A Case of Carbonic Anhydrase Type 2 Deficiency Syndrome with
advertisement
Olgu Sunumu / Case Report Doi: 10.4274/npa.y6617 (Nö­rop­si­ki­yat­ri Ar­fli­vi 2014; 51: 172-174) (Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry 2014; 51: 172-174) 172 Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk A Case of Carbonic Anhydrase Type 2 Deficiency Syndrome with Autistic Disorder Birim Günay KILIÇ, Çağatay UĞUR, Nagihan SADAY DUMAN, Melda AKÇAKIN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET ABS­TRACT Karbonik Anhidraz Tip II Eksikliği Sendromu (CADS); osteopetrozis, renal tübüler asidoz ve serebral kalsifikasyon temel özelliklerini içeren otozomal resesif (OR) geçişli bir hastalıktır. Bunların dışında patolojik kırıklar, kraniyal sinir basısına bağlı olarak görme azlığı, geniş alın, ağız ve çene yapısında orantısızlık, fiziksel ve zihinsel gelişme geriliği bulunmaktadır. Bu yazıda CADS tanısı ile kliniğimize yönlendirilen ve yapılan psikiyatrik değerlendirme sonrasında otistik bozukluk tanısı konulan bir olgu sunulmuştur. Yazında yapılan ayrıntılı tarama sonucunda karbonik anhidraz II eksikliği sendromu (osteopetrozis intermediate tip) ve otistik bozukluk birlikteliğine ilişkin herhangi bir bildiriye rastlanmamıştır. (Nö­rop­si­ki­yat­ri Ar­fli­vi 2014; 51: 172-174) Carbonic Anhydrase Type II Deficiency Syndrome (CADS) is a disease with an autosomal recessive inheritance that mainly includes characteristics of osteopetrosis, renal tubular acidosis and cerebral calcification. Pathological fractures, poor vision due to cranial nerve pressure, wide forehead, disproportionate mouth and jaw, physical and mental developmental delay are other features. In this paper, we present the case of a patient who was referred to our department with a diagnosis of CADS and diagnosed with autistic disorder after a psychiatric evaluation. We performed a detailed literature search, however, we did not find any report of co-existence of CADS (osteopetrosis intermediate type) and autistic disorder. (Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry 2014; 51: 172-174) Anah­tar ke­li­me­ler: Karbonik anhidraz II eksikliği sendromu, otizm, osteopetrozis Key words: Carbonic anhydrase type II dficiency syndrome, autism, osteopetrosis Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article. Giriş Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu (CADS); osteopetrozis, renal tübüler asidoz ve serebral kalsifikasyon temel özelliklerini içeren otozomal resesif (OR) geçişli bir hastalıktır (1). Osteopetrozis formları içinde ara form olarak bilinir. İnfantil malign osteopetrozis tipine göre hafif seyirlidir ve daha az görülür. Genellikle osteopetrozise bağlı ağır hematolojik bulgulara rastlanılmaz. CADS’da kısa ve gelişmemiş vücut yapısı, ağızda ve çenede şekil bozuklukları, büyüme geriliği, patolojik kırıklar, kraniyal sinir basısı bulguları ve mental retardasyon saptanır (2). Hastaların çoğunda proksimal ve distal renal tübüler asidoz kombinasyonları bulunur. Kemik iliği transplantasyonu metabolik asidozu ve böbrek lezyonlarını geri çevirmez (3). Karbonik Anhidraz Tip 2 enzimi ile ilgili günümüze kadar 23 yapısal gen mutasyonu saptanmıştır (4). Bildirilen vakaların %65’inin Arap kökenli olduğu, klinik olarak metabolik asidoz ve mental retardasyonun eşlik ettiği bildirilmiştir (2,5,6). Kliniğimize kavramada güçlük, konuşma gecikmesi yönünden değerlendirilmek üzere yönlendirilen osteopetrozis tanısı konmuş olguda yapılan değerlendirmeler sonucunda salt bilişsel gerilikle açıklanamayacak ruhsal muayene bulguları saptanmıştır. Psikiyatrik değerlendirmeler sonucunda olguya “Yaygın Gelişimsel Bozukluk” spektrumunda yer alan “Otistik Bozukluk” tanısı konmuştur. Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromu dünyada bu güne kadar 200 vakada tespit edilmiştir. Otizmin ise 20/10,000 rastlanıldığı bildirilmektedir. Otizm birçok nadir görülen hastalıkla birlikteliği gösterilmiştir. Bu iki bozukluğun bir olguda rastgele birlikte bulunması etyolojik gen ilişkisi açısından dikkat çekici bulunmuştur. CA 2 eksikliği sendromu ile Otistik Bozukluğun birlikte bulunması olgunun sunulmasına neden olmuştur. Olgu Altı yaşında erkek çocuk anlama ve kavrama güçlüğü, konuşma gecikmesi, büyüme ve gelişme geriliği yakınmalarıyla pediatrik nöroloji biriminden konsültasyonla kliniğimize yönlendirildi. Ya­z›fl­ma Ad­re­si / Cor­res­pon­den­ce Ad­dress Dr. Birim Günay Kılıç, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye Gsm: +90 506 619 64 67 E-posta: [email protected] Ge­liş ta­ri­hi/Re­cei­ved: 30.04.2012 Ka­bul ta­ri­hi/Ac­cep­ted: 09.01.2013 © Nö­rop­si­ki­yat­ri Ar­şi­vi Der­gi­si, Ga­le­nos Ya­yı­ne­vi ta­ra­f›n­dan ba­s›l­m›fl­t›r. / © Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry, pub­lis­hed by Ga­le­nos Pub­lis­hing. Kılıç ve ark. Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk Özgeçmiş ve Soygeçmiş Hasta, 22 yaşındaki annenin üç erkek çocuğundan ikincisidir. Olgumuz annenin dördüncü gebeliğinden üçüncü canlı çocuk olarak miadında, normal vajinal yolla doğmuştur. Annenin ikinci gebeliğinden 6,5 aylık preterm doğan ve postnatal ikinci ayda sebebi bilinmeyen bir çocuk kaybı bulunmaktadır. Ailede benzer hastalık öyküsü tanımlanmamaktadır. Anne-baba arasında üçüncü dereceden akrabalık bağı bulunmaktadır. Tanı Koyma Süreci Hastanın birçok kez tanısal amaçlı ve tedavisinin düzenlenmesi nedeniyle hastaneye yatırıldığı öğrenilmiştir. Olgu ilk kez dokuz aylıkken desteksiz oturamama ve süreğen kabızlık yakınmaları ile çocuk sağlığı ve hastalıkları kliniğine başvurmuştur. Olgunun çocuk sağlığı ve hastalıkları kliniğinde yapılan ayrıntılı tetkikler ve klinik değerlendirmeler neticesinde yatışı uygun görülmüştür. Olgunun kranial Manyetik Rezonans Görüntülemesinde (MR) kemik yapıda primer displazik değişiklikler saptanmıştır. Kranial Bilgisayarlı Tomografide (BT) ise kalsifikasyon gözlenmemiştir. Elektroensefalogram (EEG) ve Ekokardiyografi (EKG) normal olarak değerlendirilmiştir. Kan piruvat ve laktat değerleri normal düzeyde saptanmıştır. Laboratuar tetkiklerinde elektrolit düzeylerinde ve kan asit baz dengesinde bozukluk saptanmıştır. Yapılan incelemeler sonucunda çocuk 15 aylıkken distal renal tübüler asidoz tanısı konulmuş ve bu yönde tedavisi başlanmıştır. Görsel uyarılmış potansiyel (F-VEP)’de sağ gözde giderek artış gösteren latanslarda uzama ve görme azlığı tespit edilmiştir. İşitsel uyarılmış potansiyel (BAER) ise bilateral normal olarak saptanmıştır. Yürümede gecikme ve motor geriliği araştırmak amaçlı yapılan elektronöromiyografi (ENMG)’de rastlantısal distal miyopati saptanmakla birlikte mitokondrial dejeneratif hastalık düşünülmemiştir. Süreğen kabızlık yakınması nedeniyle yapılan rektum biyopsisi sonucunda nöronal intestinal displazi saptanmış ve gayta yumuşatıcılar tedavisine eklenmiştir. Ayrıntılı tetkikler ve klinik değerlendirmeler sonucunda Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromu tanısı konulmuştur. Fenotipik Özellikler Fizik muayenede yaşından küçük gösteren, açık kumral saçlı, mavi gözlü erkek hastada burun kökünde basıklık, alında kabarıklık, dişler ve çenede yapısal bozukluklar saptanmıştır. Gelişim Basamakları Kaba motor gelişimi değerlendirildiğinde on aylıkken başını dik tuttuğu, on dört aylıkken desteksiz oturduğu, iki yaşında destekle yürüdüğü öğrenilmiştir. İlk kelimelerini bir yaşında, iki kelimelik cümlelerini dört yaşında söylediği belirtilmiştir. Kısıtlı sayıda kelime bilmekte ve cümle kurmaktadır. Tuvalet eğitimi halen kazanamamıştır. Klinik Değerlendirme Kliniğimize konuşmada gecikme, cümle kuramama ve anlamada güçlük yakınmaları ile ilk kez altı yaşında getirilmiştir. Yapılan psikiyatrik değerlendirmede konuşmada gerilik yanı sıra ismine tutarlı bakmadığı, ancak basit komutları anladığı ve yerine getirebildiği, kendiliğinden konuşmayı başlatmadığı gözlenmiştir. Sosyal iletişiminin ve etkileşiminin kısıtlı olduğu, akranlarıyla ilişki kuramadığı belirlenmiştir. Hayali oyun oynamadığı, taklit yeteneğinin gelişmediği, kendi kendine sallanma, el çırpma ve kendi etrafında dönme şeklinde stereotipik hareketlerinin 173 bulunduğu saptanmıştır. Çamaşır makinesi, oyuncak araba tekerleği gibi dönen nesnelere ilgisinin fazla olduğu, teyp, cep telefonu, çöp kutusu kapağı gibi cansız nesneleri tercih ettiği öğrenilmiştir. Zamir karıştırması yaptığı ve bazen yandan bakışlarının olduğu saptanmıştır. Doldur-boşalt gibi tek düze oyunlar oynadığı, kolunu ısırma, ağlama ve öfke nöbetlerinin sık olduğu bilgisi alınmıştır. Cümle kurmakta zorlanan, kelime dağarcığı kısıtlı olan hastaya Ankara Gelişim Tarama Envanteri (AGTE) ile gelişimsel değerlendirme yapılmış ve gelişimsel geriliği olduğu belirlenmiştir. Genel gelişim toplam puanı 101 olarak bulunmuş, bu puan yaklaşık 20-21 aylık bir gelişimsel düzeyi göstermektedir. Dil bilişsel gelişim puanı 33 olarak bulunmuş, bu puan yaklaşık 20-21. aya denk gelmektedir. İnce motor becerileri incelendiğinde 18 puan olarak saptanmış, bu puan 2 yaş-2 yaş 2 aylık bir gelişimsel düzeyi göstermektedir. Kaba motor becerilerde puanı 23 olarak belirlenmiş, bu puan 3 yaş-3 yaş 2 aya denk gelmektedir. Sosyal beceri, öz bakım alanındaki puanı 27 olarak saptanmış, bu puan ise 20-21 aylık bir gelişimsel düzeyi göstermektedir. Olguya DSMIV tanı ölçütlerine göre “Otistik Bozukluk” belirtilerinin tarandığı Otizm Değerlendirme Formu uygulanmıştır (7). Bunların dışında Otizm Davranış Kontrol Listesi (ABC) formu uygulanmış; olgu, kesme puanı 39 olan bu formdan toplam 71 puan almıştır (8). Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromu tanısı ile takip edilmekte olan olguya DSM-IV tanı ölçütlerine göre “Otistik Bozukluk ve “Ağır Mental Retardasyon” tanısı konuldu. Özel eğitim desteği sağlamak amacıyla özel eğitim raporu düzenlendi. Yaşıtlarıyla iletişim kurabilme ve öz bakım becerileri geliştirebilmesi için okul öncesi eğitim ile desteklenmesi önerildi. Belirli zaman aralıklarıyla poliklinik takipleri planlandı. Bir yıl sonra yapılan psikiyatrik değerlendirmesinde; sözcük dağarcığının genişlediği ve iki kelimeden oluşan birkaç cümle kurabildiği, işaret edilen nesneye bakabildiği, tutarsız olmakla beraber kendisinin de eliyle ara sıra işaret edebildiği saptanmıştır. Yazında CADS ile ilgili gen mutasyonlarının bildirilmesi ve bu olgulara da mental retardasyonun eşlik etmesi nedeniyle bizim olgumuzda da bu açıdan gen analizi değerlendirmesi planlanmıştır. Tartışma Sitoplazmik bir enzim olan Karbonik Anhidraz II, insanda bilinen 14 Karbonik Anhidraz izoenziminden birisidir (9). Karbondioksitin geri dönüşümlü reaksiyonunda, asit-baz ve suelektrolit dengesinde sorumludur. Ayrıca göz içi sıvısının, mide asiditesinin, pankreatik enzim salgısının, beyin omurilik sıvısının sağlanmasında rol alır. Metabolizmada glukoneogenez, lipogenez, ürogenez, kemik rezorbsiyonu ve kalsifikasyonu reaksiyonlarına katılır (10). CA II, merkezi sinir sisteminde değişik biyolojik süreçlerde görev alır ancak fonksiyonu hala net bilinmemektedir. Glial bir enzim olduğu ve oligodendrositlerde bulunduğu bilinmektedir (11). Bu enzimin membran sınırlarının korunmasında aktif olduğu belirtilmektedir. Bellek kazanımı ve bilgilerin hatırlanmasında iyonik denge sağlayıcısıdır (12,13). Fetüs ve erişkin astrositlerinde, nöron hücre gövdesinde, myelin kılıfta olmak üzere Karbonik Anhidraz enzimi ile ilgili proteinler saptanmıştır (14). Bu enzimlerdeki 174 Kılıç ve ark. Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk mutasyonlar ve eksiklikler nöron gelişimindeki geriliklere, nöron fonksiyonlarındaki anormal işleyişe sebep olmaktadır. Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromunun (CADS) ana bulguları renal tübüler asidoz, serebral kalsifikasyon ve osteopetrozistir. Bunların dışında patolojik kırıklar, kraniyal sinir basısına bağlı olarak görme azlığı, geniş alın, ağız ve çene yapısında orantısızlık, fiziksel ve zihinsel gelişme geriliği bulunmaktadır (15,16). Otizm yaşamın erken dönemlerinde başlayan ve yaşam boyu süren sosyal ilişkiler, iletişim, davranış ve bilişsel gelişmede gecikme ve sapmayla giden nörogelişimsel bir bozukluktur. Çalışmalar, otizmin nedenleri arasında çoğul genetik faktörlerin rol oynadığını göstermektedir. Çoğul genler arasındaki etkileşimler, “idiyopatik otizme” yol açar. Otizme sebep olabilecek belirgin bir prenatal veya perinatal sebep ise bulunmamıştır. Otizme neden olan genler ile bunların beyin gelişimi ve fizyolojisi üzerindeki etkileri belirlenmedikçe, etkili bir tedavi yöntemi bulmak kolay olmayacaktır (17). Otizmin çoğul genleri ilgilendiren bir bozukluk olması sebebiyle, sorumlu herhangi bir genin tespitiyle geçişin önlenmesinde veya bozukluğun tedavisinde başarı sağlanabilir (18). Bu olguya konuşma gecikmesi, ismine tutarlı bakmama, işaret edilen bir nesneye yönelmeme, büyüme ve gelişme geriliği, zihinsel gelişimde gerilik, sosyal iletişimde karşılıklılığın olmaması, el çırpma ve kendi etrafında dönme şeklinde stereotipik hareketlerin bulunması gibi özellikler nedeniyle otistik bozukluk tanısı konulmuştur. Olgumuz tartışılırken yazın bilgisi ayrıntılı olarak taranmış ancak Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk birlikteliğine rastlanmamıştır. Osteopetrozis vakalarının %70’inde tanımlanmış gen mutasyonları tespit edilmiştir (19). Gen analizlerinde kromozom 8q21,2’nin CADS ile ilişkisi saptanmıştır (MIM 259730). Gen mutasyonu ve mental retardasyonun birlikte bulunduğu vakalar bu mutasyonların zihinsel gelişim geriliklerine de yol açabileceğini akla getirmektedir. Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu dünyada bu güne kadar 200 vakada tespit edilmiştir. Otizmin ise 20/10,000 rastlanıldığı bildirilmektedir. Otizmin birçok nadir görülen hastalıkla birlikteliği gösterilmiştir. Bu iki bozukluğun bir olguda birlikte bulunması etyolojik gen ilişkisi açısından dikkat çekici bulunmuştur. Birçok olgunun olgumuzda olduğu gibi multidisipliner yaklaşımla farklı yönleriyle ele alınması, gelecek için umut ve heyecan dolu yeni çalışmaların önem kazanmasına olanak sağlamaktadır. Bu tip olgularda yapılacak genetik analizlerin otistik spektrum bozukluklarının genetik etiyolojisine de ışık tutacağını düşünmekteyiz. Kaynaklar 1. Ohlsson A, Cumming WA, Paul A, Sly WS. Carbonic anhydrase II deficiency syndrome: Recessive osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Pediatrics 1986; 77:371-381. 2. Nagai R, Kooh SW, Balfe JW, Fenton T, Halperin ML. Renal tubular acidosis and osteopetrosis with carbonic anhydrase II deficiency: pathogenesis of impaired acidification. Pediatr Nephrol 1997; 11:633-636. 3. McMahon C, Will A, Hu P, Shah GN, Sly WS, Owen PS. Bone marrow transplantation corrects osteopetrosis in the carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Blood 2001; 97:1947-1950. 4. Shah GN, Bonapace G, Hu PY, Strisciuglio P, Sly WS. Carbonic anhydrase II deficiency syndrome (osteopetrosis with renal tubular acidosis and brain calcifications): Novel mutations in CA2 identified by direct sequencing expand the opportunity for genotype-phenotype correlation. Hum Mutat 2004; 24:272. 5. Hu PY, Lim EJ, Ciccolella J, Strisciuglio P, Sly WS. Seven novel mutations in carbonic anhydrase II deficiency syndrome identified by SSCP and direct sequencing analysis. Hum Mutat 1997; 9:383-387. 6. Awad M, Al-Ashwal AA, Sakati N, Al-Abbad AA, Bin-Abbas BS. Long-term follow up of carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Saudi Med J 2002; 23:25-29. 7. Akcakın M. Gender differences in autism. J Child Adolescent Mental Health 2002; 9:3-15. 8. Irmak YT, Sütçü TS, Aydın A, Sorias O. Autism Behavior Checklist (ABC) Validity and Investigation of Reliability. J Child Adolescent Mental Health 2007; 14:13-23. 9. Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80:2752-2756. 10. Pushkin A, Abuladze N, Gross E, Newman D, Tatishchev S, Lee I, Fedotoff O, Bondar G, Azimov R, Ngyuen M, Kurtz I. Molecular mechanism of kNBC1-carbonic anhydrase II interaction in proximal tubule cells. J Physiol 2004; 559:55-65. 11. Kumpulainen, T. & Nystrom, S. H. M. Brain Res 1981; 220:220-225. 12. Sapirstein VS, Strocchi P, Gilbert JM. Properties and function of brain carbonic anhydrase. Ann N Y Acad Sci 1984; 429:481-493. 13. Sun MK, Alkon DL. Carbonic anhydrase gating of attention: memory therapy and enhancement. Trends Pharmacol Sci 2002; 23:83-89. 14. Taniuchi K, Nishimori I, Takeuchi T, Fujikawa-Adachi K, Ohtsuki Y, Onishi S. Developmental expression of carbonic anhydrase-related proteins VIII, X, and XI in the human brain. Neuroscience 2002; 112:93-99. 15. Jacquemin C, Mullaney P, Svedberg E. Marble brain syndrome: osteopetrosis, renal acidosis and calcification of the brain. Neuroradiology 1998; 40:662-663. 16. Whyte MP. Carbonic anhydrase II deficiency. Clin Orthop Relat Res 1993; 294:5263. 17. Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics 2004; 113:472486. 18. Cook EH. Genetics of autism. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2001; 10:333-350. 19. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009; 4:5.
