgulara neden olur. Çocukta epifiz kapanmadan önce growth hormon artışı gigantizm Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 5 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu olarak tanımlanır. Vucut boyutlarında artış olur. Orantısız uzun kol ve baca vardır. Epifiz kapandıktan sonra olursa Akromegali denir. Bu durumda büyüme deri, yumuşak doku, iç organlar, yüz kemiği, el ve ayakta olur. GH aşırı salınımı diğer bozukluklarla birliktedir. Gonodal disfonksiyon, DM, kas güçsüzlüğü, hipertansiyon, artrit ve artmış GIS kanser riski vardır. Tedavi: Cerrahidir veya radyoterapi yapılır. GH sekresyonu ilaçla azaltılabilir. KORTİKOTROP HÜCRELİ ADENOM Tanı anında küçük mikroadenom şeklindedir. Cerrah tarafından tespiti zordur ancak patoljik incelemede tespit edilir. İntraoperatif frozen veya smear yöntemlerinin uygulanması tanıya yardımcıdır. Bazofilik veya kromofobiktir. PAS ile kuvvetli (+) boyanır (ACTH prekürsör molekülerinde karbonhidrat varlığı nedeniyle.) . Pleomorfizm ve apopitozis olabilir. Konvansiyonel ve ACTH üreten adenomlara ilave olarak bu grup içerisinde “Crooke hücreli adenon” ve “sessiz adenom” olaral tanımlanan adenomlarda vardır. ACTH’ın aşırı salınımı kortizolun adrenal hipersekresyonuna neden olur ve hiperkortizolizm (Cushing Sendromu) da denir. Hiperkortizolizm hipofiz tarafından ACTH’ın aşırı salınımı neden ile oluyorsa Cushing hastalığı olarak tanımlanır. Prognozu; özellikle mikroadenomlarında hastaların %85 inde postoperatif remisyon olur. Çap ve invazivliğe bağlı olarak cerrahi başarı düşebilir. Sessiz adenomlar hiperkortizolzm ile gidenlere göre daha agresiftir. DİĞER ÖN HİPOFİZ ADENOMLARI Gonodotrop Adenomlar: % 10 – 15’ini oluşturur. Hormon salgısı etkisiz veya yetersi olduundan tanınması güçtür. Orta yaşlı kadında ve erkekte nörolojik semptom, görme kaybı, baş ağrısı, hipofiz apopleksisi gibi semptomlar görünce farkına varılır. Çoğunlukla LH salınımında bozulma olur. Enerji azalması, libido ve amenore görülür. Bazofilik ve kromofobiktir. Tirotirop Adenomlar: Nadirdir. Bazofilik veya kromofobiktir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 6 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu NONFONKSİYONE (NULL CELL ADENOMA)ADENOMLAR: Genellikle 40 yaş üzerinde, ortalam 6. dekadda görülür ve erkeklerde daha sıktır. Geç klinik bulgu verdikleri için çoğunlukla makroadenom şeklindedir. Sıklıkla kavernöz sinüs invazyonu ve suprasellar geişleme, hatta aşağıya doğru gelişerek nazal kaviteye ulaşabilirler.% 20 civarında görülür. Kromofobik veya eozinofilik granüler sitoplazmalıdır. Hormonal aktif tümör aksine bu tümörde granüler sitoplazma mitokondri fazlalığına bağlıdır, sekretuar granüller azdır. Kitle etkisi ile gelir. Bunlar aynı zamanda geride kalan hipofizi de etkiler, hipopitutarizme neden olur. Adenomun büyümesine bağlıdır. Pituiter CA’lar nadirdir ve çoğu fonksiyonel değildir. CA tanısı için lenf bezi, kemik, karaciğer metastazının olması gerekir. HİPOPİTUİTARİZM Hipotalamus veya hipofiz hastalığı sonucu hipofiz hormon salınımında azalma ile karakterlidir. Ön hipofiz hipofonksiyonu parankimin ~%75’i kaybolduğunda ortaya çıkar. Konjenital veya akkiz olabilir. Tümör, iskemik nekroz, boş sella sendromu gibi… 1) Tümör ve diğer kitleler: Hipofiz adenomu, primer metastatik maligniteler ve kistler. Selladaki kitleler bitişik hipofizi hasarlandırır. 2) Hipofiz cerrahisi ve radyasyon: Yeterli normal doku kalırsa hipopit olabilir. Cerrai sonrası radyasyon residuel tümörün yeniden büyümesini engeller ama adenomlu olmayan hipofizi de etkiler. 3) Ratke kistleri: Silli kübik epitelyumle döşelidir. Sıvı ile dolunca genişler. 4) Hipofiz apopleksisi 5) Hipofizin iskemik nekrozu ve Sheehan sendromu: Hipofiz yetmezliğinin önemli nedenidir. Genelde ön hipofiz iskemiyi iyi tolere eder. ½’sinin kaybı klinik belirti vermez. %75’i hasarlanırsa hipopit meydana gelir. Gebelikte ön hipofiz 2 katına çıkar. Fizyolojik genişlemeye kan akımındaki artış eşlik etmez. Hipofizde relatif hipoksi olur. Böylece obstetrik hemoraji veya şok nedeniyle ani enfarktüs olayı presipite eder. Ani sistemik hipotansiyon damarların vazospazmını arttırır ve ön lobun iskemisi artar. Arka hipofiz direk arteryal kanlandığından iskemiye daha az duyarlıdır. Sheehan sendromu ön hipofizin postaprtum nekrozudur. Klinik olarak en sık görülenidir. Ayrıca dissemine intravasküler koagülasyon, orak hücreli anemi, kafa içi basınç artışı ve travmada da görülebilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 7 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Yumuşak, soluk, iskemik veya hemorajik özelliktedir. zamanla iskemik alan resorbe olur fibröz doku gelişir. 6) Boş sella sendromu: Hipofiz bezinin tümi ya da bir kısmını harap eden durumlar boş sella ile sonlanabilir. Bu durum büyük, hipofizle dolu olmayan boş sellayı anlatır. 2 tipi vardır: a) Primer: Diafragma sellada kusur vardır. Araknoidmater veya BOS’un sellaya herniye olmasına neden olur. Hipofizi basıya uğratır. Obez kadınlardır, multiple gebelik öyküsü vardır. Görme alan bozukluğu, hiperprolaktinemi, hipopitütarizm olabilir. b) Sekonder: Hipofiz adenomu gibi kitleler sellayı genişletir fakat çıkarılmasından sonra tedavi veya sponran enfarktüs sonucu hipopit görülür. 7) Genetik defektler: pit-1 kodlayan gnde defekt vardır. Hipotalamik tümörlerde hipofiz hipofonksiyonuna neden olabilir. Ön hipofiz hipofonksiyonunun klinik belirtileri sebep olan etkene, yapısına ve hormon yetmezliğinin derecesine bağlıdır. Adrenal korteks, tiroid ve gonadlarda fonksiyon azalması ile karakterlidir. ARKA HİPOFİZ SENDROMLARI ADH ve oksitosin arka hipofzde depolanır ve yeterli stimulusa cevap olarak dolaşıma salınır. Oksitosin uterus kasılmasını sağlar. ADH supraoptik nuleusta sentezlenen nonapeptid hormondur. *Plazma onkotik basıncın artması *Sol atriyal distansiyon *Egzersiz bu durumlarda ADH dolaşıma salınır. *Emosyonel stres Diabetes insipitus; ADH yetmezliği sonucu oluşur. Poliüri olur, böbrekler suyu yeterince absorbe edemez. Kafa travması, tümörler ve inflamatuar olaylar (hipotalamus ve hipofizin) sonucu oluşur. Spontan da olabilir. Aşırı miktarda dilue idrar bulunur. Serum osmolaritesi artar. Polidipsi olur. Aşırı ADH salınımı; Hiponatremiye neden olur. En sık malign olayların ektopik ADH salınımı nedeniyle olur. (Akciğer küçük hücreli karsinom) Akciğerin non-neoplastik olayları, hipotalamus ve hipofiz travması ile olabilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 8 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu HİPOTALAMİK SUPRASELLAR TÜMÖR Ön hipofizin hipo veya hiperfonksiyonu, diabetes insipitus veya kombinasyonları şeklinde bulgularla kendni gösterir. En sık gliyom ve kraniofraranjiyom görülür. Kraniofaranjiyom ratke kesesinin artıklarından gelişir. Yavaş büyür, bir kısmı sellada ama çoğu suprasellardır. Çocukluk ve adolesanda görülse de %50’si 20 yaş sonrası olur. Çocuklarda büyüme geriliği, erişkinde görme bozukluğu ile kendini belli eder. Morfoloji: Ortalama 3-4 cm çaptadır. kapsüllü olabilir. Solid olabilir ama çoğu kez kistik ve multilokülerdir. ¾’ünden fazlasında radyolojik olarak da belirlenebilen kalsifikasyon vardır. Lokalizasyonarı nedeniyle optik kiazma veya kraniyel sinire ulaşabilir. 3. ventrikül tabanına gidebilir. 2 histolojik tipi vardır: 1) Ademantinomatöz: Bu süngerims retikulum içinde gömülü çok katlı yassı veya kolumnar epitelyum adacık veya kordonlar bulunur. Keratin formasyonu görülür ve bu formlar kalsifiye olur. Kolesterolden zengin kist içeriği, fibrozis ve kronk inflamatuar reaksiyon olabilir. Bitişik beyine uzanabilir. Gliyal reaksiyon oluşturur. 2) Papiller CF: Keratin, kalsifikasyon ve kist içeriği bulundurmaz. Skuamoz hicrelerin periferinde kolumnar gruplar bulunmaz. iç tabakalarda süngerims retikülum oluşturmaz. . . . . . Tiroidden önceki sayfanın sonu okunmuyor… . . . . . Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 9 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu TİROİD Tiroid bezi embriyonik olarak gelişen, faringeal epitelin aşağıya doğru gelişmesi ile olur ve ön boyunda normal pozisyona yerleşir. Dil kökünde oluşan kitle aşağıya doğru tiroglossal duktus adı verilen bir tüp şeklinde uzanarak trakea ve tiroid kıkırdağı önüne yerleşir. Tiroglossal duktusun duktusun üst ucu dil kökünde foramen çekum denen içeri çökük küçük bir alan şeklinde görülür. Normalde duktus fetal yaşamda kapanır. Kapanmazsa gelişim yolu boyunca aberan tiroid dokusu görülebilir. Bu yapılar tiroglossal duktus kistine neden olabilir. Tiroidin aşağıya doğru aşırı inmesiyle substernal tiroid gland oluşumuna yol açabilir. Bronşial yarık diferansiyasyonunda malformasyon sonucu timusun veya paratiroid glandın intratiroidal lokalizasyonuna neden olur. Bu durum tiroidektomi geçiren hastada hipoparatiroid geliştirince ortaya çıkar. Tiroid 15-20 gramdır. superior ve inferior tiroidal arterlerle sağlanan zengin kapiller ağı bulunur. Servikal sempatik gangliyondan gelen sinir lifleri tiroid sekresyonunda etkilidir. Tiroid düzgün dağılımlı 20-40 folikülden oluşan lobüllerden oluşur. Foliküller kübik alçak prizmatik epitelyumle döşelidir ki bunlar tiroglobulin ile doludur. Tirotrop hormon aracılığıyla ön hipofizden dolaşıma salınan TSH, tiroid üzerine etkilidir. Folikül epitelyum hücrelerinin koloidi pinositozise etmesine ve sonuçta tiroglobulinin tiroksin (T4) ve daha az triiyodotironin (T3) dönüşmesine neden olur. Tiroglobulin folikül hücreleri tarafından yapılır ve hücre apeksinden lümene atılır. Tiroid hücreleri dış kenarları boyunca plazmadan iyodürü alırlar. iyodürün tiroglobin molekülüne bağlanması hücre kolloid sınırnda gerçekleşmekte böylece T3 ve T4 den oluşan tiroid hormonları sentezini başlattığı düşünlmektedir. Tiroid hormonlarının serbestleşmesini sağlayan mekanizma için olası öneriler: Gerektiğinde kolloid pinositoz olayı ile hücreler tarafından emilir, T4 ve T3 sistemik sirkülasyona salınır. Bunlar reversible olarak dolaşan plazma proteinlerine bağlanır. Örn. tiroksin bağlayan globülin (TBG) ve periferal dokulara taşınır. Bağlayan protein, serbest T3 ve T4 serum konsantrasyonunu normal sınırda tutar. Bağlanmayan T3 ve T4 hücrelere girer ve nükleer reseptörlerle etkileşir. karbonhidrat ve lipid katabolizmasını regüle eder ve değişik hücrelerde protein sentezini stimule eder. Net etkisi bazal metabolik hızı arttırmaktır. aktiviteyi etkileyen 2 olay: iodür + Tiroglobülin = T3 & T4 sentezi başlar. TSH salgılanması = Tiroid =Epitelyum hücresi koloidi alır, tiroglobini = T3 & T4’e dönüştürür. = Sistemik dolaşıma verilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 10 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu İyot eksiklğinde = T3 & T4 azalır = Hiperplazi Plazmada tiroid hormon düzeyi azalır. = Sonuçta TSH artar. Puberte, gebelik ve fizyolojik streslerde glandın çapı artar ve daha aktif olur. Fonksiyonel labillik tiroid epitelyuminin geçici hiperplazisi şeklinde yansır. Tiroglobülin resorbe olur, folikül epitel hücreleri istirahat halinde alçak kübik iken, uzun kolumnar olur, bazen papiller yapı oluşturur. Stres geçince involusyon olur, epitelyum yüksekliği azalır. Kolloid birikmeye başlar. Folikül hücreleri normal görünümüne döner. Hiperplazi involüsyon dengesizliği norma histolojik paternin sapmasına neden olur. Tiroid fonksiyonu kimyasal ajanlar, guatrojenle inhibe olur. T3 & T4’ü suprese ederler. TSH artar, hiperplastik büyüme, guatr olur. Antitiroid ajanla iyot oksidasyonu ve tiroid hormon üretiminin blokajı söz konusudur. Tiroid hiperfonksiyonlu hastalar iyot verilince tiroid hormon salınımı bloke olur; bunu iyotun yüksek dozda tiroglobulin proteolizini inhibe ederek yapar. Böylece tiroid hormonu sentez edilir ve koloide girer, kana salınmaz. İnterfoliküler alanda tiroid gland parafoliküler hücreler içerir. C cell de denir. Kalsitonini sentez ve sekrete eder. Bu hormon Ca’un iskelet sisteminden absorbsiyonunu teşvik eder, kemikte osteoklastlarla rezorbsiyonunu inhibe eder. HİPERTİROİDİZM Serbest T3 & T4 düzeylerinin artışı hipermetabolik bir durumdur ve tirotoksikoz diye bilinir. Aynı zamanda hipertiroidi de denir. Tiroid hiperfonksiyonu nedeniyle T3 & T4 artar = Hipertiroidi Non hiperaktif gland, hormonun aşırı sızıntısı = Tirotoksikoz Hangi isimle anılırsa anılsın; sinirlilik, palpitasyon, hızlı nabız, kas güçsüzlüğü, kilo kaybı, diyare, sıcak intoleransı, emosyonel labilite, tremor olabilir. Tirotoksikoz pek çok nedenle olabilir: 1) Gravesle ilişkili olarak diffüz hiperplazi 2) Ekzojen tiroid hormon verilmesi 3) Hiperfonksiyonel multinodüler guatr 4) Tiroidin hiperfonksiyonel adenomu 5) Tiroidit Primer hipertiroid = İnstrinsik tiroid anormalliği Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 11 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Sekonder hipertiroid = TSH salan pituiter tümör – Struma ovari Klinik: Aşırı tiroid hormonunun oluşturduğu hipermetabolik durum ve sempatik sinir sisteminin aşırı aktivitesi nedeniyle olabilir. Bazal metabolik hız artar. 1) Kardiyak bulgular: En erken, en basit bulgusudur. Kardiyak output artar. Artmış kardiyak kontraktilite ve artmış periferal O2 gereksinimi nedeniyledir. 2) İskelet kasında yağlanma ve atrofi 3) Karaciğerde minimal yağlı değişme 4) Osteoporoz 5) Oküler değişiklik: Levatör palpebra süperiorun sempatik aşırı stimulasyonu nedeniyle gözde propitpzis. 6) Nöromusküler sistemde: Tremor, emosyonel labilite, anksiyete, insomnia 7) Deri: Sıcak, nemli, kırmızıdır. Kan akımı artışı ve periferik vazodilatasyon nedeniyledir. 8) GIS: Barsak motilite artışı, kilo kaybı. 9) İskelet sistemi: Tiroid hormonu kemik rezorbsiyonunu stimule eder. Bununla kortikal kemik porositesini arttırarak trabeküler kemik hacmini azaltır. Osteoporoz meydana gelir. Şüpheli hipertiroidlerde serum TSH konsantrasyonu ve serbest T4’lerin belirlenmesi en önemli tanı aracıdır. Serbest T4 artmasıdır. TSH genelde T4’e (serbest) çok duyarlıdır. primer hipertiroidlerde TSH çok düşer. TSH düzeyi tirotoksikozun hipotalamik veya hipofiz orjinli olduğunu belirlemede güvenilir değildir. TRH stimülasyonu sonrası TSH ‘da normal artış olması sekonder hipotirodi ayırır. (ekarte ettirir) Radyoaktif iyot alınımını ölçümü de faydalıdır. Nadir bir varyant olan T3 tirotoksikozda TSH düşük, T3 artmış, T4 normaldir. T3 sekresyon artışından veya T4’ün T3’e (ekstratiroidal) dönüşümünün artması ile olur. Graves veya primer hipertiroidinin herhangi bir formunda görülebilir. Tedavi=: 1) β blokörler 2) İodine: Tiroid hormon salınımını önler. 3) T4’ün T3’ dönüşünü engelleyen ilaçlar verilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 12 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu HİPOTİROİDİZM Tiroid hormonlarının yeterli üretilmesini engelleyen yapısal veya fonksiyonel bozuklukların neden olduğu durumdur. Hipotalamus – hipofiz – Tiroid aksının herhangibirinde olan defekt sonucu olabilir. Primer ya da sekonder olabilir ancak çoğu primerdir. En sık nedeni iyotun yeterli olduğu yerde kronik otoimmun tiroidit veya Hashimoto tiroiditidir. Hipotiroidin % 15-60’ını oluşturur. Hücresel ve humoral faktörler tiroid zedelenmesine yol açabilir. Hipotiroidi tiroid ameliyatı veya radyasyonu izleyebilir. İlaçlarla olabilir veya infiltratif hastalık sonucu görülebilir. Tiroid ameliyatı (Hipertiroid için) Radyasyon İlaçlar (metimazol, tiyourasil, lityum) İnfiltratif hstalıklar (Amiloidoz, sarkoidoz)l Hipertiroidide radyoiyodin ile tedavi sonrası Sekonder Hipotiroidizm: TSH yetmezliği nedeniyle olur. Tersiyer Hipotiroidizm: TRH yetmezliği vardır. Sekonder hipotiroidi nedenleri: Hipofiz tümörü Postpartum pituiter nekroz Travma Hipofize ait olmayan tümörler Tersiyer hipotiroidi nedenleri: Hipotalamusu etkileyen olaylar Travma, tümör, radyasyon, infiltratif olaylar Hipotiroidin klinik görüntüsü KRETENİZM ve MİKSÖDEM’dir. Kretenizm: İnfant ve erken çocuklukta gelişen hipotiroididir. Eskiden iyotun az olduğu yerlerde daha sık olurdu. Şimdi iyot temini kolaylaştığından daha az görülüyor. nadiren kretenizm metabolizma bozukluğu sonucu da görülebilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 13 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Klinik özellikleri: İskelet sistemi gelişiminde bozukluk SSS gelişiminde bozukluk Mental retardasyon Kaba yüz görünümü Sarkık dil Umblikal herni Mental bozukluğun derecesi tiroid yetmezliğinin in utero gelişme dönemine bağlıdır. Normalde maternal hormonlar (T3 & T4 dahil) plasentayı geçer ve beyin gelişiminde faydalıdır. maternal tiroid yetmezliği olursa ve bu fetal tiroid gelişiminden önce ise mental retardasyon ağırdır. Gebeliğin geç döneminde fetal tirid geliştikten sonra olursa beyin gelişimi etkilenmez. Miksödem: Daha büyük çocuk ve erişkinde hipotiroidi gelişirse kullanılan terminolojidir. Kliniği yetmezliğin başladığı yaş dönemine göre değişir. Daha büyük çocukta kretenizm-hipotiroidi arası bulgular olur. Adultte ise klinik şüphe olana dek yıllar geçebilir. TİROİDİTLER 1) Şiddetli tiroid ağrısı ile giden akut hastalıklar Enfeksiyoz tiroidit Subakut granülamatöz tiroidit 2) İnflamasyon az, primer tiroid difonksiyonu var. Subakut lenfositik tiroidit Fibröz tiroidit (Riedel) Enfeksiyöz Tiroiditler: Akut Kronik Akut: Hematojen veya glandın direkt etkilenmesi örn: larinkse yakın priform sinüsten fistül gelişimi. Mycobacterium, fungal, pnömosistis enfeksiyonu… Gland üzerinde hassasiyet olur. Kendi kendini sınırlayabilir veya tedavi ile geçer. Tiroid fonksiyonu etkilenmez. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 14 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu HASHİMOTO’S TİROİDİTİ Struma lenfomatoza = Lenfadenoid Guatr İyot seviyesinin yeterli olduğu yerlerde hipotiroidinin en sık nedenidir. Tiroidin otoimmün destrüksiyonu sonucu yavaş yavaş tiroid yetmezliği ile karakterlidir. - 45 – 65 yaş - Kadında daha fazla (10/1) - Yaşlı kadında olur ama çocukta nonendemik guatrın en sık sebebi - Ailesel olabilir. - Bazıları HLA-DR5 ile ilişkilidir. Az bir kısmı HLA-DR3 ile ilişkilidir ve ağır tiroid atrofisi izlenir. Bu durum iki farklı patogenezi düşündürür. Klasik şekli ile HT’de tiroid fonksiyonu tedricen kaybolur. Erken dönemde inflamatuar proçeş tiroid folikül harabiyeti ve geçici hipertiroide neden olabilir. Diğer otoimmün olaylarla bir arada olabilir. SLA, RA gibi… Patogenez: T hücrelerinde primer defekt sonucu olur. Azalan supressör T hücreleri tiroid spesifik helper T hücrelerinin ortaya çıkmasında rol oynar. Bu aktive T hücrelerinin hastalıkta 2 rolü vardır: a) B hücreleri ile etkileşir ve çeşitli antitiroid antikorlarının sekresyonunu stimule eder. Ki bu da antikor bağımlı sitotoksik mekanizmayı aktive eder. b) Helper T hücreleri CD8+ hücre oluşumunu indükler ki buda tiroid hücrelerine sitotoksiktir. B Lenfositleri Hashimoto tiroiditinde aktive olur ve tiroid antijeni (HT)ne karşı çeşitli otoantikorları sekrete eder. 1) Tiroglobulin ve tiroid peroksidaz: Tiroglobulin folliküler hücreler tarafından sentez edilir ve folikül lümenine salgılanıp kolloid olarak depolanır. Tiroid peroksidaz tiroid epitelyum hücrelerinin luminal yüzeyindeki mikrovilluslarda lokalizedir ve tirozin iyodinasyonunu katalize eder. T3 & T4 oluşturmak üzere iyodotrozil artıklarını bağlar. Hemen her HT’de hem tiroglobine hem tiroid peroksidaza karşı antikorlar bulunur. 2) TSH reseptör: TSH reseptör antikorları Hashimoto ve Graves hastalığı için spesifiktir, buna karşın tiroglobulin ve tiroid peroksidaza karşı antikorlar pek çok tiroid hastalıklarında bulunur. HT’de TSH reseptör antikorları, TSH hareketini durdurur, hipotiroidi oluşturur oysa Graves’de antikor aynı zamanda tiroid stimulan aktivite de gösterir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 15 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu 3) İyot transportunu sağlayan: Tiroid sentezinin ilk basamağı olan iyotun tiroide transportunda görevli taşıyıcılar vardır. Bunlara karşı olan antikorlar olabilir ve az bir hastada hipotiroidi gelişir. Pek çok tiroid otoantikorları kompleman fiksasyonu yapar. Sonuçta kompleman bağımlı, antikorun yönlendirdiği sitotoksisite tiroid dokusunu destrükte eder. Fas-Fas L sistemin yönettiği apoptozis de HT patogenezinde üzerinde durulan bir konudur. Fas L normal ve HT epitelyum hücrelerinden eksprese edilir. IL 1, IL 1β Hashimoto glandlarında boldur ve hücrelerdeki Fas ekspresonunu indükler. Bu da Fas-Fas L ilişkisini başlatır. (epitelyum hücrelerinde) ve apoptotik hücre ölümünü aktive eder. Tiroid düffüz ve bilateral olarak büyür. Kapsül intaktır. Gland çevre yapılardan iyi sınırlarla ayrılır. Kesitleri soluk, gri-açık kahverenkli, sert ve nodülerdir. Ca ile karışabilir. Çevreye fiksasayon yoktur. Mikroskopi: Parankim mononükleer hücrelerle yoğun infiltrasyonu izlenir. Lenfosit, plazma hücresi ve germinal merkezi belirgin lenfoid folliküller ardır. Tiroid folikülleri küçüktür ve yoğun eozinofilik, granüler sitoplazmalı, Hurthle (Askanazy) hücresi denilen epitelyal hücrelerle döşelidir. İntertisyel bağ dokusu artmıştır ve yoğun olabilir. Fibrozis kapsül dışına taşmaz. Daha nadir olarak yoğun fibrozise bağlı tiroid küçüktür. Ağrısız tiroid büyümesi Hipotiroid Glandın genellikle diffüz ve simetrik büyümesi Geçici tirotoksikoz olabilir. Tiroid foliküllerinin yıkımına bağlı tiroid hormonlarının sekonder salınımı nedeniyle. T3 T4 artması TSH’ı azaltır iyot alımı düşer. Hipotiroidin izlenmesiyle T3 – T4 azalır. TSH ’da kompansatuar artış olur. Klinik önemi, tiroid bezinde B lenfoma gelişebilir veya tiroid malignitelerine eşlik edebilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 16 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu SUBAKUT GRANÜLAMATÖZ TİROİDİT (De Qvervain) - Granulomatöz tiroidit de denir. - HT’den daha az görülür. - 30 – 50 yaşta - Kadında daha fazla görülür (3.5/1) Patogenez: Viral enfeksiyon veya postural inflamatuar olay sonucu görülür. Çoğunlukla üst solunum yolu enfeksiyon hikayesi ardından tiroidit başlama öyküsü vardır. Yazın insidansı artar. Koksaki, kabakulak, kızmaık ve adenovirus ile ilgilidir. Bazı etnik gruplarda HLA-B35 ile ilişkisi gösterilmiştir. Viral veya virüsün neden oldu konakçı doku hasarı sonucu oluşan antijen ile tiroiditin geliştiği düşünülmektedir. Bu antijen makrofaja sunulur ve sitotoksik T lenfositlerin oluşumunu stimule eder. Otoimmun tiroidt aksine immün cevap kendi kendine devam etmez, olay sınırlanır. Morfoloji: Unilateral veya bilateral gland genişler serttir. Kapsül intaktır. Hafifçe çevreye yapışık olabilir. Kesitleri: sert sarı-beyazdır ve normal kahverengi tiroid dokusundan daha lastik kıvamdadır. Histoloji: Değişik yama tarzındadır ve hastalığın evresine göre histolojik özellikler değişir. Erken aktif inflamatuar fazda, az sayıda folikül tamamen tahrip olabilir ve mikroabse oluşturan nötrofiller izlenir. Sonra lenfosit, hstiyosit ve plazma hücre topluluğu tiroid folikülünü kollobe eder ve hasarlandırır. (Daha karakteristiktir.) Multinukleer dev hücreler kolloid parçalarını veya çıplak gölcüklerin kuşatır ve bunlar çevreside granülama benzer reaksiyon oluşur. Daha geç dönemde; kronik inflamasyon ve fibrozis zedelenmen yerini alır. Değişik histolojik evreler bir arada bulunabilir. Nekroz yoktur. Klinik: Başlangış ani veya yavaş olabilir. Ağrı, ateş, halsizlik olabilir. Tiroid inflamasyonu ve hipertiroidi geçicidir. Geçici hipertiroidi, tiroid foliküllerinin tahribine ve yoğun tiroid hormon salınımına bağlıdır. Hemen her hastada T3 & T4 yüksektir, TSH düşüktür. Radyoakti iyot alımı düşüktür çünkü TSH supresyonu vardır. T3 & T4 orta derecede yüksektir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 17 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Hipertiroid durumundan farklı olarak radyoaktif iyot alımı azalır. 6- 8 haftada tiroid fonksiyonları normale döner. Geçici hipertiroid (2-6 hafta) = Geçici hipotiroidi (2-8 hafta) = İyileşme SUBAKUT LENFOSİTİK TİROİDİT Ağrısız sessiz, lenfositik tiroidit diye tanımlanır. Hafif hipertiroid veya guatröz büyüme ile klinikte fark edilir. - Orta yaşta kadında daha sık - %1 – 10 Orjini ve tiroidit spektrumundaki yeri tam bilinmiyor. spesifik HLA haplotiplerle özellikle HLA DR3 ve DR5 ile ilişkisi genetik duyarlılığı düşündrüyor. Tiroid otoimmun hastalıkların bir spektrumu olarak düşünülüyor. Her iki hastalıkta da (HT ve SLT) tiroglobulin ve tiroid peroksidaza karşı antikor bulunmuş. Bazılarında aile hikayesi var ve yıllar sonra otoimmun tiroidit geliştiriyor. Belirgin viral veya başka ajan bulunmamış. Morfoloji: Hafif simetrik büyüme dışında gros olarak bir şey görülmez. Mikroskopi: Multifokal inflamatuar infiltrat küçük lenfositlerden oluşur, yama tarzında follikül harabiyeti bulunur. Plazma hücresi yoktur ve germinal merkez belirgin değildir. Varsa Hashimotoyu düşündürür. Klinik: Ağrısız tiroiditin en büyük bulgusu hipertiroididir. Gland hassas değildir minimal büyüktür. İnfiltratif oftalmopati ve Graves görülmez. Laboratuar: T3 & T4 yüksek TSH düşüktür. (tirotoksikoz süresinde) Gravesin aksine tiroidite eşlik eden tirotoksikozlarda radyoaktif iyot alımı sabit olarak azalmıştır. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 18 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Riedel tiroiditi daha nadirdir. Nedeni belli değildir. Yoğun fibrozis tiroidin çevre dokulara yapışmasına ve çok sert olmasına neden olur. Benign tiroid patolojileri içerisinde çevre dokuya yapışıklık ve sertliği nedeniyle fizik muayenede maligniteler ile karışır. GRAVES HASTALIĞI Endojen hipertiroidin en sık nedenidir. 3’lü triadı: 1) Hiperfonksiyonel, diffüz tiroid büyümesine bağlı HİPERTİROİDİ 2) Ekzoftalmusla sonlanan infiltratif oftalmopati 3) Lokalize, infiltratif DERMOPATİ = bazen pretibial miksödem de denir. 20 – 40 yaşlarda pik yapar. Kadınlarda 7 kez daha fazla görülür. Genetik faktörler önemlidir. HLA-B8 ve DR3 (major histokompatibilite kompleks) varlığı Patogenez: TSH’ya karşı gelişen otoantikorlarla oluşan otoimmun hastalıktır. Bu antikorlardan bazıları: 1) TSH reseptörüne veya tiroid stimule eden IG’e karşı gelişen antikorlar; gravesli hastalarda long acting tiroid stimulatör olarak tanımlanan(LATS) tiroid fonksiyonunu TSH’dan daha yavaş stimule eden IgG özelliğinde bir protein bulunmuş. LATS TSH reseptörüne bağlanarak adenilat siklazı aktive ederek tiroid hormonlarının salınımında artışa neden olur. Hemen her hastada TSH reseptörine karşı otoantikor bulunur. Graves’e spesifiktir. 2) Tiroid büyümesini stimule eden Ig: Aynı zamanda TSH reseptörüne karşıdır. Tiroid foliküler epitelyumunun proliferasyonuna neden olur. 3) TSH bağlanmasını inhibe eden Ig: TSH’nın normalde troid epitelyum hücrelerine bağlanmasını engeller. TSH’nın hareketini taklit eder epitelyum hücrelerini aktive eder. Otoimmun reaksiyonu başlatan olay bilinmemektedir. 2 olay düşünülüyor: 1) Moleküler taklitçilik: Bazı enfeksiyöz veya diğer ekzojen ajanlarla insan hücre proteini arasında yapısal benzerlikleri ifade eder. Ekzojen ajanlara karşı oluşan antikorlar bir veya daha fazla tiroid proteini ile etkileşir. Bugüne kadar enfeksiyon veya diğer ajanların direkt otoimmun tiroid hastalığı oluşturduğuna dair kanıt yoktur. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 19 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu 2) Primer T hücre otoimmünitesi: Tiroid epitelyum hücreleri spesifik MHC proteinleri eksprese eder, bazıları HLA DR4 gen ürünleriyle ilişkilidir. T hücreleri bunları tiroid antijenlerinden köken alan peptit eşliğinde tanır. Bu aktive T hücreleri B hücreleri ile birleşir ve B hücrelerinden otoantikor yapılmasını sağlar. (TSH reseptörüne karşı da) Otoimmun cevap Graves’in karakteristiği olan oftalmopatide de önemlidir. Gravesde oftalmopati hem retroorbital bağ dokusu hacim artışı hem ekstra okuler kas artışına bağlıdır. Bu da inflamasyon ve ekstraselüler metriks kompanent birikimi nedeniyledir. Göz küresinin öne çıkmasına neden olur. Hem T hücre hem otoantikor oftalmopatide önemli rol oynar. T hücreler inflamatuar infiltratta boldur ve bu T hücreleri ekstra okuler göz kaslarıyla etkileşir. Yine retroorbital dokulara karşı otoantikor bulunmuştur. Tiroidin otoimmun spektrumu geniştir. Buna göre GRAVES tiroidin hiperfonksiyonunu, HASHIMOTO hipofonksiyonunu temsil eder. Tiroid antijenine karşı otoantikor her ikisinde de bulunur. İkisi üst üste bulunabilir. Buna hashitoksikozis denir. Morfoloji: Tiroid simetrik büyümüştür çünkü folikül epitelyum hücresinde diffüz hipertrofi ve hiperplazi vardır. 80 gr’ı geçebilir. Gland genelde düzgün, yumuşaktır, kapsül intaktır. Kesitleri: parankim yumuşak, etsi görünümde olup normal kasa benzer. Histolojisi: Dominanat özellik çok fazla hücre olmasıdır. Tedavi edilmemiş alanda folikül epitel hücreleri normalden daha kalabalıktır ve uzundur. Foliküler lümene papiller projeksiyon olur koloide uzanır. Lümendeki kolloid soluk ve kenarları yeniktir (taraklanma). Papillaların fibrovasküler koru yoktur eya tiroid folliküleri içeren ödemli, hyalenize papillalar görünümündedir. Nadiren papillalar tüm koru doldurur. İnterfoliküler stromada lenfoid doku artar. Preoperatif tedavi: Gravesde tiroid morfolojisini değiştirir. İyot epitelin involusyonuna ve kolloid birikimine neden olur. Kolloid birikimini tiroglobulin sekresyonunu bloke ederek yapar. Alternatif olarak antitiroid ajanlar epitelyal hiperplaziyi arttırır bunu TSH’nın sekresyonu stimule ederek yapar. Histolojik olarak cerrahi öncesi tedavinin fonksiyonel aktivitesini değerlendirmek çok zor. Ekstratiroidde: genel lenfois hiperplazi vardır. Kalp hipertrofiktir. iskemik deişiklik olabilir. Orbital kaslar ödemlidir. Sonradan fibrozis olur. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 20 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Klinik: Tirotoksikoz derecesi değişkendir. Diffüz tiroid glandı büyümesi vardır. Tiroide gelen kan akımı artar. Oftalmopati Dermopati Laboratuar: T4 ve T3 artmıştır. TSH azalmıştır. Tiroid stimulan Ig’in tiroid folikül epitelinin stimulasyonuna devam etmesi nedeniyle radyoaktif iyot tutulumu artar. Radyoiyot görüntülemesi iyodinin diffüz uptake’ini gösterir. DİFFÜZ VE MULTİNODULER GUATR Tiroid glandını büyüten en sık sebeptir ve en büyük çapa ulaştıran patolojidir. Tiroid hormon sentezinde bozukluğu yansıtır ve çoğunlukla diyetteki iyot yetmezliği nedeniye olur. Tiroid hormon sentezinde bozulma serum TSH’da kompansatuar artışa yol açar. Bu da tirod foliküler hücrelerinde hipertrofi ve hiperplaziye neden olur. Diffüz Nontoksik Guatr: Nodularite olmaksızın diffüz büyüme olur. Genişleyen foliküller kolloidle dolar koloidal guatr da denir. Endemik veya sporadik olabilir. Endemik: Toprak, su ve yiyecekte iyotun az olduğu yerlerde sıktır. Toplumun %10’dan fazlasının herhangi bir hastalıktan etkilenmesi durumunda kullanılan tanımlamadır. İyot yetmezliği Tiroid hormon sentezini azaltır ve TSH’da kompansatuar artışa neden olur ve TSH nın sürekli stimülasyonu sonucu, foliküler hücrede hipertrofi ve hiperplazi ve guatröz büyüme olur. Guatrojenle de olur. Tiroid, hormon sentezi ile bu guatrojenler etkileşir. Karnabahar, şalgam vb. guatrojendir. Sporadik: Daha nadirdir. Enzim defektleri ile yiyeceklerle olabilir. 1) İyot transport defekti 2) organifikasyon defekti 3) Dehallogenaz defekti 4) İyodotrozin bağlama defekti Morfoloji: 2 safhası bulunur: 1) Hiperplastik dönem 2) Kolloid involusyonu Hiperplastik dönemde Tiroid glandı diffüz ve simetrik büyür. Büyüme orta derecededir. Foliküler kalabalık kolumnar hücrelerle döşelidir ve papiller yapı oluturabilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 21 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Tüm glandda brikim aynı ölçüde değildir. Bazı foliküller çok genştir, diğerleri küçüktür. Diyette iyot yeterli olunca veya hormon ihtiyacı azalınca stimule olan folikül epiteli involusyona uğrar ve follikül lumeni kolloidle dolar. Bu durumda kesit yüzeyi kahverengi, camsı veya translusen görünümdedir. Histolojisi: İnvolüsyon döneminde folikül epiteli yassılaşır ve kübiktir, lumendeki kolloid yoğundu, hiperplazi döneminde ise epitel yüksekliği artarak kolumnar şekil alır, kolloid daha açık renkli boyanır ve ince görünümlüdür. Klinik: Sporadik guatr konjenital biyosentetik defekt sonucu olur ve kretenizme yol açar. Buna karşın nontoksik diffüz guatrın klinik bulgusu adultlerde ötroid düzeye gelme kabiliyetini yansıtır. MULTİNODÜLER GUATR Hiperplazi ve involusyonun rekuren epizotlarla olması sonucu tiroidin irregüler büyümesi olur ve multinodüler guatr denir. Genelde uzun süren guatrlar MNG’a döner. Nontoksik veya toksik olabilir. Troidde en fazla büyümeye neden olan durumdur. Neoplazmla karışır. Sporadik veya endemik formda olabilir. Yaşlıda daha fazladır. Nodüllerin gelişim patogenezinde tiroidin beningn tümörde etkili moleküler olaylarla benzerdir. Normal Tiroid dokusu TSH’ya cevap veriken heterojendir. Nodüllerin gelişimi farklı proliferatif potansiyele sahip hücrelerin klonal proliferasyonunu yansıtır. Yüksek büyüme potansiyelli Tiroid hücreleri onkogenlerin aktivasyonundan etkilenir, otonom olarak büyüyen hücreler genişler ve nodül oluşturur. hem klonal hem de poliklonal nodüller aynı nodüler guatrda bulunabilir. Her 2 tip nodul varlığı simultane olarak farklı patogenetik mekanizmanın simultane olduğunu veya poliklonal noduldan sekonder olarak oluşabileceğini …….??? Düzensiz foliküler hiperplazi, gelişen yeni foliküller kolloid birikimi, gerilim foliküllerin rüptürüne neden olur. Hemoraji, skar ve kalsifikasyon izler Morfoloji: Asimetrik, büyük gland olur. 2000 gr’a ulaşabilir. Trakea ve özefagus’a bası yapabilir. Guatr sternum arkasında gelişir. Intratorasik veya plonjön guatr denir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 22 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Kesit: Irreguler noduller kahverengi jelatinöz kolloid bulundurur. Hemoraji, fibrozis, kalsifikasyon ve kistik değişiklikler gibi regresif değişiklikler olur. Mikroskopi: Kolloidden zengin yassı inaktif epitelyumle döşeli bir kısmı kistik foliküllerin oluşturduğu, kalın fibröz bantlarla çevrelenmiş farklı büyüklüklerde nodüller olur. Eski ve yeni kanama odakları, hyalinizasyo ve kalsifikasyonlar ve kistik alanlar gibi defeneratif değişiklik eşlik eder. Folikül epitelyum hücresinde hipertrofi, hiperplazi de olabilir. Klinik: Kitle etkisi vardır. Çoğu ötroiddir. Guatrda hiperfonksiyone nodül olabilir. Hipertiroid, toksik multinoduler guatr ile sonuçlanır. Plummer sendromu denir. Daha az hipotiroid eşlik eder. Radyoiyot tutulumu düzensizdir. Değişik bölgelerin reaktivitesinin farklılığına bağlıdır. TİROİD TÜMÖRLERİ Tiroid nodülü: 1) Soliter nodül: Genellikle neoplastik olmaya meyillidir. 2) Gençlerde nodül: “ “ “ “ 3) Erkekte nodül: “ “ “ “ 4) Radyasyon hikayesi: Malignite riski artar. 5) Radyoaktif iyotu alan nodül sıcak nodüldür ve benign olmaya meyillidir. ADENOMLAR Belirgin, tek soliter kitlelerdir. Çoğu folikül epitelyumundan gelişir ve foliküller adenom şeklinde tanımlanır. Büyüklüğüne, folikül varlığına ve selülaritenin tipi ve derecesine göre sınıflandırılır. Basit kolloid (makrofoliküler) adenomlar en sık görülenidir. Normal Tiroid dokusuna benzer. Bir kısmı embriyogenezis evrelerini yansıtır. Patogenez: TSH reseptör fonksiyonu ile ilgilidir ki bu transmembran reseptördür. TSH reseptörü stimulan guanin nukleotid bağlayan protein GS’nin α subunitine bağlanır ki bu adenilat siklazı aktive eder. cAMP düzeyi hücre içinde artar. Tiroid hormon üretimini kontrol eden ve epitel hücrelerin proliferasyonunu kontrol eden geni aktive eder. Bu iletici sistemin herhangi bir düzeyinde veya kompanentinde oluşan mutasyon cAMP’nin kronik stimulasonuna ve hücrelerin büyüme avantajı elde etmesine neden olur. Bu da spesifik epitelyum hücrelerinin Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 23 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu klonal genişlemesine monoklonal Tiroid adenomunun otonom fonksiyon sürdürmesine yol açar. GS α’da somatik mutasyon %12-38 tiroid adenomlarında belirlenmştir. Bu mutasyon Tiroid folikül hücrelerinde aşırı TSH stimulasyonunu taklit ederek cAMP kaskadının aktivasyonu ile sonuçlanır. % 50-75 otonom fonksiyon gören Tiroid adenomlarının temel nedeni olarak cAMP aktivasyonuna yol açan mutasyonlar kabul edilmektedir. Morfoloji - Soliter, küresel, kapsüllü, çevreden iyi sınırla ayrılır. - ~3 cm çaplıdır. En fazla 10 cm olabilir. - Taze dokuda; kesit yüzeyinden çıkıntı oluşturur ve bitişik tiroidi basıya uğratır. - Gri beyazdan, kırmızı kahverengiye kadar değişir. Selularite ve kolloid içeriğine bağlıdır. - Hemoraji, fibrozis, kalsifikasyon, kistik değişiklik olabilir, ancak bu bulgular daha çok MNG’ın morfolojik özellikleridir.. - Neoplastik hücreler çevreden iyi sınırla ayrılır. - Kapsül bütünlüğü önemlidir. Mikroskopi: Kolloid içeren uniform görünümde foliküller vardır. Folikül formasyonu ve kolloid içeriğine göre histolojik subtipleri bulunur. 1) Makrofoliküler (basit kolloidal) 2) Mikrofoliküler (Fetal) 3) Embriyonel (Trabekuler) 4) Hurtle hücreli (oxyphil, onkositik) 5) Atipik adenom 6) Papilla içeren adenom Kolloid adenom: Büyük kolloidle dolu adenomlar bulunur, yassılaşmış epitelyumle döşeldir. Fetal adenom: Sayısız, küçük, yassı epitelle döşeli foliküller birbirinden gevşek miksoid stroma ile ayrılır. Embriyonel: Birbirine sıkıca yapışmış hücreler, kordonlar, trabekül yapıları oluşturur, az sayıda abortif folikül var. Tümünde sitolojik olarak hücre ve nükleer morfolojide hafif değişiklik var. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 24 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Atipik adenom: Eskiden iğsi hücreden oluşan nukleer morfoloji ve seluler boyutta hafif değişiklikle karakterli adenomlara spindle hücreli veya atipik adenm denirdi. Aslında atipik adenom genelde pleomorfizm ve hücre ve nukleus boyutunda hafif farklılık gösteren foliküler adenom için kullanılır ve iyi diferansiye foliküler Ca’yı temsil edebileceği söyleniyor. Hurtle hücreli adenom: Geniş eozinofilik granüler sitoplazmalı, belirgin nükleol içeren, santralde lokalize yuvarlak nükleuslara sahip hücrelerden oluşur. Papiller adenom: Bazıları buna papiller hiperplazili foliküler adenom diyor. Büyük folikül veya kistik boşluğa papiller yapılar geliştirmesi ile karakterli. Papiller değişiklik adenomlarda mutad değil. Kapsüllü papiller CA’yı ekarte ettirir. Klinik: Çoğu normalden az radoaktif iyot tutar. %10 soğuk nodül malign olarak kabul edilir. Sıcak nodulde malignite nadirdir. Az bir kısmı hiperfonksiyone olabilir. Tirotropini suprese ederek tiroid hormonlarnın otonom salgılanır. Tiroid Ca’larını de novo geliştiği, adenomların malignleşmediği kabul ediliyor. Diğer benign tümörler: 1) Kistlerde soliter nodül ile gelir. Bunların çoğu foliküler adenomun bir kısmı MNG’ın kistik dejenerasyonu sonucudur. 2) Dermoid kist 3) Lipom 4) Hemangiyom 5) Teratom KARSİNOMLAR Erken ve orta adultte kadında sıktır; neoplastik Tiroid epitelyuminde östrojen reseptör ekspresyonu ile ilişkilidir. Çocukluk – Geç erişkin dönemde Kadın = Erkek 1) Papiller CA 2) Foliküler CA 3) Medüller CA 4) Anaplastik CA Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 25 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu PAPİLLER KARSİNOM En sık görülen karsinomdur. Her yaşta olabilir. 20-40 yaşlarda sıktır. Radyasyon hikayesi çoğunlukla vardır. Gardner sendromu ve Cowden hastalığında (multiple hamartomatöz sendrom) yüksek oranda bulunmuştur. Morfoloji: - Tiroid içinde soliter veya multifokaldir. - Bazıları iyi sınırlı ve hatta kapsüllü olabilir ancak diğerleri bitişik parankimi infiltre eder. Sınırları belirgin değildir. - Fibrozis, kalsifikasyon ve kist içerebilir. - % 10’u kapsüllüdür. - % 10’u kistik değişiklik içerebilir. - % 20’sind nekroz olabilir. Kesitleri: granüler olabilir ve papiller yapı içerebilir. Kesin tanı mikroskopta konur. Papiller neoplazmların kesin kriterleri: 1) Fibrovasküler sap ve bunu döşeyen tek multipl tabakalı kübik epitelyum hücreleri vardır. Epitelyum hücreleri iyi differansiyeden anaplastik görünüme dek değişebilir. Hiperplastik papiller lezyon aksine neoplastik papillada fibrovasküler sap bulunur. 2) Düzgün dağılan kromatini olan nukleusa sahip yani berrak ve boş görünümlüdür. Buzlu cam veya Orphan Annie nukleusu da denir. Papiller Ca tanısı papiller özellikten çok nukleer özelliklerle konur. 3) Eozinofilik İntranukleer pseudoinklüzyon veya groove(çentiklenme) Sitoplazmik invaginasyonları yansıtır. 4) Psammom cismi: Papilla ucunda bulunur. diğer tiplerde görülmez. Varyantları bulunur: 1) Kapsüllü varyantı: % 10 oranında görülür. Tiroide sınırlıdır, iyi kapsülü bulunur. Nadiren lenf-kan metastazı yapar. Eskiden papiller adenom denirmiş. 2) Foliküler varyant: Yapısal olarak foliküllerden oluşuru ancak papiller Ca’nın nukleer özelliğini taşır. Kapsülsüz ve infiltratiftir. Gerçek folliküler Ca kapsüllüdür. Vasküler kapsüler invazyon gösterir, prognozu daha kötüdür. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 26 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu 3) Kapsüllü folliküler varyant: Kapsül intakt veya fokal tümör permeasyonu olabilir. Papiller CA’un foliküler varyantının sitolojik ve yapısal özelliklerini taşıyan ancak kapsülle çevrili varyant. 4) Diffüz sklerozan varyant: Yoğun skleroz, bol psammom ve yoğun lenfosit içerir. Hashimoto ile karışır. 5) Oksifilik varyant 6) Uzun / kolumnar hücreli: Yoğun eozinofilik sitoplazmalı hücrelerle döşeli (uzun kolumnardır). papiller yapılar tümörün en az yarısında olmalıdır. Büyüktür belirgin vasküler invazyon gösterir. Yaşlıda görülür en kötü prognozludur. Eozinofilik sitoplazma nedeniyle Hurtle hücreli adenomla karışır. 7) Papiller Mikrokarsinom: Papiller Ca çapı 1 cm’den az ise bu terim kullanılır. Kapsülül yoktur. Uzak metastaz nadirdir. Çoğunda lenfatik invazyon odağı vardır. Damar invazyonu nadirdir. ½ vakada lenf nodu metastazı vardır. Prognoz tipe bağlı. 10 yıllık yaşam papiller karsinom için %98, folliküler karsinom için % 92. FOLLİKÜLER KARSİNOM 2. en sık görülen tümördür. Kadında, yaşlıda daha fazla görülür. (papiller ca’ya oranla) İyot eksikliğinin olduğu yerlerde daha fazla görülür. Bu yüzden nodüler guatrın bu neoplazm gelişiminde rolü olabileceği düşünülüyor.Metastazalarını hematojen yol ile uzak organlara yapar, en sık metastazını kemiğe yapar. (papiller karsinom ise lenfatik metastaz yapar ve sıklıkla blgesel boyun lenf bezlerine metastaz yapar) Morfoloji: Tek nodüldür. İyi sınırlı veya infiltratiftir. Gros görünümde foliküler adenomdan ayırmak güç olabilir. Büyük lezyonlar kapsülü penetre edebilir ve hatta kapsülü geçip bitişik komşu tiroid dokusuna gidebilir. Gri kahverengi pembe kesiti vardır. Bazen parlak görünümdedir. eğer kolloidle dolu folikül varsa dejeneratif değişiklikler olabilir. Mikroskobi: Kapsül invazyonunun yaygınlığına göre 2 grupta incelenir a- Minimal invaziv folliküler karsinom b- Yaygın invaziv folliküler karsinom Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 27 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Normal tiroide benzer uniform hücrelerden oluşan foliküller vardır. Bazen ise foliküler diferensasyon daha az belirgindir. arasında Hurtle hücreleri ile döşeli folliküler olabilir. Papiller karsinoma ait nükleer özellikler içeriyor ise foliküler Ca bile olsa papiller karsinom gibi tedavi edilmeli. Çevreye Tiroid parankimine yaygın invazyon karsinom tanısını kesinleştirir. Tiroid glandında tek, kapsüllü nodül varlığında folliküler neoplzm tanısı düşünülebilir, fakat folliküler adenom ve folliküler karsinom tanısı ancak nodülün tüm kapsülünün histolojik olarak incelenmesi, bunun sonucunda kapsül ve/veya gerek kapsülde gerekse kapsül dışı çevre dokuda vasküler invazyonun varlığı durumunda folliküler karsinom tanısı koymak mümkündür. Dolayısı ile folliküler karsinom tanısı sadece ve sadece histopatolojik inceleme ile mümkün olan bir lezyondur. Bazen folliküler adenoma benzeyen ancak kapsül ve damar invazyonundan emin olamadığımız durumlarda ise “malign potansiyli bilinemeyen iyi differansiye folliküler tümör” tanımı kullanılır. Hem kapsül hem damar invazyonu varsa % 50 uzak metastaz da vardır. Daha nadiren trabeküler yapı veya solid adacıklar şeklinde poligonal ve iğsi hücreler izlenir. Abortif foliküller de izlenebilir. Bunlarda hücre boyutları farklılık gösterir ama anaplazi olağan değildir. Bazen de Hurtle hücreleri ile döşeli olabilir. Klinik: - Yavaş büyür. - Soğuk nodüldür. - Vasküler invasyon sıktır. - Prognoz tümör çapına kapsiler ve vasküler invazyona, anaplazi derecesine bağlıdır. MEDÜLLER KARSİNOM Parafoliküler hücre veya C hücresinden gelişen nöroendokrin neoplazmdır. Kalsitonin salgılar. Bazı vakalarda CEA, somatostatin, seratonin ve vazoaktif intestinal peptit salgılar. % 80 sporadiktir. Biensi MEN sendrom II A veya II B zemininde olur veya MEN’e eşlik etmeden ailesel olabilir. RET proto onkogende germ çizgi mutasyonu MEN II A sendromu ile ilgili meduller CA’da rol oynar. Son yıllarda RET protoonkogen mutasyonu bazı sporadik vakalarda da bulunmuş. Morfoloji:Soliter nodül veya her ki lobu etkileyen multipl lezonlar olabilir. Sporadik olanlar bir lobtan gelişmeye eğilimli iken, familyal olanlar multisentrik ve bilateral olur. Büyük Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 28 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu lezyonlar nekroz ve hemoraji odağı içerir. Kapsül dışına çıkabilir. Her ki tipte de tümör; sert, soluk, gri kahverengidir ve infiltratiftir. Mikroskopi: Poligonal iğsi hücrelerin oluşturduğu adacık, trabekül ve hatta folikül yapıları izlenir. Küçük anaplastik hücreler predominant olabilir. Aselular amiloid depozitleri kalsitonin moleküllerinden köken alır ve stromada bulunur. Kalsitonin İHK olarak gösterilir. çevre tiroid dokusunda C cell hiperplazisi görülür. Klinik: Sporadik = Boyunda kitle, disfaji, ses kısıklığı. bazen paraneoplastik sendrom ile başlar. Familyal = Asemptomatiktir. Aile taramasında kalsitonin artmıştır. MEN le ilişkisi yoktur. Sporadik + MEN IIB = prognoz kötü ANAPLASTİK KARSİNOM Tiroid folikül epitelinin undiferansiye tümörüdür. Agresiftir. % 5’den az görülür. Daha yaşlı ve erkek hastalarda sıktır. ½’sinde guatr % 20’sinde differansiye tiroid karsinomu (papiller veya folliküler karsinom)öyküsü vardır. Sıklıkla hastada daha önce papiller karsinom vardır. p53 supressor gen mutasyonu ile geçtiği veya başka genetik değişikliklerle olduğu düşünülüyor. Morfoloji: Anaplastik hücrelerden oluşur. 3 formda olabilir. 1) Büyük pleomorfik dev hücreler 2) İğsi sakomatöz görünüm 3) Küçük anaplastik hücreler (Bunlar meduller Ca olabilir) Küçük hücreli olanlar lenfomadan ayrılmalıdır. Prognozu daha iyi olduğundan ayrılabilir. Papiller veya foliküler diferensiasyon olabilir. Hızlı gelişir. Bası bulguları ile klinik verir. Hasatalar genellikle 6 ay ile 1 yıl içerisinde ex olur. İleri yaşta, erkek hasta, boyunda ani büyüyen ve çevre dokulara yapışıklık gösteren kitle varlığında anaplastik karsinom düşünülmelidir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 29 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu ADRENAL KORTEKS (4- 6 GR) Korteks ve medulla olmak üzere iki bölümü vardır. Korteks ürogenital kabartıdan gelişir ve mezoderm kökenlidir. Bu nedenle bu bölüm gonadlar ve diğer ürogenital organlarla yakından ilişkilidir. Medulla ise nöral krest (yarık) kökenlidir ve sempatik sinir hücreleri içerir. Yaşamın sürdürülmesi Su – tuz metabolizması Protein karbonhidrat metabolizması İkincil cinsiyet karakter gelişimi ve sürdürülmesi Vucudun iç ve dış çevreye uyabilmesi için gereklidir. Medulla sempatik uyarıyı sağlayan epinefrin salgılar. Medulla olmazsa yaşamın sürdürülmesi mümkün değildir. Adrenal bez doğumda büyüktür. Böbreğin 1/3’ü kadardır. Doğumdan sonra dejenere olmaya başlar. Yaşamın ilk yılında fetal korteks dokusunda belirgin gerileme olur. Erişkinde böbreğin 1/13 kadardır. Adrenalden pek çok steroid elde edilmesine rağmen 3’ü çok önemlidir. Kortizol – kortikosteredion – aldosteron. Kortizol ve kortikosteron= Karbonhidrat metabolzmasında etkilidir. Glukokortikoid diye bilinir. Aldosteron= Su tuz tutar, Mineralokortikoid Korteks dıştan içe doğru: Glomeruloza Fasiculata Retikularis Glomerülosa yuvarlak hücre kümesinden oluşur. Dar bir tabakadır. Aldosterondan sorumludur. Aldosteron iltihabi tepkimeleri önler, eozinofilde azalmaya yol açar. Hidrokortizonun ters etki yapar. Orta bölüm fasikulata lipitten zengin hücrelerin oluşturduğu paralel kordonlardan yapılı kalın bir bölgedir. karbonhidrat metabolizmasına etki eden glukokortikoidlerin yapıldığı yerdir. ACTH’ın kontrolü altındadır. Bu hormonlar: Proteinden glukoz yapımını hızlandırır. (Glikoneogenez) Karaciğerde glkojen toplanmasına neden olur. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 30 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu İltihap yanıtını baskılar, eozinofil azalmasına, lenfosit lizisi ve lenfoid dokuda atrofiye neden olur. Aldosteronun az da olsa glikokortikoid etkisi vardır ama bunların mineralokortikoid etksi yok. Retikülaris: derin bölge, eozinofil boyanan fosfataz ve ribonukleik asit içeren yoğun (kompakt) hücrelerin oluşturduğu ağ şeklinde ince bölümdür. Androjenik cinsiyet hormonlarının yapıldığı bölümdür. Aynı zamanda anaboliktir. Aminoasit ve protein yapımını arttırır. Bir görüşe göre olağan dışı uyarı olunca glukokortikoidler fasikulata yanı sıra retikularisde de yapılır. Adrenal korteksin her bölümünde lipid maddesi var ama, en yoğun zona fasiculatadır. Korteksin lipit içeriğindeki oynamalar adrenal korteksinin hipofizin adrenotrop hormon ile uyarılması hakkında bilgi verir. ACTH verilince fasiculatanın alt kısımları lipit içeriğini kaybeder retikularise benzer, kompakt alan oluşturur. ACTH ile uyarının artması tüm fasiculatayı içine alabilir. Buradaki lipit içeriği kolesterol + nötral lipit + steroidlersen oluşur. Bezin aşırı uyarılması sonucu tükenirse lipit içeriği kaybolur. ADRENAL KORTEKS HİPERFONKSİYONU 1) Cushing Sendromu 2) Hiperaldosteronizm 3) Adrenogenital Sendrom CUSHING SENDROMU Patogenez: Glokokortikoid düzeyinde artış nedeniyle olur. 4 muhtemel sebep aşırı kortizola neden olur. Pituiter Cushing (ACTH artar) Adrenal Cushing (Adenom, karsinom, Nodüler hiperplazi) Paraneoplastik Cushing (neoplazm) İatrojenik Cushing Klinikte en sık ekzojen glukokortikoid verilmesi ile (iatrojenik)Cushing sendromu olur. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 31 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu ACTH’ın aşırı sekresyonu endojen hiperkortizolizmin yarısının nedenidir. Bu I. hipofize bağlı olan tipe aynı zamanda Cushing Hastalığı da denir. Kadında sık, 2030 yaşta görülür. Hipofizde ACTH salan adenom bulunur. (bazofilik veya kromofob). Diğer yarısı ise kortikotrop hücre hiperplazisi oluşturur (adenom olmadan). Az bir lısımda hipotalamustan aşırı ACTH salınımının stimulasyonu ile olur. Kısaca: Hipofiz kaynaklı olanlar: II. 1) Hipofizer fonksiyonel adenom 2) Kortikotrop hücre hiperplazisi 3) Hipotalamus orjinli Primer adrenal tümörler: Adenom, karsinom, kortikal hiperplazi % 15 - 30 vakadan sorımludur. ACTH bağımsız veya adrenal Cushing sendromu denir. Adrenaller otonom çalışır. Karsinom daha çok kortizol üretir. Bu durumda unilateral neoplazm olduğunda diğer gland ve adenom çevesinde ki adrenal parankim atrofiye gider. Sonuçta adrenal Cushingde: Kortizol artar, ACTH düşer. Ektopik ACTH salınımı; hipofizer olmayan nedenlerle ACTH yüksekliğidir. III. Akciğer küçük hücreli karsinom, karsinoid tümör, tiroid medullar Ca, pankreas adacık hücre tümörü gibi tümörlerde görülür. Bazende ektopik kortikotrop salgılayan faktör ile ACTH artar. Morfoloji: Cushing sendromunun temel lezyonu: Hipofiz ve adrenaldedir. Hipofizde sebep ne olursa olsun değişiklikler olur. En sık yüksek glukokortikoid düzeyine bağlı; crooke hyalin dejenerasyonu görülür. Burada ACTH üreten normal granuler bazofilik sitoplazma homojen açık bazofilik materyalle yer değiştirir. Bu durum sitoplazmadaki intermediate keratin filamanlarının birikimi nedeniyledir. Adrenal bezde morfoloj hiperkortizolizm nedenine bağlıdır. Şunlardan biri görülebilir: 1) Kortikal atrofi 2) Diffüz hiperplazi 3) Nodüler hiperplazi 4) Adenom, nadiren karsinom Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 32 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Ekzojen glukokortikoid varsa = ACTH suprese olur. = Bilateral kortikal atrofi olur. Z: fasiculata ve retikularisin ACTH ile stimulasyonunun olmamasına bağlıdır. Endojen hiperkortikozolizm varsa = Adrenaller hiperplastiktir veya neoplazm içerir. Diffuz hiperplazi, Cushing sendromunun % 60-70’inde görülür. Glandlar büyümüştür. (Hafif veya fazla) 25-40 gr’a ulaşır. Korteks kalınlaşır, sarıdır. Fasiculata ve retikulariste lipit yüklü hücrelerin artışına bağlıdır. Noduler hiperplazide nodularite belirgindir. Bilateraldir. 0.5-2 cmdir. Kortekse dağılmış sarı noduler bulunur. Arada genşlemiş korteks ile noduller birbirinden ayrılır. Etkilenmeyen korteks ve noduller lipit yüklü ve lipit fakir kompakt hücrelerden karışıktır. Nukleer büyüklük farklı olabilir. Binukleer de olabilir. Adrenal 30-50 gr’a ulaşablir. Hiperplazilerin çoğu ACTH yüksekliğ ile karakterlidir. (pituiter veya ektopik orjne bakmaksızın). Çok nadir ACTH artmaz. Bunun nedeni ACTH reseptörüne karşı atoantikor vardır. Hiperplazinin nedeni budur. Noduler hiperplazinin nadir nedeni çacukta daha dık görülen ailesel durum olup belirgin lipofuksin depoziti hücrelerde izlenir. (Z. fasiculata) Adrenaller kahverenkli olur. Pigmente mikronoduler hastalık da denir. Primer adrenokortikal neoplazm Cushinge neden olur. Benign veya malign olabilir. Adrenal korteksde makroskopik olarak nonfonksiyonel adrenal neoplazmdan ayırt edilemeyen kitle şeklindedir. Kadında 30-50 yaşta sıktır. Adenomlar sarı tümörlerdir. İnce iyi kapsülle çevrilidir. 30 gr’dan azdır. Mikroskopi: Normal Z. fasikulata hücrelerine benzer hücreler bulunur. Morfolojiler nonfonksiyonel adenomlar gibidir. Karsinom ise daha büyüktür, kapsülsüzdür. 200-300 gramı geçebilir. Anaplastik özellik taşır. Fonksiyonel benign ve malign tümörlerde bitişik adrenal korteks ilekarşı adrenal glandda atrofi vardır. Yüksek kortizole bağlı ACTH supresyonu nedeniyledir. Klinik: Hipertansiyon, kilo alımı Adipoz dokunun santralde birikimi Myofibrilde selektif atrofiye neden olur. Kas kitlesi azalır. Proksimal ekstremite zayıflığı olur. Glikoneogenezi indükler. Glikoz alınımı inhibe edilir. Hiperglisemi oluşur. Katobolik etkiyle kollojen kaybı kemik rezorbsiyonu, osteoporoz… Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 33 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Deri ince, fragildir. Yara iyileşmesi zayıftır. Immunsupresyon yapar. Mental bozukluk Laboratuvar bulguları: 1) 24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyi artar. 2) Kortizolün diurnal sekresyonu bozulur. Cushing sendromunun belirlenmesi serum ACTH düzeyi ve deksametazon uygulanması sonrası idrar Steroid atılımına bakarak yapılır. 3 patern elde edilir. a) Pituiter Cushing’de = ACTH yüksek olup düşük doz deksametazon ile suprese olmaz ve idrarda 17 hidroksi Steroid azalmaz. Yüksek doz deksametazon ile pituiter cevap oluşur. ACTH azalır ve uriner Steroid sekresyonu azalır. b) Ektopik ACTH ile ACTH artar. deksametazonla inhibe olmaz. c) Adrenal tümör nedeniyle olursa, ACTH hafif düşüktür, çünkü hipofizin feed back inhibisyonu söz konusudur. Deksametazon ile kortizol sekresyonu suprese olmaz. PRİMER HİPERALDOSTERONİZM Aldosteronun aşırı salınımı olur. Na retansiyonu K ekspresyonu ile hipertansiyon ve hipokalemi olur. Primer sekonder olabilir. Primer = Aldosteronun otonom üretimi söz konusudur. Renin – Angiotensin suprese olur. Renin düzeyi azalır. Nedeni: a) Adenom b) Adrenokortikal Hiperplazi %80 adenom ile olur. Conn sendromu denir. Adult orta yaş kadında görülür. Sekonder = Renin – angiotensine aktivasyonuna sekonderdir. Renin artar. KKY, renal perfüzyon azalması ve hipoalbuminemi nedeniyle olur. Morfoloji: Aldosteronu üreten adenom tek, küçüktür. (2 cm’den küçüktür.) Kapsüllüdür, solda daha fazla görülür. Kadında 30 – 40 yaşta daha sıktır. Glanda gömülüdür ve belirgin büyüme olmaz. Kesiti açık sarıdır. İlginçtir ki hücreler lipitle yüklü fasikulata hücrelerine benzer. Hücreler uniform çap ve şekillidir. Nukleer pleomorfizm olabilir anaplazi olmaz. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 34 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Bilateral idiopatik hiperplazi, diffuz ve fokal hiperplazi vardır. Hücreler glomeruloza hücrelerine benzer arada lipid yüklü hücrelerden oluşan noduller bulunur. Cushingdeki noduller hiperplaziye benzer. Glukokortikoid suprese edebilen Hiperaldestronizm; nadirdir. Aileseldir. Adrenal korteks zonlaşmasında bozukluk olur. Mutasyon söz konusudur. Hibrit hücreler Z glomeruloza ile fasiculata arasındadır. Hibrid steroidlerinin de artışına neden olur. (Glukokortikoid ve mineralokortikoidlere ek olarak) Aldostronun uzun süreli sekresyonu ACTH etkisindedir ve deksametazonla suprese olur. Klinik: Hipertansiyon – hipokalemi Renin azalması Hipokalemi= nöromuskuler bulgular, zayıflık, parestezi, görme bozukluğu Na retansiyonu ile ekstraselüler volüm artışı (ESS) ESS artışı ve hipokalemi kalpte hasar yapar. Neden bilinmeli; adenom ise cerrahiden yararlanır, hiperplazi medikal tedavi uygulanır. ADRENOGENİTAL SENDROM Seksüel diferensiasyon bozukluğu örneğin virlizasyon primer gonodal bozukluk ve adrenal hastalarda olabilir. Adrenokortikal neoplazm ve kong. adrenal hiperplazi. I. Adrenokor. Neoplazm: Androjen salgılayan karsinomlarda adenomlara oranla daha sıktır. II. Kong. Adrenal Hiperplazi: otozomal resesif, metabolik bozuklukla olur. Kortikal Steroid biyosentezinde (özellikle kortizol) belirli enzimde total yokluk söz konusudur. Steroidogenezis yol değiştirir ve androjenlerin aşırı üretimine neden olur. Yine kortizol yokluğu = ACTH sekresyonunu arttırır ve adrenal hiperplazi ile sonuçlanır. 21 Hidroksilaz yetmezliği: Progestronun 11 deoksikortikosterona 21 hidroksilaz ile dönüşümü olmazç % 90 CAH’den sorumlu. 3 tip tanımlanmış. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 35 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu 1) Tuz kaybettiren adrenogenitalizm 2) Basit virilizan adrenogenitalizm 3) Klasik olmayan adrenogenitalizm Tuz kaybettiren: Progesteronun deoksikotikosterona dönüşü yetersizdir. Hidroksilaz yoktur. Mineralokortikoid sentezi olmaz, kortizol sentezinde de defekt olur. Doğum sonrası ortaya çıkar. Tuz kaybı, hiponatremi, hiperkalemi olur. Asidoz, hipotansiyon, kardiyovasküler kollaps ölüm olur. Kortizol sentezinde de blok olması ile aşırı androjen üretimi olur ve virilizasyona yol açar. Kız çocukta doğumda görülür. Virilizasyon değişik derecelerde olabilir. Hafif klitoral büyümeden labioskrotal birleşme, belirgin klitoral büyüme (üretraya ulaşan) olabilir. Erkekler doğumda fark edilmez. 5 – 15 gün sonra tuz kaybı ile ortaya çıkar. Basit virilizan adrenogenital sendrom: (tuz kaybı yok) Az miktarda 21 hidroksilaz defekti vardır. Minerokortikoid az kayıp vardır. Tuz absorbsiyonu için yeterlidir fakat glukokortikoid düzeyinin düşmesi ACTH sekresyonunun feed back inibisyonunda yetersiz kalır. Aldosteron hafif düşer, testesteron artar ve ACTH artarak adrenal hiperplaziye neden olur. Klasik olmayan geç başlangışlı adrenal virilizm; Asemptomatik olabilir. Hirsutizm olur. Genetik çalışma ile tanınır. Morfoloji: Kong. Adrenal Hiperplazi: Adrenaller bilateral iperplastiktir. 10 – 15 kes normal ağırlığından ağırdır. Korteks kalındır, nodulerdir. Kesitlerinde genşlemiş korteks kahverenklidir. Lipit kaybı olduğundan. Adrenal hücreler diğer kortikal hiperplazi hücrelerine benzer normal büyüklük ve çaptadır. Klinik: - Androjen fazlalığı - Na yetmezliği - Glikokortikoid yetmezliği Enzimatik defekte bağlı semptomlar perinatal period, geç çocukluk ve erişkinde olur. Klitoris ipertrofisi Psödohermafrodizm Oligomenore Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 36 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Hirsutizm Erkekte eksternal genital büyüklüğü Oligospermi Tedavi: Glukokortikoidler ADRENAL GLAND YETMEZLİĞİ Primer adrenal hastalığa veya ACTH yetersizliğine bağlı adrenal gland stimulasyonunun olmaması sonucu gelişir (sekonder). Başlıca adrenokortikal yetmezliği: 1) Primer akut adrenokortikal yetmezlik (adrenal kriz) 2) Primer kronik adrenokortikal yetmezlik (Addison Hastalığı) 3) Sekonder adrenokortikal yetmezlik Primer Akut Adrenokortikal Yetmezlik Akut adrenal kortikal yetmezlik değişik klinik durumlarda olur. a) Kriz: Kronik adrenokortikal yetmezliği olanda stres söz konusu olunca ani Steroid deşarjı olur. b) Ekzojen steroid alanda aniden steroid kesilirse veya akut strese cevap olarak steroid dozu yetersiz artarsa adrenal kriz meydana gelir. c) Masif adrenal hemoraji; adrenal korteksi tahrip eder ve akut adrenokortikal yetmezliğine neden olur. Bu durum: Yeni doğanda uzun ve ağır doğumu, travma veya hipoksiyi takip eder. Medullada hemoraji başlar, kortekse yayılır. Antikoagülan tedavi alan hastada Cerrahi sonrası DIC gelişen hastada Bakteriyel enfeksiyon komplikasyonu olarak eklenebilir. WaterhouseFriedricson sendromu Waterhouse Friesrichsen Sendromu Klasik olarak N. menenjitis septisemisi ile nadiren pseudomanas, pnömokok, hemophilus influenza veya stafilokoklarla olabilir. Hızlı gelişen hipotansiyon şoka yol açar. Deride yaygın purpura ile karakterli DIC Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 37 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Hızla gelişen adrenokortikal yetmezliğe eşlik eden masif bilateral adrenal hemoraji Herhangi bir yaşta olabilir, en sık çocukluk çağında görülür. Adrenal hemorajinin temeli bilinmiyor. Tahmin edilen adrenal damarlarına direk bakterinin ekilmesi, DIC gelişimi, endotoksin bağımlı vaskülit veya hipersen. vaskuliti. Temel ne olursa olsun adrenaller kanla dolu keseye döner. Alttaki detay ortadan kalkar. Histoloji: Hemoraji medulladan başlar ince duvarlı venöz sinuzoidlerden başlar. Kortekse ilerler. Hemen tanınırsa tedavi olabilir. PRİMER KRONİK ADRENOKORTİKAL YETMEZLİK (ADDISON HASTALIĞI) Adrenal korteksin progresif destrüksüyonudur. Genel olarak AK’ın %90’ı harap olunca ortaya çıkar. Kadında, beyazlarda biraz daha fazladır. Patogenez: Adrenal korteks lenfoma, amiloidoz, sarkoidoz, hemokromatozis, fungal enfeksiyon, adrenal hemoraji nedeniyle harab olabilir. Ancak %90’dan fazlası otoimmun adrenalit, tbc veya metastatik Ca nedenli olabilir. Otoimmun adrenalit %60-70 vakadan sorumludur. Sporadik veya ailesel olabilir. Dolaşan antiadrenal antikorlar bulunur. otoimmun adrenalit bazı histokompatibilite antijenleri ile ilişkilidir ki en sık HLA-B8 ve DR3’tür. Genetik predispozisyonu düşündürür. Tbc ve fungusla olan enfeksiyonlar da primer kronik adrenokortikal yetmezliğe neden olabilir. Antitbc. ilaçlardan sonra azaldı. Tbc adrenalit varsa başka bir odakta aktif hastalık vardır. H. kapsulatum, Coccidies imitis de adrenokortikal yetmezlik nedeni olabilir. Metastatik tümörler de adrenokortikal yetmezlik nedenidir. Bazı hastalarda adrenal fonksiyon korunsa da, yeterince harap edecek kadar adrenale zarar verir. Akc. meme çoğu metaztasdan sorumludur. Morfoloji: Primer otoimmün adenalitte glandlar irreguler şekilde büzüşür, tanınması zorlaşır. Histolojisi: Kortekste az sayıda reziduel kortikal hücreler bulunur. Bunlar yağ dokusu içinde kollabe görünümdedir. Korteksde lenfositik infiltrat medullaya uzanabilir. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 38 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Tbc ve fungal hastalıkda granulamatöz reaksiyon olur. Metastaz varsa adrenaller büyür ve neoplazm nedeniyle normal yapı bozulur. Klinik: Korteksin %90’ı harab olana kadar klinik bulgu vermeyebilir. Glukokortikoid ve mineralokortikoid belirgin şekilde azalır. Halsizlik olablir. GIS bulguları olur. Primer adrenal hastalığında artan ACTH prekursör hormonları melanositleri uyarır ve hiperpigmentasyon olur. Özellikle güneş gören yerlerde olur. Buna karşın pituiter veya hipotalamik nedenli adrenokortikal yetmezlikte hiperpigmentasyon olmaz. Mineralokortikoid azalır. K ve Na kaybı olur. Bunu takiben hiperkalemi, hiponatremi, hipertansiyon gelişir. kronik hipovolemi nedeniyle kalp küçülür. Hipoglisemi olur. SEKONDER ADRENOKORTİKAL YETMEZLİK: Hipotalamusun veya hipofizin metastatik CA, enfeksiyon, enfarktüs, radyasyon gibi herhangi bir hastalığı ACTH salınımını azaltarak hipoadrenalizme neden olur. Buna benzer ekzojen glukokortikoidin uzun uygulanması ACTH salınımını suprese eder. Hiperpigmentasyon olmaz çünkü melanotropik hormonlar düşüktür. Yine sekonder hipoadrenalizmde kortizol ve androjen çıkışı normal değilken aldosteron sentezi normaldir. Bu nedenle sekonder AK yetmezlikte hiponatremi ve hiperkalemi belirgin değildir. ACTH yetmezliği tek başına olabilir veya multiple tropik hormon yetmezliği olur. Sekonderi primerden ayıran en önemli özellik ACTH düzeyi sekonderde düşüktür. Primer hastalıkta adrenal korteks destrüksüyonnu ekzojen ACTH uygulanmasına kortizol düzeyinde artışla cevap vermez. Sekonderde ise plazma kortizol düzeyi hızla artar. Morfoloji: Sekonder adrenokortikal yetmezlikte ACTH yokluğunun düzeyine bağlı olarak adrenaller orta veya belirgin şekilde büyüklüğü azalır. Yassılaşmış bir hal alır. Sarı rengini kalan az miktarda lipidiyle devam ettirir. Periadrenal dokuda bulmak zor olabilir. Korteks incelir, ağır fibröz kapsül ve dağınık subkapsüler kortikal hücreler (çoğu glomerulozadan oluşan) görülür. Medulla etkilenmez. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 39 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu ADRENOKORTİKAL TÜMÖRLER Adrenal tümörler hiperadrenalizmin herhangi bir tipinden sorumludur. Fakat tüm neoplazmlar steroid hormonları arttırmaz. Fonksiyonel nonfonksiyonel neoplazmlar morfolojik özelliklerle ayırt edilmez. Kortikal neoplazm fonksiyonel mi değil mi anlamak için klinik ve lab. gerekir. Morfoloji: Çoğu adrenokortikal tümörler fonksiyonel değildir ve otopside insidental bulunur. Fonksiyonel veya nonfonksiyonel olsun tipik adenom iyi sınırlıdır. Noduler 2.5 cm çaplı lezyon olup adrenali genişletir. Bazısı kortekse sınırlıdır diğerleri medulla içindedir. Bir kısmı kapsüle çıkıntı oluşturabilir. Büyük boyuta ulaşırsa hemoraji- kistik dejenerasyon ve kalsifikasyon olabilir. Fonksiyonel adenomn aksine nonfonksiyonel alanda bitişik korteks normaldir. Fonksiyonelde ise atrofiktir. Kesitleri: Sarı, sarı kahvedir. Mikroskopi: Normal adrenal korteks hücresi bulunur. Nukleus küçüktür. Pleomorfizm olabilir. Mitoz belirsizdir. Adrenokortikal Karsinom; nadirdir. Daha sıklıkla fonksiyonel olurlar. Virilizmle bir aradadır veya hiperadrenalizmin diğer semptomlarını gösterir. Çok maligndir. 20 cm çapı geçebilir. Kesit: Sarıdır ama hemoraji, kist nekrotik alanla olabilir. Çoğu az çok kapsüllüdür. Ayırıcı tanı da: Feokromositoma, ranal hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom metastazları. Metastazı: En sık meme ve akc karsinomları adrenale metastaz yapar. Histoloji: Hafif atipiden anaplastik lezyona dek gelişir. Dev hücreler olabilir. İğsi hücreler olabilir. Bronkojenik Ca metastazını ayırmak bazen güçtür. Adrenal kanserler ven, VC ve lenfatiğe metastaz yapar. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 40 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Benign – malign ayırımındaki kriterler: - Diffüz yapı, ağırlığın 100 gr ↑ - Geniş fibröz bant - Nukleus polimorfizmi - Vasküler invazyon - Nukleus grade ↑ ADRENAL MEDULLA Adrenal medulla nöral krest hücrelerinden köken alır. Kromofin hücre olarak tanımlanan nöroendokrin hücrelerden oluşur ve destekleyici hücreleri sustanteküler hücrelerdir. Retiküler lif ağı ile destekli kordonlar gruplar oluşturan polihedrik parankim hücrelerinden kuruludur. Kordonlar arasında kapiller donanımı ve az sayıda parasempatik gangliyon hücresi bulunur. Kromafin hücreler oval, yuvarlak, katekolamin depolayan belirgin sitoplazmik, membran sarılı granüller bulunduran hücrelerdir. Destekleyen stroması vaskülarize, seyrek spindle ve substanteküler hücre içerir. Bu hücrelere kromafin denmesinin nedeni potasyum dikromat (zenker) ile muamele edildiğinde makroskopik olarak bu hücreleri içeren dokunun kahve- siyah renkli olması ve sempatik sinir sistemindeki pregangliyonik sinir liflerinden gelen uyarılara karşı katekolaimn sentez ve salgılama işini yapmaları nedeniyledir. Sitoplazmik granüler katekolaminlerden birisini (epinefrin veya norepinefrin) içerir. Bu granüller aynı zamanda ATP, kromogranin denen proteinleri(katekolaminler için bağlayıcı protein gibi iş görür) ve afyona benzer (enkefalin) içerir. Norepinefrin salgılayan hücrelerin daha büyük ve daha yoğum granülleri bulunur. Lokal nörotransmitter olarak fonksiyon görür. (özellikle sempatik postgangliyonik nöronların içi). α adrenarjik β adrenarjik reseptörlerle etkileşir, 2. messengerı aktive eder. Ayrıca epinefrini düzenleyen enzimatik reaksiyonu aktive eder. Sekretuar hücreler nöroendokrin sistemin bir parçası olduğu için çeşitli bioaktif aminleri ve peptitleri sentez etme yetenekleri vardır. (histamin, seratonin, kromogranin A, renin vb.) Epinefrin salgılayan hücreler küçük ve içeriği granülü dolduran az elektron yoğun granül taşır. Epinefrin ve norepinefrin aşırı heyecanlı durumlara karşı fazlaca salgılanırlar. Salınımları medula hücrelerin sinirleri olan pregangliyoner fibriller aracılığı ile olur. Vazokonstruksiyon, hipertansiyon, kalbe bağlı değişiklik, kan şekeri yükselmesi v.b. etkilere neden olabilirler. Bunlar organizmanın strese karşı savunma mekanizmasının bir bölümüdür. Normalde bu hormonlar az miktarda sürekli salgılanırlar. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 41 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Nöroendokrin hücreler (kromaffin hücresine benzeyen) exadrenal sistem dışında da grup ve nodüller halinde dağılım gösterir ve adrenal medulla ile birlikte paragangliyon sistemini oluşturur. Bu exstraadrenal paragangliyon otonom sinir sistemi ile ilişkidedir ve anatomik lokalzasyona göre 3’e ayrılır. 1) Bronkiometrik 2) İntravagal 3) Aortikosempatik Bronkiometrik ve intravagal paraganglio parasematik sistemle ilişkili olup major arter ve kraniyal sinirlerde (baş-boyunun) komşuluk gösterir. (karotid arteri de içeren) Intravagal paragangliya vagus siniri boyunca dağılım gösterir. Aortikosempatik paragangliya sempatik sistemin segmental gangliyonları ile ilişkili olup abdominal aorta boyunca dağınıktır. Aortik bifurkasyona bitişik Zuckarkandl bu gruba aittir. Viseral paragangliyolar mesane gibi viseral organda bulunur. Histolojik olarak tüm paragangliyon hücreleri adrenal medullaya benzer hücrelerden oluşur. Çoğu fonksiyonel olmakla birlikte bir kısmı nonfonksiyoneldir. Kromaffin reaksiyonu ile ve katekolamin düzeyi ile ilişkisizdir. Bazı bronkiometrik paragangliyolar, özellikle karotid body kemoreseptördür. kandaki O2 – CO2 düzeylerini ayarlamada rolleri vardır. Tüm adrenal medulla hücreleri sempatik nöronların kolinerjik uçları ile sinirlendirilmiştir. Steroidleri depolamayan korteksin aksine medulla hücreleri hormonlarını granüllerde biriktirir ve depo eder. FEOKROMASİTOMA Kromaffin hücrelerinden oluşan (katekolamin salımı ve sentez eden ve bezen peptiid hormonlarıda) nadir neoplazmdır. Cerrahi olarak tedavi edilebilir. Hipertansiyon oluştururlar. Hipertansiyon fark edilmezse feokromasitoma ölümcüldür. nadiren bu tümörden birisi diğer steroid ve peptitleri üretir ve Cushing sendromu ile ilgisi olabilir. % 85’i adrenal medulladan, kalanı ekstraadrenal paragangliyalardan köken alır. (diyaf. altı) Kromafin negatif ekstraadrenal tümörler bazen paragoangliyon olarak tanımlanır. (ki fonksiyonel feokromadan ayırabilmek için).Feokromasitomaların %90 sporadiktir. % 10 aileseldir. (Otozomal dominant). Familyal olanlar Tip IIA MEN Sendromu: Sipple S. Ve Tip IIB MEN Sendromu: Gorlin S. A eşlik eder. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 42 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Familyal Nonfamilyal % 70 bilateraldir. % 10 – 15 bilateraldir Çocuklarda olabilir. Erişkinde (40-60yaş) Erkekte ↑ Kadında ↑ Ekstraadrenallokalizasyonlu, bilateral ve MEN ile birlikte olan feokromasitomalarda malignite insidansı daha yüksek Morfoloji: Küçük, iyi sınırlı, adrenalle sınırlı kitleden, büyük hemorajik kitlelere kadar değişir. Ortalama 100 grdır. 1 gr – 4000 gr arasında değişebilir. Büyük tümörler iyi sınırlıdır. Bağ dokusu veya kortikal medüller doku ile basıya uğramıştır. damardan zengin fibröz trabekül tümör arasında dağılır, lobuler patern oluşturur. Pek çok tümörde adrenal gland kalıntıları bulunabilir. Kesitleri küçük alanlarda sarı-kahverenkli, büyük lezyonlar, hemorajik, nekrotik ve kistik olabilir. Taze dokunun potasyum dikromat solusyonu tümörü koyu kahverengine döner. Nedeni depolanan katekolaminin oksidasyonuna bağlıdır. Bu yüzden kromaffin adını alır. Histolojisi: Değişkendir. Tümörler poligonal iğsi şekilli kromaffin hücrelerden oluşur destekleyici hücrelerle birlikte kümeler adacıklar veya alveolar patern (zellballen) oluşturur. Tümöral hücrelerde intranükleer inklüzyonlar ve intrasitoplazmik hyalen globüller sıktır. Bu adacıkları ayıran stromada amiloid değişim olabilir.Tümöral hücreler nöroendokrin belirleyiciler ile, adacık çevresinde ki destekleyici sustanteküler hücreler ise S-100 proteini ile pozitif boyanırlar. Zengin vasküler ağ bulunur. Nadiren dominant hücreler iğsi veya küçük hücredir. Sitoplazma granülerdir ve katekolamin içeriğine bağlı olarak gümüş boyaları ile gösterilir. EM membranla çevrili elektron yoğun granülleri bulunur. Selluler ve nukleer pleomorfizm sıklıkla görülür. Özellikle alveolar gruplarda izlenir. Dev ve bizar hücre olabilir. kapsüler ve vaskuler invazyon benign lezyonlarda bile ortaya çıkabilir.Bu yüzden malignite kriterleri metastazdır. Lenf nodu, karaciğer, akciğer, kemik metastazı (kosta ve vertebralara) görülür. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 43 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Klinik: - Hipertansiyon - Karın ve göğüs ağrısı - 2/3’de kronik HT var. - Paroksismal nöbetler, stres ve egzersiz ile çoğalır. - Basıncın artışı, katekolaminlerin ani salınmına neden olur. KKY, pulmoner ödem, MI, ventrikül fibrilasyona neden olur. - Myokardiyal değişiklikler katekolaminin yol açtığı myokardiyal dolaşımın vazomotor konstraksiyonuna sekonder olarak görülür. Histolojik olarak myositoliz, myofibril nekrozu ve interstisyel fibrozis bazen mononukleer inflamasyon olur. Bazen ACTH ve somatostatin gibi hormonlar da salgılanır. Laboratuar: Serbest katekolamin ve metabolitlerinin idrarda artmış ekskresyonu söz konusudur. İzole benign tümörler cerrahi ile tedavi edilir. Adrenarjik bloke edici ajanlarla tedavi edilir. ADRENAL DIŞI PARAGANGLİYA Adrenal medulla dışında gelişen feokromasitoma “paragangliyom” olarak bilinir. Bazıları nonfonksiyonel tümörle sınırlıdır. Paragangliyomik doku içeren herhangibir organdan köken alabilir. Carotid cisim tümörleri “carotid body tümörü” olarak bilinir. Jugulotimpanik bölgeden köken alana “Kemodektoma” da denir. Çünkü bu tümörler kanın O2ve CO2 düzeylerine duyarlıdır. Karotid body tümörleri tipik paragangliyomdur ve boyunda papabl kitle oluşturur. Paragangliyomlar nadirdir. Adrenal feokromasitomaların 1/10’i oranında görülür. 10 – 20 yılda saptanır. Adrenal tümöre oranla daha multisentriktir. Nadir ve küçük boyutta olmasına rağmen % 10 – 40 oranında malign potansiyeli ve rekürrensi söz konusudur. Morfoloji: 1-6 cm çap arasında değişir. Sert, kahve kırmızıdır. kapsül olmasına rağmen bitişik dokulara yapışıktır ve eksizyonu güç olabilir. Histolojisi: Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 44 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu İyi diferansiye nöroendokrin hücrelerden oluşur. Sınırları belirsizdir. Sinsityal yapı oluşturur. Fibrovasküler stroma ie birbirindn ayrılan küçük kümeler ve kordonlar oluşturur. Bazı tümörler adrenal feokromasitomayı taklit eder. Belirgin özelliği koyu nörosekretuar granüller (katekolamin içeren) içermeleridir. iğsi şekilli hücreler de olabilir. Nadiren anaplastik, pleomorfik, mitotik olabilir. Malignite hızı %40’a varan oranda olabilir. Anaplastik olanlar yayılır ve ölüme yol açar. MULTİPLE ENDOKRİN NEOPLAZİ Çeşitli endokrin organların hiperplazisi veya neoplazmları ile ilgili bir grup familyal hastalıktır. OD geçer. MEN I, Wermer Sendromu, Paratiroid, pankreas ve pituiter glandları etkiler. 3P Sendromu olarakta bilinir. Nadirdir. Primer hiperparatiroidizm en sık bulgusudur. Hiperplazi ve adenom nedeniyle olabilir. Pankreas lezyonu adacık hücre tümörü şeklinde olabilir. İnsulin, glukagon, gastrin, somatostatin salgılar. Ön hipofiz tümöründen en sık görüleni prolaktinomadır. Bazen bu hastalığın spektrumu 3Psendromundan öteye gidebilir. Duedonum gastrinoma, karsinoid tümör, Tiroid ve adrenokortikal neoplazm için en sık yerdir. MEN I’de klinik bulgular rekurren hipoglisemi (insulinomada) ve gastrin sekrete eden neoplazmda (Zolinger El.) peptik ülser şeklinde olabilir. Bunlar dominant bulgu olabilir. MEN II, 3 belirgin sendroma ayrılır. MEN IIA, IIB ve familyal medüller tiroid kanser. MEN IIA: (Sipple Sendromu): feokromasitoma, meduller CA, paratiroid hiperplazisi. MEN II klinik ve genetik olarak MEN I’den farklıdır. Kromozom 10’daki RET protoonkogende germ çizgi mutasyonu bulunur. MEN IIB: (MEN III) MEN II A’ya klinik olarak benzer. RET protoonkogen mutasyonu ile IIA’dan farklıdır. Meduller CA, feokromasitomaya ek nöroma veya gangliyonöroma olabilir. Bu ek özellik ile IIA’dan ayrılır. Familyal meduller Tiroid Ca: MEN IIA’nın varyantıdır. Meduller Tiroid Ca ile kuvvetli ilişki varken MEN IIAnın diğer bulguları olmaz. RET mutasyonu söz konusudur. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 45 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu NÖROBLASTOM Çocukluk çağının en sık tümörlerinden biridir ve 1 yaştan daha küçük çocuklarda daha sık tanı alan tümördür. Her yıl 500 yeni vaka çıkıyor. Değişik klinik biyolojik davranışı vardır. Nadiren öldürebilmesi yanı sıra aniden ölüme yol açabilir. Çoğu sporadik, nadiren familyaldir. Morfoloji: Çocukluk çağında %25-35’i adrenal medulladadır. Geri kalan sempatik zincirin herhangibir yerinde olabilir. 2. sıklıkla arka mediastenin paravertebral bölgesi, 3. sıklıkta ise alt abdomende paravertebral bölgededir. Pelvis, boyun ve beyinde de görülebilir. Tersi olarak erişkinde nadiren baş, boyun ve ayakta görülür. Makroskopik; Küçük nodülden büyük kitleye dek değişebilir. İn situ nöroblastomlar 40 kez fazla görülür. Bunların büyük kısmı spontan geriler. Fibrozis veya kalsifikasyon odağı kalır. bazı belirgin nöroblastomlar regresyon gösterebilir veya alternatif olarak daha benign olan gangliyonöromaya differensiasyon gösterir. Bazı nöroblastomlar keskin sınırlıdır, kapsüllü olabilir, fakat diğerleri infiltratif olup çevreyi invaze edebilir. (böbrek, renal ven, VC) Kesitleri yumuşak, gri, beyin benzeri dokuya sahiptir. Büyük tümörde nekroz, kistik yumuşama ve hemoraji vardır. Nadiren kalsifikasyon olabilir. Histoloji: Çoğu NB küçük primitif görünümde, koyu nukleuslu, dar sitoplazmalı ve sınırları belli olmayan hücrelerin solid gruplar oluşturduğu görülür. Bu Tümörü diğer küçük, mavi yuvarlak tümörlerden (lenfoma, rhabdomyosarkoma, osteosarkom, Ewing’s sarkomu, PNET) ayırmak zordur. Karakteristik lezyonda Homer Wright (pseudorozet) bulunur. Tümör hücreleri santral boşluk çevresinde dizilir bu boşluğu hücrelerin fibriler uzantısı oluşturur. Mitoz, karyorektik hücreler ve schwan benzeri stroma miktarı tümörün iyi veya kötü histolojiye sahip olduğunu ayırt ettirir. Büyük hücreler (gangliyon hücresine benzeyen) kümeler yapar ve geniş sitoplazmalı büyük veziküle nukleuslu belirgin nukleollü hücreler tamamen primitif nöroblastlardan oluşan tümörlerde bulunabilir. İyi diferansiye hücreler daha fazla gangliyon hücresi içerir. en iyi differansiye tümörde gangliyon hücre ve schwann hücresi bulunur. Nöroblastlar artık bulunmaz ve neoplazm gangliyonörom olarak tanımlanır. Metastaz olursa erken ve yaygın olur. Kan damarı ile de yayılır. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 46 Dönem III V. Komite Prof. Dr. Şahande ELAGÖZ’ün Ders Notu Stage: 1) Orjin alınan organa sınırlı 2) Orjin aldığı organdan öteye geçer, orta hattı geçmez. İpsilateral lenf nodu tutulabilir veya tutulmayabilir. 3) Orta hat devamlılığında bu hat geçer, orta hat ötesinde ipsilateral lenf nodu tutulabilir de tutulmayabilir. 4) Viseral organa metastaz yapar. 5) Küçük adrenal tümör ve yaygın hastalıkla karakterizedir. Nöroblastomda stageleme önemlidir. Klinik Gidiş – Biyolojik Davranış: 2 yaştan genç çocukta büyük kitle vardır. Ateş kilo kaybı. Daha büyükte metastaz olana dek klinik vermez. Bu tümörün gidişi, seyri değişkendir. Bu değişkenler: 1) Yaş ve stage: Sonucu etkileyen önemli parametredir. 1 yaş altı olanda prognoz mükemmeldir. Stage I veya IIdir. Bu erken evrede metastaz olsa da karaciğer, kemik iliği ve deriye sınırlıdır. 5 yıllık yaşam %80 dir. 1 yaş üstü çocukta stage III – IV’de %10 yaşam şansı var. 2) Tümör piloidisi önemli: Hiperdiploid veya triploid tümörler iyi prognozludur. Diploid tümörler ise kötü prognozludur. Kromozom anomalileri diploid tümörlerde daha çoktur. 3) p36 band bölgesinde kromozom 1’in distal kısa kolunda delesyon nöroblastomda en sık sitognetik anormalliktir ve diploid veya diploide yakın DNA içeriği olanlarda gösterilmiştir. Genetik materyalin kaybı bu bölgede bu tümörün gelişmesinde tümör supressör genlerin varlığına delalettir. Kromozom 1 delesyonu olanda kötü prognoz vardır. Kromozom 14’ün uzun kolunda delesyon daha kötü prognozludur. 4) N*myc onkogeni amplifikasyonu %25 primer tümörde bulunur. Nmycin 300’e yakın kopyası bazı tümörde gözlenmiş daha fazla kopya daha kötü prognozdur. kromozom 1 p delesyonunda daha sık görülmüş. 5) Nöroblastomun diferensiyasyonu ve regresyonu sinir büyüme faktörü ile en azından parsiyel olarak etkileşir. TrkA ekspresyonu yüksek düzeyi iyi prognozdur ve hemen her zaman Nmyc amplifikasyon yokluğunda görülür. Şahande Hocanın notu: Ders notlarını düzelttim, ancak ders sırasında ki CD de anlattıklarımdan sorumlusunuz. Dönem III Başkanı - Gökçe DÜNDAR [email protected] 47
