Meme ve Jinekolojik Kanser Kontrolünde Genetik Faktörlerin Rolü

Meme ve Jinekolojik Kanser
Kontrolünde Genetik Faktörlerin
Rolü
TJOD
İstanbul Anadolu Şubesi
18 Ekim 2015
Prof. Dr. Cengiz YAKICIER
Acıbadem Universitesi
ACIBADEM Genetik Tanı Merkezi
İstanbul, TÜRKİYE
Kolorektal Kanserin Moleküler
Genetiği
LOH
Kromosomal
Instabilite
FAP
HNPCC
hMSH2
hMLH1
TGFbRII
BAX
hMSH3
hMSH6
MIN
Microsatellit
Instabilitsi
Kanserleşme ve İntervansiyon
Olanakaları
Diagnostics
5-35 years
3
Herediter Kanserlere Genetik Yaklaşım
Acıbadem Genetik Tanı Merkezi (LABGEN)
Herediter Kanser Şüphesi
Ayrıntılı Hasta ve Aile Öyküsü
Aile ağacı oluşturma
Aile Öyküsü Yok
Düşük risk
Kuvvetli Aile Öyküsü
Yüksek risk
Genetik Check-Up
Uygun Genetik Test
(“Yaygın düşük kanser
yatkınlık SNP’leri”)
17 Gen testi (+BRCA 1-2)
4
Herediter Kanserler
 Erken tanı yaşı. Örneğin 40 yaş ya da menopoz öncesi meme kanseri
 Ailede birçok kişinin aynı tip kansere yakalanması
 Değişik tipte, ancak spesifik bir patern oluşturan kanser tiplerinin
görülmesi. Örneğin p53 mutasyonuna bağlı Li-Fraumeni
sendromunda osteosarkom, beyin, meme, lösemi, adrenokortikal
tümör gibi de- ğişik kanserlerin ortaya çıkması.
 Bir organda bilateral, ya da çok odaklı tümör gelişimi.
 Kolonda senkron ya da metakron olarak değişik bölgelerden tümör
gelişimi, bilateral meme kanseri gibi.
 Cinsiyetle uyumsuz tümör. Erkekte meme kanseri gelişimi gibi.
 Belirli bir sendrom düşündüren kanser dışı ek bulguların
saptanması. Örneğin PTEN geni mutasyonuna bağlı ve otozomal
dominant kalıtılan Cowden hastalığında meme, over, tiroid kanseri
sık görülmekte, ancak bu hastalarda makrosefali, oral papillom,
skolyoz, mental retardasyon da saptanabilmektedir
Guidelines for referral in Europe.
In: Risk assessment and management
in cancer genetics. Oxford University Pres,
New York 2005
Herediter Kanserler ve Genetik
Danışma
 Yukarıda sayılan kişisel/aile hikayesi ve/veya klinik özellikler taşıyan
kişilere genetik danışma ve test önerilebilir. Ancak;
 Doğru test yapılmalıdır
 Yapılacak genetik testin sonuçları doğru bir şekilde yorumlanabilmeli;
 Test hasta ya da risk altındaki aile bireylerine tanı, ya da medikal
ve/veya cerrahi girişim açısından fayda sağlamalı;
 Test öncesi ve sonrasında mutlaka genetik danışma verilmelidir.
 Herediter kanserlerin genetik danışması özen isteyen ve yeterince
zaman ayrılması gereken bir süreçtir. Negatif ve pozitif sonuçların
anlamı, testin danışma alan kişinin durumunu aydınlatıcı bir sonuç
vermeyebileceği, mutasyonun çocuklara geçirilme riski ve psikolojik
sonuçlar gibi birçok konunun görüşülmesi gereklidir.
 Bu nedenle genetik danışma şartlarının sağlanamadığı ve deneyimin
olmadığı ortamlarda test yapılmamalı, hasta (ya da risk altındaki
birey) uygun merkeze yönlendirilmelidir.
Herediter Meme/Over Sendromu
I. Ailede biri 50 yaşından küçük, 3 meme ve/veya over kanseri
vakası,
II. Yakın aile bireylerinden birinde menopoz öncesi meme ya da over
kanseri tanısı konulmuş, en az iki kanser vakası,
III. Yakın aile bireylerinden birinde iki ya da daha çok primer ya da
bilateral meme kanseri tanısı konulmuş ve en az iki kanser vakası,
IV. Yakın aile bireylerinden bir erkekte meme kanseri tanısı konulmuş
olması ve en az iki kanser vakası,
V. Kişide over/fallop tüpü/primer peritoneal kanser tanısı,
VI. Ailede BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyon taşıyan
bir birey,
VII. Yakın aile bireylerinden birinde meme ya da over kanseri tanısı
konulmuş olup “Ashkenazi (Doğu Avrupa) Yahudi” aileleri mensubu
7
olması
Over Kanseri
• Over kanseri jinekolojik kanserler arasında en
sık ölüm nedenidir.
• Hastaların çoğu ilerlemiş hastalık döneminde
hekime başvurmaktadır.
• Genel populasyonda over kanserine yaşam
boyunca yakalanma riski 1/70 veya %1,4
kadardır.
• Kalıtsal epitelyal over kanseri sendromları over
kanseri olgularının %5 kadarını etkilemektedir
Ailesel Over Kanseri
 Ailesel over kanserlerinde birkaç farklı genetik
mekanizma etkili olmaktadır.
 Özellikle BRCA1 veya BRCA2 geninin kalıtsal
mutasyonları (Herediter Meme/Over Sendromu)
 Mismatch-repair (hatalı baz eşleşme onarımı)
(MMR) genlerinin mutasyonları (HNPCC veya
Lynch II)
 Over Ca Sendromu, Organa özgün (Hereditary
Site-Specific Ovarian Cancer Syndrome)
(Muhtemelen BRCA1/2 genleri sorumlu
Over Kanserinde BRCA1 ve BRCA2
Gen Mutasyonları
 BRCA1 mutasyonları, meme/over kanseri ve organa özgü over
kanseri ailelerinin çoğunda sorumlu tutulmaktadır.
 Over kanserlerinin %6-8’i BRCA mutasyonlarına
bağlanmaktadır.
 BRCA1 geninin özellikle ilk 2/3 kısmındaki mutasyonlar over
kanseri riskini arttırmaktadır.
 BRCA1 mutasyon taşıyıcılarında 70 yaşına kadar meme
kanserine yakalanma riski %65 (CI, %44-78); over kanserine
yakalanma riski %39 (CI, %18-54) kadardır.
 BRCA2 mutasyonu taşıyan kadınların ise 70 yaşına kadar
meme kanserine yakalanma riski %45 (CI, %31-56) iken over
kanserine yakalanma riski %16 (CI, %2,4-19) kadardır.
Oxford Desk Reference Clinical Genetics,
Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005
BRCA1 ve BRCA2 Gen Mutasyonları
Sıklığı
 Araştırma yapılan özellikle batılı toplumlarda bireylerin
1/300-1/800 arasında bir sıklıkta BRCA1 veya BRCA2
mutasyonu taşıdıkları tahmin edilmektedir.
 Doğu Avrupa Yahudileri, Kanada’da yaşayan Fransızlar,
izlandalılar gibi küçük gruplarda ‘founder’ mutasyonlar
(topluluma özgü) belirlenmiştir.
 Yüksek gradeli seröz over kanseri, primer peritoneal
kanser veya fallop tüpü kanseri tanısı alan hastaların %1621’inde, aile öyküsü olmaksızın meme veya over kanseri
tanısı almış hastaların %9’unda germline BRCA1 veya BRCA2
mutasyonu bulunma olasılığı vardır.
ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and
ovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2009
Over Kanserinde MMR Gen
Mutasyonları
 Lynch sendromu ailesel kanser sendromları arasında
değerlendirilmektedir.
 DNA mismatch (hatalı baz eşleşme) onarımı sisteminde
rol oynayan genlerin otozomal dominant mutasyonu
söz konusudur.
 MSH2(2p21) ve MLH1(3p22.3) genlerinin germline
mutasyonları herediter nonpolipozis kolorektal
kanserlerin (HNPCC) %90’dan fazlasında rol oynar.
 Daha az ailede MSH6 (<%5) (2p16.3), PMS2
(<%1)(7p22.1) mutasyonları söz konusudur.
 HNPCC olgularında over kanseri riski %4 kadardır
Ailesel Endometrium Kanseri
• Endometrium kanserlerinin çoğu herediter
nonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC)
ailelerinde gözlenmektedir.
• HNPCC ailelerinde endometrium kanseri
kadınlarda en sık ekstrakolonik kanser olarak
gözlenmektedir.
• Yaşam boyu endometrium kanserine yakalanma
riski %50’dir.
• HNPCC mutasyon taşıyıcısı kadınların
endometrium kanserine yakalanma olasılığı genel
populasyona oranla 10 kat fazladır.
Oxford Desk Reference Clinical Genetics,
Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005
Miturski R et al. Mismatch repair genes and microsatellite
instability as molecular markers for gynecological
cancer detection. Exp Biol Med (Maywood). 2002;
Aile Öyküsü ve Aile Ağacı
Lynch Sendromu Ailesi
Lynch Sendromu
 Otozomal dominant kalıtımlı Lynch sendromu sık görülen
kalıtsal kanser sendromlarındandır.
 Tüm kolon kanserlerinin %2-3’ünü oluşturmaktadır.
 Bu sendromda polipozis zemini olmaksızın kolonlardan
kanser gelişmektedir ve yaşam boyu kolorektal kanser
gelişme riski %80’dir.
 Bunun yanı sıra başta endometriyum olmak üzere over,
mide, biliyer, üriner traktus ve ince bağırsak kanseri riski de
artmıştır.
 Özellikle kadınlarda endometriyum kanseri ilk prezentasyon
olabilir.
 Tüm endometriyum kanseri olgularının %2’sini Lynch
sendromunun oluşturduğu bildirilmiştir.
Lynch Sendromu
Ne Zaman Düşünülmeli?
 <50 yaş Kolon kanseri
 Senkron veya metakron kolon kanseri veya Lynch
sendromu ile ilişkili tümör
 Yüksek düzey MSİ histolojisi gösteren <60 yaş KK
(lenfosit infiltrasyonu, Crohn benzeri lenfosit
reaksiyonu, müsinöz/signet yüzük farklılaşması,
medüller büyüme paterni)
 Kolon kanseri ve Lynch sendromu. ilişkili tümörü olan 1
veya daha fazla <50 yaş 1. derece akraba
 Kolon kanseri ve Lynch sendromu ile ilişkili tümörü olan
2 veya daha fazla 1. veya 2. derece akraba.
Laghi et al. Revised Bethesda guidelines for
hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(Lynch syndrome) 2004 J Natl Cancer Inst
Yüksek Riskli Meme/Over Kanseri
Ailelerinde BRCA1 ve BRCA2 Genetik
Analizi
Acıbadem Deneyimi
 «Kalıtsal Meme/Over Kanseri Sendromu» kriterlerine uyan:
30 aile
 TÜBİTAK (TEYDEP-3080145) ve İONTEK desteği ile
 BRCA1/2 tüm gen dizi analizi + MLPA
 11 ailede (% 36) patojenik mutasyon saptandı
** BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların kalıtsal meme kanseri
olgularının yaklaşık %20-40’ından sorumlu olduğu bildirilmiştir.
Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual
data from 52 epidemiological studies. Lancet 2001; 358: 1389
17
Yüksek Riskli Meme Kanseri Vakalarına
Yaklaşım (LABGEN)
 BRCA1 & BRCA2 (Tüm gen mutasyon taraması)
 MLPA
 Ek 19 gene taraması (Yeni nesil dizi analizi ile
tüm gen)
 ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2,
PTEN, RAD50, RAD51, STK11, TP53, PMS1, MLH1,
PMS2, MSH2, MSH6, MUTYH, MRE11A
18
Meme Kanserine Yatkınlıkta
Genler & Genetik Faktörler
 Yüksek Risk : ( risk 5-10 > kez)
 BRCA1- BRCA2, TP53, PTEN, STK11
 Orta Risk: ( risk 2-4> kez)
 CHEK2, ATM, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2, LSP1, MAP3K1 , CDH1
 Düşük Risk: ( risk 2< kez)
 “yaygın düşük risk meme kanseri yatkınlık SNP’leri”
AKAP9 , CASP8, CHEK2, ESR1, FGFR2, MRPS30, TNRC9, Intergenic_2q35
Intergenic_8q, 16q12, 5p12 ve 6q22.33
19
Common Low-penetrance Breast Cancer
Susceptibility SNPs
GENE
AKAP9
CASP8
CHEK2
ESR1
FGFR2
Intergenic_2q35
Intergenic_8q24
LSP1
MAP3K1
MRPS30
PALB2
TNRC9
Test Results:
LOCUS
rs6964587
rs1045485
1100delC
rs2046210
rs1219648
rs13387042
rs13281615
rs3817198
rs889312
rs10941679
1592delT
rs3803662
GENOTYPE
T/G
G/G
C/C
C/C
G/G
A/G
A/G
T/T
A/A
G/G
T/T
C/C
• INCREASED RISK
• ABOVE AVERAGE RISK
• AVERAGE RISK
20
Yüksek Risk Meme Kanseri Paneli
(50 Aile Sonuçları LABGEN)










BRCA1
CHEK2
BRCA2
PALB2
ATM
TP53
NBN
RAD50
MLH1
MSH2
6
6
5
5
3
2
2
2
2
2
% 11.5
% 11.5
% 10
% 10
%6
%4
%4
%4
%4
%4
21
Yüksek Risk Meme/Over Kanseri Paneli
(50 Aile Sonuçları LABGEN) (II)
 Tek mutasyon (% 4) bulunan genler:
MUTYH, BRIP1, PMS1, PMS2, MSH6, AXIN2,
EGFR, CDH1
 Test edilen genlerde hiçbir patolojik
mutasyon bulunmayan vaka sayısı: 14 (%28)

Bir vakada BRCA1 c.5266_5267insC ve BRCA2 c.9682delA (bildirilmemiş)
mutasyonları birlikteliği saptanmış olup, her ikisi de güdük protein
oluşumuna yol açmaktadır.
22
Vaka
• Küçük aile
• Bir kız kardeş Meme Ca, 32 yaş, 33 yaş
teratoma, 2. primer Meme Ca 35 yaş.
• Baba, Prostat Ca 65 yaş
23
Genetik Test & Danışma
 Meme Ca. İçin panel önerildi
 PALB2 mutasyonu tanımlandı (Leu939Trp (c.2816T>G)
 Leu939Trp (c.2816T>G) mutasyonu daha önce 3 İspanyol
Meme Ca ailesinde tanımlanmış
 Mutasyon diğer kız kardeşte test edildi
 Leu939Trp (c.2816T>G) kızkardeşte de bulundu
 Profilaktik cerrahi önerildi
Blanco et. al. PLoS One. 2013; 8(7): e67538
24
25
Teşekkürler
BRCA1/2 Dışı Genetik Test
Endikasyonları
Li Fraumeni Sendromu
I. Ailede birinin 45 yaşından önce sarkoma geliştirmesi
II. Sarkomaya ilave 45 yaşından küçük herhangi bir kanser bulunması
III. İki birinci dereceden akrabada herhangi bir yaşta sarkoma,
meme, beyin, prostat, pankreas kanseri veya melanoma ya da
lösemi gibi Li Fraumeni sendromu alakalı malignite bulunması,
Durumunda Li Fraumeni sendromu şüphesi ile TP53 geni mutasyonu
araştırılmalıdır.
** Premenoposal dönemde Meme Ca geliştirmiş hastalarda BRCA1
ve BRCA2 genlerinde mutasyon yok ise TP53 gen mutasyonu
mutlaka bakılmalıdır.
27
PTEN Geni ile İlişkili Sendromlar
 Çocuklarda (<18 yaş)
Makrosefali ve
• Otizm veya gelişme geriliği
• Lipoma, papilloma, trichilemmoma, penil bölgede pigmentasyon
• Arteriovenöz malformasyon veya hemanjiomalar gibi vasküler
yapı bozuklukları
• Gastrointestinal polipler gibi bulgular
Ya da çocukluk çağında görülen tiroid kanseri ve germ hücreli tümörler
 Erişkinlerde:
Erişkin Lhermitte-Duclos hastalığı (serebellar tümörler)
Otizm spektrum bozuklukları ve makrosefali
Fasiyal trichilemmoma, oral ve mukozal papillomatozis, akral keratoz gibi
mukokutanöz doku lezyonları
ve/veya meme, tiroid (nonmeduller) ve endometriyal kanserlerinin
varlığı ve multipl gastrointestinal hamartomlar veya ganglionörinomalar
mevcut ise; Cowden sendromu gibi PTEN geni ile ile ilişkili durumlar
düşünülüp, bu hastalarda da PTEN genetik analizi önerilmelidir.
28
Peutz-Jeghers Sendromu (PJS)
 Gastrointestinal sistemde benign hamartamatöz polipler
(sıklıkla jejunum ve ileumda ve kolon nadiren de
duodenum, mide da tutulabilir)
 Dudaklar, ağız içi ve avuç içinde mukokutanöz melanostik
maküller
 Gastrointestinal sistem tümörleri dışında over, uterus,
testis, akciğer, pankreas ve meme gibi organlarda
malignansiler
 Bu sendromun tanımlandığı hemen hemen tüm
hastalarda germline heterozigot STK11 (LKB1)
mutasyonları bulunmuştur .
29
Kalıtsal Diffüz Gastrik Kanser Sendromu
 Ailede en az bir kişide 40 yaşından önce histolojik olarak diffüz
gastrik kanser tanısı alması
 Ailede en az biri diffüz gastrik kanser olmak üzere iki ya da
daha fazla mide kanseri tanısı
 Mide kanseri vakasının yanı sıra bir meme kanserli vaka
bulunması
gibi durumunlarda kalıtsal diffüz gastrik kanser şüphesi ile ECadherin (CDH1) geni mutasyonu araştırılmalıdır.
** Meme Ca nadiren de olsa ailede ilk kanser vakası olabilir
30