Kanser ve genetik

Kanser ve Genetik
Kanser nedir?
neoplasia

Kontrolsuz hücre çoğalması (neoplasm)
Gen mutasyonları
-prolif or cell cycle.
-cytoskeletal
inv’ed with contact
inhibition
-programmed cell
death
-detecting and
repairing DNA
damage
Normal büyüme
Neoplasm
Kontrolsuz bölünen
hücreler kan dolaşımı ile
diğer dokulara da
taşınırlar (metastaz)
Dağılmayan tümörler selim.
Karsinom

epitel
Sarkom
mezenşim
Kan

Lösemi –

Lenfoma –

Myeloma –
Osteosarkoma
Hepatocarcinoma –
Risk faktörleri
Sigara
Güneş ışığı
Yaş, hormonlar, şişmanlık vb.
Ailevi
Tümör gelişimi
Mutasyonlar
Tumor suppressor gene
Protooncogene
Kanser genleri
Onkogenler – (proto-onkogenler)in mutant
formları - dominant
Tümör suppressörler – Antionkogenler resesif
Diğer genler – Tamir, tümörün invasif olması
vb.
Onkogenler
proto-oncogen’in
mutant formları
Sinyal iletisi
bozulur.
RET, MET
Ras, Abl
Myc
RAS proto-onkogenleri
Küçük guanosine triphosphate (GTP) –
bağlayan protein (G-protein)
H-RAS, K-RAS, N-RAS
GTP yıkımı
RAS mutasyonları
H-RAS 10%
K-RAS 30%- 90%
N-RAS 20-30%
çeşitli kanserlerde rastlanır.
Onkogenler kromozom translokasyonları
ile de aktive olurlar
Kronik Myelogenik
Lösemistem hücrelerde
granulosit ve
megakaryosit
kr 9;22 translokasyonu –
“Philadelphia
Kromozomu”
Protooncogene ABL, a tyrosine
kinase, 9 dan 22ye transfer olur.
sonuç: artan aktivite
Kronik Myelogenik Lösemi
(CML)
Proto-onkogene ABL
(tyrosine kinase) 9q dan
(BCR) 22qye transfer
olur
Kimerik protein tyrosine
kinase aktivitesini arttırır
Kriz için sekonder
mutasyonlar gerekir
Etkin ilaç tedavisi
yapmak gerekir
Onkogenler translokasyonlarla
aktive edilebilirler
Kırık iki genin intronunda
– Kronic Myelogenik
Lösemi
Promotör bölgede kırık
olabilir – Burkitt
Lymphoma
Burkitt Lymphoma
B-hücre tümörü
MYC proto-oncogene
(transcription factor)
8q24 dan 14q32, Ig
ağır zincir lokusuna
transloke olur
Ig enhancerları
MYC–
düzenlenemeyen
ekspresyona sokar
Bazı onkogenler artan amplifikasyon
ile tanımlanırlar


double minute (DM)
çok küçük minik
kromozomlar
İlave band (HSR)
20-100s DNA kopyası
içerir onkogenler-myc,
ras, EGFnin yüzlerce
kopyası oluşur.
DM
erbB2 (HER2/NEU) birçok meme kanserinde
amplifiye olur.
transmembrane reseptor
tyrosine kinase, fazla
ekspresyon homodimer
oluşturur
Hücre bölünmesi artar
erbB2 20-25% meme
kanserinde rastlanır
Antikor erbB2 klinik tedavide
kullanılabilir.
Telomeraz yeni bir protoonkogendir
15 kb
Germlinehücrelerinde,
telomeraz, reverse
transkriptaz,
heksamerik DNA
tekrarları ekler
Telomeraz proto-onkogen
- DNA replikasyonları ile, telomer 35 baz kısalır
Kromozom uçları zarar görür
Tümörlerde aktivite tekrar ortaya çıkar

30 dan fazla kanser tipinde

80% kanser örneğinde gözlenmiştir.
Onkogenler değişik yollarla aktive olurlar:

Nokta mutasyonları
 RAS

Kromozomal translokasyonlar
 BCR/ABL - CML
 MYC/Ig - Burkitt Lymphoma

Amplifikasyon
 erbB2 – meme, mide, ovaryum
Telomeraz onkogendir hücre yaşlanmasını geciktirir.
Tümör suppressörler ve DNA
tamir genleri
Tümör Suppressörler
Kanser hücresi normal hücre ile füsyona uğratılınca
kanser durmuş
Kültürdeki hücreler belli kromozomu kaybedince
kanser hücrelerine dönmüşler
Tek kromozom transferi ile bazen kanserli hücrelerin
normale döndüğü görülmüş.
Tümör Suppressörler
Tümör gelişmesini engellerler.
Mutasyonları kansere veya
kusurlu apopitosise yol açar.
Resesif etki gösterirler.
iki allelde etkilenmeli –
Retinoblastoma
otosomal dominant kalıtım
Retinoblastoma (Rb)
tümör suppressör gen
mutasyonu
Retinoblastoma
mutation
gene conversion
tx al silencing
Rb -
gatekeeper
Transkripsiyon faktörlerinebağlanarak hücre bölünmesini
düzenler
Tümör Suppressörler: P53
Li-Fraumeni Syndrome (LFS)
LFS germline mutasyonu TP53
TP53 birçok kanser türünde
inaktivedir.
Delesyon
P53 işlev kaybı tüm tümörlerin 50%sinde
Nokta mutasyonları
Mutasyonlar kodlama yapan bölgede
Hemen hemen her kanser tipinde
TP53 işlevi
p53 – 393 a.a. nuklear
fosfoprotein
DNA-bağlanır
G1/S “checkpoint”de etkilş
DNA zararlı hücreleri G1de tutar
Apoptosise geçişte etkili
P53 binding DNA
TP53, HPV ve servikal
kanserler
human papillomaviruses (HPVs)
HPVs ürünü E6, E6-AP
This E6/E6-AP p53e bağlanır.
Etkisiz hale getirir.
HPV
Tümör Suppressörler: Kolorektal kanser
Kolorektal kanser tipleri


Polyposis – 100lerce (polip) kanser öncesi
belirir. Selim.
Nonpolyposis – çok az polip gözlenir
FAP – familial adenomatous polyposis
Familial Adenomatous Polyposis


Otosomal dominant –Polipler ergenlikte belirirler
ve – 1 tanesi malign olur.
APC – adenomatous polyposis coli
APC b-catenine bağlanır
• 5q21 –2843 a.a. protein
• APC, b-catenin ekspresyonunu düzenler
APC
b-catenin
Free b-catenin
E-cadherin
b-catenin
phosph’ed
b-catenin
degraded
APC kaybolursa, serbest b-catenin bir
transkripsiyon aktivatörü olarak iş görür
Nuclear translocation &
transcription activation
b-catenin
E-cadherin
b-catenin
accumulates
Tümör Suppressörler: Meme Kanseri
Meme Kanseri
10% tüm
kadınlarda
Akrabalarda
görülürse risk
artar
Diğer risk faktörleri
Östrogenler
Geçmişteki gögüs hastalıkları
Erken adet ve geç menapoz
> 5 yıl post menapozal tedavi
Çoçuk sahibi olmama
2+ alkol
Şişmanlık ve inaktivite
Kalıtsal meme kanserleri
20% genetik bileşken
(5%) dominant kalıtım, mendelian predisposizyon
2 gen predispozisyonda iş görür:

BRCA1 (ch 17q21)

BRCA2 (ch 13q12.3)
BRCA1
1/2 otosomal dominant ailevi meme kanserinde
ovaryum kanserine de yatkınlık oluşturur
prostat ve kolon kanserinde de önemli
1863 a.a. nuklear protein
mutasyonlar yanlış yapılı protein oluştururlar
BRCA2
1/3 otosomal dominant ailevi kanserlerden sorumlu
ovaryum kanser riski oluşturur (BRCA1 kadar yüksek
olmasa da)
erken meme kanser riski (10-20% BRCA2
mutasyonları)
malign melanoma, prostat, pankreatik, vb kanserlerde
risk
3418 a.a. nuklear protein
BRCA1 & BRCA2 DNA
tamirinde iş görür
BRCA1 ve BRCA2
multiprotein compleksi
Çift iplikli kırıkların
tamirinde iş görürler
Transkripsiyon
regülasyonu için de
önemliler.
BRCA1 & BRCA2
mutasyonları ve kanser riski
BRCA1 & BRCA2 mutasyonları ve
sporadik meme kanseri
promoter hypermetilasyonu BRCA1 inaktivasyonu için
önemli –.
Hücre devamlılık genleri
DNA tamir genleri
Her iki allel de inaktive olmalı
İşlev kaybı kanserde önemli
Mismatch tamir & Hereditary
non-poliposis kolorektal kanser
HNPCC – 5-8% colorectal cancer
(HNPCC1-5) mismatch tamir geni mutasyonu;
MLH1 ve MSH2de
Mismatch tamir
G
G
parental strand
newly replicated strand
G
G
Mismatch recognized by
hMSH2/GTBP complex
G
G
hMLH1 & hPMS2 join
repair complex
G
C
Excision of mismatch and
resynthesis of correct base
Kolon kanseri gelişimi
Mikroarrayler ve kanser analizi
patients
Van’t Veer. L.J. et al.
Nature, 415, 530-536
(2002)
Red-upregulated
Green-downregulated