2017

Ekstrasellüler Matriks ve
Elemanları
(Hücre-dışı elemanlar)
Yrd. Doç. Dr. Muhammed Kamil TURAN
2017/2018
 Hücreler organları oluşturur
Hücre dış
ortamla ilişki
içindedir
 Hücreler dış ortam ile yakından ilişkilidir
 Hücre-matriks bağlanmaları
 Hücre-hücre bağlanmaları
 Epitel doku örnek olarak verilebilir
Hücre-Hücre
bağlanmaları
 Hücreler birbirleri ile yakında n ilişkildir
 Sıkı sıkıya birbirlerine özelleşmiş proteinler vasıtası ile tutunurlar
 Matriks elemanları azdır
 Hücrenin dışında hücre tarafından salgılanan protein ve
makromoleküllerden oluşan ağımsı yapıya ECM adı verilir.
 En çok bağ dokuda bulunur.
Hücre Dışı Matriks
Extracellular matrix
 Genelde bağ dokusunda fibroblastlarca salgılanırlar
 Kemikte
 Osteoblast
 Kıkırdakta
 Kondroblast
 ECM’yi oluşturan moleküller başlıca iki sınıfa ayrılır
 Glikozaminoglikan (GAG)
 Proteiglikan
ECM
Makromoleküller iki sınıfata incelenir
 Fibröz proteinler
 Yapısal proteinler
 Kollojen
 Elastin
 Yapıştırıcı proteinler
 Laminin
 Fibronektin
 Glikozaminoglikanlar; tekrarlayan disakkarit ünitelerinden
meydana gelen dallanmış polisakkarit birimleridir
GAG
Glikozaminoglikanlar
 Tekrarlayan disakkarit kısmını glukoz ya da galaktoz olabilir
 N-Asetikglukozamin
 N-Asetilgalaktozamin
 GAG’ların sahip oldukçarı şeker rezüdülerine göre tipleir
GAG
Şeker rezüdülerine göre isimlendirme,
yapı ve fonksiyon farklılık oluşturur
 Hiyoluronan
 Kondratin sülfat
 Heparan sülfat
 Keratan sulfat
 GAG moleküller oldukça elektronegatiftir
 Bu nedenle katyonları matriks içinde devamlı suretle çekerler
 Bu çekim onları çok kuvvetli birer hidrofilik molekül haline getirir
 Çok küçük hacimde olsalarda oldukça fazla su molekülü ile
GAG
Yapı fonksiyon ilişkisi
etkileşime girerler
 Daima jelleşme ve hacimce artma eğilimindedirler
 Kırılmayacak kadar rijit olmaları ve jelleşmeleri matrikse çok
büyük baskı kuvvetlerine dayanma ve aynı zamanda da esneme
özelliğini verir.
 Hyaluronik asit
 Sülfatlanmış dissakkarit rezüdülerinin yan yana gelmesi ile oluşur
 GAG’lar içinde en basit yapıya sahiptir
 Hücre yüzeyinden dışarı sentezlenirklen direk salgılanması ile
GAG
Hiyolouran
diğer tüm GAG’lerden ayrılır (Diğerleri hücre iç,inde sentezlenir
ve veziküller şeklinde ECM’ye salgılanır)
 Doku ya da eklemlerde oluşan baskı gücüne karşı koyma
 Yaralana n bölgenin tamir edilmesi proseslerinde
 Embriyonik dönemde oluşan boşlukların doldurulmasında
 Hücre göçünde rol alırlar
 Hücrelerin göç edebileceği büyük alanlar oluştururlar
 İşlem birince hyolurinidaz tarafından parçalanırlar
 Hiyoluronan hariç peptidoglikanların hepsi proteinler ile
kovalant bağ yapmış halde bulunurlar
 Peptidoglikan
 ER üzerinde ribozomca sentelenir
GAG
Peptidoglikanlar
 ER lümeni boyunca hareket eder.
 Golgiye gitmeden önce kor protein üzerindeki serin rezidülererine
tetrasakkarit molekül eklenerek uzama için primer oluşturulur
 Golgi cisimciliğinde bu kor proteine polisakkarit zincirler ilave
edeilir
 Kondrotin sülfat
 Glukoronik asit
 N-Asetilgalaktozamin
GAG
Proteiglikanlar
 Heperan sülfat
 İduronik asit
 N-Asetilglukozamin
 Keratan sülfat
 Galaktoz
 N-Asetilglukozamin
 Değişik uyarı moleküllerine (özellikle büyüme faktörleri)
bağlanarak onları uyarır ya da inhibi eder
Proteoglikanlar
Proteoglikanlar uyarı moleküllerinin
aktivitesinden sorumludur
 Bir büyüme faktörü olan Fibroblast Growth Factor (FGF)
heparan sülfat ile etkileşir ve aktiflenir.
 Transforming Growth Factor Alpha (TGF-A) peptidoglikan olan
dekorin kor proteinine bağlanarak inhibe olur
 GAG zincirleri ve proteoglikanlar ECM içinde birbirleri ile
etkileşerek daha büyük kümeler oluşturacak şekilde oraganize
olurlar
GAG
GAG zincirleri ECM’de organize olur
 Kıkırdak dokuda
 Major proteoglikan agrekan ECM içindeki hyolironan ile
etkileşerek bakteri büyüklüğünde kümler oluştururlar
 GAG ile proteoglikanların bağlanmasının ardından bu komplex
laminin, fibronektin, kollogen, elastin gibi fibrömz proteinler ile
bağlanarak ECM ilişkisini kurarlar
 Bağ dokusu örnek olarak verilebilir
Hücre-matriks
bağlanmaları
 Hücre sayısı azdır
 Hücre-hücre mekanik tutunma neredeyse önemsizdir
 Hücre-matriks bağlantısı oldukça özelleşmiş ve çok
 Hücre bağlayıcı moleküller
Cell-Adhesion
Molecules
(CAM)
 Hücrelerin doğrudan birbirlerine bağlanmasından oluşan integrin
proteinlerdir
 İntegrin proteinlerin 3 bölümü olduğunu hatırlayınız
 Transmembranal kısımında alfasatmalları şeklinde oragnize
 IC yüzde hücre iskeleti ile
 EC matriks elemanları ile
Homofilik ve
heterofilik
bağlanma
 Hücre-hücre bağlanmasında her iki CAM birbirinin aynı ile bu
homofilik bağlanmadır
 İki hücre arasındaki ya da hücre-matiks arasında bağlantı iki
farklı protein tarafından yapılıyorsa bu bağlanma heterofilik
bağlanmadır
 CAM dört büyük grupta değerlendiriler geniş bir protein
ailesini temsil eder.
CAM sınıfları
1) Kaderin proteinleri
2) Ig süper ailesi
3) Integrin proteinleri
4) Selektin proteinleri
Cadherin
 Cadherin protinleri çok geniş bir ailedir.
 Tek geçişli transmembranal büyük glikoproteinlerdir
 Ca++ iyonuna ihtiyaç duyarlar
 Homofilik bağlanma yapar
 Pek çok tipi vardır olup başlıca 4 gruba ayrılırlar
 Klasik cadherin molekülleri
 E,N,P cadherin molekülleri
 Epitelyum
 Nöron
 Kalp
 Plasenta
Cadherin
 Meme dokusu
 Desmozomal cadherin’ler
 Desmoglein (DSG-1, DSG-2, DSG-3, DSG-4)
 Desmokolin (DSC-1, DSC-2, DSC-3)
 Protocadherin
 Beyin dokusunda bulunmaları ile diğerlerinden ayrılırlar
 Diğerleri
 R,VE,K,T1,T2,OB,H,M,KSP cadherin molekülleri
 Retina, böbrek, damar duvarı vb
 Hücreler arası ve hücre matriks bağlantısını sağlayan heterofilik
bağlanatı yapabilen proteinlerdir.
 Bağlanmak için Ca++ gerektirmez
 En çok çalışılan iki tanesi
Ig Super-Family
(Ig süper ailesi)
 N-CAM: Nöronlarda
 I-CAM: Endotel hücrelerinde
 I-CAM aktiflenmiş damar duvarı endoteli tarafından sağlanır
 I-CAM lökositlerin dama duvarına tutunmasından sorumludur
 I-CAM aracılığı ile lökositler damar duvarı endotelinden geçerek
dokuya geçerler
 Inflamasyon yanıtı
 Ca++ ve Mg++ ile divalent aracılı heterofilik bağlanma sağlayan
proteinleridir.
 Hücre yüzeyinde en çok bulunan proteinler olup genel olarak 3
Integrinler
Hücreyi ECM elemanlarına bağlarlar
protein grubu ile bağlantı yapar
 Kollage
 Fibronektin,
 Laminin
 İntegrinlerin bir ucu ECM üzerinde bağlantı yaparken diğer ucu
hücre iskeletinde aktin molekülleri ile bağlantı yaparlar
Integrinler
İki alt birimden oluşurlar
 Birbirleri ile nonkovalan ilişkide olan iki glikoprotein alt
birimden oluşurlar.
 Bu alt birimler
 Alfa (α)
 Beta (β)
 İntegrinler iki alt birimden
oluşur alfa ve beta subunit
 Karboksi uçları sitozolde amino
Integrinler
Hücreyi ECM elemanlarına bağlarlar
uçları ile extrasellüler yüzde
bulunur
 Alfa subinit içinde disülfit
köprüsü
 Beta subunit’te ise sisteince
zengin bölge bulunur
 α1β2
 LFA-1 adını alır,
 β2 ailesindendir
 Lymphıcyte function associated
 Lemfositlerde bulunur
Integrin
Farklı alfa ve beta subunitler farklı
hücrelerde farklı görevlere sahiptir
 αMβ2
 MAC-1 adını alır
 Makrofajlarda bulunur
 Β2 ailesi hücre-hücre bağlanmasını sağlarlar
 Kan pıhtılaşması
 Lenfositlerin enfeksiyonlu sahalarda damar duvarına sıkıca
tutunmalarını sağlarlar
 Bu grup protein hücre yüzeyinde bulunan proteinlerdir
 Geçici olarak endotel duvarı ile hücreler arasında bağlantı
oluşturur
 3 tipi bulunur (PEL)
 P-Selectin
Selectin
Kalsiyum bağımlı olan heteroil CAM
proteinleridir
 E-Selectin
 L-Selectin
 Herhangi bir inflamasyon durumunda histamin ve trombin’e
karşılık selektin molekülleri (veziküller içinde depolanmış
durumda bulunanan) hücre yüzeyine doğru hareket ederek
lenfositlerin yüzey reseptörleri ile bağlantı kurarlar ve
lenfositlerin enflamasyonlu sahaya geçişini hızlandırırlar
Selectin
Kalsiyum bağımlı olan heteroil CAM
proteinleridir
carbohydrate-recognition-domain (CRD)
Hücre bağlayıcı
moleküller
CAMs
 Özellikle epitel doku organizasyonunda önemlidirler
Hücre Bağlantıları
 3 Fonksiyonel gruba ayrılır
 Tıkayıcı bağlantı (occluding junction)
 Bağlayıcı bağlantı (anchoring junction)
 İletişim bağlantıları (communication junction)
Tıkayıcı bağlantılar
Occluding junction
 Temel görevi epitel dokuda hücreler arasını tıkayarak çok küçük
moleküllerin bile hücre sathının bir yüzünden diğer yüzene
kontrolsüz geçişini engellemektir.
 Terminal tıkaç (Tight junction)
 Hücre etrafını sarar
Tıkayıcı bağlantılar
Occluding junction
 Diğer TT ile sıkı sıkıya bağlanır
 Hemen hemen tüm maddelere karşı geçirgen değildir
 Tuz iyonları
 Su
 Üç proteinden oluşur
 Occludin
Terminal tıkaç
Yapısı
 Claudin
 JAM-1 (Junctional adhesion Moelcul – 1)
 Ig benzerşi CAM ‘lerin bir grubudur
 Sitoplazmadaki aktin molekülleri ile bağlantı kurarlar
Terminal tıkaç
Yapısı
Terminal tıkaç
Yapısı
Bağlayıcı bağlantılar
Anchoring junction
 Pankreas hücrelerinden salgılana nezimlerin direk kana çıkışını
engeller
 İdrar kesesini oluşturan epitel dokuda bulunur ve idrar
Terminal tıkaç
Yapı fınksiyon ilişkisi
sızıntılarını engeller
 Barsak lümenindeki epitel dokuda bulunurlar ve barsak sıvısı
içindeki maddelerin direk kana geçişlerini engeller.
 Midede HCl salgılayan hücrelerin extrrasellüler yüzlerinden
salgıladıkları bikarbonat iyonlarının tekrar mide lümenine
dönmesini engellerler