ANORMAL SERVİKAL SİTOLOJİ SONUCU OLAN HASTALARDA SERVİKAL BİYOPSİ VE HPV SONUÇLARININ KORELASYONU Gülben ÇALIġKAN, Osman ÇELĠK, Hande ERDOĞAN, M. Hande GÖLGELĠ, Alper KAVALCI Danışmanlar: Prof.Dr. Ali AYHAN, Yrd. Doç. Dr.Polat DURSUN GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER Serviks kanseri, kadın kanserlerinin yaklaĢık %10 kadarını oluĢturduğu bilinmektedir.dünya genelinde kadınlarda 2. en sık görülen kanserdir. GeliĢmekte olan ülkelerde olguların % 80-90’ı 35 yaĢın üzerindedir. Sıklık yaĢla artmaktadır ve 50’li – 60’lı yaĢlarda maksimuma çıkmaktadır. Ölümlerin % 80’i geliĢmekte olan ülkelerde görülmektedir. Türkiye’ de kadınlarda sekizinci sırada en sık rastlanan kanser serviks kanseridir , ama yaĢı 15 ile 44 yaĢ arasındaki kadınlarda en sık rastlanan kanser olarak yedinci sıradadır. (G) Sağlık Bakanlığı ve GLOBOCAN 2002 'nin istatistiklerine göre, serviks kanseri Türkiye’ de kadınlarda tahmini olarak yılda 1364 olgunun ve %50’sinden fazla meydana gelen ölümlerde 9. en yaygın kanser türüdür ve kansere bağlı ölümler arasında 13.sırada yer almaktadır.Bugün, Human papilloma virüs (HPV)’ün serviks kanserinin ana nedensel faktör olduğu kabul edilmektedir. 100'den fazla HPV genotipleri tarif edilmiĢtir ve bunların yaklaĢık 20 tanesinin serviks kanseri ile iliĢkilisi bulunmuĢtur.(H) HPV, genital bölge ve mukoza enfeksiyonları yapan, “condyloma acuminatum” adı verilen siğil Ģeklinde kitlelerin oluĢumuna neden olan ve servikal kanserle iliĢkili olduğu kesin olarak saptanmıĢ bir virüstür. Serviks patolojilerinin geliĢiminde kanser ve prekanseröz lezyonlarının geliĢiminde HPV’ nin önemli bir rolü var.HPV enfeksiyonu, kadınlarda sadece genital siğile sebep olmakla kalmamakta, ayrıca ciddi Ģekilde serviks hücrelerinde değiĢiklikler yaparak displazi olarak isimlendirilen ve sınıflandırılan serviks kanseri öncüsü değiĢimlere sebep olabilmektedir. HPV enfeksiyonunun varlığı ve buna bağlı serviks kanserine sebep olabilecek hücresel değiĢiklikler giderek daha fazla görülmektedir.HPV enfeksiyonunun sıkça ICC’in (invasive cervikal canser) merkezi bir nedeni olarak saptanan çalıĢmalar mevcuttur. Ancak, HPV bulaĢmıĢ kadınların hepsi ICC geliĢtirmeyebilir, kanserin geliĢimi için HPV enfeksiyonu dıĢında faktörlere de ihtiyaç vardır. Üç tür kofaktör tespit edilmiĢtir. Bunlar çevresel faktörler ( sigara, cinsel yolla bulaĢan diğer ajanlar ile infeksiyon), viral faktörler ve bazı büyük ölçüde bilinmeyen konakçı faktörlerdir( genetik, hormonal etkenler). HPV’nin belirlenen 100’den fazla tipi vardır. Bu tipler yüksek, orta ve düĢük riskli gruplara ayrılmıĢtır. Serviks kanserine neden olan tiplerin % 70’ ini tip 16 ve tip 18 oluĢturmaktadır. HPV servikal kanser oluĢumunda çok önemli bir role sahip olmasına ragmen HPV pozitifliği herzaman kanser ile sonuçlanmamaktadır. HPV çoğunlukla geçici enfeksiyona neden olur. Kalıcı veya persistan enfeksiyonlar da genellikle kansere sebep olmadan medikal tedavi ile normale dönmektedir. HPV sadece serviks kanserine değil aynı zamanda anal kanser, vulvar ve vajinal kanser, orofaringeal kanser gibi birçok kansere de sebep olabilir. HPV’nin Tanısı: Sitoloji HPV testi Biyopsi Günümüzde sitoloji ikiye ayrılmıĢtır: Konvansiyonel PAP smear Sıvı bazlı preparatlar (ThinPrep, SurePath). Genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. HPV Testi: Virüs genetik materyalinin (DNA) saptanması temeline dayanan bir analiz olup, yüksek riskli HPV varlığının CIN2/3+ tanısında sitolojiden daha duyarlı olduğu kabul edilmektedir. Biyopsi: Koilositoz Piknotik nukleus Akanthosis Multinükleasyon Servikal tarama yöntemleri: Sitolojik yöntemler 1. PAPS 2. Sıvı bazlı teknikler 3. Kompüterize teknikler (AutoPap-Papnet) Visüel yöntemler 4. Asetik asit testi (VĠA/VĠAM) 5. Spektroskopi 6. Speculoskopi 7. Servikografi 8. Kolposkopi Diğer 9. HPV testleri 10.Polarprobe HPV , benign ve malign lezyonlar üreterek epitel dokuyu etkiler. Bugün, 100'den fazla farklı HPV tipi tespit edilmiĢ olup, bunlardan 30’dan fazlasının servikal epitele enfekte olduğu bilinmektedir. Yaptığımız Smear karĢılaĢabiliriz. testi sonuçlarında değiĢik hücresel anomaliler ile CIN Sınıflaması: CIN I: Epitelin alt 1/3’üne sınırlı displastik değiĢiklikler; hafif displazi. CIN II: Displastik değiĢiklikler epitelin 2/3’ünü içine alıyorsa; orta dereceli displazi. CIN III: Displastik değiĢiklikler epitelin tamamına yakınını tutmuĢsa; ağır displazi. CIS: Displastik değiĢiklikler epitelin tümünü içeriyorsa; karsinoma insitu olarak adlandırılır. Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. Papanicolaou Sınıflaması: Class I: Normal Class II: Atipik inflamasyon veya uterin hücreler Class III: Displastik hücreler (hafif, orta, ağır) Class IV: Karsinoma insitu Class V: Malign hücreler invaziv kanseri destekler Bethesda Sınıflaması: Skuamöz hücre anomalileri; Atipik skuamöz hücreler(ASC): Önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve HSIL dıĢlanamayan (ASC-H) Low grade intraepitelyal lezyon (LSIL) High grade intraepitelyal lezyon (HSIL) Skuamöz hücreli karsinom Glanduler hücre anomalileri: Atipik glanduler hücreler (AGC): Önemi belirlenemeyen endoservikal (AGUS), endometrial ya da diğer glanduler hücreler. Adenokarsinoma insitu (AIS) Adenokarsinom AMAÇ Bu çalıĢmada Anormal sitoloji sonucu olan hastalarda biopsi ve HPV sonuçlarıyla iliĢkisi olup olmadığını retrospektif olarak araĢtırmayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM BaĢkent Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Jinekolojik Onkoloji Ünitesinde 2005-2011 yılları arasında PAP smear yöntemi kullanılarak sitolojileri incelenmiĢ 1365 tane hastanın patoloji sonuçları değerledirilmiĢtir. Bu patoloji sonuçları konvensiyonel sitoloji ile incelenmiĢ,HPV testi olarak PCR ile HPV tiplendirilmesi yapılmıĢ,kolposkopi ile yönlendirilmiĢ biyopsileri yapılmıĢ,yapılan biopsiler H&E ile değerlendirilmiĢtir. Gelen sonuçlar bethesda sınıflandırmasına göre sınıflara ayırılıp hepsi HPV sonuçları ile iliĢkilendirilmiĢtir. Elde edilen veriler SPSS programında ki-kare analiz testi kullanılarak istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar aranmıĢtır. BULGULAR Ġncelenen 1365 hasta dosyasında, 523 anormal sitoloji ve 842 normal sitoloji sonucu saptanmıĢtır. 523 anormal sitolojiye sahip hastalar içerisinde 203 hastada HPV testi yapıldığını saptadık.842 normal sitolojiye sahip hastaların tümünde HPV testi yapıldığını saptadık.. Tüm incelenen hasta dosyalarında 1045 HPV testi yapılan hastaların 294’ünde HPV pozitif, 751’inde ise HPV negatif sonuç bulunduğunu tespit ettik. Anormal sitolojili hastaların HPV tesiti yapılan 203 tanesinin 103’ünde HPV pozitif, 100’ünde ise HPV hegatif bulunmuĢtur. Anormal sitolojiye sahip 523 hastanın %28 inde ASC-US, %45 inde LSIL, %25 inde HSIL ve %2 sinde ASC-H tanısı olduğunu tespit ettik. SİTOLOJİ DAĞILIMI (n=1365) NORMAL SĠTOLOJĠ 842(%62) ANORMAL SĠTOLOJĠ 523(%38) ASC-US 145(%28) LSIL 234(%45) HSIL 135(%25) ASC-H 9(%2) HPV testi yapılmıĢ anormal sitoloji sonucu ASC-US olan 46 hastanın 18 tanesinde, LSIL olan 110 hastanın 53’ünde ve HSIL olan 47 hastanın 32’sinde HPV pozitif bulunmuĢtur. Anormal sitoloji sonucu ASC-US bulunan ve HPV testi pozitif olan hastaların 3 tanesinde CIN 1, 3 tanesinde CIN 2 ve CIN 3 bulunmuĢtur. HPV testi negatif olan ASC-US’lı 28 hastanın ise 2 tanesinde CIN 1, 1 tanesinde ise CIN 2 ve CIN 3 bulunmuĢtur. Anormal sitoloji sonucu LSIL bulunan ve HPV testi pozitif olan hastaların 33 tanesinde CIN 1, 8 tanesinde CIN 2 ve CIN 3 bulunmuĢtur. HPV testi negatif olan LSIL’lı 57 hastanın ise 31 tanesinde CIN 1,4 tanesinde bulunmuĢtur. ise CIN 2 ve CIN 3 Anormal sitoloji sonucu HSIL bulunan ve HPV testi pozitif olan hastaların CIN 1 bulunmamak ile birlikte 30 tanesinde CIN 2 ve CIN 3 bulunmuĢtur. HPV testi negatif olan HSIL’lı 15 hastanın 13 tanesinde ise CIN 2 ve CIN 3 bulunmuĢtur. ÖRNEK SAYISI HPV (+) n,(%) % NORMAL 842(62) 21 ANORMAL 203(15) 51 ASC-US 46(23) 39 LSIL 110(54) 48 HSIL 47(23) 62 SİTOLOJİ SONUÇ Serviks kanseri dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur. Serviks kanseri ülkemizde zaman içinde artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nce serviks kanseri taramaya en uygun kanserdir. ÇalıĢmamızda HPV prevalansı %28 bulundu. Anormal sitolojilerde ise %51 bulundu. Anormal sitoloji yapılan hastalarda biyopsi yapılanlarda invaziv lezyon saptanmadı. Preinvaziv lezyon 128 vakada tespit edilmiĢtir. Tarama ile mortalite ve morbidite azalır. Ulusal tabanlı arama-tarama yapılmalıdır. Ayrıca serviks kanserinden sigarayı bırakmak ile, tek eĢlilik ile, diyet ile ve aĢılanma ile korunmak mümkündür. BEKLENTİ VE BİLİMSEL KATKILAR Bu araĢtırma ile hastanemizde 2005 yılından bu yana yapılmıĢ olan PAP smear testi uygulanarak değerlendirilmiĢ sitoloji sonuçlarından anormal çıkan hastalara uygulanan HPV testlerinin sonuçlarını karĢılaĢtırarak, bu sonuçlar arasında korelasyon olup olmadığına baktık. ÇalıĢmamızın sonucunda ki beklentimiz ise Türk kadınlarında görülen anormal sitolojilerdeki HPV oranları ve tipleri Batı ülkelerindekilerle benzer olmasıdır. Bu çalıĢmamızın bilimsel açıdan yapacağı katkı ise eğer korelasyon saptanırsa, HPV aĢısını ve önlemlerini daha düzenli yaparak, sebep olduğu bu anormal patolojilerin önüne geçilebilir. KAYNAKLAR 1. Bedia Dinç, Seyyal Rota, Anıl Onan, et al. Prevalence of human papillomavirus (HPV) and HPV-16 genotyping by real-time PCR in patients with several cervical pathologies. Braz J Infect Dis 2010;14(1):19-23 2. Usubütün A, Alemany L, Küçükali T, Ayhan A, et al. Human Papillomavirus Types in Invasive Cervical Cancer Specimens From Turkey. Int J Gynecol Cancer 2009;28:541-548 3. Ayhan A, Gultekin M, Dursun P.:Textbook of Gynaecological Oncology, 2nd Ed, GüneĢ Publishing, Ankara; 2010:49-79. 4. http://www.bmj.com/content/340/bmj.c1804.abstract 5. http://library.cu.edu.tr/tezler/7811.pdf