Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler Chronic hepatitis from a
advertisement
Özdemir ve ark. 253 _____________________________________________________________________________________________________ Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler Samuray ÖZDEMİR,1 İrem YALUĞ,2 Ali MERT,3 Tamer AKER4 _____________________________________________________________________________________________________ ÖZET Kronik hepatit B ve C virüs enfeksiyonlarının gidişi sırasında psikiyatrik belirtilere sık rastlanmaktadır. Alkol ve madde kullanım bozukluklarının sık görülen komorbiditesi nedeniyle kronik hepatitli hastaların sevk ve idareleri sırasında psikiyatristlerin aktif katılımı gerekli ve önemlidir. Konsültasyon-liyazon psikiyatristleri bu ekip çalışmasında önemli bir rol oynar. Günümüzde psikiyatrik bozukluğu olan kronik hepatitli hastaların tedavisiyle ilgili bir görüş birliğine henüz varılamamıştır. Güncel tedavi kılavuzlarında, antiviral tedaviye başlanmadan önce saptanan depresyon ve alkol kullanım bozukluklarının tedavide 6 aya varan gecikmelere yol açtığına işaret edilerek, kronik hepatit tedavisi öncesi kapsamlı bir psikososyal değerlendirme önerilmektedir. Kronik hepatitli bir hastada, eşlik eden psikiyatrik bozukluğun gözden kaçması ve tedavi edilmemesi, hastanın antiviral tedaviye uyumunu olumsuz yönde etkileyecek ve hastalığın gidiş ve sonlanmasını kötüleştirebilecektir. Bu derlemede, güncel çalışmalara dayanarak kronik hepatitli hastalarda görülen psikiyatrik belirtilerin yaygınlığı, fizyopatolojisi, interferonla ilişkisi ve tedavisini değerlendirmeyi amaçladık. (Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260) Anahtar sözcükler: Kronik hepatit, interferon, depresyon, anksiyete Chronic hepatitis from a psychiatric point of view ABSTRACT Psychiatric symptoms are commonly seen in the course of chronic hepatitis B and C virus infections. Because of the higher comorbidity of alcohol and substance use disorders, active participation of psychiatrists are required with crucial importance in the management chronic hepatitis patients. The management of such patients requires a multidisciplinary approach and consultation-liaison psychiatrists play an important role in this teamwork. Nowadays, there has been no consensus regarding the therapy of chronic hepatitis patients with psychiatric disorders. In the recent guidelines, the presence of depression and alcohol use disorders prior to antiviral therapy causes up to 6 months delay of the therapies; therefore, detailed psychosocial evalution is offered before the treatment of chronic hepatitis. If a psychiatric disorder of a patient with chronic hepatitis is missed and not treated, patients compliance to antiviral therapy will be affected negatively, and may worsen the progress and prognosis of the disease. In this review, we aimed to evaluate the prevalence, physiopathology, relationship with interferon and treatment of psychiatric symptoms seen in patients with chronic hepatitis, based on the recent studies. (Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260) Key words: Chronic hepatitis, interferon, depression, anxiety _____________________________________________________________________________________________________ 1 Uzm.Dr., Kızıltepe Devlet Hastanesi, Kızıltepe/Mardin 4 Yrd.Doç.Dr., Prof.Dr., Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD, Kocaeli 3 Prof.Dr., İstanbul Üniv. Cerrahpaşa Tıp Fak. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, İstanbul Yazışma adresi/Address for correspondence: Yrd.Doç.Dr. İrem YALUĞ ULUBİL, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Kocaeli/Türkiye E-mail: [email protected] 2 Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260 254 Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler _____________________________________________________________________________________________________ GİRİŞ Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünyada hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olan 2 milyar insanın 350 milyonundan çoğu kronik taşıyıcıdır. Yaklaşık 170 milyon kişi (dünya nüfusunun %3’ü) ise, hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir. Her yıl 3-4 milyon kişi HCV ile enfekte olmaktadır.1 Giderek sayısı artan kanıtlar, kronik hepatitli hastalarda psikiyatrik bozuklukların tahmin edildiğinden de sık görüldüğünü ortaya koymaktadır. Kronik hepatitler ile psikiyatrik hastalıklar ve alkol/madde kullanım bozukluklarının komorbiditesinin sık görülmesi nedeniyle kronik hepatitli hastaların sevk ve idareleri sırasında psikiyatristlerin aktif katılımı gerekli ve önemlidir.2 Kronik hepatitlere eşlik eden psikiyatrik tabloların yaygınlığı Kronik viral hepatitlerin gerek gidişi, gerekse tedavisi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik sorunların konsültasyon-liyazon psikiyatrisinde kritik bir önemi vardır. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, kronik viral hepatitli hastalarda eşlik eden psikiyatrik bozukluk ve madde kullanım bozuklukları oranlarının yüksek olduğunu ortaya koymuştur.3-6 33824 HCV’li Vietnam gazisinde yapılan bir çalışmada, hastaların %86’sının geçmişte ya da o sırada en az bir psikiyatrik bozukluk ya da alkol/madde kullanım bozukluğu öyküsü, yaklaşık %35’inde ise aktif psikiyatrik bozukluk saptanmıştır.3 Çalışmanın savaş gazilerinde yapılmış olması nedeniyle psikiyatrik komorbidite oranlarının bu denli yüksek çıktığı iddia edilmiştir. Nitekim bu çalışma şimdiye dek bu alanda yapılmış olan en kapsamlı çalışma olduğundan ilgili literatürde sık sık sözü edilmektedir. Yakın dönemde ülkemizde yapılan çok merkezli, kontrollü bir yaygınlık çalışmasında, 107 kronik hepatit B ve C hastası ile 67 sağlıklı kontrol psikiyatrik bozuklukların yaygınlığı ve yaşam kaliteleri bakımından karşılaştırılmıştır.4 Ciddi bir fiziksel hastalığı olanlar, o sırada interferon (IFN) tedavisi altında olanlar ve son 6 ay içerisinde IFN kullanma öyküsü olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışmaya alınan hastaların %43.9’unu kronik hepatit B’li hastalar, %56.1’ini ise kronik hepatit C’li hastalar oluşturmuştur. HCV ya da HBV ile enfekte olan 107 hastanın %48.6’sında en az bir psikiyatrik bozukluk olduğu ve hastaların %15’inin majör depresyon tanı ölçütlerini karşıladığı saptanmıştır. Hepatit B ve hepatit C hastaları arasında Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260 psikiyatrik tanıların oranı bakımından istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bulunmamış, ancak iki hasta grubunda da yaşam kalitesi puanları kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur. Yaşam kalitesini düşüren en önemli değişkenin psikiyatrik komorbidite, özellikle de depresyon olduğu belirlenmiştir. Daha yeni bir çalışmada, CV ile enfekte olan bir hasta popülasyonunda psikiyatrik bouklukların yaygınlığı araştırılmıştır.5 Son 3 ayda IFN kullanma öyküsü olanlar ve o sırada IFN kullananlar ile psikiyatrik belirtilere neden olabilecek propranolol gibi ilaçlar kullanan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışmaya alınan 90 hastanın 44’üne (%49) en az bir psikiyatrik bozukluk tanısı konurken, 46 hastaya (%51) herhengi bir psikiyatrik bozukluk tanısı konmamıştır. Psikiyatrik bir bozukluğu olduğu saptanan 44 hastanın 16’sına (%36.4) iki ya da daha çok psikiyatrik bozukluk tanısı konmuştur. Yirmi altı hastada alkol veya madde kullanım bozukluğu (%28.9), 17 (%18.9) hastada duygudurum bozukluğu, 14 (%15.5) hastada anksiyete bozukluğu saptanmıştır. Bir psikiyatrik hastalık tanısı konan 44 hastadan sadece dördünün psikiyatrik tedavi altında olduğu belirlenmiştir. Komorbid psikiyatrik bir bozukluğu olan ve olmayan hastaların hem klinik, hem de sosyodemografik özellikleri açısından aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.5 Kanımızca bu çalışmanın önemi, antiviral tedavinin etkisi altında değilken bile kronik hepatitli hastaların ‘en az yarısında’ psikiyatrik sorunların olduğuna ilişkin daha önceki verileri4 doğrulaması ve bu hastaların çoğuna daha önce psikiyatrik bir tanı konmadığını, yani ‘tanılarının atlandığını’ ortaya koymasıdır. Benzer şekilde daha eski bir çalışmada da HCV’li hastaların %72’sinde depresyon, %86’sında anksiyete tanısının konmadığına dikkat çekilmektedir.6 Bu tür çalışmalara alınan hastaların henüz IFN tedavisi gibi yüksek oranlarda nöropsikiyatrik belirtilere yol açan bir tedavinin etkisi altında olmadıkları göz önünde tutulursa, bunlar oldukça yüksek oranlardır. Ne var ki, veriler bu hastaların birçoğunda psikiyatrik tanıların atlandığına dikkat çekmektedir.4-6 Kronik hepatitli hastalarda psikiyatrik komorbiditenin atlanmasının olası nedenleri şunlar olabilir: 1. Kronik hepatitli hastaların genellikle bedensel yakınmalarla kliniğe başvurmaları nedeniyle klinisyenin psikiyatrik sorunlardan çok, hastanın fiziksel durumuna odaklanması, 2. Hasta, hasta yakını ve Özdemir ve ark. 255 _____________________________________________________________________________________________________ hatta hekimlerin kronik ve yeti yitimi yapan bir hastalık sırasında gelişen depresyon ve anksiyete belirtilerinin hastalığa karşı verilmiş doğal ve geçici bir tepki olduğuna inanmaları, 3. Kültüre özgü nedenlerle bazı hastaların kendilerine doğrudan sorulmadıkça ruhsal yakınmalarından söz etmemeleri, ya da bir psikiyatrik bozukluktan söz ederken bile daha çok fiziksel belirtiler üzerinde durarak hekimi yanıltabilmeleri, 4. Günümüz poliklinik koşullarında bir hastaya ayrılan sürenin genellikle hastanın fiziksel durumunun yanı sıra, ruhsal durumunun da değerlendirilmesine olanak vermeyecek şekilde az olması. Kronik hepatitli bir hastada, eşlik eden psikiyatrik bozukluğun gözden kaçması ve tedavi edilmemesi, hastanın antiviral tedaviye uyumunu olumsuz yönde etkileyecek ve hastalığın gidişini ve sonlanmasını kötüleştirebilecektir. Bununla beraber, hastanın ailevi, mesleki ve sosyal alanlardaki işlevselliğini de olumsuz yönde etkileyecektir. Kronik hepatitli hastalarda görülen psikiyatrik bozukluklar ve alkol/madde kullanımı bozuklukları, yaşam kalitesinde önemli düzeyde bir azalmaya neden olmaktadır.5 Diğer taraftan, tedaviden önce tanısı konmuş bir komorbid psikiyatrik bozukluk ya da alkol/madde kullanımı nedeniyle antiviral tedavisi hiç başlamadan ertelenerek daha geç dönemde tedaviye alınan kronik hepatitli hastalarda, tedaviyi bırakma oranları anlamlı şekilde daha yüksek, antiviral tedaviye yanıt oranları daha düşüktür.2 Tedavisine zamanında başlanan hastalarla karşılaştırıldıklarında, antiviral tedavinin geciktirildiği hastaların yaşam kalitesinin daha düşük olduğu iddia edilmektedir.7 Her üç hastadan birinde tedavinin ertelenme nedeni eşlik eden psikiyatrik komorbiditedir. Tedavinin ertelenme oranının araştırıldığı bir çalışmada, antiviral tedavi planlanan hastaların %75’inde geçmişte ya da o sırada bir psikiyatrik bozukluk veya alkol/madde kullanımı bozukluğu öyküsü bulunması nedeniyle antiviral tedavinin ertelendiği bildirilmektedir.2 Bir diğerinde, tedavisi planlanan 293 kronik hepatit C hastasından sadece %28’ine tedavi başlanabildiği, %13’ünün alkol kullanımı, %34’ünün ise fiziksel ya da psikiyatrik bir bozukluk nedeniyle tedavisinin ertelendiği belirlenmiştir.8 Bir başka çalışmada ise, antiviral tedavi başlanması için bir karaciğer hastalıkları tedavi merkezine yönlendirilen 580 kronik hepatit C hastasının %16’sında depresyon nedeniyle, %21.4’ünde ise alkol kullanım bozukluğu nedeniyle tedavinin ya ertelendiği, ya da hiç başlanmadığı bildirilmiştir.9 Bu oldukça yüksek oranlarda eşlik eden psikiyatrik morbiditenin, erken dönemde tanısının konulup tedavisinin planlanması, kronik hepatitin başarılı bir şekilde tedavisinde kritik önem taşımaktadır. Psikiyatrik komorbiditenin fizyopatolojisi İnterlökin (IL)-1beta ve TNF (tümör nekroze eden faktör)-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin periferik düzeylerinde artma, majör depresyonlu hastalarda oldukça sık gözlenen bir araştırma bulgusudur.10 TNF-alfa reseptörleri olmayan farelerde antidepresan benzeri yanıtlar elde edildiği bildirilmiştir.11 HCV’li hastalarda çözünür IL-2, IL-6 ve IL-10 reseptör konsantrasyonlarının, IFN tedavisi sırasında depresyon gelişen hastalarda anlamlı şekilde yükseldiği gösterilmiştir; artmış immün aktivasyon, IFN tedavisi sırasında depresyon gelişiminin bir göstergesi olabilir.12 Esasında IFN’nin serotonin, dopamin ve noradrenalin gibi anahtar monoaminlerin metabolizmasını değiştirdiği ve bu şekilde hepatiti olsun veya olmasın, hemen her insanda nöropsikiyatrik yan etkilere yol açabildiğine işaret edilmektedir.13 Bir çalışmada 16’sı kronik hepatit C hastası olmak üzere toplam 23 kişide depresyon araştırılmış, HCV’li hastalarda depresyon skorları sağlıklı kontrollerden daha yüksek bulunmuştur. Kronik hepatit C’li hastalarda TNF-alfa düzeyleri HCV taşımayanlara göre daha yüksek olarak saptanmış ancak IL10 ve IL-1beta düzeyleri bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. HCV’li hastalarda depresyon puanı ile TNF-alfa düzeyinin doğru orantılı olduğu; depresyon ne kadar şiddetliyse TNF-alfa düzeyinin o kadar yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu çalışma, kronik hepatit C enfeksiyonunda depresif belirtilerle sitokinlerin arasındaki ilişkiyi doğrudan araştıran ilk çalışma olmasıyla dikkat çekmektedir, ancak örneklem çok küçük olduğundan bu bulguların doğrulanması için daha geniş ölçekli çalışmalara gereksinme vardır.14 İnterferonların psikiyatrik etkileri IFN, hepatit B ve hepatit C gibi kronik viral hastalıkların ve değişik kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir sitokindir. Uzun süren kronik tedaviden sonra hematolojik, otoimmün ve nöropsikiyatrik yan etkiler sık ortaya çıkmaktadır.15,16 İnflamatuar sitokinler hayvanlarda hastalık davranışına veya insanlarda depresyon gibi nöropsikiyatrik belirtilere neden olabilir ve ortaya çıkan bu tür belirtiler antidepresan tedaviyle önlenebilir.17-21 Yukarıda belirtildiği gibi, IFN merkezi nörotransmiter metabolizmasını Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260 256 Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler _____________________________________________________________________________________________________ etkileyerek nöropsikiyatrik yan etkilere yol açıyor olabilir.13 IFN-alfa tedavisinin serotonin sentezi için gerekli olan triptofanın kullanılabilirliğini azalttığı, lokus seruleusta 5-HIAA düzeylerini düşürdüğü ve merkezi serotonerjik reseptörlerde değişikliğe yol açtığı bildirilmiştir.22 IFN kullanımının neden olduğu en ciddi advers olayın kronik hepatit B çalışmalarında ‘enfeksiyon’, kronik hepatit C çalışmalarında ise ‘ciddi psikiyatrik bozukluk’ olduğu bildirilmiştir. Ciddi psikiyatrik tablolar şiddetli depresyon, manik nöbet, psikotik eksitasyon, intihar eğilimi ve intihar girişimi olarak bildirilmiştir.23 IFN tedavisinin tetiklediği depresyon ve diğer psikiyatrik sendromlar sırasında viral klirens oranının, yani hastaların antiviral tedaviye verdiği yanıt oranının azaldığı gösterilmiştir.24,25 IFN kullanımına bağlı depresyon gelişimindeki risk etkenlerinin araştırıldığı birtakım çalışmalar vardır.26,27 Bu çalışmalarda elde edilen verilere göre en önemli risk etkeni, tedavi öncesi bulunan duygudurum ve anksiyete belirtileridir. Diğer potansiyel risk etkenleri ise, geçmişte majör depresyon geçirmiş olma öyküsü, kadın cinsiyet ve daha uzun süre ve yüksek dozda IFN-alfa kullanımıdır. IFN tedavisinde nöropsikiyatrik sendromların sıklığı, doğası ve şiddeti total dozla birlikte kısmen de ajanın veriliş şekliyle de ilişkili olabilir. Damar yoluyla veya intraserebroventriküler (ventrikül içine) IFN tedavisi sırasında şiddetli nöropsikiyatrik sendromlar ortaya çıkabilir. Düşük doz cilt altı IFN tedavisinde görülen nöropsikiyatrik sendromlar ise, görece daha hafif düzeydedir. Yüksek doz IFN tedavisinde hastaların önemli bir kısmında somnolans, konfüzyon, mental ve motor yavaşlama, konsantrasyon güçlüğü, bellek bozukluğu, Parkinson belirtileri, işitme kaybı ve nöbetler ortaya çıkabilmektedir. Çalışmalar nöropsikiyatrik yan etkilerin tedavinin kesilmesinden hemen sonra büyük oranda gerilediğini göstermiştir.27 Daha önce yapılan çalışmalarda, antiviral tedavi sırasında psikiyatrik yan etki oranlarının düşük olduğu (%20) bildirilmiştir.27-29 Ne var ki, IFN tedavisinin psikiyatrik yan etkileri ile ilgili çalışmaların verileri, olasılıkla yöntem farklılıkları nedeniyle tutarsızlık göstermektedir. Bu çalışmaların en önemli sınırlılığı, hasta seçimi sırasında psikiyatrik bozukluk ve alkol/madde kullanımı öyküsü olan hastaların çalışmalara alınmamasıdır. IFN’ye bağlı psikiyatrik bozuklukların olası düzeneklerini ortaya koymayı hedefleyen bu tür çalışmalar, genellikle psikiyatrik bozukluk ve alkol/madde kullanımı olmayan hastaları çalışmaya almış; geçmişte ya da o sırada Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260 herhangi bir birinci eksen tanısı konan hastaları, psikotrop ilaç kullananları, intihar girişimi öyküsü olanları, alkol veya madde kullananları çalışma dışı bırakmıştır. Bu şekilde hasta seçmenin avantajı, ötimik hastalarda IFN ve duygudurum bozuklukları arasında kontamine olmamış bir ilişkiyi ortaya koyması ve sonuçları hastaya ait etkenlerin etkilemesini önlemesidir. Dezavantajı ise, elde edilen sonuçların, herhangi bir psikiyatrik bozukluk ya da alkol/madde kullanımı bozukluğu tanısı konan kronik hepatitli hastaları temsil etmemesidir. Bu açıdan bakıldığında, Evon ve ark.nın çalışmasından özellikle söz etmek gerekir.2 Bu retrospektif çalışma, HCV’li hastaların önemli bir bölümünü aslında temsil etmeyen önceki çalışmaların aksine, psikiyatrik öyküsü olan hastaların da çalışmaya alındığı ilk çalışmadır. Bu şekilde daha gerçekçi sonuçlara ulaşmanın amaçlandığı bu çalışmada, pegile IFN (PegIFN) ve ribavirin (RBV) ile yapılan kombinasyon tedavisinden önceki psikiyatrik komorbiditenin yaygınlığı ve daha sonra tedavi boyunca psikiyatrik belirtilerin sıklığı ve gidişi araştırılmıştır. PegIFN/RBV ile tedavi edilen kronik hepatit C’li 215 hasta çalışmaya alınmıştır. Tedavi başlamadan önce yapılan görüşmelerde 102 hastada (%47) geçirilmiş depresyon öyküsü, 31 (%14) hastada anksiyete bozukluğu öyküsü, 104 (%48) hastada alkol/madde kullanımı öyküsünün olduğu belirlenmiş; toplam 145 hastanın (%67) yaşamının bir döneminde psikiyatrik bir sendromdan yakındığı saptanmıştır. Daha sonra tüm hastalar PegIFN/RBV tedavisine alınmış ve tedavi süresince ortaya çıkabilecek nöropsikiyatrik advers olaylar bakımından yakından izlenmiştir. Tedavi sırasında 98 hastada (%46) çeşitli düzeylerde depresif belirtiler ortaya çıkarken, depresyon gelişme oranları eskiden depresyon öyküsü olan hastalarda %62, depresyon öyküsü olmayanlarda ise %35 olarak saptanmıştır. Tedavi boyunca 40 hastada (%19) çeşitli düzeylerde anksiyete belirtileri ortaya çıkmış; anksiyete gelişme oranı önceden anksiyete öyküsü olanlarda %68, daha önce anksiyete bozukluğu olmayanlarda %10 olarak belirlenmiştir. Daha önce psikiyatrik bozukluk öyküsü olanlarda daha fazla psikiyatrik yan etki çıkması dikkat çekici, ancak yatkınlaştırıcı etki bakımından ele alınırsa, şaşırtıcı değildir. Tedavi boyunca, daha önce psikiyatrik bir tanı konmuş ya da konmamış olsun hem depresyon, hem de anksiyete belirtilerinin en yoğun gözlendiği dönem ilk 2-3 ay olup, en yüksek oranlar 12. haftada gözlenmiş ve 12. haftadan sonra oranlar giderek düşme eğilimi göstermiştir. Özdemir ve ark. 257 _____________________________________________________________________________________________________ Özetle, psikiyatrik bir bozukluğu ya da alkol/ madde kullanma öyküsü olan kronik hepatit C hastalarında nöropsikiyatrik yan etkilerin daha yüksek oranda ortaya çıktığı ve bu hastaların daha fazla oranda psikotrop ilaç kullanma gereksinmesi duyduğu gösterilmiştir. Bir araştırmada, kronik hepatitlerin PegIFN-alfa 2a ile tedavisi konusundaki prospektif çalışmalardan elde edilen veriler bir araya getirilerek kronik hepatit B ve C’de görülen depresyon oranları karşılaştırılmıştır. Buna göre, kronik hepatit C’li hastalara göre kronik hepatit B’li hastalarda psikiyatrik yan etkilerin ve buna bağlı tedaviyi bırakma oranlarının daha düşük olduğu saptanmıştır.23 Benzer bir diğer çalışmada henüz IFN almamış olan kronik hepatit B ve C’li hastalarda psikiyatrik tabloların sıklığı araştırılmış, yaşam boyu majör depresyon yaygınlığı kronik hepatit C’li hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada, yaşam kalitesinin kronik hepatit C’li hastalarda anlamlı şekilde daha kötü olduğu belirlenmiştir.30 Kronik hepatit B’nin psikiyatrik belirtilerle daha az ilişkili olmasının altında yatan düzenekler halen araştırılmaktadır. Bazı çalışmalar virüslerle ilişkili farklılıklara işaret etmektedir. Birtakım çalışmalarda HCV’nin aynı HIV gibi beyinde doğrudan nörotoksik etki gösterdiği ve bu nedenle daha fazla nöropsikiyatrik belirtiye neden olduğu iddia edilmiş, ancak HBV’li hastalarda benzer bir gözlem yapılmamıştır.31,32 Bir başka farklılık, HBV ve HCV’nin bulaşma biçimleri ve kazanılma yaşlarıdır. Asya’da HBV genellikle yaşamın erken dönemlerinde, özellikle perinatal yolla; Batılı ülkelerde ise yaşamın daha ileriki dönemlerinde cinsel yolla bulaşmaktadır. Aksine HCV genellikle genç erişkinlikte, çoğu kez damar yoluyla madde kullanımı ile bulaşmaktadır. Enfeksiyona yakalanma şekli ve yaşı, hastalığın birey tarafından nasıl algılandığı ve bireyin günlük yaşamına ne gibi etkilerde bulunduğu ile yakından ilişkilidir. Kronik hepatit B ve C arasındaki bu tür bir farklılığın bir başka nedeninin etnik köken olabileceği üzerinde durulmaktadır. Etnik köken, sadece ilacın ne kadar tolere edildiğini etkilemekle kalmaz; aynı zamanda emosyonel sorunların hastalar, yakınları ve doktorlar tarafından nasıl algılandığını da etkiler. Hepatiti B çalışmaları daha çok Asyalılarla, C hepatiti çalışmaları ise daha çok beyaz ırkta yapıldığından, depresyon oranlarıyla ilgili veriler gerçek oranları yansıtmıyor olabilir.33 Ülkemizde yapılan bir olgu-kontrol çalışmasında, IFN tedavisi alan ve almayan hepatit C hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri karşılaştırılmıştır. IFN tedavisi alan 40 ve almayan 15 olmak üzere toplam 55 kronik hepatit C enfeksiyonlu hasta kesitsel olarak değerlendirilmiş; IFN tedavisi alan grupta anksiyete bozuklukları ve depresyon tanı sıklığı, IFN almayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur.34 Her ne kadar psikiyatrik öyküsü olmayan hastalarda interferon tedavisi sırasında psikiyatrik semptomatolojinin ortaya çıkışı ve sıklıkla tedavinin kesilmesi ile ruhsal belirtilerin gerilemesi interferonun psikiyatrik belirtilerin nedeni olduğu iddiasını ileri sürse de, hepatitlerin gidişi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik bozuklukların sadece interferon tedavisine bağlı olduğunu söylemek güçtür. Tedavi yaklaşımları Günümüzde psikiyatrik bozukluğu olan kronik hepatitli hastaların tedavisiyle ilgili bir görüş birliğine henüz varılamamıştır. Güncel tedavi kılavuzlarında, antiviral tedaviye başlanmadan önce saptanan depresyon ve alkol kullanım bozukluklarının tedavide 6 aya varan gecikmelere yol açtığına işaret edilerek, kronik hepatit tedavisi öncesi kapsamlı bir psikososyal değerlendirme önerilmektedir.35 IFN tedavisi, psikiyatrik belirtileri de içeren yan etkileri nedeniyle hastalar tarafından tolere edilmesi güç bir tedavi yöntemidir. Dolayısıyla antiviral tedaviye başlanıp başlanılmayacağına karar verme süreci hem hekim, hem de hasta için zorlu bir aşamadır. Bu karar verme süreci, eğer hali hazırda hastanın bir psikiyatrik bozukluğu da varsa, çok daha karmaşık bir durum alacaktır.36 Kimi araştırmacılara göre psikiyatrik komorbidite antiviral tedavi için kontrendikasyondur. Bun göre, antiviral tedavi depresif belirtileri ve intihar düşüncelerini alevlendirebilir;37 alkol kötüye kullanımı ya da bağımlılığı olan hastalarda IFN daha az etkili olmaktadır38 ve madde bağımlılarında relaps riski daha yüksektir.39 Bu iddiaların gerçeği ne kadar yansıttığının anlaşılması için daha kapsamlı çalışmalara gereksinme olduğu açıktır. Böylelikle bu tür hastalarda tedaviye karar verme süreci daha kolay olabilir. Fakat temel olarak antiviral tedaviyi yürüten bir klinisyen, önce hastanın böyle zor tolere edilen ve katı kuralları olan bir tedavi rejimine uygun olup olmadığını ayrıntılı olarak değerlendirmeli; bir yandan da hastanın tedaviye karar verme sürecindeki katılımını optimize etmek amacıyla hastayı ve hatta hasta yakınlaAnadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260 258 Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler _____________________________________________________________________________________________________ rını tedavi ve tedavinin yan etkileri konusunda bilgilendirmelidir.36 Antiviral tedavi sırasında ortaya çıkan nöropsikiyatrik yan etkilerin tedavisine başlamadan önce, bunların ilişkili olabileceği tiroid işlev bozukluğu, merkezi sinir sistemi metastazı gibi diğer önemli nedenler dışlanmalıdır. Eğer eşlik eden psikiyatrik bir morbidite söz konusu ise, bu aşamada öncelikle hastanın psikiyatrik durumu stabilize edilmeli, IFN tedavisi daha sonra planlanmalıdır. Eldeki veriler, IFN-alfa ile tetiklenen depresyonun farmakolojik tedavisinde iki yaklaşımı desteklemektedir: Birincisi, IFN tedavisine başlamadan önce antidepresanlarla yapılan koruyucu tedavi; ikincisi ise, IFN-alfa tedavisi sırasında antidepresanlarla yapılan semptomatik tedavidir.40 İki tedavi konusunda da henüz bir görüş birliği yoktur. Bazı çalışmalarda, antidepresanlar (başta SSRI’lar) başlangıçta koruyucu olarak ya da psikiyatrik belirtiler geliştikten sonra tedavi amacıyla kullanılırsa, sonlanmanın daha iyi olacağı iddia edilmiştir.41,42 Bir psikiyatrist gözüyle baktığımızda, henüz depresyonu olmayan bir hastaya IFN tedavisi öncesi koruyucu anlamda antidepresan tedavi başlamak, tartışmaya açılması gereken en önemli konulardan biridir ve bu alanda daha fazla çalışmaya gereksinme vardır. IFN tedavisi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik yan etkilerin tedavisi, hafif belirtilerin dikkatle izlenmesinden, şiddetli belirtilerde dozun azaltılması, hatta tedavinin kesilmesine kadar değişir. Psikofarmakolojik tedavide kullanılan ilaçlarla kronik hepatitlerin tedavisinde kullanılmakta olan antiviral ilaçların birbiriyle etkileşebileceği unutulmamalıdır. Bununla birlikte, psikotrop ilaçlar karaciğer işlev bozukluğunu olumsuz yönde etkileyerek hepatit belirti ve bulgularını şiddetlendirebilir. Psikiyatrik yan etkilerin farmakolojik tedavisi sırasında bunları göz önünde bulundurmalı ve en uygun tedavi seçeneğini tercih etmeliyiz. Antiviral tedavi sırasında hafif ya da orta şiddetli depresyon gelişen hastalarda antidepresan tedaviye başlamak ya da hastanın kullanmakta olduğu antidepresan dozunu artırmak ve eş zamanlı yapılan dikkatli izlem antiviral tedavinin sürmesine izin verebilir. Depresyonun hafif formlarının tedavisinde ilaç tedavisine ek olarak psikoterapötik stratejiler, hasta ve yakınlarının eğitimi ve belirtilerin geçici, tedavi edilebilir ve biyokimyasal kökenli olduğu konusunda hastanın şüphelerini giderme gibi destekleyici yöntemlerden yararlanılabilir.43 Şiddetli depresyon veya intihar eğilimi olan hastalarda PegIFN ve RBV kesilmeli, bu kişiler Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260 çok yakından izlenmeli ve gerektiğinde hastaneye yatırılmalıdır.40,42 Antiviral tedavinin yol açtığı nöropsikiyatrik belirtilerin, tedavi kesildikten sonra da bir süre sürebileceği unutulmamalıdır.44 Son veriler, IFN-alfa ile tetiklenen depresyonun; birincisi duygudurum, anksiyete ve bilişsel belirtilerle karakterize bir depresyona özgü sendrom ile; ikincisi yorgunluk, anoreksi, ağrı ve psikomotor yavaşlama ile karakterize bir nörovejetatif sendrom olmak üzere binişiklik gösteren iki sendromdan oluştuğunda birleşir. Depresyona özgü sendrom serotonerjik antidepresanlara oldukça iyi yanıt verirken, nörovejetatif sendromun bu tür ajanlara yanıtı belirgin şekilde düşük olmaktadır. Nörovejetatif sendroma özgü belirtilerin tedavisinde noradrenerjik yolaklar üzerinden etki gösteren SNRI’lar, bupropion, psikostimülanlar ve modafinil daha etkili olmaktadırlar. Uyku bozukluğu, sık görülen ve erken dönemde gözlenen bir yan etkidir, bunu her zaman sonradan gelişen bir depresif sendrom izlemez. Bazı olgularda kısa etki süreli benzodiyazepinler kullanarak uyku bozukluğu, yorgunluk, enerji kaybı ve irritabilitenin hızla gerilemesini sağlamak olasıdır.40-44 Anksiyeteli ve ajite olgularda benzodiyazepinler etkilidir, ancak tolerans gelişimi riski nedeniyle tedavi süresi sınırlanmalı ve hastalar sürekli denetim altında tutulmalıdır. İnterferonun kendisine ait sedatif etkileri nedeniyle benzodiyazepinlerin düşük dozlarda kullanılması önerilmektedir.40,45 IFN-alfa’nın maniye yol açma potansiyeli vardır. Manik nöbet özellikle de şiddetliyse, acil psikiyatrik yaklaşım gerektirir. Eğer IFN tedavisi altındaki hastada manik belirtiler ortaya çıkarsa, IFN-alfa ve varsa antidepresanlar hemen kesilmeli, bir an önce hasta psikiyatri ile konsülte edilmeli ve duygudurum düzenleyici tedavi başlanmalıdır.40 Aktif psikiyatrik bir bozukluğu olan kronik hepatit B ve C hastalarının bu durumu kontrol altına alındıktan sonra bile, yeniden alevlenme riski nedeniyle yakından izlenmelidir. Sonuç Kronik hepatitli hastaların sevk ve idaresinde multidisipliner yaklaşım gereklidir. Psikiyatrik bozukluklar ve alkol/madde kullanımı bozukluklarının komorbiditesi yüksek olduğundan kronik hepatitli hastalara yapılan her türlü yaklaşımda konsültasyon-liyazon psikiyatrisinin aktif katılımı gerekli ve önemlidir. İdeal olan, psikiyatrik bir bozukluğu olsun ya da olmasın, tüm kronik hepatit hastalarında bunun rutin bir uygulama haline gelmesidir. Özdemir ve ark. 259 _____________________________________________________________________________________________________ KAYNAKLAR 1. WHO. Hepatitis C. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en 2. von DM, Verma A, Dougherty KA, Batey B, Russo M, Zacks S, et al. High deferral rates and poorer treatment outcomes for HCV patients with psychiatric and substance use comorbidities. Dig Dis Sci 2007; 52:3251-3258. 3. El-Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology 2002; 123:476-482. 4. Ozkan M, Corapcioglu A, Balcioglu I, Ertekin E, Khan S, Ozdemir S, et al. Psychiatric morbidity and its effect on the quality of life of patients with chronic hepatitis B and hepatitis C. Int J Psychiatry Med 2006; 36:283-297. 5. Batista-Neves, Quarantini LC, de Almeida AG, Bressan RA, Lacerda AL, de-Oliveira IR et al. High frequency of unrecognized mental disorders in HCV-infected patients. Gen Hosp Psychiatry 2008; 30:80-82. 6. Golden J, O'Dwyer AM, Conroy RM. Depression and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors. Gen Hosp Psychiatry 2005; 27:431-438. 7. Fontana RJ, Hussain KB, Schwartz SM, Moyer CA, Su GL, Lok AS. Emotional distress in chronic hepatitis C patients not receiving antiviral therapy. J Hepatol 2002; 36:401-407. 8. Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, Sarbah SA, Sorescu L, McCullough AJ. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136:288-292. 9. Rowan PJ, Tabasi S, Abdul-Latif M, Kunik ME, El-Serag HB. Psychosocial factors are the most common contraindications for antiviral therapy at initial evaluation in veterans with chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2004; 38:530-534. 10. Tuğlu C, Kara SH, Çalıyurt O, Vardar E, Abay E. Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacol (Berl) 2003; 170:429-433. 11. Simen B, Duman C, Simen A, Duman R. TNFα signaling in depression and anxiety: behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol Psychiatry 2006; 59:775-785. 12. Wichers MC, Kenis G, Leue C, Koek G, Robaeys G, Maes M. Baseline immune activation as a risk factor for the onset of depression during interferon-alpha treatment. Biol Psychiatry 2006; 60:77-79. 13. Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. Comparison with the effects of stress. Adv Exp Med Biol 1999; 461:117-127. 14. Loftis JM, Huckans M, Ruimy S, Hinrichs DJ, Hauser P. Depressive symptoms in patients with chronic hepatitis C are correlated with elevated plasma levels of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha. Neurosci Lett 2008; 430:264268. 15. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26:112121. 16. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Mood and cognitive side effects of interferon-a therapy. Semin Oncol 1998; 25(Suppl.1):39-47. 17. Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry 2000; 157:683-694. 18. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain Behav Immun 2001; 15:7-24. 19. Yirmiya R, Pollak Y, Morag M, Reichenberg A, Barak O, Avitsur R, et al. Illness, cytokines, and depression. Ann NY Acad Sci 2000; 917:478487. 20. Yamano M, Yuki H, Yasuda S, Miyata K. Corticotropin-releasing hormone1 receptors mediate consensus interferon-alpha YM643induced depression-like behavior in mice. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292:181-187. 21. Song C. The interaction between cytokines and neurotransmitters in depression and stress: possible mechanism of antidepressant treatments. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2000; 15:199-211. 22. Vignau J, Karila L, Costisella O, Canva V. Hepatitis C, interferon and depression: main physiopathologic hypothesis. Encephale 2005; 31:349-357. 23. Marcellin P, Lau GK, Zeuzem S, Heathcote EJ, Pockros PJ, Reddy KR, et al. Comparing the safety, tolerability and quality of life in patients with chronic hepatitis B vs chronic hepatitis C treated with peginterferon alpha-2a. Liver Int 2008; 28:477-485. 24. Raison CL, Broadwell SD, Borisov AS, Manatunga AK, Capuron L, Woolwine BJ. Depressive symptoms and viral clearance in patients receiving interferon-alpha and ribavirin for hepatitis C. Brain Behav Immun 2005; 19:23-27. 25. Maddock C, Landau S, Barry K, Maulayah P, Hotopf M, Cleare AJ. Psychopathological symptoms during interferon-alpha and ribavirin treatment: effects on virologic response. Mol Psychiatry 2005; 10:332-333. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260 260 Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler _____________________________________________________________________________________________________ 26. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. J Affect Disord 2004; 82:175-190. Views of hepatitis C virus patients delayed from treatment for psychiatric reasons. J Viral Hepat 2007; 14:883-889. 27. Raison CL, Borisov AS, Broadwell SD, Capuron L, Woolwine BJ, Jacobson IM. Depression during pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy: prevalence and prediction. J Clin Psychiatry 2005; 66:41-48. 37. Dieperink E, Ho SB, Tetrick L, Thuras P, Dua K, Willenbring ML. Suicidal ideation during interferon-alpha2b and ribavirin treatment of patients with chronic hepatitis C. Gen Hosp Psychiatry 2004; 26:237-240. 28. Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala J, Younossi Z. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000; 31:1207-1211. 38. Bhattacharya R, Shuhart MC. Hepatitis C and alcohol: interactions, outcomes, and implications. J Clin Gastroenterol 2003; 36:242-252. 29. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-982. 39. Crone C, Gabriel GM. Comprehensive review of hepatitis C for psychiatrists: risks, screening, diagnosis, treatment, and interferon-based therapy complications. J Psychiatric Pract 2003; 9:93-110. 30. Lim JK, Cronkite R, Goldstein MK, Cheung RC. The impact of chronic hepatitis C and comorbid psychiatric illnesses on health-related quality of life. J Clin Gastroenterol 2006; 40:528-534. 31. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M, Adair D, Vargas H, Ingui C, et al. Search for hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence of replication. J Virol 2002; 76:600-608. 32. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. J Viral Hepat 2003; 10:81-86. 33. Ferenci P, Staufer K. Depression in chronic hepatitis: the virus, the drug, or the ethnic background? Liver Int 2008; 28:429-431. 34. Yumru M, Sırmatel F, Virit O, Savaş E, Savaş HA, Herken H. İnterferon tedavisi alan ve almayan hepatit c hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006; 16:155-159. 35. Centers for Disease Control Prevention. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCVrelated chronic disease. MMWR 1998; 47:1-39. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00 055154.htm 36. Rowan PJ, Dunn NJ, El-Serag HB, Kunik ME. Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260 40. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 2005; 19:105-123. 41. Pariante CM, Orrù MG, Baita A, Farci MG, Carpiniello B. Treatment with interferon-alpha in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety disorders. Lancet 1999; 354:131-132. 42. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS, Pich M, Hinzpeter A, Uebelhack R, et al. Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2005; 42:793-798. 43. Mohr DC, Goodkin DE, Likosky W, Gatto N, Baumann KA, Rudick RA. Treatment of depression improves adherence to interferon beta-1b therapy for multiple sclerosis. Arch Neurol 1997; 54:531-533. 44. Bini EJ. Singin’ the blues: the downside of hepatitis C virus treatment. Am J Gastroenterol 2007; 102:2434-2436. 45. Schäfer M, Schmidt F, Amann B, Schlösser S, Loeschke K, Grunze H. Adding low dose antidepressants to interferon alpha treatment for chronic hepatitis C improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psychosis. Neuropsychobiology 2000; 42:43-45.
