Ders slaytları, konuyu daha iyi anlamanıza yardımcı olması için hazırlanmıştır. Sınavlarda “Guyton, Tıbbi Fizyoloji” kitabındaki ilgili bölüm konuların tamamından sorumlu olduğunuzu unutmayınız. Başarı dileklerimle. Doç. Dr. Atilla Uslu Doç.Dr. Atilla Uslu • Erişkinlerde ağırlığı 15-20 gram olan tiroid bezi vücuttaki en büyük endokrin bezdir. • Tiroit bezi, boynun ön tarafında larinksin altında, trekeanın önünde iki tarafta yerleşik sağ lob, sol lob, istmus ve bazen tiroglossal duktusun bir kalıntısı olan piramidal lob’dan oluşmuştur. • Loblar sternohyoid ve sternotiroid kaslarınca örtülür. • Gelişmiş bir damarlanmaya sahip. • Kan akımı çok yüksek (bez ağırlığının 5 katı). “ Tiroid bezi içinde 2 endokrin organ vardır: 1). Tiroid Bezi: • Tiroksin (T4) ve Triiyodotironin (T3), • Yüksek Ca+2 konsantrasyonunda Kalsitonin Hormonu salgılar. 2). Paratiroid Bezi: • Düşük Ca+2 konsantrasyonunda Paratiroid Hormonu salgılanır. • • • • Fonksiyonel birimleri içi kolloid ile dolu, 100-300 µ çapında küresel epiteliyel “folküller hücreler”dir. Bu hücrelerin yakınında daha az sayıda “kalsitonin” salgılayan “parafoliküler (C) hücreler” bulunur. Kolloid, bezin % 30’nu oluşturur ve hormon içeren Tiroglobulin (TG) depo eder. Hormon yapar, (T3 ve T4) depo eder ve gerektiğinde kana verir. Tiroid bezi tarafından salgılanan T4 ve T3 metabolik olarak aktif, işlevleri nitelik olarak aynıdır. % 93 Tiroksin (T4) : • • • • Kanda daha fazla bulunur. Kanda kalış süresi (yarı ömrü) uzundur. Biyolojik aktivitesi T3’e göre daha düşüktür. T4’ün tamamı hedef dokularda T3’ne dönüşür % 3 Triiyodotironin (T3) : • Kanda daha az bulunur. • Kanda kalış süresi (yarı ömrü) kısadır. • Biyolojik aktivitesi T4’e göre 4 kat daha güçlüdür. • İyot, tiroid hormon yapımı için vazgeçilmez bir maddedir ve major kaynağı diyettir. • İyodun besin kaynakları arasında iyotlu tuz, deniz ürünleri, süt ürünleri, tahıllar, patates ve bazı ilaçlar (amiodaron ve mineral tabletleri) bulunmaktadır. • Normal tiroit fonksiyonlarının karşılanması için tavsiye edilen günlük iyot alımı; • • • • Bebeklerde 90 µg/gün, 6-12 yaş çocuklarda 120 µg/gün, Yetişkinlerde 150 µg/gün, Gebelik ve süt verme durumunda ise 250 µg/gündür. • Gelişmiş ülkelerde sofra tuzuna iyot eklenmesi ile günlük alınan miktar 500 µg’a kadar çıkmıştır. Çeşitli vücut bölümleri arasında günlük iyodür hareketi. iyodür : iodide (I-), iyot : iodine (I2) Normal erişkin insanda tiroid hormonlarının salgı ve dönüşümü İyot’un Sindirimi: • Ağız yoluyla alınan iyodürler sindirim kanalından klorür (Cl-) ile aynı şekilde dolaşım kanına geçer. • Alınan iyot moleküleri iyot : iodine (I2) formda ise kolaylaştırılmış difüzyon ile, iyodür : iodide (I-) formunda ise emilimi gastrik mukozada bulunan Sodyum/İyodür Simporter (NIS) taşıyıcı proteini yardımı ile gerçekleşir. • Bu taşıyıcı (NIS) protein; tiroit, mide mukozası, gözün silyer cismi, koroid pleksus, tükrük bezleri, meme dokusu, plasenta ve serviks gibi iyodu kullanan ve konsantre eden dokularda bulunur. • Dolaşımdaki İyodürün 4/5’i böbrekler tarafından hızla atılırken, 1/5’i ise Tiroid Hormonu yapımında kullanılır. Sodyum/İyot Simport (NIS) Chloride Klorid / İyot Antiport “PENDRİN” • Tiroid hormonlarının yapımındaki ilk aşama, iyodürlerin kandan glandüler hücrelerine ve foliküllere taşınmasındır. • Tiroid folikül epital hücrelerinin bazolateral membranın da bulunan Sodyum/İyodür Simporteri – Natrium/Iodide Symporter (NIS) ortak taşıyıcı proteini, iyodürü aktif olarak hücre içine pompalamak gibi özel bir yeteneği vardır. • NIS, elektrokimyasal gradyente karşı 2 (Na+) ve 1 (I-) iyonunun hücre içine geçişini sağlar. Bu olay “İyodür Tutulması” olarak adlandırılır. • Bu pompanın aktivitesi TSH ile arttırılır ve tiroit hormonlarının sentezinde hız sınırlayıcı basamaktır. • Epitel hücresine alınan iyot, folikülün apikal tarafında bulunan Klorid/İyodid Antiporteri - Chloride/Iodide Antiporter (PENDRİN) ile kolloide geçer. → Normal bezde iyodür pompası, iyodürü kandaki düzeyinin yaklaşık 30 katına, aktif olduğunda ise 250 katına kadar konsantre edebilir. İyodür tutulma hızı: •Tiroid Stimulan Hormon (TSH) – artırır. •Hipofizektomi - azaltır Tiroglobulin (TG) Oluşumu ve Salgılanması: • Tiroid Hücreleri, Tiroglobulin (TG) denilen 335.000 molekül ağırlığında olan bir glikoprotein molekülünü sentezleyip folikül içine salgılar. • Her bir TG molekülü 70 tirozin a.a içerir ve T4 ve T3 hormonlarının yapımı ve depolanmasında görevli ana maddedir. • TG, folikülde 2-3 ay yetecek kadar T3 ve T4 hormonlarını depo edebilir. • Bu nedenle hormon sentezi durduğu zaman, yetersizlik belirtileri bir bir kaç ay gözlenmez. • TG normalde dolaşım kanında çok az bulunur, Tiroiditis ve Graves hastalıklarında kan düzeyi çok artar. Iodinase • % 23 MIT • % 33 DIT • % 7 T3 • % 35 T4 3/4’ü hiçbir zaman tiroid hormonu haline gelmez MIT ve DIT halinde kalır Tiroglobulinin “Organikleşmesi” • İyodürün, TG molekülüne bağlanmasına, TG’in “organikleşmesi” adı verilir. • Okside İyot, moleküler halinde bile, “iyodinaz” enzimi ile doğrudan yavaş olarak tirozine bağlanır. • Tirozinin idodinizasyonu sonunda önce monoiyodotirozin (MIT)’e, daha sonra diiyodotirozin (DIT)’e dönüşür. • TG’deki iyotlanmış tirozinin yaklaşık 3/4’ü hiçbir zaman tiroid hormonu haline gelmez MIT ve DIT halinde kalır Eşleşme (Coupling): • MIT+DIT birleşerek T3’e, DIT+DIT birleşerek T4 oluştururlar. • T4’den T3 ve reverse T3 (rT3) oluşabilir. • Eşleşme Tiroid Peroksidaz (TPO) tarafından kolaylaştırılır. → Reverse T3 (rT3): • Metabolik olarak inaktif olan rT3’ün % 95’i, T4’ün periferik deiyodinasyonu ile oluşur. • Nontiroidal (Akut infeksiyon, Myokard infarktüsü, Karaciğer ve Böbrek) hastalıklarında, T4 ‘den rT3 oluşumu artar. TSH’nın ön hipofizden salgılanması bir hipotalamus hormonu olan tirotropin serbestleştirici hormon thyrotropin-releasing hormone (TRH) tarafından kontrol edilir. TRH, hipotalamus’un median eminence’deki sinir uçlarından salgılanır ve buradan hipotalamushipofiz portal sistemi ile ön hipofize taşınır. TRH, ön hipofiz bez hücrelerini doğrudan etkileyerek TSH salgısını artırır. Hypophyseal Veins (ACTH, TSH, LH, FSH, GH, PRL) Eğer, hipotalamus-hipofiz portal sistem tıkanırsa, ön hipofizde TSH salgısı büyük oranda azalır ancak sıfıra kadar düşmez. (TRH) TRHR Adenohipofiz Hücresi TSH • TRH, ön hipofizin TSH salgılayan hücre membranındaki reseptörüne bağlanır. • G protein üzerinden ikincil haberci fosfolipaz C (PL-C)’yi aktifler. Bu da IP3 ve DAG gibi birçok haberci ürünün oluşumu izler ve sonunda TSH’ın serbestlenmesi sağlanır. Tiroid Hormonunun Sentezi ve Salgılanması ORGANİFİKASYON DAG+IP3 PLC AC iyodinaz Pendrin NIS cAMP Katepsin B Cl- TPO Megalin MIT Na+ rT3 DIT rT3 (Tyrosine + I2 → MIT) (MIT + I2 → DIT) (MIT + DIT → T3; reverse rT3) (DIT + DIT → T4 ) I-= İyodür; I2= İyot; MIT= Monoiyodotirozin; DIT= Diiyodotirozin; T3= Triiyodotirozin; T4= Tiroksin; TPO= Tiroid Peroksidaz T3 ve T4’in Tiroid bezinden Serbestlenmesi: • Kolloid içinde TG’e bağlı bulunan MIT, DIT, T3, rT3 ve T4, hücrenin apikal yüzeyinden küçük bir miktar kolloid ile birlikte endositoz yapacak “pinositik veziküller” oluşturur. • Bu süreç “Megalin” reseptörleriyle başlatılır. TSH, bu reseptörün ifadesini düzenler. • Daha sonra hücre sitoplazmasında bu veziküller ile lizozomlar birleşerek “sindirim vezikülleri” oluştururlar. Bu enzimlerden proteazlar (Katepsin B) TG molekülünü sindirir ve bağlı hormonlar serbest kalır. • MIT ve DIT sitoplazmada kalırken T3, rT3 ve T4, hücrenin bazolateral yüzünden kapiller kana geçerler. • MIT ve DIT‘larda bağlı bulunan İyodür (I-) “deiyodinaz”enzimi ile ayrılır ve tekrar hormon yapımında kullanılmak üzere “Pendrin” kanalı ile kolloide geri gönderilir. → • Tiroid bezinden serbestlenen hormonların miktarı; • T4 : %93 (80 µg/gün) • T3 : % 7 (4 µg/gün) • rT3 : (2 µg/gün) “inaktif formu” • Birkaç gün sonra kana salınan T4’ün çoğu ilave T3 oluşturmak üzere yavaşça “deiyodine” olur. • Bu nedenle dokulara ulaşan temel hormon T3’ün konsantrasyonu 35 µg/gün düzeyine ulaşır. Proteinler Plz. Kons. (mg/dl) T4 (%) T3 (%) Tiroksin-bağlayan globulin (TBG) 2 67 46 Transtiretin (TTR), tiroksin-bağlayan pre-albumin) 15 20 1 3500 13 53 Albumin Tiroid hormonlarının %99 dolaşımda KC’de yapılan çeşitli taşıyıcı proteinlere bağlanarak taşınır. Bu bağlanma tiroid hormonlarını yıkılmaktan korur. • (%70) tiroksin bağlayıcı globulin – thyroxine binding globulin (TBG), Yarı ömrü : 2 gün • (%20) tiroksin bağlayıcı prealbumin – thyroxine binding pre-albumin (TBPA) - transtiretin- transthyretin (TTR), Yarı ömrü : 5 gün Transtiretin, tiroid hormonlarından başka retinol binding protein (RBP) ile birleşerek A vitaminin taşınmasında da önemli rol oynar.” • (%10) albumin. Yarı ömrü : 13 gün Plazmada: Plazmadaki bağlayıcı proteinlerin tiroid hormonlarına ilgisi (affinitesi) fazla olduğundan, doku hücrelerine yavaş bir şekilde serbestlenir. • Kandaki T4 yarısı (bağlayıcı proteinler affinitesi fazla olduğundan) yaklaşık 6 günde, • Kandaki T3 yarısı ise (bağlayıcı proteinler affinitesi daha düşük olduğundan) yaklaşık 1 günde hücrelere serbestlenir. Doku Hücrelerinde: • Plazmada olduğu gibi doku hücrelerine giren T4, T3’den daha kuvvetli olarak hücre içi proteinlere bağlanır. • Böylece, tiroid hormonları bu kez yeniden hedef hücrelerde depolanır günler-haftalar içinde yavaş yavaş salınır. Tiroid Hormonların etkisi yavaş başlar uzun sürer. Özellikler Latent dönem Maksimum etki Yarı ömür T4 2-3 gün 10-12 gün ~ 15 gün T3 6-12 saat 2-3 gün ~ 4 gün Tiroid Hormonları Çok Sayıda Genin Transkripsiyonunu Artırır: • Bu yüzden, vücudun hemen-hemen tüm hücrelerinde enzim, yapısal ve taşıyıcı proteinler ile diğer maddelerin sentezinde büyük artışlar olur. • Bütün bunların net etkisi, tüm vücutta işlevsel aktivitede artışa neden olur. Tiroid’den Salgılanan T4’ün Büyük Kısmı T3’e Dönüşür: • Hedef hücre sitoplazmasına difüzyonla geçen T4’lerin hemen-hemen tamamı T3 oluşturmak üzere iyodinaz enzimi ile deiyodine olarak T3 haline dönerler. • Hücre içi tiroid hormon reseptörlerinin, T3’e ilgisi oldukça fazladır. • Bu nedenle reseptörlere bağlanan tiroid molekülünün % 90’ından fazlası T3’dür. → Tiroid Hormonları Çekirdek Reseptörlerini Aktive Eder: • Tiroid Hormon Reseptörleri, DNA’ya bitişik veya hemen yanında bulunurlar. • DNA’daki özgül tiroid hormon cevep elemanlarından Retinoid X Reseptörü (RXR) ile bir heterodimer (benzemez ikili) oluşturur. • Tiroid hormonu, RTR reseptörüne bağlanınca reseptör aktif hale gelir ve transkripsiyon (okuma) işlemini başlatılır, çok sayıda farklı tipte haberci (messenger) m-RNA oluşur. • Bunu izleyen birkaç dk ile saatler içinde, yüzlerce yeni hücre içi protein oluşturmak üzere sitoplazmik ribozomlarda (ribosomal) r-RNA, translasyon (protein sentezi) gerçekleşir. • Ancak sentezlenen bütün proteinler aynı oranda artmaz; bir kısmı az miktarda, diğerleri altı kat kadar artar. → Tiroid Hormonları Hücresel Metabolik Aktiviteyi Artırır: • Tiroid Hormonları hemen-hemen tüm vücut dokularının metabolik aktivitesini artırır. • Bazal Metabolizma Hızı (BMH); % 60-100 oranında artabilir. Bu durumda besinlerin enerji için kullanım hızı artar. • Protein sentez hızındaki artışa paralel olarak protein katabolizma hızında artış gözlenir. • Gençlerde büyüme hızı büyük oranda artış gözlenir. • Bilişsel (Kognitif) işlevler ve endokrin bezlerin çoğunun aktivitesi artar. Tiroid Hormonları Mitokondrilerin Sayısını ve Aktivitesini Artırır: • T4 veya T3 bir deney hayvanına verildiğinde, BMH’na paralel olarak mitokondrilerin sayısı, büyüklüğü ve toplam yüzeyi artar. • T4’ün ana işlevlerinden birinin, ATP oluşum hızını artırmaktır. • Ancak mitokondrilerin sayı ve aktivitesindeki artışın nedeni hücrelerin aktivitesindeki artışın nedeni olabileceği gibi sonucu da olabilir. Tiroid Hormonları Hücre Zarından İyonların Aktif Transpotunu Artırır: • Tiroid hormonlarına cevap olarak artan enzimlerden biri de Na+-K+-ATPaz’dır. • 1 ATP harcanarak 3 Na+ iyonu hücre dışına/2 K+ iyonu hücre içine pompalanır. • Gerçekten de, tiroid hormonu ile birçok hücre Na+ iyonuna karşı geçirgen hale gelir. Bu da Na+ pompasının aşırı çalışmasına ve ısı artışına neden olur. Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi: • Tiroid hormonunun büyümeye hem genel hem de özel etkileri vardır. Örn: Kurbağa larvalarının metamorfozu için tiroid hormonu gereklidir. • Fetal hayatta ve doğumdan sonra : Tiroid hormonunun önemli bir etkisi de, fetal hayatta ve doğumdan sonra birkaç yıl beynin büyümesi ve sinir sisteminin gelişmesini sağlamaktır. • Eğer fetüs yeterince tiroid hormonu salgılamazsa, doğumdan önce ve sonra beynin büyüme ve gelişmesi büyük oranda geri kalır ve beyin normalden küçük olur. • Eğer doğumdan sonraki günler veya haftalar içinde özel tiroid hormonu tedavisi yapılmazsa, ömür boyu zihinsel olarak yetersiz kalır. Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi: • İnsanda tiroid hormonunun büyümeye etkisi özellikle büyüme dönemindeki çocuklarda belirgindir. Hipotiroid çocuklarda : • Büyüme hızı büyük oranda geri kalır. Hipertiroid çocuklarda : • Erken yaşlarda oldukça uzun boylu olmasına neden olan iskelet büyümesi gözlenir. • Ancak kemikler daha hızlı olgunlaştığı ve epifizler erken yaşta kapandığından, büyüme süresi ve erişkinin sonunda ulaşacağı boy aslında kısalmıştır. Karbonhidrat Metabolizmasının Uyarılması: Tiroid hormonu, karbonhidrat metabolizmasını ve enzimlerini her yönden uyarır. • Glikozun hücreler tarafından tutulmasında, Gliloliz ve Glikoneogenez’de artış. • Glikozun sindirim sisteminde emilim hızında artış. • Karbonhidrat metabolizmasının ikincil etkileri sonucu insülin salgılanmasında artış gözlenir. Yağ Metabolizmasını Uyarılması: Tiroid hormonu, yağ metabolizmasını her yönüyle artırır. • Özellikle lipidlerin yağ dokusundan mobilizasyonunu artırarak diğer dokulardan daha fazla oranda azalmasına yol açar • Bunun sonucunda, plazma serbest yağ asidi düzeyinde artış ile hücrelerde oksidasyonu da önemli ölçüde hızlandırır. Plazma ve Karaciğer Yağlarına Etkisi: Tiroid hormonunun artışı (Hipertiroidizm): • Serbest yağ asitlerini artırır. • Kolesterol, fosfolipid ve trigliserit miktarını azaltır. • Tiroid hormonunun kolesterol düzeyini azaltma mekanizmalarından birisi: • Safra salgısı ile: safra sıvısının bileşiminde % 0.06 kolesterol bulunur. Tiroid hormonu safra sıvısının yapımını ve bileşimindeki kolesterol kullanma miktarını artırır. • Sindirim sırasında safra salgılanma hızını artırması ile kolesterolün sindirim işlemi sonunda dışkı (feçes) ile kaybının artışına, dolayısıyla plazma kolesterol miktarında azalmaya yol açar. Plazma ve Karaciğer Yağlarına Etkisi: Tiroid hormonunun azalması (Hipotiroidizm): • Kolesterol, fosfolipid ve trigliserit miktarını artırır. • Karaciğerde yağ depolanmasına (hepatosteatoz) neden olur. • Uzun süreli hipotiroidizm’de plazma kollesterolünde artış genellikle ileri derecede ateroskleroz’la birlikte görülür. • Tiroid hormonunun kolesterol düzeyini artırma olası mekanizması, karaciğer hücrelerindeki düşük dansiteli lipoprotein - low density lipoprotein (LDL) reseptörlerini artırması, bunun LDL’lerin plazmadan hızla uzaklaştırılmasına yol açması ve sonunda karaciğer hücreleri tarfından lipoproteinlerdeki kolesterolün salgılanmasıdır. Vitamin gereksiminin Artması: • Vitaminler vücutta birçok fizyolojik olayın sürdürülmesi için gereklidir ve bazı enzim reaksiyonunda koenzim ya da kofaktör gibi rol alırlar. • Tiroid hormonu birçok enzimin miktarını artırdığı için vitamin ihtiyacını da artırır. • Bu nedenle tiroid hormonu aşırı salgılandığında, aynı zamanda fazla miktarda vitamin alınmazsa bir vitamin yetersizliği oluşabilir. Bazal Metabolik Hızın (BMH) Artması: • Tiroid hormonu hemen hemen tüm hücrelerinde metabolizmayı artırır. • Aşırı miktarda hormon, BMH’nı bazen normalin % 60- 100’ü kadar artırır. • Hiç hormon üretilmediği zaman, BMH normalin % 50’ne kadar düşer. • BMH’nın çok yüksek olması için aşırı miktarda hormona ihtiyaç vardır. Tiroid hormonunun (T4 ve T3) günlük salgılanma hızı ile BMR arasındaki ilişki Vücut Ağırlığında Azalma: • Tiroid hormon düzeyi ile vücut ağırlığı arasında ters bir ilişki vardır. • Tiroid hormon düzeyinin çok artması (hipertiroidi) daima vücut ağırlığını azaltırken tersi durumlarda (hipotiroidi) vücut ağırlığını artırır. • Ancak bu etki her zaman oluşmaz; çünkü tiroid hormonu iştahı artırır ve bu da metabolizma hızındaki değişiklikleri fazlasıyla karşılar. Kalp-Damar istemine Etkisi: Kan Akımı ve Kalp Debisinde Artma: • Dokularda metabolizmanın artışına bağlı olarak O2’nin daha fazla kullanımı ve metabolik son ürünlerin artışına neden olur. • Bunun sonucu olarak vazodilatasyon’a ve kan akımının artışına neden olur. • Vücut ısısının artışı, termoregülasyon mekanizmalarını devreye sokar, özellikle deri kan akımı artar. • Kan akımındaki artışın bir sonucu olarak kalp debisi artar. • Hipertiroidizmde kalp debisi % 60 artar. • Hipotiroidizmde ise kalp debisi % 50 azalır. Kalp-Damar istemine Etkisi: Kalp Hızında (Frekans) Artma (Taşikardi): 60-100 • Tiroid hormonu kalp hızını, kalp debisinin artışından çok daha fazla etkiler. • Tiroid hormonu, kalbin uyarılma eşiğini düşürmesine (negatif batmotrop), daha kolay uyarılmasına ve sonuçta taşikardiye neden olur. • Bu bulgu, klinisyenlerin bir hastada Hipertiroidi veya Hipotiroidi olup olmadığını saptamak için kullandıkları duyarlı fiziksel bulgulardan birisidir. <60 >100 Kalp-Damar istemine Etkisi: Normal Arteryel Basınç: • Tiroid hormonu verildikten sonra genellikle ortalama arteryel kan basıncı değişmez. • Ancak hipertiroidizmde periferik dokularda kan akımı arttığından sistolik kan basıncı 10-15 mmHg kadar artar ve diastolik kan basıncı benzer bir miktarda düşer, nabız basıncı sıklıkla artar. Solunumda Artma: • BMH artması O2 tüketimini ve CO2 oluşumunu artırır. Bu etkiler solunumun derinliğini ve frekansını artıran tüm mekanizmalarını uyarır. Mide-Barsak Hareketlerinde Artma: • Tiroid hormonu, iştah ve besin alımındaki artışa ek olarak GIS sıvılarının salgılama hızını ve mide-barsak kanalının hareketlerini artırır. • Hipertiroidizm’de sıklıkla ishal (diarrhea), hipotiroidizm’de ise kabızlık (constipation) görülür. Merkezi Sinir Sisteminde (MSS) Uyarıcı Etkiler: • Tiroid hormonu genel olarak doğum öncesi (prenatal) ve doğum sonrası (postnatal) dönemde beynin gelişim hızını artırır. • Tiroid hormonu sıklıkla beyin işlevlerinin ayrışmasına neden olurken, eksikliği bu işlevi azaltır. • Hipertiroidili kişilerde aşırı sinirlilik, kaygı, endişe ve paranoya gibi birçok psikonorötik eğilim gelişebilir. Kas İşlevine Etkisi: • Tiroid hormonuna hafif artış genellikle kasların cevabını güçlendirir. • Hipertiroidizm’de aşırı protein katabolizması nedeniyle kaslar güçsüzleşir. • Hipotiroidizm’de ise kaslar tembelleşir ve kaslar kasıldıktan sonra yavaş gevşemesine yol açar. Kas Tremoru: • Hipertiroidizm’in en tipik belirtilerinden birisi saniyede 10-15 kez oluşan ince kas tremorudur. • Bu Parkinson hastalığında görülen kaba tremordan farklıdır. • Bu fark parmaklar üzerine konulan kağıdın titreşim derecesi izlenerek görülebilir. • Bu tremorun, kas tonusunu kontrol eden omurilikte bulunan sinapsların işlevselliğini artırmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. • Tremor düzeyi, tiroid hormonunun MSS üzerindeki etki derecesini değerlendirmede önemli bir göstergedir. Uykuya Etkisi: • Hipertiroidili kişiler tiroid hormonunun kas, sinapslar ve MSS üzerindeki uyarıcı etkileri nedeniyle sıklıkla sürekli bir yorgunluk hissederler ve uyumakta güçlük çekerler. • Diğer taraftan hipotiroidili kişilerde bazen günde 12-14 saat süren aşırı derecede uyku basması hissi (somnolans) görülebilir. Diğer Endokrin Bezlere Etkisi: • Tiroid hormonunun artması, diğer endokrin bezlerin çoğunun salgı hızını artırması yanı sıra aynı zamanda da dokuların hormon ihtiyacını da artırır. • Örneğin, T4 salgısının artması tüm vücutta glikoz metabolizmasını artırır ve buna bağlı olarak ta pankreastan insülin salgısını artırır. • Tiroid hormonu kemik yapımı ile ilgili birçok metabolik aktiviteyi artırır ve bu nedenle paratiroid hormon gereksinimi de artar. • Adrenal glikokortikoidlerin karaciğerde inaktivasyon hızını da artırır. • Bu, ön hipofizden geribildirim mekanizmasıyla ACTH yapımında artışa ve adrenal bezden glikokortikoid salgılanma hızının artmasına neden olur. Tiroid Hormonun Cinsel İşlevlere Etkisi: • Normal cinsel işlev için tiroid hormon salgısının normal düzeyde olması gerekir. • Erkeklerde: tiroid hormon eksikliği libido kaybına neden olurken, fazlalığı ikdidarsızlığa neden olur. • Kadınlarda: tiroid hormon eksikliği erkeklerde olduğu gibi libido’nun çok azalmış olması olasıdır. • Tiroid hormon eksikliği genellikle aşırı (menoraji) ve sık aralıkla (polimenore) menstrual kanamaya neden olur. • Tiroid hormon yetmezliği bazı kadınlarda düzensiz adet görmeye neden olurken, bazı kadınlarda menstrual kanamasının azalması (oligomenore)’ye veya hiç olmaması (amenore)’ya neden olmaktadır. Tiroid hormonun gonadlara etkisi: • Tiroid hormonun gonadlara etkisi özel bir işleve odaklanamaz. • Bu etki olasılıkla gonadlar üzerindeki doğrudan metabolik etkileri ve cinsel işlevleri kontrol eden ön hipofiz hormonları aracılığı ile ortaya çıkan uyarıcı ve baskılayıcı geri bildirim etkilerinin birlikte çalışması sonucudur. Soğuğun Etkisi: • Soğuğun çok güçlü bir uyaran olduğu, hipotalamus’ta bulunan vücut ısının kontrol eden merkezi uyardığı, buradan THR ve buna bağlı olarakta ön hipofizden TSH salgı hızını artırdığı bilinmektedir. • Birkaç hafta şiddetli soğuğa maruz bırakılan sıçanlarda tirodi hormon salınımı % 100’den fazla, BMH ise % 50 kadar arttığı gözlemlenmiştir. • Kutup bölgesine göç eden kişilerinde BMH’ları % 15-20 arttığı gözlemlenmiştir. Çeşitli Duygusal Reaksiyonların Etkisi: • Çeşitli Duygusal durum değişiklikleri TRH ve TSH serbestlenmesini etkileyerek dolaylı olarak tiroid hormonlarının salgılanma düzeyini ve hızını değiştirebilir. • Sempatik (Adenerjik) sinir sistemini uyaran (heycan, endişe, korku, iğrenme) koşullar TSH salgısında akut bir azalmaya neden olur. • Bu durum muhtemelen metabolik hızda ve vücut ısısında artışa yol açarak ısı kontrol merkezinde zıt bir etki oluşturmaktadır. Soğuk (Aktive) Sıcak ve Stres (İnhibe) • Vücut sıvılarında tiroid hormonunun artması, ön hipofizden TSH salgısını azaltır. Dopamin, Somatostatin ve Glikokortikoid artışı TSH yapımını (kısmen inhibe) eder • Salgı hızı normalden 1.75 kat arttığında TSH salgı hızı hemen sıfıra düşer. • Ön hipofiz hipotalamus’tan ayrıldığı zaman bile bütün baskılayıcı geribildirim (feedback) etkisinin neredeyse tamamı oluşmaya devam eder. • Artan tiroid hormonun TSH salgısını, asıl esas olarak ön hipofize doğrudan etki ederek baskılaması olasıdır. Geri bildirimde sadece serbest (T4 ve T3) hormonlar rol oynar. • Bu geri bildirim mekanizması ile tiroid hormonlarının vücut sıvılarındaki düzeyleri sabit tutlmaktadır. • Tiroid salgısını baskılayan ilaçlar “Antitiroid Maddeler” olarak adlandırılır. • Bu maddelerden en iyi bilinenleri “Tiyosiyanat, Propiltiyourasil” ve yüksek konsantrasyonlardaki “İnorganik İyodürler”dir. • Bunların her birinin tiroid salgısını engelleme mekanizması farklıdır. Tiyosiyanat İyonları İyodür Tututulmasını Azaltır. • İyodür iyonlarını tiroid hücrelerine pompalayan aktif pompa NIS, tiyosiyanat, perklorat ve nitrat iyonlarını da pompalayabilir. • Bu maddelerden herhangi birinin yüksek konsantrasyonda verilmesi, hücrelere iyodürün taşınması ve tutulması mekanizmalarının yarışmalı olarak baskılanmasına neden olur. • Glandüler hücrelere iyodür sağlanmasındaki azalma TG oluşumunu durdurmaz, sadece oluşan TG’in iyotlanmasını ve böylece tiroid hormonlarının oluşmasını önler • Tiroid hormonlarının bu yetersizliği de ön hipofizden TSH salgısını artırır ve bu da tiroid bezinin fazla büyümesine yol açar. • Tiroid salgısını engelleyen tiyosiyanatlar ve diğer bazı iyonların kullanımı “guatr” olarak adlandırılan tiroid bezinin fazla büyümesine neden olabilir Propiltiyourasil, Tiroid Hormon Oluşumunu Azaltır. • Propiltiyourasil, metimazol ve karbimazol gibi iyodürler, tirozinden tiroid hormon oluşumunu engeller. Mekanizması: • Tirozinin iyotlanması için gerekli “Tiroid Peroksidaz” enzim aktivitesini inhibe eder. • Tirozin veya T3’in oluşturmak üzere iyotlanmış iki tirozinin birleşmesini engeller. • Propiltiyourasil, tiyosiyanat gibi TG oluşumunu engellemez. • Bu nedenle TG’de tirozin ve T3 yokluğu, ön hipofizden geribildirim ile TSH salgısını artırır. • Sonuçta tiroid bezinin gelişmesini uyararak “guatr” oluşumuna neden olur. Yüksek Miktarda İyodürler, Tiroid Bezinin Büyüklüğünü ve Aktivitesini Azaltır. Kanda yüksek miktarda bulunan iyodürler, diğer antitiroid ajanların çoğunun etki mekanizmalarının tersine, tiroid aktivitesinin tüm safhalarını etkiler: • Kanda iyodürler normal plazma düzeyinin 100 katı bulunduğunda tiroid bezinin bir çok aktivitesi birkaç hafta süreyle azalır. • İyodürün tutulma ve tirozinin iyotlanma “organifikasyon” hızını azaltır. • Depolanmış kolloid’de bulunan tiroid hormonların folikül hücrelerine endositozunu engeller. Bu olay tiroid hormonunun kana salgılanmasında ani bir kesilmeye neden olur. • Tiroid bezinin büyüklüğünü ve kanlanmasını azaltır. • Bu nedenle tiroid bezinin cerrahi olarak çıkartılması planlandığında, 2-3 hafta önceden özellikle cerrrahi kanamayı azaltmak için hastalara iyodür verilir. Tiroid Hormonunun Sentezi ve Salgılanması ORGANİFİKASYON DAG+IP3 PLC AC iyodinaz Pendrin NIS cAMP Tiyosiyanat Propiltiyourasil Perklorat Nitrat Katepsin B Propiltiyourasil Metimazol Karbimazol Cl- TPO Megalin MIT Na+ Yüksek Miktarda İyodürler Tiroid bezinin kanlanmasını azaltır Yüksek Miktarda İyodürler Organifikasyon hızını azaltır rT3 Yüksek Miktarda İyodürler Endositozu Engeller DIT rT3 (Tyrosine + I2 → MIT) (MIT + I2 → DIT) (MIT + DIT → T3; reverse rT3) (DIT + DIT → T4 ) I-= İyodür; I2= İyot; MIT= Monoiyodotirozin; DIT= Diiyodotirozin; T3= Triiyodotirozin; T4= Tiroksin; TPO= Tiroid Peroksidaz Hipertiroidi Sıklığı: Kadınlar: % 1,9 – 2,7, Erkekler: % 0,16 – 0,23, Kadın / Erkek oranı = ∼ 10 kat >60 yaş: >%15 Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı): Hipertiroidizm’li hastaların çoğunda tiroid bezi normalin 2-3 katına kadar büyür: • Çok fazla hiperplazi; follilüllerin hücre içine katlantılarında artış nedeniyle hücre sayısında artış bezin büyüklüğünden birkaç kat daha fazla olur. • Salgılama hızında artış; her hücre salgılama hızını birkaç kat artırır. Radyoaktif iyot tutulması ile ilgili yapılan çalışmalarda hiperplastik bezlerin bazılarının normalin 5-15 katı kadar tiroid hormonu salgıladıkları görülmüştür. Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı): • Tiroid bezindeki değişiklikler, aşırı TSH salgısı ile oluşturulanlara benzer. • Ancak, hemen hemen tüm hastalarda plazma TSH düzeyi artmaz, tersine normalin altında hatta sıfıra yakındır. • Diğer taraftan tüm hastaların plazmasında TSH’ya benzer etkilere sahip bir immunoglobulin antikoru bulunur. • Bu antikorlara tiroid uyarıcı immunoglobulinler - thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) denir ve TSH’ın aynı reseptörüne bağlanır cAMP sisteminde sürekli bir aktivasyona başlatır ve hipertiroidizme neden olur. Basedow-Graves Hastalığı TSH tiroid bezi üzerinde 1 saat, TSI ise 12 saat etki gösterirken aynı zamanda ön hipofizin TSH salgısını da baskılar. Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı): • Hipertiroidizme neden olan antikorlar, tiroid dokusuna karşı oluşan otoimmünitenin sonucu olarak gelişirler. • Büyük olasılıkla kişinin hayatının herhangi bir döneminde “tiroid hücre antijeni” serbestlenmiş ve bu da tiroid bezinin kendisine karşı antikorların oluşmasına neden olmuştur. Tiroid Tümörü (Adenomu): • Hipertiroidizm, bazen tiroid dokusunda gelişen ve büyük miktarda tiroid hormonu salgılayan bir tümör (adenom)’un sonucudur. • Bu, daha sık görülen hipertiroidizmden farklıdır ve genellikle otoimmün hastalık ile ilgili değildir. • Adenom, büyük miktarda tiroid hormonu salgılamaya devam ettiği sürece tiroid bezinin geri kalan kısmının salgı işlevinin neredeyse tamamen baskılanır. • Çünkü adenom tarafından salgılanan tiroid hormonu, ön hipofizden TSH yapımını baskılamaktadır. Premenstrüel Sendrom (PMS) Ekzoftalmi: • Hipertiroidizmli hastaların yaklaşık 1/3’ünde “ekzoftalmi” olarak adlandırılan göz kürelerinde değişik derecelerde dışarıya doğru çıkma gözlenir. • Bazen bu durum o kadar ileri düzeyde olur ki gözün dışarı fırlaması optik siniri gerip görme yeteneğini bozacak dereceye ulaşır. • Çoğu zaman uyku sırasında göz kapağı kapanmadığı için gözün epitel yüzeyi kurur ve sıklıkla enfekte olur ve bu da korneada ülser gelişmesine yol açar. Ekzoftalmi: • Göz fırlamasının nedeni, orbita arkasındaki dokuların ödemi ve ekstraoküler kaslarda dejeneratif değişikliklerdir. • Bu hastaların çoğunun kanında göz kaslarını etkileyen yüksek miktarda tiroid uyarıcı immunoglobulinler - thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) bulunur. • Bu bulgular ekzoftalminin, hipertiroidizm gibi otoimmün bir hastalık olduğunu ve tedavi sonucu bu bulguların önemli derecede düzeldiğini göstermektedir Hipertiroidizm İçin Tanı Testleri: • Bazal Metabolik Hız (BMH) Ölçümü: Ağır hipertiroidizmde BMH genellikle, +30 ile +60’a kadar yükselir. Genel bir hipertiroidizm olgusu için en doğru tanı testi, uygun Radyoimmün analiz - Radioimmunoassay (RIA) test yöntemleri kullanılarak plazmada “serbest T4, bazan T3, TSH ve TSI” düzeylerinin doğrudan ölçülmesidir. • TSH Ölçümü: Tirotoksikoz’un sık görülen tipinde, ön hipofizden salgılanan TSH, plazmada yüksek miktarda dolaşan T4 ve T3 tarafından o kadar baskılanır ki, plazmada hemen hemen hiç TSH bulunmaz. • TSI ölçümü. Tirotoksikoz’da sıklıkla yüksek, tiroid adenomunda ise düşük düzeydedir. Hipertiroidizm Tedavisinin Fizyolojisi: • Hipertiroidizmin en doğru tedavi yöntemi tiroid bezinin bir kısmının cerrahi olarak çıkartılmasıdır. • Çağdaş cerrahi yöntemler gelişmeden önce, trioid ameliyatı sonrası meydana gelen kanamalar nedeniyle ölüm oranları 1/25 iken günümüzde bu oran 1/1000’e kadar düşmüştür. • Günümüzde ameliyat planlanan hastaya BMH normale dönünceye kadar “propiltiyourasil “ verilir. • Daha sonra bezin küçülmesi ve kanlanmasının azaltılması için 1-2 hafta süreyle yüksek miktarda iyodür verilir. Hiperplastik Tiroidi Bezinin Radyoaktif İyot İle Tedavisi: • Hastaya enjekte edilen iyodürün %80-90’ı bir gün içerisinde hiperplastik toksik tiroid bezi tarafından alınır. • Genellikle hastaya 5 miliküri radyoaktif iyot verildikten sonra bunun tiroid bezi salgı hücrelerinin çoğunu tahrip ettiği gözlenir. • Hasta birkaç hafta sonra tekrar değerlendirilir. Eğer hasta hala hipertiroidi ise, troid bezi normale dönünceye kadar ek dozlar uygulanmaya devam eder. • Hipotiroidizmin etkileri genelde hipertiroidizmin etkilerinin tam tersi olmakla birlikte, bazı özgül fizyolojik mekanizmalar söz konusudur. • Hipotiroidizm nedeni, hipertiroidizmde olduğu gibi tiroid bezi dokusuna karşı oluşan otoimmün bir yanıt ile ilgili olabilir (Hashimoto tiroiditi). • Ancak bu immün yanıt, uyarıcı olmaktan öte tahrip edicidir. • Hastaların çoğunda tiroid bezinde önce “tiroid inflamasyonu - tiroidit”, oluşur. Bu bezin giderek fibrozuna yol açar, tiroid hormonu salgısı azalır veya durur. Tiroid bezlerinde büyümeyle birlikte seyreden “Tiroid Guatr”ı denilen birçok hipotiroidi tipleri vardır. Besinsel İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr: • Sağlıklı bir insanın yerli miktarda tiroid hormonu oluşturması için 50 mg/yıl iyot alması gerekir. • Dünyanın bazı bölgelerinde (İsviçre Alpleri, And’lar, ABD’nin büyük göller bölgesi) toprakta ve yiyeceklerde yeterince iyot bulunmaz. • İyotlanmış sofra tuzu kullanmadan önce bu bölgelerde yaşayan bir çok kişide “endemik guatr” görülürdü. Besinsel İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr: Büyük endemik guatrların gelişme mekanizması şöyledir: • Besinler ile alınamayan iyot yokluğunda, T4 ve T3 yapımı engellenir. • Plazma T4 ve T3 konsantrasyonları çok düştüğünden ön hipofizden aşırı miktarda TSH salgılanmasına yol açar. • TSH’da tiroid hücrelerinin folliküllerinde büyük miktarda TG kolloidi salgılanmasına neden olur ve bez gittikçe büyür. • Ancak iyot yokluğu nedeniyle, TG’de T4 ve T3 oluşumu gözlenmez ve bu yüzden ön hipofizden TSH yapımı baskılanamaz. • Folliküller aşırı boyutlara ulaşır ve tiroid bezi normalin 1020 katı kadar büyür. İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr: • İyot eksikliği olmayan kişilerde de sıklıkla endemik kolloid guatr’a benzer şekilde tiroid bezi büyüyebilir. • Bu guatr’lı bezler normal düzeyde tiroid hormonu salgılayabilir, ancak daha sık olarak endemik guatr’daki gibi, hormon salgısı baskılanmıştır. • İdyopatik kolloid guatrlı hastalarda tiroid bezinin büyümesinin asıl nedeni bilinmemektedir, ancak bu hastaların çoğun hafif “tiroid inflamasyonu tiroidit” belirtileri gösterirler. • Tiroidit’in hafif hipotiroiditi oluşturduğu ve bunun da TSH salgısını artırdığı ve bezin inflamasyonsuz kısımlarında ilerleyici büyümeye yol açtığı ileri sürülmektedir. • Bu düşünce, bu bezlerin neden genellikle nodüler olduğunu, bir kısmı büyürken diğer kısımlarının tiroidit nedeniyle haraplandığını açıklayabilir. İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr: Kolloid guatrlı bazı kişilerin tiroid bezinde, tiroid hormonlarının oluşumu için gerekli enzim sisteminde bir bozukluk bulunur. • İyodür tutulma mekanizmasında yetersizlik. Tiroid hücrelerine yeterince iyot pompalanamaması. • Peroksidaz enzim yetersizliği. İyodürlerin iyoda okside edilememesi. • TG molekülünde, iyotlanmış tirozinlerin bağlanmasının yetersizliği. Tiroid hormonları son haline dönüşememesi. • Deiyodinaz enzim yetersizliği. İyotlanmış ancak tiroid hormonu oluşturmak üzere bağlanmamış tirozinlerden, iyodun açığa çıkışını engelleyen deiyoinaz enziminin yetersizliği sonucu iyot eksikliğinin gelişmesi. İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr: • Son olarak, bazı besinler tiyosiyanat, izotiyosiyanat, goitrin, nitril ve propiltiyourasil tipinde antitiroid etkiye sahip “guatrojenik maddeler” içerirler ve tiroid bezinin TSH uyarısı ile büyümesine yol açarlar. • Bu tip guatrojenik maddeler özellikle bazı şalgam ve lahana türlerinde bulunur. Miksödem: Miksödem, tiroid hormon işlevlerinin hemen hemen hiç olmadığı hastalarda gelişir. Bu tür hastalarda göz altlarında torbalanma ve yüzde şişme görülür. • Bu hastalarda nedeni bilinmeyen bir şekilde, proteine bağlı “kondritin sülfat ve hiyalüronik asit” artışı, • İnterstisyel alanda aşırı miktarda “doku jeli” oluşumuna ve ödeme neden olur. • Oluşan ödem parmak ile bastırınca ödem çukuru yapmayan tiptedir. Hipotirodizmde Ateroskleroz: • Tiroid hormonu yokluğu, yağ ve kolesterol metabolizmasındaki değişiklik ve KC’den safra ile uzaklaştırılan kolesterolün azalması nedeniyle kan kolesterol miktarı artar. • Bu artış genellikle ateroskleroz oluşumu ile ilişkilidir. • Bu nedenle, hipotiroidili hastaların çoğunda özellikle miksödem olanlarda ateroskleroz gelişir. • Bu da, periferik damar hastalığı, sağırlık ve sonunda erken ölüme yol açan koroner arter hastalığı ile sonuçlanır. Hipotiroidizmde Tanı Testleri: Hipertiroidizm tanısı için tanımlanan testler hipotiroidizmde tam tersi sonuçlar verirler • Kandaki serbest T4 seviyesi düşüktür. • Miksödem’de BMH -30 ile -50 arasındadır. • Bir test dozunda TRH verildiğinde, ön hipofizden salgılanan TSH genellikle çok artar. • Ancak nadir hipotiroidizmli olguların ön hipofizi TRH’a karşı duyarsız olabilir. Hipotiroidizmin Tedavisi: Şekilde, T4’in BMH’na etkisinin bir aydan daha uzun süreli olduğunu göstermektedir • Sonuçta, günde bir veya daha fazla T4 tabletinin oral yolla alınması ile vücut tiroid hormon aktivitesi sabit düzeyde tutulması kolaylıkla sağlanır. • Hipotiroidili hastanın uygun şekilde tedavisi o kadar başarı sağlar ki, önceden miksödemli olan hastaların 50 yıldan uzun süreli tedavi ile 90’lı yaşlara kadar yaşaması mümkündür. Kretinizm: Kretinizm, fetal, bebeklik veya çocukluk dönemindeki aşırı hipotiroidizm sonucu gelişir. • Bu hastalık özellikle büyümede yetersizlik ve zihinsel gerilik ile tanımlanır. • Tiroid bezinin doğumsal yokluğu (Konjenital kretinizm): Tiroid bezinde genetik bir bozukluk nedeniyle yeteri miktarda tiroid hormonu yapılamaması. • Diyette iyot eksikliğine bağlı (endemik kretinizm): Coğrafik olarak toprağında iyot eksikliği bulunan endemik bölgelerde yaşayan toplumlarda ortaya çıkar.