Nonmotor of fenomeni:

PARKİNSON HASTALIĞININ
TEDAVİSİ
ANK.EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
NÖROLOJI KLİNİĞİ
DR.HÜLYA ESER
PARKİNSON HASTALIĞI
 En sık rastlanan nörodejeneratif hastalıklardan biridir.
 Başlangıç yaşı ortalama 50-60 yaş aralığında olup
prevalansı ilerleyen yaşla birlikte artar.(80 yaşında
,50/1 görülür)
 %5 kadarında hastalık 40 yaşından önce
başlar(genellikle genetik geçişli olanlar)
 Patolojık değişiklikler:Substantia nigra pars
compacta daki melanin içeren dopaminerjık hücre
kaybı,kalan hücrelerin içindede lewy cisimciği olarak
adlandırılan patolojık değişimlerin görülmesidir.
 Klinik belirtilerin ortaya çıkması için dopaminerjık
hücre kaybının %70-80 seviyelerinde olması
gerekmektedir.
 Hücre kaybına yol açan patofizyolojık mekanizmalar
henüz belli değildir.
 Hastalık ,genetik yatkınlık taşıyan kişilerde çok iyi
anlaşılamayan çevresel faktörlerin etkisi altında
ortaya çıkmaktadır.
Neden nöronal dejenerasyon
oluyor?
Oksidatif stres:Dopamin metabolizması ile üretilen
serbest radikaller hidrojen peroksit ve oldukça reaktif
hidroksil radikallerinin birikimine neden olur.Bu
durumda membranın fosfolipit tabakası zarar görür ve
apoptozis olabilir ,ayrıca DNA ve proteinler gibi diğer
moleküllerin hasarına neden olur.(Serbest radikal
tutucusu selejelinin etki mekanizmalarından biri)
II. Defektif mitokondrial enerjı metabolizması
III. Ekzitotoksin/ksenobiyotik metabolizma:Endojen ve
egzojen kimyasalları yıkan enzimlerde defekt
IV. Programlı hücre ölümü
I.
Sekonder parkinsonizm
 Beynin işleyişini,anatomisini,nöronal bağlantılarını ikincil
olarak etkileyen birçok durumda görülebilir.
 İlaçlar:
Antipsikotikler:Haloperidol,klorpromazin,tioridazin,per
fenazin,risperidon,olanzapin
II. Antiemetikler:Metoklopramid,proklorperazin
III. Dopamin tüketiciler:Rezerpin,metildopa,tetrabenazin
IV. İlaç kombinasyonları:Amitriptilin,perfenazin
I.
 Zehirlenmeler(karbonmonoksit,maden işçilerinde
mangenez maruziyeti,civa,siyanür,metanol,etanol,MPTP)
Sekonder parkinsonizm
 Vasküler nedenler(bazal ganglionları besleyen
perforan arterlerin tıkanması)
 Hipoksi
 Travma(boksörlerde , tekrarlayan kafa travmaları)
 Enfeksiyonlar(Economo ensefaliti sonrası(viral) ,
bakteriyel,fungal enfeksiyonlar)
 Normal basınçlı hidrosefali
 Beyin tm
Premotor semptomlar
 Nöropsikyatrik semptomlar(depresyon, anksiyete..)
 Uyku bozuklukları:Özellikle REM davranış
bozuklukları, canlı rüyalar
 Anozmi
 Ortostatik hipotansiyon,mesane
bozuklukları(noktüri,sık idrara çıkma)
 Konstipasyon
Klinik
Kardinal klinik belirtileri;
 Bradikinezi
 Rijıdite
 Tremor
 Postural instabilite
 Dört kardinal belirtiden ikisi tanıyı koydurur.
Kişilik özellikleri
 Çok disiplinli ,utangaç ,ara sıra depresif
 Genellikle sigara ve alkol alışkanlığı olmaz(sigara
içmenin koruyucu etkisinin nikotin ve diğer tütün
bileşenlerine bağlı olduğu düşünülüyor)
 Bu davranışsal özelliklerin gerçek risk faktörü mü
yoksa dopamin eksikliğinin bir belirtisi mi olduğu açık
değildir.
Tedaviye başlanırken dikkat
edilecek noktalar
 Hastanın yaşı
 Hastalığın evresi
 Önde gelen belirti(tremor ,rijıdite)
 Hastayı en fazla rahatsız eden belirti
 Unutkanlığın varlığı
Nöroprotektif Tedavi
 Nonmotor semptomlar, hastalığın preklinik evrede
yakalanması nöroprotektif tedaviler için önemlidir.
 Nöroprotektif çalışmalar şu ana kadar hayal kırıklığına
yol açmıştır.
 Sadece rasajılinin(azilect) orta derecede semptomatik
yarar olduğu gösterilmiş progresyon üzerine
çalışmalar devam etmektedir(Hayvan modellerinde
hücresel antioksidan aktiviteyi ve antiapoptotik
faktörleri arttırmıştır)
SEMPTOMATİK TEDAVİ
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
Levo dopa
Dopamin aganistleri
Antikolinerjıkler
MAO inhibitörleri
COMT inhibitörleri
Amantadin
Levo dopa
 Dopamin KKB ni geçemez,levo dopa KBB ni geçer dopa-
dekarboksilaz enz. tarafından dopamine çevrilir.
 Diğer dopamin agonisti ilaçlar gibi postsinaptik D2
respt.aktivasyonuna bağlı etki gösterir.(ayrıca
postsinaptik D1 resp. Aktivasyonu D2 respt.üzerinden
oluşan etkinliği güçlendirir.
 Özellikle bradikinezi üzerine etkilidir.(tremeru geç ve güç
düzeltir)
 Proteinlerle birlikte alımamalı , aa.ler emilimini azaltır.
 Verilen dozun %1-3 ü SSS ne geçer.
Levo dopa
 Bulantı,kusma,ortostatik hipotansiyon(zamanla tolerans gelişir)
sedasyon,konfüzyon,uyku bozukluğu,rüya fenomeninde
değişiklikler,hallüsinasyonlar ve diskineziler(en çok koreiform
hareketler),doz sonu kötüleşmesi(rijıdite ,akinezi) bu durumda
düşük doz ve sık intervallerle verilir.
 On off olayı;Her gün genellikle belirsiz zamanlarda bir yada
birkaç kez tedavinin sürdürülmesine rağmen ilacın etkinliğinin
ortadan kalkması.Önlenmesi için düşük doz sık aralıklarla
verilmesi,ilacın bir süre kesilmesi(ilaç tatili) ,başka ajanlar
eklenmesi.Olayın nedeni striatumdaki sağlam sinir uçlarının
daha da azalması ve ilacın etki süresinin kısalması ve striatumda
oluşan dopaminin düzeyi geniş fluktuasyon göstermesi,
reseptör desensitizasyonuda rol oynayabilir.
 Kontrendikasyonu;Psikoz ,dar açılı glokom,p.ulcus,malign
melanom
Motor komplikasyonlar
 Levo-dopa başlanan hastalarda 5 yılda %50 diskinezi
ortaya çıkar
 Kimler risklidir?
 Genç hastalar(genellikle dopamin agonisti başlanır)
 Levo-dopa dozunun yüksek başlanması
 Hastalığın süresi ve şiddeti
Nonmotor of fenomeni:
 Of un anksiyete şeklinde ortaya çıkması,panik atak,
ölecekmiş gibi bir hisle ortaya çıkar.
 Psikyatrik hastalık gibi düşünüp tedavi etmemek
gerekir.
 Asıl problem doz yetmezliğine bağlıdır.
 Verilecek SSRI bazen Parkinson hastalığını
kötüleştirmektedir.
Periferik dekarboksilaz enzim
inhibitörleri
 Benserazid ve Karbidopa
 Levodopanın periferik etkilerini (özellikle bulantı)
azaltır.
 Tek başlarına kullanılmaz.
 Levodopa ile kombine preperatları
vardır.(Madopar=levadopa+benserazid,
Stalevo=levodopa+karbidopa+entakapon)
KOMT inhibitörleri
 Entakapon ve Tolkapon
 Levo-dopanın periferik yıkımını ve levo-dopa ve
dopaminin (tolkapon)santral yıkımını engeller,santral
Levo-dopa ve dopamin düzeylerini arttırır
 Tolkapon hepatotoxik (az kullanılır)
 Levo-dopa nın etkisini uzatırlar ,bu nedenle levo dopa
ile ilişkili motor dalgalanmaları olan hastalarda
kullanılır.
 Yan etkileri;Levo-dopa ile ilişkili diskinezi
artışı,hipotansiyon,bulantı,diyare ,idrarın turuncu
renge dönmesi
Dopamin aganistleri
 Bromokiptin
 Pergolid(permax),
 Pramipeksol(pexola 0.25 mg ve 1 mg)
 Ropinirol(requip 0.25,1,2 ve 5 mg tb)
 Piribedil(Trivastal 50 mg tb)
 Apomorfin (sc,ıv,sublingual,intranazal veya
transdermal uygulama için)=PH ile ilişkili hipomobilite
off dönemlerinin(doz sonu kötüleşme ve beklenmedik
on/of epizotları)
Pramipeksol
 Özellikle antidepresan ve antianksiyete etkileri için
araştırılmıştır.Parkinson hastalarında yapılan çalışmalarda
Sertralinle karşılaştırılabilir antidepresan etkileri olduğunu
ortaya koymuştur.
 D2 respt.alt gurubuna seçici olarak bağlanır.D3
respt.lerine D2 ve D4 respt.oranla yüksek afinite ile
bağlanır.Depresif durumlarla ilişkisi gösterilmiş nöronal
devrelerde(özellikle limbik alan) D3 respt fazladır.Primat
çalışmalarında bilateral orbitofrontal
kortex,talamus,operkulum,singulat kortex ve insulada
serebral kan akımını azaltıyor.Bu bölgelerden bazılarının
duygudurum patofizyolojısinde yeri olduğu biliniyor.
Dopamin aganistlerinin yan
etkileri
 Levodopada olduğu gibi;Ortostatik
hipotansiyon,uyku hali,halüsinasyon gibi yan etkiler
sık ve şiddetlidir.
 Pergolid(permax) ve kabergolin(cabaser)
plevrapulmoner veya kalp kapağı fibrozu için artmış
risk ile ilişkilidir, dikkatli kullanılmalıdır.
 Dopamin agonistleri ile monoterapi oldukça düşük
diskinezi ile ilişkilidir.
Dopamin Disregülasyon Sendromu
 Bağımlılığa benzer, PH olan genç insanlarda
tanımlanmıştır.Erkekler, alkol alışkanlığı,yasal olmayan ilaç
kullanımı yada affektif davranış öyküsü olandan şüphelenmek
gerek.Hastalar sayıklamak,kumar ,ilaç biriktirme ve
hiperseksüaliteyi içeren semptomlar ortaya koyar.
 İmpulsif disregülasyon
 Kompulsif davranış sendromu
 Ödül bekleyen davranış
Muhtemel mekanizma bir ödüle karşılık nükleus akümbense
anormal dopamin salınımı.Tedavide dopaminerjık ilaçların
kesilmesi, nöroleptik ve/veya antidepresan kullanımı açısından
değ.için psikyatri konsültasyonu
Antikolinerjıkler
 Striatal internöronlora postsinaptik olan muskarinik
reseptörlerde ACH etkilerini antagonize ederler.
 Benztropin (cogentin), Triheksifenidil(Artane 5 mg tb,
2x1/2 başlanır), Benzeksol,Prosiklidin,
Orfenadrin,Biperiden(Akineton),Bornaprin
(Sormodren 4 mg tb,)
 Tremor ve rijıditeyi azaltırlar, ancak bradikinezi
üzerine etkileri yoktur
 Daha çok genç yaşta ve tremoru ön planda olan
hastalarda tercih edilir.
Antikolinerjıkler
 Yaşlı hastalarda ,hafif antikolinerjık ve hipnotik etkisi
nedeni ile difenhidramin(benadryl) tercih edilir.
 Amitriptilin ,genç yaşta ,depresyonu ve uyku
bozukluğu olan hastalarda tercih edilebilir.
 Santral reseptörlerdeki ACH antagonizması ile
konfüzyon oluşabilir,demanslılarda dikkatli kullanmalı
 Periferik reseptörlerdeki ACH antagonizması
ile;bulanık görme,ağız kuruluğu,kabızlık ve idrar
retansiyonu
Amantadin
 Kırk yıldır bulunan antiviral ilaç
 Antiparkinson etkilerinin mekanizması?
 Endojen dopamin depolarını boşaltımını uyardığı
 Dopaminin sinaptik aralıktan geri alımını bloke ettiği
 Antikolinerjık , antiglutamerjık etkilere sahiptir
 Levo dopanın neden olduğu diskinezileri iyileştiren tek
ilaçtır.
 Etkisi bir sene içinde ortadan kaybolur
MAO-B inhibitörleri
 Selejelin (Deprenyl) ve Rasajılin(Azilect) MAO-B
bağımlı dopamin yıkımını bloke eder.
 Monoterapide kullanılabilir ,ancak etkileri zayıftır.
 Rasajılin ,selejelinden farklı olarak ,amfetamin ve
metamfetamine metabolize olmadığından
sempatomimetik etkisi yoktur.
 Selejılinin serotonin sendromu açısından SSRI ile
birlikte verilmesi önerilmez,ancak Rasajılin standart
doz SSRI ile kullanılabilir(faz 3 çalışması)
Nörocerrahi
I.
II.




Tüm farmakolojık tedaviler semptomları kontrol
almada yetersizse(% 2 mortal)
Genç yaşta hastalığı başlayan, yıllardır süren ‘onoff’sendromlu kişiler fayda görebilir.
Pallidotomi
Talamotomi
Subtalamotomi
Derin beyin stimülatörü