108-114 Kucuk h creli akciger

Küçük hücreli akciğer kanseri olan
yaşlı hastalarda tedavi
Diclehan ÜNSAL1, Filiz ÇAY ŞENLER2
1
2
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı,
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara.
ÖZET
Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi
Yaşlı küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalar tedaviden gençlere benzer şekilde yarar görürler, ancak daha sık tedaviye bağlı yan etki tecrübe ederler. Genel durumu iyi olan yaşlı hastalarda standart tedaviler uygulanmalıdır. Uygun olmayan hastalar için tedaviler değiştirilebilir. Yaşlı hastaların tedavilerine karar verebilmek için klinik çalışmalara gerek vardır.
Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHAK, yaşlı hastalar, tedavi.
SUMMARY
Treatment in elderly patients with small cell lung cancer
Diclehan ÜNSAL1, Filiz ÇAY ŞENLER2
1
2
Department of Radiation Oncology, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey,
Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey.
The elderly small cell lung cancer patients’ benefit from treatment is similar to younger patients, but experience more treatment-related adverse effects. These patients of good performance status must be treated as standart treatments. Therapy
may be modified fort he unfavorable groups. Clinical trials for older patients are needed, for treatment decisions.
Key Words: Small cell lung cancer, SCLC, elderly patients, treatment.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Filiz ÇAY ŞENLER, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı,
Dikimevi ANKARA - TURKEY
e-mail: [email protected]
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
108
Ünsal D, Çay Şenler F.
Günümüzde yaşlı insanlarda kanser insidansında artışla birlikte kansere bağlı ölümlerin de fazla olması, yaşlılarda kanser tedavisi konusunu
önemli duruma getirmektedir. Fizyolojik olarak,
yaşlılığa geçiş için yaş sınırı konusunda yeterli
veri olmasa da, yaşlı kişi tanımı 65 yaş ve üzerinde olmak şeklinde yapılmaktadır. Ancak organ işlevlerinde azalma kronolojik yaşlanma
olarak, bireysel farklılıklar gösterebilmektedir.
Yaşlı kanser hastalarına yaklaşım konusunda,
rutin tıbbi uygulamalarda bazı sorunlar yaşanmaktadır. Bunlardan ilki, klinik araştırmalarda
yer alan yaşlı kanser hastalarının sayısının az olması nedeniyle yeterli verinin bulunmamasıdır.
Pek çok klinik araştırmada ileri yaş, çalışmaya
dahil edilmeme ölçüsü olmaktadır. Bir diğer sorun, bu yaş grubunda beklenen yaşam süresinin
kısa olmasıdır. Klinik yaklaşım konusunda asıl
sıkıntı kaynağı, hastalardaki komorbiditeler ve
bozuk fonksiyonel durum olmaktadır. Altmış beş
yaş ve üzerindeki kişilerin yaklaşık %80 kadarında en az bir komorbid durum saptanmaktadır.
Bu patolojiler, kanserli hastalarda yaşamı kısaltan bağımsız ve önemli faktörlerdir. Tedavi planı
yapılırken komorbiditelerin yanında, hastanın
fonksiyonel durumunun da çok iyi şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu amaçla tanımlanmış güvenilir geriatrik değerlendirme
yöntemleri bulunmaktadır. Ayrıca, tedavi toksisiteleri yaşlı kanser hastalarında daha fazla ve
ciddi şekilde gözlenmektedir. İlaçlar ve gıdalar
arasındaki etkileşim, polifarmasinin çok sık kullanıldığı bu hastalarda ek bir sıkıntı oluşturmaktadır (1).
YAŞLI KANSER HASTALARINDA
KEMOTERAPİ
Kemoterapi, pek çok yaşlı hastada kullanımı söz
konusu olan ve ciddi toksisiteleri gözlenen tedavi yaklaşımıdır. Artmış ciddi toksisite iki şekilde
açıklanmaktadır. Bu hastalarda ilaçların farmakokinetikleri önemli ölçüde değişmektedir. Ayrıca, hedef organlardaki işlev bozuklukları da ilaç
yan etkilerini artırmaktadır.
Farmakokinetik Değişiklikler
Mukozal atrofi, gastrointestinal motilite ve kanlanma azalması gibi durumlar sonucunda ilaçların oral emilimi azalmaktadır. Oral etoposid kullanımında bu nedenle sınırlama olmaktadır. Yaşlı hastalarda plazma hacminde ve albumin düzeyinde azalma ile beden yağ kitlesinde artış, ilaçların dağılımını etkilemektedir. Sonuç olarak;
metotreksat, mitomisin, etoposid, antrasiklinler
ve taksanlar gibi ilaçların serbest fraksiyonu arttığı için, plazma konsantrasyonu artarken yarı
ömrü kısalır. Tersine yağda çözünen ilaçlarda ise
plazma düzeyi düşer ve yarı ömür uzar. Bu değişiklikler doğrudan ilaç etkinliği ve toksisitesini
etkiler. Benzer şekilde karaciğerin küçülmesi ve
kan akımının azalmasıyla taksanlar, siklofosfamid, ifosfamid ve vinkalar gibi kemoterapi ajanlarının hepatik klerensi azalır. İnsanlarda 40 yaşından sonra glomerüler filtrasyon hızında yılda
1 mL’lik bir azalma olduğu saptanmıştır. Renal
klerensin azalması öncelikle sisplatin ve metotreksat gibi ilaçlarda ciddi şekilde, karboplatinde
ise daha az olarak uygulamayı sınırlar.
Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) kısa tümör ikilenme süresi ile erken metastaz yapma
potansiyeline sahip bir malignansidir. Kemoterapiye duyarlı olması nedeniyle primer tedavisinde
kemoterapötik ajanların rolü önemlidir. Ayrıca,
erken evre hastalıkta eş zamanlı kemoradyoterapi ve tam remisyona giren hastalarda profilaktik kraniyal ışınlama (PKI) esastır. Kemoterapi
yanıtları iyi olan ve erken evrede %15 kadar şifa
oranlarının elde edildiği bu agresif kanserde,
yaşlı hastalarda tedavi yaklaşımlarında karar
verme ve uygulamada önemli güçlükler bulunmaktadır (1-5). Örneğin; erken evre yaşlı
KHAK’lı olguların %30-50’si bozuk performans
durumu, %60-80’i kalp, böbrek ve akciğer hastalığı bulunan heterojen bir grubu temsil etmektedir.
Hedef Organlarda Toksisiteye Duyarlılık
Yaşlı hastalarda kemik iliği rezervi ve hematopoietik büyüme faktörlerinde azalma olması, kemoterapi ajanlarının kemik iliğini baskılayıcı yan
etkilerini artırır. Nötropeni uygulamada ciddi sorunlar oluşturmaktadır. Ilımlı miyelosüpresif tedavilerde granülosit koloni uyarıcı faktör kullanımı, bu hastalarda nötropeni ve sepsis riskini
azaltarak yararlı olmaktadır. Ancak bu profilaktik yaklaşımın kemoterapi yanıtı ve sağkalıma
katkısı olduğu gösterilememiştir. Kanser ve tedavisi sonucunda yaşlı hastalarda kronik hastalık anemisi çok sık görülmektedir. Bazı çalışmalarda aneminin yaşlı kanser hastalarında, bağımsız nitelikte bir olumsuz prognostik faktör ol-
109
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi
duğu bildirilmiştir. Bundan daha önemlisi anemi,
yaşlı hastalarda yaşam kalitesini ciddi şekilde
bozmaktadır. Eritropoetin kullanımının bazı hastalarda anemi belirtilerini gidermekte etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Aralarında çelişkiler olsa da, bazı çalışmalarda yaşlı hastaların
mukozit ve ishal riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir (1).
gençler gibi tedavi edilmesi önerilmektedir. Toraksa sınırlı hastalıkta sisplatin ve etoposid tedavisi günümüzde standart kabul edilen kombinasyondur. Hastaların performans durumu ve ek
morbiditelerine göre, tedavide doz redüksiyonu
yapılması ya da oral etoposidin seçilmesi gibi
modifikasyonlar da kabul görmektedir (6).
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ OLAN
YAŞLI HASTALARDA KEMOTERAPİ
TORAKSA SINIRLI EVREDEKİ
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ OLAN
YAŞLI HASTALARDA RADYOTERAPİ
Erken evredeki KHAK’lı yaşlı hastalar için de veriler az sayıdadır, genellikle yaygın hastalık evresindeki çalışmalara aittir ve prospektif randomize çalışma içermemektedir. Seksen yaşın üzerindeki hastalarda ise veriler çok azdır ve bu
grupta kemoterapi kararları yüksek riskli bulunmaktadır. Randomize çalışmaların içinde ileri
yaşta olan hastaların alt grup analizleri yer almaktadır ve bunlar son derece heterojen nitelikler taşımaktadır. Ancak tüm bu değerlendirmelerin genel sonuçları şöyledir: Tedavi edilen yaşlılar tedavisiz gruba göre anlamlı olarak daha
uzun yaşamaktadır; yaşlılarda suboptimal tedavi
oranı daha yüksektir (%57-77); yanıt oranları
daha çok gençlerle benzer olmakla birlikte, özellikle toraksa sınırlı erken evre hastalıkta belirgin
olmak üzere, yaşla birlikte yaşam süresi kısalmaktadır (5,6).
Sadece kemoterapi ile tedavi edilenlerde tam
yanıt sağlansa bile, tedavi sonrası takipte olguların %80’inde primer tümör bölgesinde lokal
başarısızlık tecrübe edilmektedir. Kemoterapiye
torasik radyoterapi (TRT) eklenmesiyle, lokal
kontrol oranı ve sürekliliğinde artış olmaktadır.
Uzamış lokal başarının genel sağkalım üzerinde
yararı, ancak sistemik kontrolün de sağlanmasıyla mümkün olmaktadır (7). Bu konuda yapılmış
prospektif çalışma ve meta-analizler ışığında erken evre KHAK’ta güncel standart yaklaşım dörtaltı kür platin tabanlı kemoterapi, TRT ve tam ya
da tama yakın yanıt sağlananlarda PKI şeklindedir
(8-10). Yapılan çalışmalarda kemoterapi ve
TRT’nin ardışık uygulama yerine erken TRT olacak şekilde eş zamanlı uygulanmasının genel sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (11).
Yaşlılarda bu tarz yaklaşımın uygulanabilirliği, eş
zamanlı kemoradyoterapi (KRT)’nin güvenliği,
TRT ile eş zamanlı platin uygulanabilme oranı ve
PKI’nın bu grup olgudaki yerine bağlıdır. Yaşlı erken evre KHAK’lı olguların tedavisinde;
Az sayıdaki faz II prospektif çalışmada ise değişik kemoterapi rejimlerinin sonuçları yaşlı ve
genç hasta alt gruplarında değerlendirilmiştir.
Sonuçta, agresif tedavilerde yanıt oranları yüksekken ciddi yan etkiler görülmekte ve anlamlı
sağkalım artışı olmamaktadır. Tek ajanla tedavide oral etoposid 5, 14 ya da 21 gün süreyle uygulanmıştır. Yanıt oranları %50-80 bulunmuştur.
Ancak oral etoposidin farmakokinetiğindeki bireysel farklılıklar bazı hastalarda ciddi toksisiteye yol açmıştır. Randomize çalışmalarda tek
ajan olarak oral etoposid ile daha düşük sağkalım oranları elde edilmiştir. Kombinasyon olarak
CAV (siklofosfamid + doksorubisin + vinkristin)
ve EP (sisplatin + etoposid) karşılaştırıldığında,
etkinlik ve semptom kontrolü benzer bulunmuştur. Üç güne bölünmüş dozlarda EP (split) tedavisi etkinlik ve tolerans yönünden uygun hastalara önerilmektedir (5,6).
1. Uygun tedavi şeması nedir?
2. Bu tedaviye hangi olgular uygundur?
3. Agresif yaklaşımın bir katkısı var mıdır?
4. Agresif yaklaşımın bedeli ne olur?
5. Agresif olmayan yaklaşımlar mümkün müdür?
gibi halen net olarak yanıtlanamayan bazı sorular mevcuttur (12). Bu konu ile ilgili şimdiye kadar farklı merkezlere ait retrospektif arşiv dokümantasyonları, prospektif KRT çalışmalarının
retrospektif değerlendirmesi ve prospektif faz II
KRT çalışmaları yapılmıştır. Ne yazık ki soru işaretlerini giderecek prospektif, randomize çalışma bulunmamaktadır.
Sonuç olarak; sadece genel durumu iyi olan ve
ciddi ek morbiditesi bulunmayan yaşlı hastaların
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
110
Ünsal D, Çay Şenler F.
Tablo 1. Toraksa sınırlı evredeki KHAK’ta NCIC çalışmaları tedavi şemaları.
Çalışma
KT
BR.3 (r)
3 CAV + 3 EP
alterne
3 CAV + 3 EP
ardışık
BR.6 (r)
3 CAV + 3 EP
alterne
Hasta
sayısı
154
146
308
TRT
18. hf
25 Gy/10 f
18. hf
37.5 Gy/15 f
Erken TRT
4. hf 40 Gy/13 f
Geç TRT
16. hf 40 Gy/13 f
Hasta
sayısı
PKI
93
7. hf
20 Gy/5 f
88
155
19. hf
25 Gy/10 f
153
KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, CAV: Siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, EP: Etoposid, sisplatin, KT: Kemoterapi,
TRT: Torasik radyoterapi, F: Fraksiyon, hf: Hafta.
Hematolojik olmayan toksisitelerde, lokal başarısızlık zamanı ve sağlanan yanıtın kalıcılığı açısından 70 yaş altı ve üstü arasında fark saptanmamıştır. Genel sağkalım açısından yaş grupları arasında kıyaslama yapıldığında, beş yıllık genel sağkalım oranı 70 yaş altında %22 iken, yaşlı grupta %16 olarak bulunmuştur. Aradaki fark
istatistiksel olarak sınırda anlamlı/anlamlılığa
yakın olarak yorumlanmaktadır (p= 0.051). Burada önemli olarak, her iki yaş grubuna ait sağkalım eğrileri incelendiğinde en çarpıcı farkın ilk
altı ayda ortaya çıktığı görülmektedir. Yaşlı olgular çalışmanın primer randomizasyon parametresi olan fraksiyonasyon tipi açısından değerlendirildiğinde, Kaplan Meier eğrileri arasında istatistiksel anlamlı genel sağkalım farkı tespit edilmemekle beraber iki yıl ve üzeri izlemde hiperfraksiyone kol lehine sağkalım oranında artış
dikkati çekmektedir.
Prospektif KRT çalışmalarının yaşa göre retrospektif değerlendirilmesini içeren ilk analiz Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü [National Cancer Institute-Canada (NCIC)]’nün daha önceden kemoterapi uygulama şekli ve radyoterapi zamanlaması
konularını değerlendirdiği BR.3 ve BR.6 kodlu çalışmalarının toplu analizidir (13,14). Bu çalışmalara ait tedavi şemaları Tablo 1’de sunulmuştur.
İki çalışmada toplam 608 sınırlı evre KHAK olgusu bulunmaktadır. Retrospektif olarak 70 yaş
altındaki olgulara ait veriler, 70 ve üzeri yaştaki
88 (%13) olgunun verileri ile kıyaslanmıştır. Buna göre tüm tedaviyi tamamlama, planlanan
radyoterapi dozunu tamamlama, akut ve geç
radyoterapi toksisitesi açısından yaş grupları
arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Eş zamanlı KRT uygulanan yaşlı olgularda TRT’yi tamamlayamama ve ardışık KRT uygulananlarda
düşük tam yanıt oranlarına eğilim saptanmıştır.
Her iki yaş grubuna ait lokal kontrol oranları
benzer olarak bildirilmiştir.
Yaşa göre retrospektif analizi yapılan bir diğer
prospektif çalışmanın, tedavi protokolü bir önce-
Diğer bir retrospektif analiz konvansiyonel fraksiyonasyon ile hiperfraksiyone TRT’nin kıyaslandığı Intergrup 0096 çalışmasının yaşa göre
tekrar değerlendirildiği bir derlemedir (15,16).
Bu çalışmada tüm olgulara dört kür EP ve birinci kürle eş zamanlı 45 Gy TRT uygulanmaktadır.
TRT’de olgular konvansiyonel fraksiyonasyon ile
hiperfraksiyone kollarına randomize edilmekte
ve tedaviler sonrası 12. haftada tam yanıt alınanlara PKI uygulanmaktadır. Toplam 360 olgunun %13’ü 70 yaş ve üzerindedir. Retrospektif
analiz sonuçları Tablo 2’de özetlenmiştir.
Tablo 2. Intergrup 0096 çalışması retrospektif
analizi sonuçları.
< 70 y > 70 y
Grad 4-5 hematolojik
toksisite
111
p
%61
%84
< 0.01
Fatal toksisite
%1
%10
0.01
Yanıt oranı
%88
%80
0.11
Olaysız sağkalım
%19
%16
0.18
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi
TRT toleransının belirteci olduğu vurgulanmaktadır. Destek tedavi uygulanmasının, tolerans ve
kompliyansı gençlerdeki gibi artırdığı bildirilmektedir.
Tablo 3. NCCTG 89-20-52 çalışması yaşa göre
retrospektif analiz sonuçları.
< 70 y ≥ 70 y
2 yıllık genel sağkalım
Fatal toksisite
Grad 4-5 pnömoni
Grad 4-5 toksisite
%48
%22
%0
%0.5
%33
%17
%6
%5.6
p
Erken evre KHAK’ta TRT’nin yeri konusunda
yapılan 13 çalışmadaki 2140 olguyu içeren meta-analiz sonuçlarına göre tek başına kemoterapiye radyoterapi eklenmesiyle mortalite oranında %14 azalma ve üç yıllık genel sağkalımda
%5.4 ± 1.4 artma olmaktadır (19). Olgular yaş
gruplarına göre değerlendirildiğinde kemoterapiye radyoterapi eklenmesiyle, 55 yaş altı olgularda ölüm riskinde %28 oranında [(RR): 0.72
(0.56-0.93)] azalma sağlanırken, 70 yaş üstü olgularda %7’lik ölüm riski artışı [RR: 1.07 (0.701.64)] bildirilmiştir. Ancak bu meta-analizdeki
çalışmaların hiçbirinde yaş birincil sonlanım
noktası veya tabakalandırma parametreleri arasında bulunmamaktadır. Tedavi protokolleri heterojenite göstermekte, ayrıca yaşlıların hangi
tedavi koluna randomize edildiği konusunda bilgi de bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu veriler,
yaşlılarda TRT’nin ölüm riskini artırdığını belirlemek için yetersiz kalmaktadır.
0.14
0.008
0.03
ki Intergroup çalışması ile aynı ve yaşa göre yapılan değerlendirme sonuçları benzerdir (17-19).
Toplam 263 olgunun %20’si 70 yaş ve üzerindedir. Çalışma sonuçları Tablo 3’te özetlenmiştir.
Çalışma sonuçlarının yorumu, komorbiditelerine
rağmen en az beş yıllık genel sağkalım beklentisinin olduğu seçilmiş yaşlı olgularda, toksisite
göze alındığında şifanın mümkün olduğunu vurgular tarzdadır. Ayrıca, artmış toksisite riski açısından tüm olgularda dikkatli monitörizasyon
önerilmektedir.
YAŞLI KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
OLAN HASTALARDA
RADYOTERAPİ TOKSİSİTESİ
Sonuç olarak; prospektif yapılan ve yaşa göre
retrospektif değerlendirilen çalışmaların ortak
verisi, seçilmiş fit olguların bir kısmında standart
tedavi ile kür mümkün olmakta, ancak toksisite
oranı gençlere göre anlamlı artmaktadır.
Yaşlı olgularda TRT’ye bağlı toksisiteyi retrospektif olarak değerlendiren en büyük analiz altı
randomize çalışmadaki, akciğer ve özefagus
karsinomalı olguların değerlendirildiği çalışmadır (20). Olguların yaklaşık üçte birini (389 olgu) erken evre KHAK’lı olgu oluşturmaktadır.
Bunların %24’ü 65-70 yaş arasında, %7’si ise 70
yaş üzerindedir. Toksisite sonuçları toplu olarak
verilmiştir. Akut ve geç pnömoni, özefajit dağılımı açısından genç ve yaşlılar arasında fark saptanmamıştır. Bulantı, güçsüzlük şiddet ve insidansı benzer bulunmuştur. Yaşlılarda kilo kaybının
daha fazla olması çalışmacılar tarafından özefajitin klinik belirteci olarak kabul edilmektedir.
Genel durum ve performans statusun, küratif
YAŞLI TORAKSA SINIRLI EVREDEKİ
HASTALARA YÖNELİK
FAZ II TEDAVİ ÇALIŞMALARI
Etkinliği koruyarak yan etkileri azaltma arayışıyla yaşlı olgularda faz II prospektif çalışmalar düzenlenmiştir (Tablo 4).
Yapılan ilk çalışmada kemoterapi dozunda anlamlı azaltma ile birlikte, kullanılan TRT dozu ve
fraksiyonasyonu daha çok palyatif tedavilerde
kullanılan şema şeklindedir (21). Daha sonraki
Tablo 4. Toraksa sınırlı evredeki KHAK’lı yaşlı olgularda prospektif faz II KRT çalışmaları.
Hasta
sayısı
Murray (20)
Jeremic (21)
55
70
Yaş
Tedavi
> 70 y 1 CAV + 1 EP
> 70 y
2 cPE
RT
Yanıt
oranı
TY + PY
Median GS
5 y GS
20-30 Gy
45 Gy/bid
%89
%75
51 + 38
57 + 18
12.6 ay
15 ay
%18
%13
CAV: Siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, EP: Etoposid, sisplatin, cPE: Karboplatin, etoposid, RT: Radyoterapi, bid: Günde iki kez hiperfraksiyone dozlarında, TY: Tam yanıt, PY: Parsiyel yanıt, GS: Genel sağkalım, 5 y: 5 yıllık, y: Yaş.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
112
Ünsal D, Çay Şenler F.
çalışmada standart TRT şeması ile birlikte yine
azaltılmış dozda karboplatinli kemoterapi uygulaması tercih edilmiştir (22). Çalışma sonuçları
azaltılmış kemoterapi ile TRT uygulamasının etkinlikte azalma olmaksızın, daha tolere edilebilir
şekilde tamamlanabileceğini vurgular tarzdadır.
Net yorumlar için faz III randomize çalışmalara
ihtiyaç vardır. Toronto Hastanesi arşiv dokümantasyonu yapılarak farklı tedavi uygulanan erken
evre KHAK’lı yaşlı olgulardaki sağkalım süreleri
retrospektif olarak değerlendirildiğinde, median
genel sağkalım hiç tedavi uygulanmayanlarda
1.1 ay, üç kürden az kemoterapi uygulananlarda
3.9 ay ve sadece radyoterapi uygulananlarda
7.8 ay olarak saptanmıştır (23).
rak saptanmıştır (10). Önerilen PKI zamanlaması KRT tamamlandıktan sonra ilk kemoterapinin
başlamasından itibaren altı ay içerisindedir. Yaşlı olgularda PKI’nın muhtemelen nörotoksisiteye
neden olacağı düşüncesi klinikte uygulama çekincelerine yol açmaktadır. PKI’ya bağlı gelişen
nörotoksisiteye etki eden faktörlerin PKI dozu,
fraksiyonasyon dozu, kemoterapi tipi, kemoterapi zamanlaması, sigara kullanımı, metabolik
değişiklikler, paraneoplastik sendromlar, psikolojik faktörler, mikrometastazlar, infeksiyon ve
yaş olduğu göz önünde bulundurularak olgu seçiminin yapılmasının daha infektif olacağı önerilmektedir.
SONUÇ
Sonuç olarak; faz II çalışma sonuçları ile birlikte
değerlendirildiğinde yaşlı olguların da TRT’den
yarar sağladığı görülmektedir. Tüm çalışmaların
sonuçları değerlendirilirken göz önünde bulundurulması gereken kısıtlayıcı noktalar mevcuttur. Öncelikle yaşa göre retrospektif değerlendirmesi yapılan prospektif çalışmalarda hasta randomizasyonu TRT fraksiyonasyonu ve kemoterapi-radyoterapi zamanlaması için yapılmıştır.
Yaş sonlanım noktası ve tabakalandırma parametreleri arasında bulunmamaktadır. Bu durumun istenmeyen bir yanlılığa yol açması muhtemeldir. Çalışmalara dahil edilen olguların %8090’ının performans durumu ECOG PS 0-1 ve
%80-85’inin %5 altında kilo kaybı mevcuttur.
Dolayısıyla prognozunun daha iyi olması beklenen olgulardır. Epidemiyolojik literatürde yaşlı
kavramı 65 yaş üstü için kullanılırken, çalışmalarda 70 yaş, yaşlılık sınırı olarak alınmıştır. Bu
durum 65-70 yaş arasında tedavi kararı konusunda soru işaretlerine neden olmaktadır. Çalışmalarda tüm olgular performans durumu, majör
organ fonksiyonu ve komorbidite durumuna göre seçilmişlerdir. Güncel yaklaşımda günlük yaşam faaliyetleri, fiziksel fonksiyon, kognitif fonksiyon ve emosyonel durumu içeren “Geriatrik Değerlendirme” ile olgu seçimi önerilmektedir (24).
Yapılan çalışmalar ışığında performans durumu
en önemli parametredir. Tedavi seçimi ve prognoz tayininde biyolojik yaş, her zaman kronolojik yaştan daha değerlidir.
Erken evrede, kemoterapi ve radyoterapinin her
ikisi de başarı sağlanmasında önemli role sahiptir. Ancak standart KRT çoğu olgu için çok yoğun olabilir. Kemoterapi veya radyoterapi dozunda modifikasyon yapılması mortalite ve morbidite oranlarında azalma sağlayacaktır. Hangisinde modifikasyon yapmanın uygun olacağına
dair yeterli veri bulunmamaktadır. Faz II çalışmalar iki kür kemoterapi ile tam doz TRT’nin kabul edilebilir toksisite ile uzun genel sağkalım
gösteren olgular olabileceğini bildirmektedir.
Performans durumu 0-1, organ fonksiyonları
normal ve komorbiditesi olmayan seçilmiş olgularda standart tedavi uygulanması; seçilmemiş
olgularda iki kür kemoterapi sonrasında konvansiyonel fraksiyonasyonla 45-54 Gy TRT uygulanması; düşkün olgularda destek tedavi, kemoterapi veya palyatif radyoterapi uygulanması
önerilmektedir (25). Seçilmiş fit yaşlı olgularda
agresif tedavi ile beş yıllık genel sağkalım %1617 olmaktadır ve tedaviye bağlı toksisite nedeniyle ölüm %5-10 civarındadır (26).
YAŞLI HASTALARDA
KRANİYAL PROFİLAKTİK IŞINLAMA
Bu hastalarda tedavi etmek ya da etmemek ile
agresif tedavi ya da modifiye tedavi konusunda
karar vermek için yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Uygun hasta profili ve optimum tedavinin belirlenebilmesi için, geriatrik ve nörokognitif değerlendirmeyi de içeren yeni randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kemoterapi ve radyoterapi sonrası tam veya tama yakın yanıt alınmış KHAK olgularında, PKI
yapılması üç yıllık genel sağkalımda %5.4 artma, beyin metastazı riskinde %50-73 azalma
sağlamaktadır ve her yaş grubu için geçerli ola-
113
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
Küçük hücreli akciğer kanseri olan yaşlı hastalarda tedavi
14. Feld R, Evans WK, Coy P, et al. Canadian multicenter randomized trial comparing sequential and alternating administration of two non-cross-resistant chemotherapy combinations with limited stage small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 1987; 5: 1401-9.
KAYNAKLAR
1. Malek KS, Sillian RA. Cancer in the older population. In:
Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, et al (eds). Oncology: An Evidence-Based Approach. New York: Springer, 2006: 1708-20.
2. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of
the Lung NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, Armitage JO,
Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds). Clinical
Oncology. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone,
2004: 1649-743.
15. Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al. Twice daily compared
with once-daily thoracic radiotherapy in limited small cell
lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 265-71.
3. Murren JR, Turrisi AT, Pass HI. Small cell lung cancer. In:
DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins, 2005: 810-44.
16. Yuen AR, Zou G, Turrisi AT, et al. Similar outcome of elderly patients in intergroup trial 0096: Cisplatin, etoposide
and thoracic radiotherapy administered once or twice daily in limited stage small cell lung carcinoma. Cancer
2000; 89: 1953-60.
4. Witta SE, Kelly K. Chemotherapy for small cell lung cancer. In: Pass HI, Carbone DP, Minna JD, Johnson DH, Turrisi III AT (eds). Lung Cancer Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins, 2005: 657-73.
17. Bonner JA, Sloan JA, Shanahan TG, et al. Phase III comparison of twice-daily split course irradiation versus oncedaily irradiation for patients with limited stage small cell
lung carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2681-91.
5. Safond MJ, Artal-Cortes A, Sirera R, et al. Retrospective
study of efficacy and toxicity on patients older than 70 years within a randomized clinical trial of two cisplatin-based combinations in patients with small-cell lung cancer.
Lung Cancer 2009; 63: 83-7.
18. Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long term results of a phase III trial comparing once daily radiotherapy
or twice daily radiotherapy in limited-stage small cell lung
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 943-51.
19. Schild SE, Stella PJ, Brooks BJ, et al. Results of combined
modality therapy for limited-stage small cell lung carcinoma in the elderly. Cancer 2005; 103: 2349-54.
6. Shepherd FA, Bezjak A. Treatment of small cell lung cancer in the elderly patient. In: Pass HI, Carbone DP, Minna
JD, et al (eds). Lung Cancer Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins, 2005: 692-703.
20. Pignon T, Gregor A, Schaake Koning C, et al. Age has no
impact on acute and late toxicity of curative thoracic radiotherapy. Radiother Oncol 1998; 46: 239-48.
7. Mantovani C, Novello S, Ragona R, et al. Chemoradiotherapy in lung cancer: State of the art with focus on elderly
population. Ann Oncol 2006; 17: 61-3.
21. Murray N, Grafton C, Shah A, et al. Abbreviated treatment
for elderly, infirm or noncompliant patients with limitedstage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 3323-8.
8. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of
thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J
Med 1992; 327: 1618-24.
22. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. Carboplatin,
etoposide, and accelerated hyperfractionated radiotherapy for elderly patients with limited stage small cell lung
carcinoma: A phase II study. Cancer 1998; 82: 836-41.
9. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma
of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992; 10: 890-5.
23. Shepherd FA, Amdemichael E, Evans WK, et al. Treatment
of small cell lung cancer in the elderly. J Am Geriatr 1994;
42: 64-70.
10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in
complete remission: Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476-84.
24. Stuck AE, Siu AL, Wieland GD, et al. Comprehensive geriatric assessment: A meta-analysis of controlled trials.
Lancet 1993; 342: 1032-6.
11. Johnson BE, Bridges JD, Sobczeck M, et al. Patients with
limited-stage small cell lung cancer treated with concurrent twice-daily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine. J Clin Oncol 1996; 14: 806-13.
25. Sekine I, Yamamoto N, Kunitoh H, et al. Treatment of small
cell lung cancer in the elderly based on a critical review of
clinical trials. Cancer Treat Rev 2004; 30: 359-68.
12. Gridelli C, Langer C, Maione P, et al. Lung cancer in the elderly. J Clin Oncol 2007; 25: 1898-907.
26. Gridelli C, Langer C, Maione P, et al. Lung cancer in the elderly. J Clin Oncol 2007; 25: 1898-907.
13. Quon H, Stepherd FA, Payne DG, et al. The influence of
age on the delivery, tolerance and efficacy of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1999; 43: 39-45.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(1): 108-114
114