Antiepileptik İlaçlar

advertisement
Antiepileptik İlaçlar
…
Epilepsi

Epilepsi: Nörolojik bir hastalıktır,

Bir hastalık grubudur (tek bir hastalık değildir)

Genel olarak, Eksitabilite (uyarlabilirlik) artışı ile
karakterizedir.

İyon kanallarının permeabilite ve dengeleri
mekanizma açısından önemlidir!.

Paroksismal (aniden) olarak başlayan, geçici
bilinç kaybı yapabilen nöbetler ile
karakterizedir.

Pozitif (kasılma/hallüsinasyon) veya

negatif belirtileri (çevreden kopma) vardır

Farklı Epilepsi tipleri vardır

İlaçlar kan beyin engelini geçerler..!.

Kısmi (parsiyel) tutarıklar

Görece Kısa süreli tutarıklıklar (nöbet; seizure)

Bilinç her zaman kaybolmaz

Vücudun sadece bir bölgesi etkilenebilir. İşlevsel

Basit kısmi t. (bilinç kaybolmaz)

Karmaşık (kompleks) kısmi t.


Bilinç kaybolur, kas kasılmaları, tekraryarak görülür.
Jeneralize (vucudu genel tutan)

Absans (kesinti)

(eski adı: petit mal) [petit=kucuk] ; aniden bir sure (0.5 - 1 dk) bilincsiz kalma.

Atipik absans

Myoklonik


Bilinç kaybolabilir, yerel istemsiz kas hareketi olabilir.
Sekonder jeneralize olan kısmi t.


.
(kasların şok benzeri kasılmaları ile birlikte;

Tonik-klonik t. (grand mal) (butun vuducu tutan, uzun sureli olabilen)

Atonik
Diğer (sınıflandırılamayan)
Mekanizmalar..





Epilepside voltaja baglı Na+, K+ iyon kanallarının ve
Liganda baglı çalışan iyon kanallarının (GABA /
Benzodiazepin; NMDA, ve nikotinok asetilkolin
reseptörlerinin) çalışma düzenlerinin bozuldugu
bilinmektedir.
Kontrolsuz Eksitasyon olmaktadır.
Antiepileptik ilaçların etkisi bu eksitasyonu inhibe
etmek yönündedir.
Birden fazla iyon kanalı mekanizmada rol oynar.
Klor kanalı ve hücre içine klor geçişi tedavide ilaç
etkisinde istenilen durumlardandır.

.
Antiepileptik ilaçların etki
mekanizmaları

Na+, Ca2+ influks azalması (fenitoin etkili)

K+ effluks artması (valproat)

GABA/BZ reseptörlerinin aktivasyonu

Gaba-T.az inhibisyonu

Adenozinerjik sistem aktivasyonu

EAA(*). İle etkileşme (barbiturat, lamotrigin)

Na+/K+-ATPaz stimulasyonu

Nöral hiperpolarizasyon

EAA (eksitator amino asid: glutamat, aspartat)

.
(+) Agonistik etkili,
(-) antagonistik etkili
Antiepileptik İlaçların
Sınıflandırılması


Fenitoin
Barbituratlar (Fenobarbital, primidon, Mefobarbital,
Barbeksalon)

Karbamazepin ve Okskarbazepin

Süksinimidler (Etosüksimid)

Sodyum valproat

Oksazolidindion' lar (Trimetadion)

Benzodiazepinler (Diazepam, Klobazam)

Yeni antiepileptik ilaçlar (Gabapentin, Vigabatrin, Lamotrigin)

Diğerleri (Topiramat, Tiagabin, Levetirasetam, Pirasetam,
Asetazolamid)
Antiepileptik ilaç tedavisinde ;

Tedavi radikal degildir, profilaktiktir!.

Uzun süreli kullanılır.

İlaç etkileşimlerinin önemlidir

(orn: fenitoin, barbiturat; hepatik enzimlerin önemi)

Status epilepticus acil sorun yaratır.

Antiepileptik ilaç Kesilme sorunu (*)

(tapering ve önemi) (ilaç hemen kesilmez!)

Oral, uzun süre (ömür boyu) kullanılırlar

Gebelikte antiepileptik ilaç kullanımı sorun olabilir!..
Fenitoin


Fenitoin (Difenilhidantoin) sedasyon yapmadan
antiepileptik etkili ‘selektif’ ilaçtır.
Status epilepticus (genel epilepsi nöbetinde) i.v.
İnfuzyonla kullanılabilir.

Absans’da etkili degil.

Oral. Gecikerek (8 saat sonra) max. Duzeye erisir.

Jeneralize ve kısmı tutarıklıklarda kullanılır.
Yan tesirler





Yüksek dozda kullanıma baglı nistagmus
(gözlerin uyumsuz istemsiz hareketi çalışması)
Gingiva hipertrofisi (ilaç kesilince gecer)
Anemi (ilaca kullanımı nedeniyle folik asid
ihtiyacı artar)
allerjik reaksiyonlar. Mide tahrisi..
Teratojendir. Malformasyonlu bebek!..
Fenobarbital ve turevleri

Fenobarbital

Mefobarbital

Metarbital

Pirimidon

Oral. Absans hariç epilepside etki ilaçlardır.

Çocuklarda febril tutarıkları (ateşe baglı) önler.. Bu
durumda tercih edilir.

GABA(A) reseptörüne baglanır ve Cl- kanalı açılır,
etkili olur.
Fenobarbital (v. Benzerleri)



Absans ‘a karşı kulllanılmaz..
Status epilepticus ‘da i.v. Tekrarlanarak verilir.
Gunluk doz, 1 gram’ı geçmemelidir.
Yan tesirleri vardır:

Nörolojik:

Sedasyon, diplopi (çift görme),

Toleran gelişir (Hepatik otoinduksiyon olur)

Çocuklarda zeka ve kognitif gelişme sorunu yaratır
(azaltır)


Allerjik reaksiyonlar

Seyrektir.

Döküntüler, lökopeni, trombositopeni..
Diger yan tesirler:

Rasitizm, K avitaminozu (vitamin yetmezligi)

Uzun suren tedavilerde ANiDEN Kesilmemelidir!
Pirimidon


Fenobarbital indikasyonlarında benzer olarak
kullanılır.
Esansiyel tremora (neden belirsiz tremorlara)
karşı da etkilidir

Oral. Emili iyidir. Yatarken verilir.

Meforbarbital (N-metilfenobarbital) ve

Barbeksalon, fenobarbitalin kullanıldıgı
yerlerde kullanılır.
Karbamazepin

Absans ve myokolinik hariç birçok epilepsi
tutarıklarında kulanılır.

Antimanik ve antidepresan etkisi de vardır.

Fenitoin benzeri etki gösterir.

Lityum’a dirençli vakaların profilaksisinde de kullanılır.

Trigemus nevraljisinde (trigeminal sinire baglı agrılı
durumlarda) etkilidir (agrıyı keser)

Yan tesirleri:

GIS; agrı, bulantı kusma

Nörolojik: mental gerileme, algıda
sorunlar..(yaşlılarda sorun olabilir)

Kemik iligi depresyonu

Hiponatremi

Antikolinerjik etkiler:

görme bozuklugu, idrar retansiyonu, agız kurulugu

Okskarbazepin

Metaboliti de etkilidir.

Trigeminal nevraljide de etkilidir.

Yan tesirler karbamazepin’e benzer.


Suksinimidler : Etoksuksimid

Oral kullanılır. Cocuklarda da kulllanılır.

GIS, santral ve allerjik reaksiyonlara neden olabilir.

Toksik psikoza neden olabilir.
Sodyum valproat

Sodyum dipropil asetat’dır.

Rastlantıyla keşfedilmiştir.

Butun tutarık turlerinin hepsine etkilidir.

Çocuklarda da kullanılır.

Tek başına yeterli etki gösterir.
Sodyum valproat

Oral, (tablet, şurup) ve parenteral uygulanabilir.

Seyrek de olsa hepatit yaptıgı bildirilmiştir.

Bebeklerde febril konvulziyonları önler. Böyle
Birçok durumda fenobarbital ve diazepem
alternatifidir.

Etkisinde, GABA ve GABA transaminaz enzim
etkinliginin artışı gibi birden fazla mekanizmanın işe
karıştıgı bildirilmiştir.

Hücre içine klor geçişi ve nöral eksitasyonların (ve
tutarıklıkların) engellenmesinde önemli rol oynar.
Şekil: GABA (gama-amino butirik asid), Benzodiazepin, barbiturat
ve bazı ilaçların sinapta etki yöreleri
.

Postherpetik (viral enf. Sonrası) agrıda etkilidir.

Sedasyon yapar,

fakat birkaç hafta sonra valproat’ın sedatif etkisine
karşı tolerans gelişir, sorun olmaz..
Yan tesirleri

GIS: bulantı kusma, karın krampı

Sedasyon ve uyusukluk

Hepatit (nadiren)

pankreatit
Oksazolidindion grubu ilaçlar

Trimetadion ve Parametadion

Oksazolidindion grubuna ait ilaçlardır.

Daha etkin ve daha az toksik etkili ilaçlar nedeniyle
önemleri azalmıştır.

Trimetadion, diger ilaçlara dirençli absans
olgularında kullanılır.

Güçlü teratojenik etkilidirler.
Antiepileptik benzodiazepinler


Benzodiazepin grubuna ait ilaçlardır.

Status epilepticusta etkili.

Anksiyolitik etkileri var.

Uzun etki sureleri vardır.

Tedavilerine aniden son verilmez..
Klonazepam

Etki suresi uzuni status ‘da etkisi daha zayıf.

Antidepresan ve antipanik etkisi var. Bu amaçla
kullanılır
Diazepam

Sıkça kullılan benzodiazepin turevidir.

Status epilepticus tedavisinde kullanılır.

Oral, rektal, parenteral kullanılabilir.

Barbiturat ve alkol yoksunluk tedavilerinde de
kullanılır.

Kimyasal geçimsizlik: Sodyum benzoat ile çöker,
bu nedenle izotonik glukoz ile hazırlanmalıdır.

Kobazam

Anksiyolitik etkilidir.

Tolerans gelişmesi sorun yaratmıştır.
Yeni antiepileptik ilaçlar

Kimyasal yapı olarak birbirilerinden farklılıklara sahiptir,

İyon kanallarına etkili ilaçlardır.

Gaba turevi ilaçlar bu grupta vardır, GABA ve glisin reseptörleri
ile etkileşirler (gabapentin, vigabtrin gibi)

Oral ve parenteral kullanımları vardır.

Lamotrigin (lamotrijin) ‘in oral emilimi %100’dur.

Felbamat;

sedasyon yapmaz, aksine uykusuzluk yapar, bu açıdan santral
stimulanlara benzer.
Yeni antiepileptik ilaçlar:

Gabapentin:

Pregabalin

Vigabatrin

Lamotrijin

Felbamat

Eslikarbazepin

Kalosamid

Retigabin

Vezonisamid
Diğer antiepileptik ilaçlar

Bu gruptan asetazolamid, karbonik anhidraz enzim
inhibisyonu yapar.

Topiramat

Tiagabin

Levetirasetam

Pirasetam

Zonisamid

Asetazolamid
Epilepsi tedavisinde temel
kavramlar

1. antiepileptik ilaçlar, antikonvulzan etkili
ilaçların özel bölümünü oluştururlar:



Genel anestezikler gibi, santral sinir sisteminde
depresif etkili butun ilaçlar belirli dozlarda
antikonvulzan etki yaparlar.
2. antiepileptik ilaç tedavisi, epilepsiye karşı en
önemli tedavi olanağıdır!..
3. Epilepsi tedavisi, profilaktik tedavidir.. İlaç
zamanında ve dozunda alınmazsa herşey için
çok geç olabilir..




4. ilaçlar epilepsinin radikal tedavisini
yapmazlar..
5. bu grup ilaçlar «aniden» kesilmezler.. Yavas
ve dozu zamanla azaltılarak kesilir (yamuklama
: tapering).
İlaçların plazma duzeyi izlenmelidir.
Uzun süre kullanım nedeniyle oral kullanım
tercih edilmektedir.. (zorunlu durumlarda
parenteral )


Status epilepticus özel önemdedir, ilk tedavi ve
amaç, solunum ve dolaşıma yöneliktir, ayrıca
kişinin nerede nasıl hangi pozisyonda
olduguna, zarar görüp görmedigine
bakılmalıdır..
Bir kriz anında, Epilepsi nedeni olan
mekanizmaların santral sinir sistemindeki
nöronlar oldugu unutulmamalıdır..
Valproat, Karbamazepin,
zonisamid etki yöresi.
fenitoin,
lamotrijin,
topiramat
ve
.
Valproat ve etosuksimid
kanallarının rolü.
etkisinde
voltaja
baglı
kalsiyum
Parkinson Hastalığında kullanılan
ilaçlar
…
Parkinson hastalığı



Tanım: Parkinson hastalığı, subkortikal
çekirdeklerde dopamin yetersizliğine bağlı,
kronik bir hastalıktır.
İlk kez James Parkinson tarafından
tanımlanmıştır (1755 – 1824)
Hastaların hareketlerindeki bozulmalara
gözlemlemiş, ve hastalığa ‘shaking palsy’ adını
vermiştir. Bu hastalığa ‘Parkinson hastalığı’ adı
verilmesi başkaları tarafından olmuştur.
James Parkinson (1755 – 1824)

Etiyolojisi: birden fazla etken ve idiyopatik.




(geçirilmiş travma, enfeksiyon, zehir, çevre, ilaç, genetik,
ailesel öykü)
İlaçlar ve zehirler ile sekonder parkinsonism oluşabilir.
Dopamin sentezleyen nöronlar harab olursa geri
(normale) dönüş olmaz;
İlaçlar ile geçici olarak santral dopaminerjik reseptör
blokajı olur ise, Parkinson belirtilerine neden olan ilaç
uygulanması durdurulursa geri döner.


Dopaminerjik nöronlarda bariz bir fonksiyon
kaybı olmamasına rağmen ‘parkinson benzeri’
belirtilere neden olan ilaçlar vardır: (örn.:
Fenotiyazinler, Klorpromazin, Flufenazin, vb.
nöroleptikler).
Bu ilaçlar, Parkinson hastalığı varsa durumu
daha kötüleştirirler.
Mekanizması



Bazal gangliyonlarda(*);
Klasik olarak: Dopamin azalması ve
asetilkolin’in baskın hale gelmesi ile açıklanır.
(*)(bazal gangliyonların bir kısmına striatum
denir)

Dopamin sentezleyen nöron gövdeleri subtantia nigra ‘da
bulunur, aksonlar striatum’da sonlanır.
(*) bazal çekirdekler)

Striatuma uzanan
dopaminerjik nöron
gövdeleri , subtantia
nigra’da bulunur.

Dopaminerjik nöron
harabetiyeti
sonucunda;
striatumdaki
dopaminerjik etkinlik
azalmış, kolinerjik
etkinlik artmıştır.
.
Semptomlar

İsteğe göre hareketi yerine getirme zorluğu

Bradikinezi (hareketlerde yavaşlama)

Rijidite

Tremor (4-6 Hz) (özellikle baş, çene ve
ekstremitelerdeki tremor dikkati çeker)

Akinezi,

Postural instabilite,

yürüme zorluğu
Semptomlar (devam)

Demans,

Nöron dejenerasyonuna bağlı olarak..

depresyon,

ağrı,

otonom disfonksiyonlar (sık idrar, kabızlık..)
Parkinson hastalığı

Etkilenen Yöre:

Substantia nigra yerleşimli nöron kaybı.

nigrostriatal yolak ile uzanan dopaminerjik nöron
etkinliginin striatumda azalması.


( çekirdekler: corpus striatum (nucleus caudatus +
putamen)
Dopamin azalması (< %80)

Klasik bilgi olarak:

Striatal kolinerjik / dopaminerjik denge bozulmuştur.
Düzeltilmesi gerekir.
.

Parkinson hastalığı, santral sinir sisteminde progresif
(ilerleyen) ve irreversible (geri dönüşümsüz) nöron
kaybının olduğu dejeneratif bir hastalıktır.

İlaçla tedavisi radikal degildir, palyatiftir.

Kullanılan ilaçlar ile:

kolinerjik etkinligin azaltılması,

Dopaminerjik etkinligin artırılması istenir.
Antiparkinson ilaç sınıflandırılması

Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar

Santral etkili antikolinerjik ilaçlar

Diğerleri (enzim inhibitörleri)

1 Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar

L-Dopa (levodopa)(L-dihidroksifenilalanin)

Dopa-dekarbosilaz enzim inhibitörleriyle
kombinasyon halinde kullanılır (ko beneldopa ve ko
kareldopa )

Dopamin sentezini ve miktarını artırarak etkili olur.

Dopamin’in 5 farklı reseptörü vardır.

Alttipleri: D1, D2, D3, D4, D5

Bunların hepsi, G.proteini ile kenetli reseptörlerdir.

Sentezi:


L-dopa –(L-arom.aa.dekarboksilaz)-> Dopamin
Dopamin yıkımı:


Dopamin - -(MAO) - > 3,4-Dopac - -(COMT enzimi) - - >
HVA (homovanillik asid)
Dopamin sentezinde rol oynayan L-aromatik amino asid
dekarboksilaz enzimi, periferde de vardır, bu nedenle
hastaya verilen L-DOPA santraldeki etki yöresine
ulaşmadan azalır (%1 ya da 3’u santral sinir sistemine
ulaşabilir).
.

L-Dopa’nın periferde yıkılmasını engellemek için: Laa.dekarboksilaz enzim inhibitörleri levodopa ile
birlikte, kombinasyon şeklinde verilir.

Kombinasyonda kullanılan ilaçlar:

Karbidopa (alfa-metildopa hidrazin)

Benserazid

(Ko-beneldopa = levodopa + benserazid )

Dopamin yıkımında rol oynayan enzimler olan;

COMT (katekol O-metil transferaz) ve


MAO (monoamino oksidaz) enzimlerinin daha
az çalışması için;
COMT ve MAO inhibitörleri verilir.

L-Dopa, dopamin miktarını artırarak etkili olur. (
Dopaminerjik reseptör aktivasyonu yapar)

Oral verilir.

Tek başına nadiren kullanılır.

(ülkemizde ‘sadece L-Dopa’ içeren preparat
üretilmemektedir.)

Parkinsondan başka, hepatik ensefalopati
olgularında kullanılabilir.

( Dopaminerjik reseptör aktivasyonu yapar)

Yan tesirleri vardır:

Periferik ve santral etki nedeniyle yan tesr olur.

* CTZ uzerine etki ve emesis yapar.

* Kardiyovasküler yan etki


(MAOi ile hipertansif kriz), ortostatik hipotansion, aritmiler
* Gastrointestinal yan etkiler; mide tahrişi.
L-Dopa

* santral/psişik yan etkiler;

uykusuzluk,

öfori,

Aşırı yemek,

Libido ve istek artışı

Zamansız uyku dalma

Diskineziler (istem dışı hareketler)

Sıcak basması

İdrarın kahverengi olması

Hepatik transaminaz, alkalin fosfataz ve bilirubin artışı
Kontrindikasyonlar

Psikozlar

glokom(dar açılı),

Peptik ulser (ulserlilerde kanama yapar)

Malin melanom (deri kanseri)


kalp hastalıkları
İlaç etkileşmeleri:



MAO inhibitörleri ile beraber alındıgında hipertansif kriz,
hiperpireksi (ateş artışı) olur.
Nöroleptikler, levodopa etkisini antagonize eder, hastalık
belirtilerinin çıkmasına yol açarlar.
Antikolinerjikler, levodap emilimini azaltır.
Dopamin Reseptör Agonistleri

Bromokriptin mezilat

D2 agonisti, oral verilir.

Hepatik ilk geçiş etkisine ugrar, biyoyararlanımı azalır.


Yan tesirler arasında: Bulantı kusma, ortostatik
hipotansiyon, hallusinasyonlar, burunda konjesyon,
parmaklarda vazospazm ve aritmiler vardır.
Ani uykuya dalma nedeni ile araç kullanımı sakıncalıdır.

Lizurid

Semi.sentetik ergot alkaloididir.

D1 ve 5HT (serotonin1 ve 2 alttiplerini) etki eder.

Oral,

İlk geçiş etkisine ugrar; 1/5’i kadar sistemik dolaşıma
geçer

Gece yatarken besinle alınır.

Benzer yan etkilere sahiptir

Gebelikte ve hipofiz tumorlerinde kontrindikedir.

Diğer Ergot türevleri

Pergolid mezilat


Bromokriptinden daha güçlü etkisi vardır.
 Kalp kapaklarında sorun (valvulopati) nedeniyle geri
çekilmiştir
Kabergolin


Pergolid benzeri etkiye sahip.
Hiperprolantinemi vakalarında da kullanılır.

Pramipeksol

Apomorfin

Güçlü D1 ve D2 agonisti. Kuvvetli emetik etkili. İlerlemiş
vakalarda gözetim altında kullanılır.

Amantadin


Antiviral etkisi de vardır, etki mekanizması farklıdır)
Sinir uçlarından dopamin salıverilmesini artırır ve
dopmain re.uptake’ini azaltır.

Tesadufen kesfedilmiştir.

Terapötik etkinligi zayıftır.
Enzim inhibitörleri

Selegilin

L-amfetamin türevidir.

MAO(B) inhibitörü (selektif ve irreversible etkili)

Tiramin vb. Besin etkileşmesi olmaz.


Sirkadien ritm nedeniyle akşam verilmemelidir.
Entakapon

(Tolkapon; hepatotoksisite nedeniyle terkedildi)

COMT enz. İnhibitörü

200 mg, p.o.

Bulantı kusma diare, konstipasyon, sersemlik ağız kuruluğu,
idrarın koyu renk alması.
Santral etkili Antikolinerjik ilaçlar




Santral sinir sistemine geçebilen lipofilik
antikolinerjik ilaçlardır.
Striatumdaki muskarinik kolinerjik reseptör
antagonistleri
(klasik) Parkinson hastalığında ilk tercih
değildirler.
Yan etkiler daha az; hafif olgularda ilk sırada
kullanılır.
Antikolinerjik ilaçlar



Biperiden (akineton)
2-8 mg/gün

Triheksifenidil (artane)
5-20 mg

Benztropin mezilat

Bornaprin hcl
1-6 mg
4-12 mg
Fenotiyazin türevi antikolinerjikler

Dietazin
400-800 mg

Etopropazin
100-600 mg
Antihistaminik etkiye sahip antikolinerjikler

Difenhidramin
75-150 mg

Orfenadrin
100-250 mg

Klorfenoksamin
60-80 mg
Diğer antiparkinson ilaçlar

Trisiklik antidepresanlar

Esansiyel tremorda:



beta-adr. Blokör (propranolol)

Primidon, fenobarbital
Diger yontemler:
Cerrahi tedavi ve Subst. nigra transplantasyonu
denenmektedir.

Pahalı bir işlemdir.
Parkinson hast İlaçları ve dozları
Alzheimer Hastalığı ve Tedavisi
.
Alzheimer h.

Demans:


Günlük yaşamı aksatacak kadar zihinsel yetenek azalması
Nedeni:

Kortikal nöron ve sinaps kayıpları,

Kolinerjik (asetilkolin) nöron dejenerasyonu

+ Adrenerjik ve serotonerjik yetmezliğe bağlı depresif
davranışlar

Genetik (ailesel, biyolojik özellikler) ve

Yaş önemlidir.


(prevalans 60 yaşında %1, 85 yaşında %35-40 !)
Nöron kaybı, dejenerasyon vardır.
Alzheimer tedavisinde kullanılan
ilaçlar


Antikolinesterazlar;

reversible etkili antikolinesterazlar kullanılır.

Donezepil (5 – 10 mg)

Rivastigmin (6 mg)

Galantamin (2x 4 mg )
NMDA antagonistleri

Memantin

Antikolinesteraz etkisi yok, NMDA reseptör antagonistidir.
Alzheimer tedavisinde kullanılan
ilaçların Yan etkileri

Antikolinesterazların yan etkileri:



Bulantı kusma, iştah azalması, aritmi bradikardi,
sersemlik uykusuzluk uyuşukluk.
Peptik ulser (bazen), astma, peptik ulser, kardiyak,
uriner ve hepatik sorunu olanlarda dikkatle
kullanılmalı.
NMDA antagonistlerinin (memantin ‘in) yan
etkileri



Kolinesterazları inhibe etmez.
Epileptik ve renal yetmezlikli hastalarda
kontrendike.
Başağrısı, kusma sersemlik konfuzyon
Alzheimer h.da kullanılmayacak
ilaçlar

Alzheimer hastalığında

kullanılmayacak ilaçlar:

Trisiklik antidepresanlar,

santral antikolinerjikler,

belladon alkaloitleri,

kinidin,

santral dopaminerjik agonistler.
Alzheimer hast.’da saglıklı ve dejenerasyona ugramıs beyin
kesitleri..
İyi YILLAR..
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

qweeqwqwe

5 Cards oauth2_google_78146396-8b44-4532-a806-7e25cc078908

KIRIHAN GÜMÜŞ DEDEKTÖR

6 Cards oauth2_google_49cd8e53-7096-4be6-ba73-4ff7e4195b4b

321işletme

2 Cards oldcity

Terimler

2 Cards oauth2_google_ef32970e-e5f9-4595-9abe-394e9f6bc8d9

Create flashcards