f brogenez f brogenez
advertisement
FİBROGENEZ Ulus Salih Akarca KARACİĞER FİBROZİSİ Karaciğer fibrozisi, karaciğerdeki hasarı tamir etmeye yönelik bir yara iyileşmesi sürecidir. Karaciğerde ekstrasellüler matriks proteinlerinde artma meydana gelir. EKSTRASELLÜLER MATRİKS Protein Kollajen Fibriller – Tip I – TipIII – TipV Fibriller olmayan – Tip IV – Tip VI Elastin EKSTRASELLÜLER MATRİKS Glycosaminoglycanlar hyaluronan EKSTRASELLÜLER MATRİKS Proteoglycan’lar Aggrecan Çekirdek proteine bağlı yaklaşık 100 kondroitin 30 keratan Aggrecan-hyaluronan aggregatı EKSTRASELLÜLER MATRİKS Yapısal glycoproteinler Fibronectin Laminin Undulin Nidogen Tenascin Vitronectin Fibrillin Thrombospontin Osteonectin EKTRASELLÜLER MATRİKSİN FONKSİYONLARI Hücrelere destek Elektrolit ve su deposu Hücre migrasyonunu düzenleme Hücrelerin idamesi için sinyal oluşturma Çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerinin hazırda tutulması Integrin yolağı fibronectin ECM sitokin ve büyüme faktörlerinin hazırda tutulmasını sağlar (latency associated peptide) (large latent TGF-β binding protein) Ekstrasellüler matriks çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinleri bağlayıp onların kontrollü salınımını ve serbestleşmesini sağlayabilir. Decorin, biglycan, fibromodulin ve glycosaminoglycan’lar platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor β (TGF-β), connective tissue growth factor (CTGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) hepatocyte growth factor (HGF) Fibronectin ve laminin tumour necrosis factor α (TNF-α) Kollajen PDGF HGF IL-2 Normal karaciğer ve Sirozda karaciğerdeki kollajen ve glikozaminoglikanların dağılımı KOLLAJENLER GLİKOZAMİNOGLİKANLAR (mg/g ıslak ağırlık) 45 400 40 0.1 35 <7 VI V 30 <7 25 IV (µ µmol heksozamin/100 g kuru ağırlık) 350 135 300 250 200 20 8 III 15 10 5 0 16 I 2 2 Normal 50 0 Siroz 19 Kondroitin 6-sülfat 37 Kondroitin 4-sülfat 14 Kondroitin 150 100 0.01 0.9 0.5 Dermatan sülfat 2 8 7 14 139 Heparan sulfat 66 33 4 Normal Siroz Hyaluronan Normal karaciğer ve sirozda kollajen dağılımı %36 %26 III I III IV I %9 IV V V <%23 %36 %16 VI %0.2 Normal karaciğer %53 <%23 VI %0.3 Sirotik karaciğer Sirozda sinüzodlerde görülen kapillerleşme ECM kaynağı Sinüzoidal endotel hücreleri ve hepatositler de ECM proteinleri üretebilmesine karşın karaciğer hasarında fibrozisin ana kaynağı hepatic stellate cell (HSC)ler dir. Karaciğer myofibroblastlarının kaynağı Epithelial mesenchimal transition TGF-β β, EGF, IGF-II FGF-2 G-CSF, SDF-1 TGF-β β Kemokinler, M-CSF, SCF, PAF TGF-β β, PDGF, ET-1 Serum amyloid protein (SAP) Bone G-CSF M-CSF MCP-1 morphogenetic protein (BMP)-7, CTGF connective tissue growth factor CTGF infeksiyonları Parazitler mediatörler Otoimmün saldırı Alkol HSC aktivasyonu Kriptojenik Myofibroblast artışı inflamasyon SİROZ İlaç ve toksinler Stellat hücreler Obesite Kolestaz Venöz tıkanıklık Kİ fibrositleri Metabolik hst Çağrılma HCC Stellat hücrelerin fibrogenez dışı fonksiyonları Retinoid alımı Depolanması ve metabolizması Sinüzoidal kan akımının ayarlanması Ekstrasellüler matriksin sentezi MMP ve TIMP’lerin salınması İmmün aracıların salınması Hücreler arası iletişim Antijen işlemi ve sunumu Plazminojen aktivasyonu Kemotaktik maddelerin salınması Eritropoetin sentezi Proliferasyon PDGF Thrombin EGF TGF-α α anjiotensin II IGF-1 Endotelin TNF-α α IFN-γγ Proliferatif Antiproliferatif Proliferasyon Fibrogenez Fibrozis ve TGF-β İnaktif HSC’de afinite azdır P Smad2 Fibrogenetik proteinler CDGF P Smad4 TF TGF-β β reseptörü H2O2 üretimiyle C/EBPβ β aracılığıyla veya ERK yolağı aracılığıyla da kollajen genlerinin ekspresyonunu artırabilir. TF Gen transkripsiyonu Kontraksiyon Thrombin, Angiotensin II, Vasopressin, PGF2α ET 9cisRA Retinoid kaybı RXR Direct repeat EŞ-NR AGGTCA n AGGTCA TCCAGT n TCCAGT AGGTCA n TGACCT Inverted repeat TCCAGT n ACTGGA ACTGGA Everted repeat AGGTCA n TCCAGT n TGACCT CAR FXR LXR PPAR PXR RAR Matriks parçalanması MMP TIMP MMP TIMP HSC apoptozisi FAS reseptörü Nerve GF R Oksidatif stres Apoptozis IGF-1 TNF-α α TIMP-1 Mutant kollajen-1 Anti-apoptozis Fibrozisin klinik sonuçları Karaciğer mimarisinin bozulması ve portal hipertansiyon HSC kontraktilitesi ve portal basıncın artması Mikroçevrenin değişmesi ile hepatosit fonksiyonlarında kayıp ÖZET Ekstrasellüler matriks sadece destek görevi gören bir yapı değildir. ECM doğrudan hepatositlere uyarıcı sinyaller gönderebilir ve çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerini depolayıp hazırda bulundurur. Karaciğerde fibrozisten sorumlu myofibroblastların kökeni kemik iliği, monositler, hepatositler ve biliyer kanal hücreleri olabilir. Hepatik stellat hücreler çevre hücrelerden salınan ROS ve sitokinler aracılığı ile uyarılıp aktifleşirler. ÖZET Bu esnada yağ içeriklerini kaybedip fazla miktarda hücre sitoskleton proteinlerini üretip ECM proteinleri sentezine başlarlar. Kendi salgıladıkları ve çevreden gelen sitokin uyarıları ile aktif süreçte kalır ve ECM proteinlerini daha fazla üretirler. Stellat hücreler sadece ECM proteinlerini üretmezler. Antijen presentasyonundan, sinüzoid kan akımının düzenlenmesine, ortama effektör immün hücrelerin çağırılmasına kadar birçok fonksiyon görürler. Karaciğer hasarına neden olan etken uzaklaştırılınca myofibroblastlar tekrar istirahat durumuna geçerler ve apoptozise uğrarlar. Bu süreç esnasında MMP’larını salgılayıp fibroziste gerileme sağlarlar. Anlatılan dinlemese, dinleyen anlamasa sözün güzelliği olmaz. Mevlâna
