ANTİPARKİNSON İLAÇLAR

ANTİPARKİNSON İLAÇLAR
Prof. Dr. Can Pekiner
14 Mart 2007
Parkinson hastalığı, hastalığı bulan kişinin adıyla anılan bir dejeneratif hastalıktır. 50
yaş ve üzeri popülasyonda daha çok rastlanır. Beyinde “”Substantia Nigra” (SN) bölgesinde
dopaminerjik nöron hasarıyla ortaya çıkan bir extrapiramidial sistem hastalığıdır.
SN bölgesi mezansefalonda (orta beyinde) bulunur. SN’ye gelen aksonların olduğu bu
yolak başlıca dopaminerjik yolaklardan biridir.
Dopaminin ikinci kaynak aldığı yer yine Striantum’a yakın “Wentral Tegmegral”
bölgedir. Buradaki nöronlardan bir grubu mezolimbik sistemdeki amigladaya uzanır.
Mezolimbik sistem kişinin duygulanım ve agregasyonundan sorumlu bölgedir.
Yukardakilere ek olarak beyinde dopaminin göz ve görme sinirlerinin olduğu bölgede
yerleştiği de bilinmektedir.
Dopamin; SSS dışında da barsaklar gibi farklı dokularda da etkindir.
Dejenerasyon ve Parkinson’un nedenleri:
Etkenler çok çeşitlidir
•
•
•
•
•
•
•
•
Aşırı antipsikotik-nörolojik ilaç kullanımı
Çeşitli toksinlere maruziyet
Magnezyum zehirlenmeleri
Metil Fenil TetraPiridin (MFTP). MFTP, MonoAminOksidaz (MAO)
enzimiyle Metil Fenil Piridinyum’a dönüşerek irreversible parkinsonizme
neden olmaktadır. Bu madde Deneysel amaçla deney hayvanlarında Parkinson
oluşturmak için kullanılır.
Serbest oksijen radikallerinin de SSS’de oksidatif stres yaratarak
nörodejenerasyona neden olduğu bilinmektedir.
Dopaminerjik nöronlarda Lipid Peroksidasyonu neticesinde gelişebilir.
Fe (demir) metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkabilir.
Aşırı ekstraselüer Kalsiyumun da nörodejenerasyona neden olduğu
düşünülmektedir.
Parkinsonizme neden olan bu primer bozukluklar SN’yi etkileyip Dopaminerjik nöron
sayısını % 80 ‘den fazla azalması sonucunda Parkinson tablosu kendini gösterir.
Parkinson tablosunda: Akinezi (hareket sorunu, yüzdeki ifadesizlik en tipik belirtisidir
= maske yüz), Rijidite (katı kesilme) ve tremor (özellikle ellerde) başlıca ortaya çıkan
görüntülerdir. Bu üç görüntünün sonucunda kişinin postürü bozulur ve tipik öne eğilmiş
Parkinson görüntüsü ortaya çıkar.
Parkinsonizm’in bunlar dışında otonomik bozukluklarla kendini gösteren ikincil
belirtileri de vardır. Aşırı kolinerjik faaliyet sonucu GI hareketlerde azalma, ter, tükrük
salgılarında artış v.b.
1
Dopaminerjik etkinliğin azalması sonucunda vücut, homeostazı sağlamak için
kolinerjik sistemde belirgin bir artışla dengeyi sağlamaya çalışır. Asetilkolin (AcH)
etkinliğinde artış izlenir.
Limbik sistemde, Septal Hipokompal, butamen kaudal nükleusundan, motor sinirlere
etkili aCh aktivitesi artırılır. ACh’da muskarinik ve nikotinik reseptörleri üzerinden etkir.
Dopamin ve AcH nin bir çok farklı hastalık ve durumda önemi vardır.
Orta beyindeki striatumda Dopamin reseptörleri incelendiğinde Dopamin’in D1 ve D2
reseptörleri etkilediği görülmüştür.Dopamin agonisti ilaçların Parkinson hastalığındaki
etkilerinin postsinaptik D2 reseptör aktivasyonuna bağlı olduğu bilinmektedir. Postsinaptik D1
reseptörlerin de aktive edilmesiyle etki artışı gözlenir.
Endojen DOPAMİN ve LEVODOPA her iki tip reseptörü de aktive etmektedir. Yalnız
D2 reseptörleri aktive eden ilaçlar da bulunmaktadır (ör: BROMOKRİPTİN) Bu ilaçlar
hastalığın erken dönemlerinde azalmış olan dopaminerjik etkinliği dengelemek için
kullanılırlar.
PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI:
1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliği artırmak
2. SSS’ne geçebilen ve antikolinerjiklerle striatumdaki artmış kolinerjik etkinliği
geri çevirmek
3. Her ikisini beraber kombine tedavide uygulamak.
DOPANİMERJİK ETKİNLİĞİ ARTIRAN İLAÇLAR
LEVODOPA (L-DOPA)
Bir ön ilaçtır. SSS’de Dopa-Dekarboksilaz (genel adıyla aminoasit dekarboksilaz)
enzimiyle dopamin’e dönüşerek etki gösterir. Yani bir dopamin prekürsörüdür. Dopamin
SSS’e geçemediğinden parkinsonda ilaç olarak doğrudan kullanılamaz.
Dopa Dekarboksilaz enzimi KC, Böbrek, barsakta da yaygın olarak bulunduğundan
buralarda da L-Dopa dönüşümü gerçekleşir ve verilen dozun % 1 ila % 2 gibi az bir miktarı
etki yapar. Bu yüzden L-Dopa yüksek dozda kullanmak gerekir ki bu durumda SSS dışı yan
etkiler fazlaca görülmektedir. Ancak klinikte L-Dopa ilacı Dopa-dekarboksilaz enzim
inhibitörleriyle birlikte verilerek SSS’e geçen ilaç oranı % 5 % 6 lara çıkarılıp, yan etkiler de
azaltılabilmektedir. Plazmada dolaşan L-Dopa etkisiz olduğundan yan etkiler de minimum
görülür.
Dopamin’in yıkımı vücutta iki şekilde gerçekleşmektedir.
• MAO enzimi ile DOPAC (dopamin Fenil Asetik Asit)’e dönüşür.
• Katekol o-metil transferaz enzimi ile yıkılarak 3-orto-metoksi tiramin
yolağından son ürün olarak HomoVanilikAsit (HVA) çıkar. HVA bazik idrarı
kırmızı-kahverengiye boyar. Dopaminin tüm metabolitlerinin % 40’ı HVA’dır.
L-DOPA kullanılışı özellikle isteğe bağlı hareketlerdeki kısıtlanmışlığı, akinezi,
hipokinezi ve çizgili kas rijiditesini düzeltmede etkilidir. Tremor ve benzeri hareketler ise çok
daha zor ve geç bir şekilde düzeltilir ya da düzeltilemez.
L-DOPA farmakokinetik yönden bireyler arasında çok büyük farklılıklar gösterebilir.
Bunun yanında Yan Tesirler nedeniyle yüksek dozda kullanılması mümkün olmaz. Gerek
2
duyulduğunda doz yükseltilemiyor ise yardımcı ilaç olarak BROMOKRİPTİN ya da
antikolinerjiklerle birlikte kullanılabilir.
Yan etkilerden başlıcası istek dışı hareketlerin ortaya çıkmasıdır. Bu durum ilaç
kesilmesini gerektirmese de doz daha fazla artırılmamalı.
L-DOPA kullanımında kimi hastalarda 2 ila 4 yıl boyunca etkin, sorunsuz ve başarılı
bir tedavi sağlanmış olup durum kontrol altına alınsa da, yıllar sonra ilaç kullanılmaya devam
ederken de hastalığın belirtileri ve tablosu yeniden belirebilir. Bunun bir nedeni
dejenerasyonun önlenmemiş olması ve halen devam etmesidir. Ayrıca agonist ilacın bol
miktarda kullanılması ile reseptörlerde down-regülasyon (duyarlılığın azalması) da bu duruma
neden olan başka bir faktör.
Hastaların % 75’i L-DOPA tedavisine olumlu yanıt vermektedir. Doz 4-6 gr kadardır.
L-DOPA, dopa-dekarboksilaz enzim inhibitörü “KARBİDOPA” ve PENSERAZİD”
ilaçlarıyla kombine edilebilir. Bu kombinasyonlara “Ko-Kareldopa” da denebilir.
Kombinasyon ile L-DOPA dozunun düşürülmesi ve yan etkilerin %80’e varan oranda
azaltılması sağlanabilmektedir. Bu durum özellikle hipertansiyonlu hastalarda önemli bir
avantaj olarak kendini gösterir.
Yan Tesirler:
1. GI bozukluklar, iştahsızlık, bulantı, kusma. Tok alınmalı.
2. Kardiovasküler etkiler çok belirgin. Hastaların 1/3’ünde ortostatik
hipotansiyona neden olur. Taşikardi ve aritmi de görülebilir.
3. Diskinezi (istem dışı hareketler) sıklıkla görülür.
4. 2 dan daha uzun süre kullanım sonrasında “on-off” etkisi çıkabilir. (yukarda
bahsedilmişti) Nedeni tam olarak bilinmiyor, en güçlü tahmin plazma ilaç
düzeyinin düşüşü. İlacın bir süre için kesilerek yeniden başlanmasıyla (tatil) bu
durumun sıklığı önemli ölçüde azalıyor. Ayrıca enzim inhibitörleri ya da
antikolinerjiklerle kombine kullanımda, daha az ortaya çıkıyor.
5. Psişik yan tesirler: Uykusuzluk, öfori, mani.
6. Ciltte geçici Flashing (kan basması, sıcak basması) yapabilir.
Kontrendikasyonları: Psikozlar, aktif peptik ülser, malign melanoma.
Etkileşimler:
1. Piridoksin: Bu vitamin dopa-dekarboksilaz enzimini aktive ederek etkiyi azaltır
2. MAO inhibitörleri: Hipotansik kriz oluşum riski artar. Selektif etkili MAO
inhibitörleri ile bu risk çok daha düşük. (Ör: MAKLOBEMİD, SELEJİLİN)
3. Antikolinerjikler: Absorbsiyon ve biyoyararlanımını bozarak farmakokinetik
olarak etkileşebilirler.
4. Nöroleptikler: Dopamin antagonisti ilaçlardır. Parkinsonda kontrendikedirler
ve dopamin reseptörlerini bloke ederek dopaminin santral etkilerini azaltır.
5. Rezerpin: Dopamin etkinliğini düşürür.
6. Metildopa: L-Dopa, metildopa’nın antihipertansif etkisini potansiyalize eder.
Yan etkilerini artırır.
3
BROMOKRİPTİN MEZİLAT
(vize sonrası buradan)
Ergo alkaloidi olan ergokriptin’in bromlu yarı sentetik türevi. D2 reseptör agonistidir.
Biyoyararlanımı % 6 civarında. Dopaminerjik etkisi yanında hipofiz ön lobuna etkiyerek
prolaktin salgısını inhibe eder. Hiperprolaktinemi ve buna bağlı amenore’de kullanılır.
L-Dopa’nın kontrendike olduğu ve L-Dopaya yanıt alınamadığı, hastanın L-Dopaya
dayanç gösteremediği durumlarda tercih edilir. Etkinin tam görülebilmesi için bir D1 reseptör
aktivasyonu da gerekmektedir.
Yan Tesirleri: Ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, psişik ve psikomimetik
belirtiler, diskinezi, kalpte ritim bozuklukları.
L-Dopa ile kombine bir şekilde kullanılacaksa L-Dopa dozu yarıya indirilir.
Amantadin ve antikolinerjiklerle olan tedavide böyle bir doz ayarlamasına gerek yok.
LİZURİD
Diğer bir ergo alkaloidi türevidir. Bunun da ilk geçiş etkisiyle biyoyararlanımı
düşüktür. Bromokriptinden 10 kez güçlü bir etkinliğe sahiptir ancak yarılanma ömrü
bromokriptinin yarısı kadardır.
Antiparkinson etkinliğinin yanında 5-HT reseptörleri üzerindeki agonist etkisi vardır.
Dolayısıyla migren hastalığı tedavisinde de yeri vardır.
ROPİNİROL
D2 reseptör agonistidir. Biyoyararlanımı % 55 civarındadır. L-Dopa ile birlikte
kullanılacağında L-Dopa dozu % 20 civarında azaltılmalıdır.
Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, diskinesi, halüsinasyonlar, konfüzyon, hipotansiyon ve
bradikardidir.
PERGONİT MEZİLAT
D1 ve D2 reseptörleri üzerinde agonist etkili bir ilaçtır. Bromokriptinden yaklaşık 1000
kez daha güçlü ve daha uzun etki süreli antiparkinson etkisi var. Dezavantajı yan tesirlerinin
fazlalığı ve pahalı bir ilaç olmasıdır.
AMANTADİN
Bu da bir ergo türevidir. Esasen influenza virusune karşı geliştirilmiştir. Antiparkinson
etkisi tesadüfen keşfedilmiştir. Etkisini dopaminerjik sinir uçlarında dopamin salıverilmesini
artırıp, dopamin re-ubtake (geri alımını) azaltarak gösterir. Etkisi L-Dopa’ya göre daha zayıf,
ancak antikolinerjiklere göre ise daha güçlü etkili. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılarak
kullanılmalıdır.
PRİBEDİL
Daha az kullanılan bir bileşik. Antiparkinson olmasının yanında aynı zamanda
periferik vazodilatör etkisi de vardır. Parkinsonizme bağlı tremorlarda daha etkili bir ilaçtır.
Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, santral etkiler, uyuklama, baş dönmesi, diskinezi.
4
APOMORFİN
Dopamin agonisti bir ilaçtır, ancak periferik etkisi sonucu güçlü emetik etkinlik
gösterir. Bilinen en güçlü emetiklerdendir. Klinikte kullanımı da zehirlenme tedavisinde bu
özelliği nedeniyledir. Bunun daha az yan tesirleri olan türevleri var. Emetik etkisi ve çeşitli
yan tesirleri nedeniyle parkinsonda kullanılmamaktadır.
DOPANİ YIKIMINDAN SORUMLU ENZİMLERE ETKİLİ BİLEŞİKLER
SELEJİLİN
Beyindeki MonoAminOksidazların (MAO) etkinliğinin yaklaşık % 80’inden sorumlu
olan ve dopamini yıkan MAOB enzimininin selektif irreversible inhibitörüdür. Dozu 10 mg’ı
aştığında selektif özelliği kaybolmaya başlamakta ve yan tesirler artarak etkinliği
azalmaktadır.
Dopamin yıkımıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerin etkinliklerini de azaltıyor
olması Antiparkinson etkisine katkı sağlar.
L-Dopa ya da L-dopa/Karbidopa kombinasyonu (ko-kareldopa) ile birlikte kullanılır.
On-off sıklığını azaltır. Plazma proteinlerine % 94 oranında bağlanır. Parkinson hastalarında
iyi tolare edilir. L-Dopa ile birlikte kullanılacağında L-Dopa dozu azaltılarak tedavi
sürdürülür.
MAKLOBEMİD
MAOA enzim selektif inhibitörüdür. Kullanıldığı ve tercih edildiği bazı nadir yerler
olmasına karşın majör enzim MAOB olduğu için parkinsonda pek tercih edilen bir ilaç
değildir.
TOLKAPON
Katekol O-Metil Transferaz (COMT) enzimi inhibitörüdür. Biyoyararlanımı % 65
civarındadır. Periferde ve santral sinir sisteminde COMT üzerinde tersinir bir blokaj yapar.
Biyoyararlanımı % 65 dolaylarında. Entekapon’dan daha etkilidir. Özellikle karaciğer ALT
(alanin amino transferaz) ve AST (aspartat amino transferaz) enzimlerinde yükselmeye neden
olur.
Yan tesirleri: Diskinezi, bulantı, diare, ortostatik hipotansiyon ve uyku bozukluğuyla
halüsinasyonlara neden olur.
ENTEKAPON
Tolkapondan daha az etkili olmasına rağmen yan etkilerinin azlığı nedeniyle tedaviye
girmiştir. Biyoyararlanımı % 35 dolaylarındadır ve L-dopa birlikte kullanıldığında ortostatik
hipotansiyona riski nedeniyle özellikle dikkat etmek gerekmektedir.
5
SANTRAL ETKİLİ ANTİKOLİNERJİKLER
Kullanılış nedenleri parkinsonun antikolinerjik aktiviteyi azaltmasıdır.
Bu tür ilaçlar özellikle rijiditeyi azaltırlar. Tremorda daha az etkilidirler.
Kuaterner azot içeren (4’ amin yapısı taşıyanlar) antispazmotik antikolinerjikler;
örneğin “N-Butil skopolamin”, propanteiln v.b. kan-beyin bariyerini aşamadıklarından
parkison hastalığına karşı etkili değildirler.
Parkinson hastalığında kullanılan antikolinerjiklerin özelliği periferik etkilerine göre
santral etkileri fazla olan ve KBB aşabilen 2’ (sekonder) ve 3’ (tersiyer) amin yapısındaki
bileşiklerdir. Bu ilaçlarda uzun süre kullanımıyla ortaya çıkan tolerans gelişmesi söz konusu
olabilir.
Parkinsonda en çok kullanılan antikolinerjikler:
TRİHEKSİFENİDİL 5-20 mg civarında kullanılır.
BİPERİDEN (Akineton ®) 2-8 mg civarında kullanılır.
BORNAPRİN HCl
PROSİKLİDİN, PROFENAMİN, BENZATROPİN
Ve antihistaminik etkinliği olan bileşikler olarak ta:
DİFENHİDRAMİN, ORFENADRİN, KLORFENOKSAMİN
Bu antihistaminik etkili ilaçların avantajları özellikle yaşlı grup gibi; biperiden gibi
antikolinerjiklere yan tesirleri nedeniyle dayanamayan hastalarda daha kolay tolare edilebilir
olmasıdır.
Antikolinerjiklerin Yan Tesirleri:
• Tipik Antikolinerjik belirtiler: Görme bulanıklığı, ışıkta gözlerde kamaşması,
midriyazis, göz içi basınçta artış, ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar
retansiyonu…
• SSS ile ilgili belirtiler: Ataksi ve hipertermi.
Bu bileşikler genellikle 3 x 25-50 mg dozda kullanılırlar.
Parkinsona karşı diğer tedavi yaklaşımları:
Son yıllarda cerrahi olarakta parkinsona müdahale edilmekte.
Bir diğer yaklaşım olarak α-Tokaferol’ün antioksidan etkisi nedeniyle parkinsonda
denendiği bilinmektedir. Bunlar palyetif yaklaşımlardır
PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ KURALLARI
Kural olarak hastalığın hastanın yaşam kalitesini çok fazla bozmayan erken
döneminde, ilaçla tedaviye gerek yok. Biraz daha ilerlemiş dönemlerde, başlangıç olarak
MAOB inhibitörü Selejilin tedavisi tercih edilebiliyor. Antikolinerjikler ya da amantadin buna
eklenebiliyor ya da tek başına denenebiliyor. Hasta genç ve tremorlar belirgin ise özel
antikolinerjikler amantadine tercih ediliyor Hastalığın ilerleyip normal yaşayışa engel teşkil
ettiği duruma geldiğinde L-Dopa veya ko-kareldopa. Ve gerekirse bununla birlikte selejilin ve
entekapon kullanılır.
6
L-Dopa tedavisinde özellikle dikkat edilemsi gereken durum L-Dopa dozunun
olabildiğince az düzeyde tutulmasıdır (yaşamı idame ettirmeye yarayacak kadar). Hastalık
tablosunu tamamen ortadan kaldırmak amacıyla doz dilendiği kadar yüksek tutulamaz.
L-Dopa dozunu minimum düzeyde tutmak için amantadin, selejilin, antikolinerjikler,
bromokriptin, lizurid gibi ikincil antiparkinson ilaçlar da rejime katılır.
L-dopanın değişkenlik gösterdiğini, biyoyararlanım sorunu olduğunu biliyoruz. Böyle
bir durum kişide ortaya çıkıyorsa, L-Dopa’ya hiç yanıt alınamazsa; bu gibi özel durumlarda
diğer ilaçlarla birlikte bromokriptin ve lizurid verilir.
Parkinson hastalığının progresif boyutlu bir hastalık olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Serkan Türkmen
20225682
7