Opioid Değişimi ve Opioid Yan Etkilerinin Yönetimi
advertisement
OPİOİD DEĞİŞİMİ ve OPİOİD YAN EKİLERİNİN YÖNETİMİ Dr. Gülçin Şenel Dr. A.Y. Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ağrı ve Palyatif Bakım Kliniği Nisan 2016 Ankara Opioid Kullanımı Opiofobi Yan etkiler Bağımlılık Yaşam sonu endişeleri Opioids in Palliative Care Safe and Effective Prescribing of Strong Opioids for Pain in Palliative Care of Adults NICE Clinical Guidelines, No.140 National Collaborating Centre for Cancer (UK); 2012 Opioidleri kullanırken; opioid farmakolojisinin opioid yan etkilerinin opioid rotasyonunun opioid dönüşümünün (kullanım yolunun değiştirilmesi) bilinmesi gerekir Terapötik plazma düzeyleri her hastada aynı değil Kabul edilen uygulama klinik olarak efektif analjezik dozun tespitinde bireysel opioid titrasyonunun yapılması Opioid Kullanım İlkeleri Etkin en düşük doz VAS 0-2 Doz titrasyonu VAS 0-2 VAS 0-2 Yarılanma süresine göre düzenli zaman aralıkları Hepatik ve renal değişiklikler farmakokinetiği değiştirir VAS 0-2 24 saat etkinlik Kaçak ağrıda hızlı ve kısa etkili opioid En az yan etki, yan etki tedavisi Palyatif Bakımda Eğitim Gereksinimlerinin Değerlendirilmesi Palyatif Bakım kliniğinde görev yapan doktor ve hemşirelerden konforlu çalışabilmeleri ve kendilerine güvenli olabilmeleri için toplanan bu bilgiler doğrultusunda eğitim gereksinimlerinin belirlenmesinde araç olarak kullanılabilir. Bu değerlendirme sonuçları eğitim müfredat planı oluşturulmasında rehberlik yapar. Hedeflerin tartışıldığı bir aile toplantısını idare etme Hasta ve ailesine kötü haber verme DNR kararlarını tartışma Eve / hospise yönlendirme kararını tartışma Aşağıdaki ölçeği kullanarak, Küratif tedaviden komfor sağlayan tedavi yaklaşımına geçişi tartışma takip edilen hasta/aile ile olan Tedavi sonlandırılmasını tartışma (antibiyotik, hidrasyon, ventilatör, vb) etkileşimler ve hastanın yönetimi Gereksiz tedavi istemlerinin yönetimi konularında yetkinlik derecenizi Temel ağrı değerlendirme becerisi işaretleyin. Oral opioid analjeziklerin kullanımı Parenteral opioid ilaçların kullanımı 4 = bağımsız uygulayabilir Adjuan analjeziklerin kullanımı (trisiklik, steroid, antikonvülzan, vb.) 3 = minimal gözetim ile uygulayabilir Opioid rotasyonu 2 = yakın gözetim/destek ile uygulayabilir Deliryumun değerlendirilmesi ve yönetimi 1 = ileri temel eğitim gereksinimi Dispnenin değerlendirilmesi ve yönetimi Bulantı/kusmanın değerlendirilmesi ve yönetimi Kabızlığın değerlendirilmesi ve yönetimi Hastanın karar verme kapasitesinin değerlendirilmesi Hastayla ileri direktifleri tartışma Belli başlı opioid yan etkilerinin yönetimi (sedasyon, konfüzyon,, bulantı, kabızlık) Policies and Tools for Hospital Palliative Care Programs. A crosswalk of National Quality Forum Preferred Practices. Center to Advance Palliative Care. https://www.capc.org/ Opioidlerin Kronik Kullanımı Opiodlerin kısa süreli veya kanser ağrısında kullanımında daha fazla bilgiye sahibiz Son yıllarda opioidlerin kanser dışı kronik ağrılarda kullanımı da yaygınlaşmakta Opioidlerin kısa süreli kullanımında bilinen yan etkileri uzun süreli kullanımda öngörülemeyebilir Bağımlılık, tolerans, hiperaljezi daha fazla görüleblir, nöroendokrin ve psikolojik değişikliklere neden olabilir Opioid Kullanımı Opioidleri kullanırken yan etkiler, toksisite belirtileri ve güvenli saklama koşulları için hasta bilgilendirilmeli Özellikle tedavi başlangıcında 7/24 iletişim kurabilme imkanı sağlanmalı Opioids in Palliative Care Safe and Effective Prescribing of Strong Opioids for Pain in Palliative Care of Adults Nıce Clinical Guidelines, No.140National Collaborating Centre for Cancer (UK); 2012 Opioid Yan Etkileri Opioid yan etkileri etkin dozda kullanımı sınırlayabilir Opioid yan etkileri yaşam kalitesini bozabilir Opioid kullanımına yüksek doz ve hızlı titrasyon ile başlamak yan etki insidansını ve şiddetini artırır Uzun süreli kullanımda bazı yan etkilere tolerans gelişir, konstipasyona karşı ise tolerans gelişmez Uzun süreli kullanımda deliryum ve miyoklonus gibi nöroeksitatuar yan etkiler ortaya çıkabilir Karşılaştırmalı çalışmaların yokluğu opioid yan etkilerinin yönetimini optimize etmede engel oluşturmakta hastalığın evresi eşlik eden renal, hepatik ve pulmoner hastalıklar kognitif disfonksiyon daha önce opioid kullanımı polifarmasi opioid başlangıç dozu opioid kullanım yolu yan etki insidanslarını değiştirir Palyatif bakımda ve kanser hastalarında yaşam kalitesine odaklanıldığına göre hastalık süreci gibi opioide bağlı yan etkilerin insidansını ekileyecek diğer etyolojik faktörlere karşı farkındalık etkin tedavi stratejileri belirlenmeli Bulantı Kusma Bulantı kusma opioid tedavisinin başlangıcında nadir değil Tipik olarak günler haftalar içinde bu etkiye karşı tolerans gelişir Az sayıdaki hastada opioid rotasyonu veya opioid yolunun değiştirilmesi gerekir Anektodal deneyim; düşük dozlarda yüksek dozlara göre daha fazla bulantı kusma görülür Opioide bağlı bulantı; gastrointestinal reseptörler vestibüler merkez santral korteks kemoreseptör triger zon medüller emetik merkeze gelen afferent inputlarla tetiklenir Opioidler arasında bulantı prevalansında farklılık az ilk 72 saatte; morfin %28 kodein %29.7 oksikodon %18 Campura A, Merlini L, Pace M, et al: The incidence of narcotic induced emesis. J Pain Symptom Manage 6:428-430, 1991 Yeni bir opioid veya opioid doz artışı ile bulantı intratekal opioid nöroliz antiemetik tedavi maksimum doz düzenli aralıkla 1-2 hafta bulantı fizik muayene öykü beyin CT abdominal CT farklı grup elektrolitler antiemetiklerin kalsiyum kombinasyonu KCFT gereksiz emotojenik ilaçları kes barsak rejimini optimize et ağrı yok opioid yolunu değiştir veya opioid rotasyonu %50 eşdeğer dozla ağrı var opioid rotasyonu %75 eşdeğer dozla Opioide bağlı bulantı ve kusma tedavisinde antiemetik kullanımı İlaç Fenotiyazin Bütirofenon Antikolinerjik Antihistaminik Proklorperazin Klorpromazin Metatrimeprazin Haloperidol Droperidol Skopolamin Meklizin Siklizin Benzodiyazepin Lorezapam Steroid Deksametazon Prednizon Etki Oral Parenteral Kemoreseptör triger zon 5-20 mg/6sa 25-100 mg/6sa 12.5 mg IV,IM/6sa 25-100 mg IV,IM/6sa 5-20 mg IV,SC/6sa 1.5-5 mg/6sa 2-10 mg IV,IM,SC/6sa 1-5 mg IV,IM/6sa 0.3 mg/8sa 25mg/8sa 50mg/8sa 0.3mg SC/8sa 0.5-2 mg/8sa 0.5-2mg/8sa 1-4mg/6sa 5-15mg/6-8sa 2-8mg/8-12sa Kemoreseptör triger zon Vestibüler Vestibüler Vestibüler Kemoreseptör triger zon Ödemin azaltılması 25-50 mg IV,SC/8sa Motilite artıran Metoklopramid Domperidon Kolinerjik agonist 5-HT3 reseptör aracılı GI kolinerjik agonist etki 10-20 mg/6sa 10-20 mg/6sa 10-20 mg/6sa Seratonerjik antagonist Ondansetron Granisetron 5-HT3 reseptör antagonisti 8 mg/6-8sa 1 mg/12sa 8 mg/8-12sa 1-2 mg/8sa Konstipasyon Palyatif bakımda konstipasyon sık görülür ve genellikle multifaktöriyel Kanser ağrısı nedeniyle opioid kullanan ve hospitalize edilen hastalarda konstipasyon insidansı %39.4 Opioid kullanmayan Hospis hastalarında laksatif tedavi gerektiren kabızlık insidansı %50 Twycross RG, Harcourt J: The use of laxatives at a palliative care center. Palliat Med 1991;5:27-33. Konstipasyon barsak hareketlerinin azalması ile en az her üç günde bir olması gereken defekasyon sıklığının azalması ve defekasyonda güçlük olarak tanımlanmakta Konstipasyon prevelansı en fazla olan yan etkidir ve tolerans gelişmez Konstipasyon abdominal ağrı/distansiyon, bulantı ve iştahsızlığın nedeni olabilir veya birlikte olabilir Tedavi edilmeyen kabızlık intestinal obstrüksiyona ve ileusa neden olabilir Cherny NJ, Chang V, Frager G, et al: Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain, a survey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer 76(7):1283-1293, 1995. Opioidlere bağlı konstipasyon mekanizması Opioidlerle SSS ve barsakdaki opioid reseptörler aracılı; İleum ve kolonda peristaltizm azalır İntestinal sıvı absorbsiyonu artar intestinal sıvı volümü azalır Sfinkter tonusü artar Propulsif olmayan kontraksiyonlar artar Yeni bir opioid veya opioid doz artışı ile konstipasyon oral laksatif monoterapi magnezyum hid senna, bisakodil laktuloz dokusat etki için yeterli süre ? konstipasyon + Ağrı palyasyonu yeterli opioid %25 veya kullanım yolunu değiştir konstipasyon opioid rotasyonu %50 eşdeğer dozla Ağrı palyasyonu yetersiz opioid rotasyonu %75 eşdeğer dozla maksimum dozu kullan konstipasyon + Opioide bağlı konstipasyon tedavisi katartik laksatifler senna bisakodil miyenterik pleksus stimülasyonu Na+, K+, ATPaz aktivasyonunun inhibisyonu etki başlama süresi 6-12 saat kolik abdominal ağrı “laksatif barsak” idrar renginde değişme 1 tb/gün 2 tb/gün 8 tb/gün ozmotik laksatifler laktuloz sorbitol ileal sıvı retansiyonunu arttırır kolon peristaltizmini arttırır etki başlama süresi 1-2 gün bulantı gaz oluşumu 2 x15 ml/gün 3x30 ml/gün salin magnezyum hidroksit ozmoz peristaltizmi arttırır etki başlama süresi 1-6 saat pürgasyon hipermagnezemi 2-3 günde bir 2-4 gr/gün Bilişsel Değişiklikler Opioid medikasyonuna bağlı kognitif yan etkiler; somnolans duygudurum değişiklikleri sensoriyal bozukluklar Opioid kullanımı ile birlikte olan duygudurum değişiklikleri öfori ve disfori ile birlikte olabilir Sensoriyel değişiklikler: görsel ve duyusal ilizyonlar halüsinasyonlar deliryum Kognitif yan etkiler geçicidir 1 haftada azalır, 2 hafta sürebilir Farklı opioidlerin kognitif yan etki prevalansı üzerine etkisini karşılaştıran çalışmalar yok Morfine bağlı deliryum gelişen 13 hastada sc oksikodon infüzyonuna geçilmiş, 8 hastada 1 hafta içinde uzun etkili metabolitlerin atılması ile pogresif düzelme görülmüş Maddocks I, Somogyi A, Abbot F, et al: Attenuation of morphine-induced delirium in palliative care by substitution with infusion of oxycodone. J Pain Symptom Manage 1996.:2(3):182-189. Kanser hastalarında görülen kognitif değişiklikler multifaktöriyel Opioid kullanımı birçok katkıda bulunan faktörden sadece biri ileri yaş bilüribin laktat dehidrogenaz kreatinin SSS etkili ilaçlar kognitif bozukluklar Bilişsel değişiklik etyolojisi metabolik intrakraniyal enfeksiyon DIC leptomeningeal tutulum metastaz Opioid kognitif değişikler renal disfonksiyon hepatik disfonksiyon hiponatremi hipernatremi hiperkalsemi Demans gibi bilişsel açığı olan hastalarda opioide bağlı nöropsikiyatrik yan etki insidanslarının arttığı yine anekdotal bir deneyim Hastalar aynı zamanda SSS etkili diğer ilaçları da kullanıyor olabilir ve olası ilaç-ilaç etkileşimlerinin göz önünde bulundurulması gerekir Opioide bağlı bilişsel yan etkilerin tanısı için farkındalık ve tarama testlerin kullanılması gerekir Palyatif bakıma konsülte edilen hastalarda; konsültasyon nedeni %78 ağrı deliryum %33 deliryum konsültasyon isteyen ekip tarafından %61 atlanmış deliryum etyolojisinde %47 opioid sorumlu tutulmuş de la Cruz., et al. The frequency of missed delirium in patients referred to palliative care in a comprehensive cancer center. Support Care Cancer 2015 23(8):2427-33. > 90 mg opioid / gün deliryum Gaudreau JP et al. Psychioactive medications and risk of delirium in hospitalized cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(27):6712-8. intratekal opioid nöroliz Sedasyonun kontrolü 24-48 sa devam eden sedasyon ağrı var ağrı yok diğer nedenleri ekarte et sedatif ilaçları sorgula psikostimülan ekle sedasyon + opioidi %15-25 azalt veya opioid rotasyonu %50 eşdeğer dozla opioid rotasyonu %75 eşdeğer dozla Miyoklonus Opioide bağlı miyoklonus seyrek ve genellikle hafif şiddette Meperidin nörotoksik metaboliti normeperidin miyoklonus Doz bağımlı ve mekanizması açık değil Belirgin miyoklonus hasta için son derece rahatsız edici renal disfonsiyon hepatik disfonksiyon oral morfin kullanımı miyoklonus Miyoklonus kontrolü Elektrolit bozuklukları gibi miyoklonus etyolojisindeki diğer nedenler ekarte edilmeli Tedavi; benzodiyazepin klonazepam (rivotril 2mg) 0.5 mg 1x1 yatarken → 4x0.5 2mg/gün başlıca yan etki sedasyon valproat 125-250 mg 3x1 → 1500 mg/gün opioid rotasyonu Respiratuar Depresyon Morfin ve morfin agonistleri respiratuar merkezlerde doz bağımlı depresyon yapar Terapötik dozlar; solunum sayısı tidal volüm dakika volümü Opioidler solunum ritmini düzenleyen pons ve medüller merkezi baskılar Birçok hastada santral kemoreseptör stimülasyonu gibi kompansatuar mekanizmalarla yeterli PaO2 sağlanırken, PCO2 yükselir ileri kardiyopulmoner hastalık kronik obstrüktif pulmoner hastalık hepatik ve renal disfonksiyonlar solunum depresyonu Opioide bağlı solunum depresyonu genellikle daha önce opioid kullanmayan ve ilk kez opioid başlanan hastalarda görülür sedasyon konfüzyon SSS depresyonu solunum depresyonu Kanser ağrısında kronik kullanım ile solunum depresyonuna tolerans hızlı gelişir Stabil dozda opioid kullanımında solunum depresyonu gelişirse farklı etyolojik neden aranmalı Tedaviye yeni eklenmiş benzodiyazepinlerin varlığı sorgulanmalı Hasta pnömoni, diğer enfeksiyonlar, metabolik bozukluk ve pulmoner emboli açısından değerlendirilmeli Takipne ile solunum sıkıntısında opioid dışı bir etyoloji düşünülmeli nöroablatif girişimler intraspinal port/pompa sistemleri kemoembolizasyon opioid gereksiniminde azalma uzun etkili formlar kullanılmamalı yakın takip yapılmalı solunum depresyonu Yaşam sonunda solunum depresyonu endişesi ile opioid kullanımını sınırlandırmak doktor ve hemşirelerde yaygın bir davranış modeli Opioidlerin yarı ömürleri mutlaka dikkate alınmalı, farklı opioidlerin bir arada kullanımından sakınılmalı uygun doz titrasyonu uygun kullanım yolu güvenli kullanım uygun eşdeğer doz Respiratuar depresyon tedavisi Solunum depresyonu solunum sayısı < 8 hiperkapni hipoksi naloksan (0.4 mg amp) 0.04 mg/ml dilüe edilmeli 15 saniyede 0.04 mg IV gerekirse her 1-3 dakikada tekrar Respiratuar arrest naloksan dilue edilmeden IV puşe edilebilir gerekirse 1-3 dakikada tekrar pediyatrik hastalarda naloksan dilüe edilmeli Uzun etkili opioid kullanan hastalarda naloksan infüzyonu 2mg/500 ml veya 4g/ml solunum sayısına ve uyanıklığa göre titre edilmeli Yüksek doz Naloksan gereksinimlerinde sistemik yoksunluk sendromu ve ciddi ağrı görülebilir Uyanıklık seviyesi arttığında daha önce alınan opioidin %25, %50 eşaanaljezik dozu başlanmalı Naloksan somnolansı olan ancak sözel uyarana yanıt veren hastalarda kullanılmamalı Hastalar sürekli uyarılmalı ve yakın takipte tutulmalı (yakın monitorizasyon / 15 dk) Naloksan orofaringeal sekresyonlar artar bronkospazm pulmoner ödem Naloksan kullanımından sonra hipertansiyon, hipotansiyon, ventriküler fibrilasyon, bulantı-kusma, terleme ve taşikardi gelişebilir kardiyak hastalarda dikkatli kullanılmalı Meperidin kullanan hastalarda naloksan konvülzyonları tetikleyebilir Opioid Yan Etkilerinin Tedavisi yan etki bulantı-kusma konstipasyon sedasyon kaşıntı idrar retansiyonu hiperaljezi analjezi yeterli ise doz azalt opioid rotasyonu yan etki proflaksisi ve tedavisi yap genetik farklılık etki /yan etki profilini değiştirebilir doz azaltılamıyor opioid uygulama yolunu değiştir oral transdermal parenteral intratekal Opioid Kullanım Yolunun Değiştirilmesi Morfin: 3/1 paranteral / epidural 10 / 1 epidural / intratekal 10 / 1 oral / paranteral 1 mg epidural 0.1 mg intratekal 30 mg oral 10 mg iv/sc morfin Opioid Rotasyonu Opioidlerin analjezik güçleri korele edilebilir Her bir opioidin nisbi gücü parenteral 10 mg morfin ile karşılaştırılır Tam olmayan ağrı kontrolü ve baş edilemeyen yan etkilerde opioid rotasyonu ve / veya opioid veriliş yolunun değiştirilmesi gerekebilir Uygun opioid dönüşümlerinin yapılmaması yetersiz ağrı kontrolü, ciddi yan etkiler ve solunum depresyonu ile ölüme neden olabilir Opioid eşdeğer dozları rehber olarak kullanılabilir, ancak opioid duyarlılığı açısından bireyler arasında büyük farklılıklar olduğu unutulmamalı Regnard, C. and Pelham, A. Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl: four case studies. Palliat Med. 2003; 17: 714–716. Opioid rotasyonu / uygulama yolunun değişimi öncesi yanıtlanması gereken sorular: Rotasyon veya uygulama yolu değiştirmek için endikasyonlar nelerdir? Opioid rotasyonundan önce halen kullanılan opioid yeterli süre kullanıldı mı? Opioid rotasyonunda alternatifler neler? Farklı opioid kullanmaktansa aynı opioidin uygulama yolunu değiştirmekle aynı hedefe ulaşılabilir mi? Eşdeğer analjezik dozu değiştirecek veya etkileyecek herhangi bir faktör var mı? Rotasyon değişik yarılanma ömrüne sahip opioidlerle mi yapılacak? Eşdeğer analjezik doz güvenli mi? Rotasyon için belirlenen dozla eş analjezi sağlanabilecek mi? Ağrı sendromu yeni opioide duyarlı mı? Hastanın opioidleri kullanma süresi kısa/uzun ? Kanser hastalarında; %80 bir %44 iki %20 üç veya daha fazla opioid rotasyonu gerekebilir Kanser hastalarında opioid rotasyonu ile; % 50 - 70 etkin ağrı kontrolü daha az yan etki Kishner S, Schraga E. Opioid Equivalents and Conversions: Overview emedicine.medscape.com Opioid Eşdeğer Dozları Oral eşdeğer doz mg / gün Morfin Oksikodon Hidromorfon 30 15-20 7.5 Morfin - Transdermal Fentanil Eşdeğer Dozları morfin oral fentanil transdermal mg/24 saat g/saat fentanil transmukozal 60 25 200 90 50 120 75 180 100 240 150 g 400 800 Opioid - Transdermal Fentanil Eşdeğer Dozları Current Opioid Analgesic Daily Dosage (mg/d) Morphine PO 60-134 135-224 225-314 315-404 Morphine IV/IM 10-22 23-37 38-52 53-67 Oxycodone PO 30-67 67.5-112 112.5-157 157.5-202 Oxycodone IV/IM 15-33 33.1-56 56.1-78 78.1-101 Codeine PO 150-447 448-747 748-1047 1048-1347 Hydromorphone PO 8-17 17.1-8 28.1-39 39.1-51 Hydromorphone IV 1.5-3.4 3.5-5.6 5.7-7.9 8-10 Meperidine IM 75-165 166-278 279-390 391-503 Methadone PO 20-44 45-74 75-104 105-134 Methadone IM 10-22 23-37 38-52 53-67 - Recommended fentanyl transdermal dose (q72h) Fentanyl transdermal (Duragesic) 25 mcg/h 75 mcg/h 100 mcg/h 50 mcg/h Eşdeğer analjezik tablolardaki problemler ve tuzaklar: Bir referans opioid tespit edilememesi Bazı opioidlerin eşdeğer analjezik etkinliklerinde çift yönlü farklılıkların olması Eşdeğer analjezik karşılaştırmasında kullanılan dozlardan çok daha yüksek dozlar kullanılması Kısa etkili ve uzun etkili opioidler arasında eşdeğer analjezik etkinin sabit olmaması Opioid formülasyonu ve opioid/adjuan kombinasyonları arasında eşdeğer analjezik doz farklılıkları Akut ağrı ve tek doz çalışmalarıyla tanımlanan eşdeğer analjezik dozların kullanımı Organ yetmezliklerinde eşdeğer analjezik dozların kullanımı Eşdeğer analjezi oranları belirlenirken klinik araştırmalar yerine hesaplamaların kullanılması Hiperaljezi Opiod kullanan hastalar paradoksal olarak ağrıya daha hassas hale gelebilir Hiperaljezide ağrı anatomik olarak lokalize edilemez ve başlangıçtaki ağrıdan nitelik olarak farklıdır Şiddetlenen ağrı artan opioid dozları ile tedavi edilmeye çalışılırsa bir kısır döngü oluşur Tolerans Ağrı etyolojisi stabil olduğu halde ağrıyı karşılayan opioid dozlarının kısa sürede hızla arttırılması İlk opioid dozlarından sonra görülebileceği gibi, daha sonra da gelişebilir Opioid reseptör seviyesinde ve opioid metabolizmasındaki değişikliklerle açıklanmakta Bağımlılık Fiziksel bağımlılık ilacın ani kesilmesine bağlı olarak yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasıyla karakterize Psikolojik bağımlılık ise saplantı haline gelmiş ilaç-zaman davranışıyla karakterize psikolojik ve davranışsal bir sendrom Hastalarda ilaç kullanımı ile zarara uğrama ve kontrol kaybı olmasına rağmen sürekli kullanım dürtüsü Kronik ağrılı hastalarda psikolojik bağımlılık riski çok düşük Psikolojik bağımlılık olarak değerlendirilen hastaların birçoğunda sorun yetersiz ve/veya yanlış analjezik tedavi Bağımlılığı önlemede en etkin yöntem yakın hasta takibi Ağrı olmadan opioid kullanımı suistimal olarak tanımlanmakta Meperidin (Aldolan, Dolantin) Metobilitinin yarı ömrü meperidinden daha uzun, Etki süresi t ½ ≤ 3 sa Tolerans Bağımlılık SSS ajitasyon miyoklonus konvulzyon KVS taşikardi artitmi Kronik ağrı tedavisinde kullanımı kontrendikedir Opioid kullanmaktan korkan hasta Opioid tedavisi yapmaktan korkan doktor / hemşire Opioide bağlı ağrı (hiperaljezi)
