T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji Bölümü
Şef: Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu
PROSTAT KARSİNOMLARINDA MİKRODAMAR DANSİTESİ VE
PROLİFERASYON HIZININ GLEASON SKOR VE PERİNÖRAL
İNVAZYON İLE KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Yasemin ÖZKAN ÜNÜVAR
İSTANBUL - 2005
İÇİNDEKİLER
Giriş ve Amaç........................................................
1
Genel Bilgiler.........................................................
2
Materyal ve Metod.................................................
36
Bulgular.................................................................
38
Tartışma.................................................................
47
Sonuçlar.................................................................
55
Resimler.................................................................
56
Kaynaklar...............................................................
61
GİRİŞ VE AMAÇ
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen malign organ tümörüdür. Metastaz
potansiyelinin yüksek olması nedeniyle erkeklerde akciğer kanserinden sonra ikinci sıklıkta
morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır.1 Prostat kanseri sık rastlanılan bir tümör
olmasına rağmen karsinogenezin moleküler temelleri konusunda çok az bilgi elde
edilebilmiştir. Genellikle yavaş büyüyen ve geç bulgu veren bir tümördür. Heterojen bir
yapıya sahip olması nedeniyle tümörün seyri oldukça değişkendir.1,2,3
Prostat kanserinin prognozunu değerlendirmede kullanılan mevcut metodlar klinik
evreleme,
histopatolojik
değerlendirme
ve
hücre
kinetik
çalışmalarıdır.4
Hücre
proliferasyon hızının ölçülmesi, tümör fenotipi hakkında prognostik bilgi sağlar.5
Anjiogenez, tümör progresyonu ve yayılımında rol oynayan, kompleks ve çok basamaklı
bir işlemdir. Mikrodamar dansitesinin (MDD) belirlenmesinin pek çok tümörde bağımsız
prognostik değeri olduğu tesbit edilmiştir. Prostat karsinomlarında da MDD’nin prognostik
değerini ortaya koymak için çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu
çalışmada CD34 ve Ki-67 antikorlarını kullanarak, prostat kanser yayılımında ve
prognozunda önemli rolü olduğu düşünülen anjiogenezin ve proliferasyon hızının Gleason
skoru ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. Bu ilişkiyi değerlendirirken aynı zamanda
anjiogenez ve proliferasyon hızının birbirleriyle ve perinöral invazyon ile olan ilişkisini
değerlendirdik.
1
GENEL BİLGİLER
PROSTAT ANATOMİSİ
Erkek genital sisteminin en büyük aksesuar bezi olan prostat, mesane boynu ile
ürogenital diyafram arasında, gerçek pelviste yer alır.6,7 Pubis simfizisin alt sınırının
arkasında ve rektumun önünde bulunur.8 Prostat bezi, tabanı proksimalde mesane boynu ve
veziküla seminalis giriş noktalarında, apeksi distalde ürogenital diyaframda olan ters
çevrilmiş koniye benzeyen, prostatik üretrayı çevreleyen fibromüsküler glandüler bir
organdır.3,6,8 20 yaşındaki erkekte, transvers çapı tabanda 4,5 cm, vertikal çapı 3,5-4 cm,
anteroposterior çapı 3 cm olan prostat bezi, ortalama 20 gr ağırlığındadır.1,3,9 Prostatik
üretra, bezin merkezinde vertikal olarak ilerlerken, verumontanum seviyesinde öne doğru
yaklaşık 35º’lik açılanma oluşturur.9 Denonviller fasyası olarak bilinen ince bağ dokusu
tabakası, posteriorda prostat ve veziküla seminalisleri rektumdan ayırır.3
Prostat kanlanmasını başlıca a. vesikalis inferior, rectalis media ve arteria pudenta
interna’dan sağlar.6,10 Prostat venleri, prostatın kapsülü ve fibröz kılıf arasında zengin
pleksuslar oluşturur. Bu pleksuslar presakral vertebral pleksuslarla (Batson venleri)
anastomoz yaparlar. Bu yapı prostat kanserinin erken vertebral yayılımını açıklar. Son
olarak internal iliak venlere drene olurlar. Lenfatikleri ise bezin çevresinde pleksus
oluşturarak internal iliak lenf düğümlerine boşalır.6,7 Prostatın sinirleri, inferior hipogastrik
pleksustan gelmektedir.6,7,8
Zonal Anatomi
Orta hattın palpasyonuna dayanarak, sağ ve sol lobdan söz edilse de, prostat dokusu
teorik olarak, iç ve dış zonlara ayrılmaktadır. Genelde iç zon benign prostat hiperplazisinin
(BPH), dış zon ise karsinomun geliştiği anatomik bölgelerdir.1,3,8 Ancak bazı karsinomlar iç
zonda yerleşebileceği gibi, BPH nodülleri de dış zonda bulunabilir.11
2
Prostat dokusu, en çok kabul gören McNeal’in anatomik modelinde, prostatik
üretra ile olan ilişkisine göre, dört farklı bölgeye ayrılır.1,6,9,12 Anterior veya ventral
fibromusküler bölge; glandın ventral yüzeyinde yer alır ve nonglandüler bölümü oluşturur,
santral zon, periferik zon ve preprostatik bölge ise glandüler bölümü oluşturur (Şekil 1).6,12
Şekil 1. Erişkin prostatı
A- Glandüler prostat dokusu
a) Santral zon: Glandüler prostat dokusunun yaklaşık %25’ini oluşturur. Apeksi
verumontanumda, tabanı mesane boynunda, ters bir koni şeklinde, ejakülatuvar duktusları
sarar ve lateral köşesi, proksimal periferal zon köşesi ile birleşir. Santral zon duktusları,
verumontanumda ejakülatuvar duktus ağızlarının yanına açılır.6,12,13 Santral zon
histolojisinin önemi, yüksek dereceli prostatik intraepitelyal neoplazi (PİN)’yi taklit edecek
şekilde psödostratifikasyon göstermesi ve kribriform yapı içermesidir. Santral zon
asinusları, büyük, poligonal ve intraluminal projeksiyonlar içermektedir. Hücreleri
düzensiz, koyu sitoplazmalı ve büyük nükleusludur. Stroması kompakttır.13 Santral zon
kökenli primer tümöral tutulum %10 civarındadır, ancak periferik zon tümörleri sıklıkla
santral zona sekonder yayılım gösterirler.12
3
b) Periferik zon: Glandüler prostat dokusunun %70’ini oluşturur. Prostat bezinin
bazal kısmında, santral ve transizyonel zonu çevreleyerek, distalde posterior, posterolateral
ve lateral yönde uzanır ve distal prostatik üretrayı sarar. Periferik zon asinusleri küçük ve
yuvarlaktır. Hücreleri düzenlidir ve stroması gevşektir.13 Periferik zon, prostat dokusunu
çevreden sınırlar. İnflamasyon, karsinom ve PİN’in en sık görüldüğü bölgedir ve
karsinomların %70-75’i bu bölgeden köken alır.6,9,12
c) Preprostatik bölge: Periüretral duktusları ve transizyonel zonu içerir. Normal
glandüler prostat dokusunun yaklaşık %5’ini oluşturur. Transizyonel zon, proksimal
prostatik üretra etrafında yerleşir.6,9,12 Transizyonel zon asinusları, küçük ve yuvarlaktır,
hücreleri düzenlidir ve periferik zondan farklı olarak stroması kompakttır.13 Transizyonel
zon, BPH’de en çok tutulan bölgedir. Prostat karsinomlarının yaklaşık %15-20’si
transizyonel zondan köken alır.14
B- Nonglandüler prostat dokusu: Tüm prostat dokusunun 1/3’ünü oluşturan en
geniş parçasıdır. Preprostatık sfinkter, çizgili kastan oluşan sfinkter, anterior fibromusküler
stroma ve prostat kapsülünden oluşur.6,9
a) Proksimal (preprostatik) sfinkter: Proksimal üretra segmenti etrafında, düz
kas liflerinden oluşan, manşon tarzında yapıdır. Ejakülasyon sırasında proksimal segmentin
kapanmasını sağlayarak, seminal sıvının retrograd akışını önler. Ayrıca istirahat tonisitesi
ile de proksimal üretral segmentin kapanmasını sağlar.6,9,10
b) Çizgili kastan oluşan sfinkter: Verumontanum ve prostat apeksi arasında
bulunur. Prostat apeksinin altında eksternal üretral sfinkter ile devam eder.6,9
c) Anterior fibromusküler stroma: Prostatın anteromedial yüzeyinde yer alır.
Mesane boynundan aşağıya doğru genişleyerek ilerleyen doku, prostat apeksinde daralarak
üretra ile birleşir. Yoğun fibröz doku ve düz kas liflerinden oluşmuştur, çok az bez yapısı
içerir.9,12
d) Prostat kapsülü: Fibromusküler stromanın periferde yoğunlaşmasından oluşur
ve prostatın eksternal yüzeyinin çoğunu çevreler. Prostatın posterior ve lateral yüzeylerini
4
saran kapsül, ön tarafta anterior fibromusküler stroma ile devam eder. Santral ve periferik
zonlardaki terminal asinuslar kapsüle ulaşırken, transizyonel bölgenin terminal asinusları,
anterior fibromusküler stromaya ulaşır. Prostatın apeksinde, anterolateral bölgede, kapsül
ortadan kalkar ve bezler, eksternal sfinkterinkiler de dahil olmak üzere çizgili kaslarla iç
içe uzanır. Mesane boynunda da kapsül bulunmaz ve stroma mesane boynu düz kas
lifleriyle iç içe geçer.9
PROSTAT EMBRİYOLOJİSİ
Prostatik üretra epiteli, ürogenital sinüs endoderminden köken alır. Embriyonel
gelişimin üçüncü ayında prolifere olmaya başlayarak çevresindeki mezanşimal doku içine
penetre olan bazı tomurcuklanmalar gösterir.15 Prostatın glandüler bez epiteli bu
endodermal hücre tomurcuklarından gelişirken, epitel hücreleriyle ilişkili mezenşimden ise,
organın stroması ve düz kasları meydana gelmektedir.15,16 Üretral orta noktada,
verumontanum seviyesinde prostata açılan ejakülatuvar duktuslar ve etrafındaki mezankim
dokusu, wolffian duktus (mezonefrik kanal) kökenlidir. Bu nedenle prostat çift embriyonik
gelişimlidir.9
Neonatal dönemde çapı 1 cm’ den az olan prostat, puberteye kadar gelişerek 2 cm’
den küçük çapa ulaşır. Puberteden sonra prostatın matürasyonu hızlanır. 20 yaşında erişkin
halini alır.9
PROSTAT HİSTOLOJİSİ
Prostat epitelyal ve stromal hücrelerden oluşur. Epitelyal hücreler, prostatik
üretraya açılan duktuslardan başlayıp, asinuslarda sonlanan bez yapılarını oluştururlar.
Prostat duktus ve asinusu arasındaki ayırım, primer olarak küçük büyütmedeki yapısal
özelliklere dayanılarak yapılır. Duktuslar, dallanma gösteren, uzun tübüler yapılar şeklinde
izlenirken; asinuslar, lobüler üniteler halinde gruplanma gösteren, yuvarlak bez
yapılarından oluşur. Enine kesitlerde duktuslar asinuslardan ayırt edilemez.14,17
Glandüler prostat epiteli; sekretuvar, bazal ve nöroendokrin hücrelerden oluşur.2,14
5
Sekretuvar hücreler: Glandın luminal yüzeyinde yerleşirler. Kolumnar ya da
küboidal şekilli, soluk ya da berrak sitoplazmalı hücrelerdir. Bu hücreler olgun hücreler
olup seminal sıvı sekrete ederler. Prostat spesifik antijen (PSA) ve prostat spesifik asit
fosfataz (PSAP) ile pozitif boyanırlar.9,14 Sekretuvar hücreler, vimentin ve düşük molekül
ağırlıklı keratin eksprese ederler. Yüksek molekül ağırlıklı keratin ile immünreaktivite
izlenmez.2
Prostat sekresyonu, kesitlerde hematoksilen ve eozin ile, lümende soluk eozinofilik
boyanma ile ayırt edilebilir. Ayrıca peryodik asit-schiff (PAS) pozitif ve nötral
mukopolisakkaritler içerdiği için diastaza dirençlidir. Nötral müsin benign bezlere özgü
değildir, adenokarsinom bezlerinde de bulunabilir. Asidik müsinler ise (Alcian mavisi
pozitif, koloidal demir pozitif) genellikle normal ya da hiperplastik bezlerde bulunmazken,
adenokarsinomda sıklıkla, en azından fokal olarak bulunur.17
Korpora amilasea, kalsifiye olabilen, yuvarlak konsantrik tabakalanma gösteren
hiyalen eozinofilik materyaldir. 20-40 yaş arası erkeklerde prostat bezlerinin %25’inde
görülür. Karsinomlarda nadirdir. Epitel hücrelerinin deskuamasyonu ve dejenerasyonu ile
ilşkili oldukları düşünülmektedir.6,10,14,17
Lipofussin pigmenti, eskiden veziküla seminalis ve ejakülatuvar duktus epiteli için
tanısal kabul edilirken, günümüzde benign prostat bezlerinde hematoksilen ve eosin (H&E)
boyalı kesitlerde vakaların yarısında, Fontana-Masson gibi özel boyalar ile çalışıldığında
hemen tümünde görülebilmektedir.2,3,14,17
Bazal hücreler: Sekretuvar hücreleri bazal membrandan ayıran devamlı bir hücre
tabakasıdır. Bazal hücreler, dar sitoplazmalı, iyi sınırlı, küboidal veya kısa kolumnar,
hiperkromatik, oval nüveli hücrelerdir. Bazal hücrelerin, sekretuvar hücrelerin stem-cell
populasyonu olduğu düşünülmektedir. Bazal hücreler, sekretuvar hücrelerden daha az
diferansiyedir. PSA, PSAP gibi sekretuvar ürünler içermezler. İmmünohistokimyasal
incelemede yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin (34E12, CK8.12, 312 C8-1) ile pozitif
boyanır. Bazal hücreler, myoepitelyal fenotipte değildir. Düz kas aktini veya S-100
eksprese etmez. Fokal androjen reseptör immunreaktivitesi gösterirler.2,9,14
6
Nöroendokrin hücreler: Prostat, genitoüriner sistemde en çok endokrin - parakrin
hücreler içeren organdır. Hücrenin bazalinde daha belirgin olarak gözlenen ince
sitoplazmik granüller içeren, eozinofilik sitoplazmaları ile tanınırlar. Bu hücrelerin büyük
çoğunluğu serotonin, daha az oranda ise kalsitonin, somatostatin veya HCG içerir.
Androjen reseptörü içermezler.2,18
Transizyonel epitel: Prostat duktuslarının proksimal kısımları, üretraya benzeyen
transizyonel epitel ile döşelidir.9 Duktusların distal kısımlarında ve bazı asinuslarda
transizyonel epitel ile karışık küboidal ve kolumnar epitel odakları izlenir. Daha periferik
duktuslarda ve asinuslarda, transizyonel epitel görüldüğünde, transizyonel hücre
metaplazisi adını alır.14 Mesaneyi döşeyen transizyonel epitelden farklı olarak,
sitoplazmaları dardır ve lümende umbrella hücreleri yoktur. Luminal yüzey, tek sıralı
kolumnar sekretuvar hücrelerle döşelidir.9 Bu epitel özellikle östrojen tedavisinden sonra
skuamöz metaplaziye uğrayabilir.2
Stromal hücreler: Çizgili ve düz kas hücreleri, fibroblastlar, sinir ve endotelyal
hücrelerdir. Prostat bezinin apikal kısmında, ürogenital diaframa ait çizgili kas demetleri
prostat içine uzanır. Genellikle prostatın dışında kalsa da, çizgili kas demetleri bazen apikal
ve anterior fibromusküler stromadan prostatın periferik zonuna uzanır. Çizgili kas arasında
normal ya da hiperplastik bezler bulunabilir. Bunlar karsinom invazyonu yönünde
yorumlanmamalıdır. Prostat bez dokusu içinde, küçük sinir demetleri bulunabilir. Sıklıkla
prostatın dışında görülen ganglion hücreleri ve paraganglialar da prostat dokusu içinde
görülebilir.6,14,17
PROSTAT KANSERİ
İnsidans ve Epidemiyoloji
Prostat kanseri; Avrupa, Kuzey Amerika ve Afrika’nın bazı bölgelerinde erkeklerde
görülen en yaygın kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin ikinci en sık nedenidir.19,20 Dünyada
görülen en yaygın altıncı kanserdir ve erkeklerdeki üçüncü en sık görülen kanser tipidir.19
2000 yılında dünyada, 513.000 yeni prostat kanser vakası saptanmıştır. Prostat kanseri,
7
erkeklerdeki tüm kanserlerin %9.7’sini oluşturmaktadır.19 Ülkemizdeki insidansı ile ilgili
net veriler mevcut değildir.
ABD’de prostat kanseri insidansı yıllık olarak; 1975-1985 yılları arasında %2,3,
1985-1989 yılları arasında %6, 1989-1992 yılları arasında %18,4 artış gösterirken; 19921995 yılları arasında ise %14 azalma göstermiştir.21 ABD’ de yapılan araştırmalarda
Afrikalı Amerikan erkeklerinde prostat kanseri insidansının, beyazlardan yüksek olduğu
saptanmıştır. Asya kökenli Amerikan erkeklerinde ise sıklık en azdır.22
RİSK FAKTÖRLERİ
Yaş: Prostat kanseri ileri yaş erkeklerin hastalığı olup, yeni tanı konmuş hastaların
%75’ inden fazlası 65 yaşın üstündedir.1,2,22 85 yaşında, prostat kanseri riski tüm dünyada
%0.5-20 arasında değişir. Otopsi çalışmaları sonuçlarına göre; 30 yaşındaki erkeklerin %
30’ u, 50 yaşındaki erkeklerin %50’ si ve 85 yaş üstündeki erkeklerin büyük çoğunluğu
histolojik (latent) prostat kanserine sahiptir. 50 yaşından küçük erkeklerde prostat kanseri
teşhisi ‰1’in altındadır.19
Japonlarda ve Amerikan beyaz populasyonunda, prostat kanserinin histolojik
formunun yaşla uyumlu insidansı hemen hemen aynı iken, Amerika’ya göçen Japonlarda
insidans giderek artmakta ancak Amerika’da doğanların oranına hiçbir zaman
yaklaşamamaktadır. Ayrıca Asya’daki diyet batılılaştıkça prostat kanseri insidansı
dünyanın bu bölgesinde artma göstermektedir.1
Coğrafi Özellikler: Prostat kanseri insidansı etnik populasyonlar ve ülkeler
arasında farklılık göstermektedir. Asya’da, özellikle Çinlilerde ve Japonlarda (yıllık olarak
1.9/100.000) düşük oranda saptanırken; Kuzey Amerika ve İskandinav ülkelerinde yüksek
orandadır (yıllık olarak 137/100.000 ).1,3,19
Irk: Siyah ırkta görülme oranı beyazlara göre yaklaşık bir buçuk kez daha
fazladır.1,2
8
Heredite ve Genetik: Prostat kanserinin başlangıç ve ilerlemesine yol açan spesifik
nedenler henüz bilinmemesine rağmen, genetik ve çevresel faktörlerin bu hastalığın
oluşumunda rol oynadığı gösterilmiştir. Prostat kanseri gelişme riski etkilenen akrabaların
sayısı ve onların teşhis anındaki yaşı ile ilişkilidir. Birinci derece akrabaların birinde
mevcutsa risk 2 kat, iki-üçünde mevcutsa risk 5-11 kat artmaktadır. Prostat kanseri için
güçlü aile hikayesi olan erkekler, daha erken yaşta hastalık geliştirmeye eğilimlidirler.2,19,22
Prostat kanserlerinin %10’unun kalıtımsal olduğuna inanılmaktadır.2,22 İsveç ve
ABD’ de yaşayan, prostat kanseri açısından yüksek riskli 91 ailenin genetik incelemesi, 1.
kromozomun uzun kolunda bir major hassasiyet bölgesi (1q24-25) bulunduğunu ortaya
koymuştur. Bu kişilerde prostat kanseri daha erken yaşta görülmektedir.1,22
Hormonal Faktörler: Prostat kanserinin gelişimi ve ilerlemesi androjenlerden
etkilenir. Medikal veya cerrahi kastrasyon ile testosteronun kesilmesi sonucu tümör
geriler.1,2,19
İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), tümör hücrelerinin proliferasyon,
diferansiyasyon ve apopitozunu düzenler. Prostat kanseri riski, yüksek plazma IGF-I düzeyi
ile doğru orantılıdır.19,22
Diyet: Latent veya histolojik prostat kanserinin, klinik kansere dönüşümünde
diyetin rol oynayabileceğine dair kanıtlar mevcuttur.22 Yüksek miktarlarda -linolenik asit
(poliansatüre yağ asitidir, sebzelerde ve süt ürünlerinde bulunur) ve kalsiyum (Ca) alımının
prostat kanseri ile ilişkili olduğu tesbit edilmiştir. Günlük 600 mg veya daha fazla Ca alan
kişilerde, günlük 150 mg veya daha az Ca alan kişilere göre, ilerlemiş ve metastatik kanser
riski daha yüksektir.19
-metil-CoA rasemaz (AMACR) geni, diyetle alınan dallanmış yağ asitlerinin
peroksizomal oksidasyonunda önemli rol oynar. Peroksizomal  oksidasyon, karsinojenik
oksidatif hasarın potansiyel kaynağı olan hidrojen peroksiti oluşturur. Sığır eti ve süt
ürünleri diyetle alınan dallanmış yağ asitlerinin major kaynağı olduğundan; AMACR’ nin
artışı ve etkisinin güçlenmesi, süt ürünleri ve prostat kanseri arasında ilişkiyi açıklayabilir.
AMACR geni, normal prostat dokusunda bulunmaz.3,19
9
Kırmızı etin fazla tüketimi prostat kanseri ile ilişkilidir. Yüksek ısıda pişirme,
heterosiklik aminler gibi çok güçlü karsinojenlerin oluşumu ile sonuçlanır.19
Asya ülkelerinde prostat kanserinin düşük oranda görülmesi, diyetle yüksek oranda
fitoöstrojen (özellikle flavinoidler) alımıyla açıklanabilir. Soya yüksek oranda fitoöstrojen
içerir ve prostat kanseri riskini azaltır. Domates bazlı ürünlerin sık alımı da prostat kanseri
riskini azaltır. Domates karotenoid ve potent antioksidan olan lycopene içerir. Lycopene,
prostatın oksidatif hasarında bir azalma yapar.19,22
Selenyum tümör oluşumunu; antioksidan etki, immün sistemin uyarılması,
apopitozun indüklenmesi ve testosteron oluşumunu inhibe etmesiyle engeller. Bir
çalışmada vitamin E (-tokoferol) alan hasta grubunda, almayanlara göre prostat kanser
insidansi ve mortalitesinde azalma saptanmıştır.1,19,22
Klinik Özellikler
Prostat kanseri erken dönemde nadiren semptom oluşturur. Mikroskobik kanserler
asemptomatiktirler. Otopsilerde veya BPH gibi nedenlerle çıkarılan prostat dokusunda
tesadüfen tesbit edilirler.1
Prostat kanserlerinin çoğu üretradan uzakta periferde oluşur ve bu yüzden üriner
semptomlar geç görülür. Lezyon, rektal muayenede şüpheli nodül veya yükselmiş serum
prostatik spesifik antijen (PSA) düzeyi ile tespit edilir. Klinik olarak ilerlemiş prostat
kanserli hastalarda; idrar yapmada zorluk, dizüri, sık idrara çıkma ve hematüri gibi üriner
semptomlar görülebilir.1
Dikkatli dijital rektal muayene ile, bazı posterior lokalizasyonlu prostat kanserleri
erken tespit edilebilmekle birlikte, sensivite ve spesifitesi düşüktür. Transrektal ultrasonun
(TRUS) prostat kanser tanısındaki esas rolü; diagnostik kullanımından ziyade biyopsi
alımında yol gösterici olmasıdır.1 TRUS, 5 mm’ye kadar olan hipoekoik prostat tümörlerini
saptayabilmesine rağmen, izoekoik olanların %30 kadarını tespit edememektedir.2
10
Kesin tanı için transperineal veya transrektal biyopsi gereklidir. Bilgisayarlı
tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme ile lenf nodundaki mikroskobik metastazlar
tespit edilemediği için bir çok merkez evreleme için pelvik lenfadenektomiyi kullanır.1
PSA prostat kanserinin tarama, tanı ve takibinde yaygın olarak kullanılan bir tümör
belirleyicisidir.23 Proteolitik bir enzim olan PSA, hem normal hem de tümöral prostatik
epitel tarafından üretilmektedir. PSA prostatik asinusların içine yüksek yoğunlukta
salgılanır ve oradan seminal sıvıya geçip, seminal sekresyonların akışkan durumda
kalmasını sağlayarak, spermlerin hareket yeteneğini artırır. Serum PSA yüksekliği,
ilerlemiş kanserde olduğu gibi lokalize kanserde de görülebilir.1 Kanserli prostat dokusu,
normal postat dokusuna göre yaklaşık 10 kat daha fazla PSA oluşturabilmektedir.2 PSA,
organ spesifiktir ancak kanser spesifik değildir. Serum PSA değerleri; BPH, prostatit,
prostatik infarktüs, prostatın enstrümentasyonu ve ejakülasyon gibi durumlarda da yükselir.
Lokalize prostat kanserli hastaların %20-40’ı 4.0 ng/mL veya daha az PSA değerine
sahiptir.1,2,23
PSA değerlerinin hesaplanması ve yorumlanması için bir kaç yol mevcuttur.
Bunlar: serum PSA değerinin prostat gland volümüne oranı (PSA dansitesi), PSA
değerinin zamanla değişkenlik oranı (PSA velosity), yaşa spesifik referans değerlerinin
kullanımı ve serumdaki serbest ve bağlı PSA oranıdır. Serum PSA dansitesi, prostat
dokusunun gramı başına oluşturduğu PSA’yı yansıtır. Serum PSA’sının normal kişilerde
tavsiye edilen yaşa spesifik üst referans değerleri; 40-49 yaş için 2.5 ng/ml, 50-59 yaş için
3.5 ng/ml, 60-69 yaş için 4.5 ng/ml, 70-79 yaşı için 6.5 ng/ml’dir. Prostat kanseri ile ilişkili
en iyi göstergelerden biri de yıllık değişkenliğin 0.75 ng/ml olmasıdır. Bunu değerli kılmak
için 1.5-2 yıllık sürede bakılan en az üç PSA ölçümü gerekir. Son serum PSA testi normal
sınırlarda bile olsa, serum PSA düzeylerindeki anlamlı artış anormaldir.1
Total PSA düzeyleri 4-10 ng/ml arasında ise serbest PSA yüzdesi, benign ve malign
hastalığın ayırımında daha değerlidir. Serbest PSA; total PSA’nın %25’inden yüksekse
kanser riski düşük, %10’undan azsa kanser riski yüksektir.1,2
PATOLOJİK ÖZELLİKLER
11
Prostat kanserleri iki ana gruba ayrılır.
1- Periferik duktus ve asinuslerin adenokarsinomu (sekonder)
2- Büyük duktusların karsinomu (primer)
Morfolojik ayırım klasik olarak iki tümörün farklı orijin yeri temel alınarak yapılır
ve her iki patern sıklıkla birarada görülür. Tümörlerin çoğu birinci gruptadır. Grade, evre,
prognoz ve tedavi konusundaki çalışmaların çoğunda bu gruptaki kanserler referans alınır.2
Periferik duktus ve asinusların karsinomu: Prostat karsinomlarının yaklaşık %70’i
periferal zonda, çoğunlukla posterior bölgede yerleşir. Makroskopik incelemede neoplastik
doku, etrafındaki non-neoplastik parankimden sert, gri veya sarı renkli, kötü sınırlı alanlar
olarak ayrılır.1,2,24,25
Prostat karsinomları, rektal muayenede sıklıkla unilateral gözükmekle birlikte,
patolojik incelemede %70’inden fazlası bilateraldir. Olguların %85’inden fazlasında
multifokal adenokarsinom mevcuttur.3 Bunlar tümörün intraglandüler yayılımından çok
gerçek multisentrik özelliğini gösterir. Santral bölgede lokalize olan tümörlerde
multisentrisite daha az görülür.2
Prostat adenokarsinomları için dört mikroskobik patern tariflenmiştir: orta çaplı
glandlar, küçük glandlar, diffüz tek hücre infiltrasyonu ve kribriform yapı.
1.
Orta çaplı glandlar; küçük büyütmede düzensiz sınırlı, dar stroma
içerisinde sırt sırta vermiş glandlar şeklinde izlenir.
2.
Küçük glandlar; küçük büyütmede ekspansif nodüller şeklinde görülür.
Glandlar düzgün, yuvarlak ve küçük boyutludur.
Bu iki mikroskobik paterne nükleer genişleme, nükleer membranda düzensizlik,
hiperkromazi ve belirgin nükleol (makronükleol, >1µ) gibi sitolojik anormallikler eşlik
eder.
3.
Diffüz hücre infiltrasyonu; memenin lobüler karsinomuna benzer şekilde
tümör hücreleri stromayı tek hücre şeklinde infiltre etmiştir.
4.
Kribriform pattern; memenin kribriform tipindeki karsinomuna benzer
özellikte olup, geniş bez yapıları içinde kribriform yapılar oluşturan
neoplastik epitel proliferasyonu ile karakterlidir.2
12
Glomerüloid pattern yeni tanımlanmıştır. Gland lümeninde yalnızca bir noktada
döşeyici epiteline dokunan, kribriform proliferasyonlardan ibarettir ve görünümü
glomerülü andırdığı için bu şekilde adlandırılmıştır.2
Prostat kanserinin iki morfolojik varyantı daha mevcuttur. Biri atrofik özellikli
prostatik adenokarsinom; diğeri ise psödohiperplastik adenokarsinomdur.2,3
Tüm patternler eş zamanlı olarak veya tümörün farklı evrelerinde sıklıkla birarada
bulunur.2
Adenokarsinomların çoğu histolojik olarak; iyi sınırlı, kolaylıkla ayırt edilebilen
gland patterni oluşturur. Neoplastik glandlar; tipik olarak benign glandlardan daha
küçüktür, tek sıralı küboidal veya düşük kolumnar hücrelerle döşelidir. Benign glandların
tersine daha kalabalıktır, dallanma ve papiller katlantıları yoktur. Normal ve hiperplastik
glandlarda izlenen bazal hücre tabakası neoplastik glandlarda izlenmez. Prostat
adenokarsinomlarında, çevredeki soluk ya da şeffaf sitoplazmalı benign bezlere göre,
malign bezler daha amfofilik sitoplazmalıdır. Nükleus büyüktür ve bir veya daha fazla
nükleolus ihtiva eder. Nükleus hacim ve biçiminde bazı değişiklikler izlenmekle birlikte
pleomorfizm belirgin değildir. Mitotik figürler ve dev hücreler yüksek dereceli tümörler
hariç nadir görülür.1,25,26
Periferik duktus ve asinus adenokarsinomu varyantları
1- Nöroendokrin özellik gösteren karsinom: Prostat karsinomlarının tüm
tiplerindeki nöroendokrin diferansiyasyon kötü prognozla ilişkilidir. Morfolojik görünüm,
tipik veya atipik karsinoid tümöre benzer. PSAP ve PSA pozitiftir. Histogenetik olarak
ilişkili diğer bir neoplazm da küçük hücreli karsinomdur. Çok sayıda apopitotik hücre
içermesi, çok agresif olması, PSA’nın ve PSAP’ın immünhistokimyasal olarak negatif
olması bu tümörün özelliğidir.1-3,24
2- Müsinöz adenokarsinom: Tümör kitlesinin %25 veya daha fazlasını müsin
oluşturur. Kemik metastazları sıktır ve hormonal tedaviye nadiren cevap verir.2,3,24
13
3- Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom: Solid, asiner veya tek hücre dizileri
tarzında büyüyen, yüksek dereceli malign neopazmdır. Tümör intrasellüler müsinin
toplanmasından dolayı nötral ve asidik müsinlerle negatif, PSA ve PSAP’la pozitif olan
taşlı yüzük hücrelerden oluşur.2,24
4- Adenoskuamoz karsinom: İlk kez gelişen ya da varolan adenokarsinom için
yapılan radyasyon ve hormonal tedaviyi takiben gelişen nadir bir karsinomdur.2,24
5- Skuamoz hücreli adenokarsinom: Prostatın saf skuamoz hücreli karsinomu
çok nadirdir. İlk kez yeni olarak gelişebilir veya hormonal tedaviden sonra meydana
gelebilir.2,3 Bu tümörler osteolitik metastazlar geliştirir. Hormon tedavisine cevap vermez.
Metastatik hastalıkta serum PSA düzeylerinde artış meydana gelmez.3
6- Adenoid bazal hücreli tümör (adenoid kistik-karsinom benzeri tümör):
Prostatın nadir kanserlerindendir. Bazal hücrelerden veya periüretral serömüsinöz
glandlardan meydana geldiği düşünülmektedir. Ekspansiv büyüme paterni, kribriform yapı,
multinodularite, fibromiksoid stroma ile çevrelenmesi, yaygın skuamöz diferansiasyon,
bazal
hücre
hiperlazi
odakları
ile
birleşmesi
esas
mikroskobik
özellikleridir.
İmmünhistokimyasal incelemede PSAP ve PSA ile negatif veya fokal pozitif boyanır.2,24
7- Bazaloid karsinom: Nadir görülen çok agresif bir tümördür. Adenoid bazal
hücreli tümörden ayırımında bcl-2 ekspresyonu artışı ve yüksek Ki-67 indeksi yardımcıdır.2
8- Lenfoepitelyoma benzeri karsinom: Mikroskobik görünümü nazofaringeal
lenfoepitelyoma ile benzerdir.2 Yoğun lenfositik stroma içerisinde sıkıca dizilmiş glandlar
mevcuttur.27
9- Tübülokistik berrak hücreli adenokarsinom: Prostat dokusunda, müllerian-tip
berrak hücreli adenokarsinom ve renal hücreli karsinomun berrak hücreli tipine benzeyen
iki vaka rapor edilmiştir.2
10- Sarkomatoid karsinom: Bu tümör karsinom ve sarkom benzeri alanları
birarada içerir. Nonspesifik iğsi hücreli ya da dev hücreli sarkomatoid elemanlar karsinoma
14
eşlik eder. Kıkırdak, kemik ve iskelet kası alanları görülebilir. Epitelyal komponent
genellikle adenokarsinom tipindedir, fakat skuamöz diferansiyasyon da gösterebilir.2
Büyük duktusların karsinomu (primer): Periüretral bölgede bulunan büyük
duktuslardan köken alır ve çoğunlukla verumontanumda veya etrafında yerleşim gösterir.
Prostat karsinomlarının ‰4-8’i duktuslardan köken alır. Sistoskopik muayenede sıklıkla
polipoid villöz veya infiltratif üretral komponent olarak görülür.2,3 Mikroskobik olarak
tanımlanan tipler şunlardır:
1. Büyük (prostatik) duktus adenokarsinomu: Bu tümör büyük dilate duktusların
malign değişiklikleri ile karakterizedir. Sıklıkla papiller odak şeklindedir. Bazen berrak
hücreli (mezonefroid) görünüm eşlik eder. Tümör, prostatik üretra içine pajetoid yayılım
gösterebilir. PSA ve PAP pozitifliği kuraldır. Bu tümörler, periferik duktus tümörlerine
göre daha ileri evrede tespit edilir, daha kısa yaşam süresine sahiptir ve postoperatif
tekrarlama riski daha yüksektir.2,3
2. Endometrial tip (endometrioid) adenokarsinom: Prostatik utrikülden köken alır.
Günümüzde büyük duktus adenokarsinomunun bir varyantı olarak kabul edilmektedir.
Mikroskobik olarak gland ve papillalar, uzun psödostratifiye kolumnar epitelle döşelidir.2
3. Primer transizyonel hücreli (üretelial) karsinom: Prostat tümörlerinin %2’sinden
azını oluşturur. Histolojik olarak mesanenin transizyonel hücreli karsinomuna benzer.
Prostat primer transizyonel hücreli karsinomu tanısı konulmadan önce, mesane veya üretral
karsinomun prostata yayılım ihtimali ekarte edilmelidir.2 Olguların %20’sinde, başta
karaciğer
ve
kemik
olmak
üzere
uzak
metastazlar
meydana
gelir.
Prostat
adenokarsinomunun tersine kemik metastazları osteolitiktir.3
4. Miks adenokarsinom-transizyonel hücreli karsinom.
Prostat adenokarsinomlarının değerlendirilmesinde yardımcı tanı kriterleri:

Perinöral invazyon: Prostat karsinomlarında, perinöral alanlarda glandların
varlığı sık bir bulgudur. Perinöral invazyonun prostat adenokarsinomunda
15
tanısal kabul edilebilmesi için kuşkulu bezlerin siniri çepeçevre ya da çevresinin
büyük kısmını sarması veya intranöral invazyon yapması gereklidir. Perinöral
invazyon, malignitenin güçlü bir göstergesi olmakla birlikte patognomonik
değildir. Benign prostat bezlerinin perinöral yerleşimi ve basısından ayırt
edilmelidir.2,27

Müsinöz fibroplazi (kollajenöz mikronodüller): Müsin üreten prostatik
adenokarsinomunun tesadüfi bulgusudur. Hücreden fakir eozinofilik fibriler
stroma, mikroskobik nodüler kitle oluşturur ve gland lümenine bası yaparak
asidik müsinin stromaya geçişine neden olur. Sonuçta neoplastik glandları
çevreleyen stroma, hipersellüler olur ve zeminde bazofilik madde birikimi
gösterir.2,27 Olguların yaklaşık %2’sinde izlenir. Benign bezlerde nadir olarak
görülen,
memenin
kollajenöz
sferülozisini
andıran,
hyalen
sferüllerle
karıştırılmamalıdır.28

İntraluminal kristaloidler: Prostat karsinomlarının %10-23’ünün gland
lümeninde görülen, iğne gibi, parlak, eozinofilik, çeşitli geometrik biçimlerde
olan keskin kenarlı yapılardır.2 Elektron probe x-ray mikroanalitik çalışmalar
kristaloidlerin esas olarak inorganik sülfürden oluştuğunu göstermiştir.27 İyi ve
orta derece diferansiye tümörlerde, orta çaplı glandların lümeninde sıklıkla
mevcuttur. Kristaloid varlığı genellikle malignite bulgusu olmakla beraber
benign glandlarda da görülebilir.2,3,25

Korpora amilasea: Glandüler lümende korpora amilasea varlığı her zaman
benignite lehine değildir. Özellikle yaygın ve orta derecede diferansiye
tümörlerdeki malign glandlarla birlikte bulunabilir.2

Müsin sekresyonu: Normal prostat epiteli, periodik asit-schiff ile reaksiyon
veren, nötral müsin ihtiva eder. Prostat adenokarsinomlarının çoğu asidik müsin
sekrete eder. Rutin boyalarla ince, hafif bazofilik luminal madde birikimi
şeklinde görülür. Bu müsin Alcian mavisi veya kolloidal demir ile en iyi pH
2.5’da gösterilir. Ayırıcı tanıda değerli olmakla birlikte asidik müsin; sklerozan
adenoziste, atipik adenomatöz hiperplazide ve PİN’de de görülebilir.2,27,28
16

Mikrovasküler invazyon: Mikrovasküler invazyon varlığı malignitenin güçlü
bir göstergesidir ve histolojik grade ile direkt olarak ilişkilidir.27

Adipoz dokuda tümör: Bu bulgu prostat dışı yayılımın bir göstergesidir.27
Prostat Adenokarsinomunun Mikroskobik Ayırıcı Tanısı
Lobüler atrofi (postatrofik hiperplazi): Periferik zonda, yaşla ilişkili olarak
ortaya çıkan bir fenomendir. Kompleks dallanmış yapısı ve etrafındaki fibrozisden dolayı
karsinomla karışır, ancak sitoplazması dardır ve lobüler yapı korunmuştur. Atrofik
glandların lümeni açıktır, nükleusu kalabalıktır ve hiperkromazi izlenmez. Nükleus
sitoplazma oranı artmıştır, nükleolus belirgin olabilir. Stromada fibrozise ek olarak
elastozis vardır. Fokal olarak infiltratif yapıya sahiptir ve bu yüzden atrofik tip
adenokarsinoma benzer.2,3,25
Kolesterol yüklü makrofajlar: Ksantom kümeleri şeklinde görülür ve prostat
karsinomunu taklit edebilir.2
Radyasyona bağlı değişiklikler: Lobüler yapının korunması ile birlikte, skuamöz
metaplazi, stromal fibrozis, atipik fibroblastlar ve vasküler değişikliklerle karakterizedir.
Sitolojik atipi mevcuttur.2
Bazal hücre hiperplazisi: Genellikle transizyonel zonda görülmekle birlikte
glandın periferik parçasında da izlenebilir. Benign görünümlü epitelyal hücrelerin küçük,
solid yuvalarından oluşur. Hücrelerin sitoplazması berrak olabilir. Nükleer büyüme,
hiperkromazi ve nükleol belirginliği ile karakterize atipik bazal hücre hiperplazisi de
görülebilir. Prolifere bazal hücreler yüksek molekül ağırlıklı keratinle (34E12) ve P63 ile
immünoreaktiftir. Aktinle immünreaktivite izlenmez.2,3
Transizyonel hücre hiperplazisi: Sitoplazması az, soluk eozinofilik veya şeffaf
görünümde, oval, iğsi epitel hücrelerinin oluşturduğu stratifiye epitel hücrelerinin lümene
dik olarak dizilmesi ile karakterizedir. Nükleusu uzun ve vezikülerdir, nükleer katlantılar
izlenebilir.2
17
Skuamöz metaplazi: İnfarktların periferinde, TUR’dan sonra ve hormonal
müdahale ile meydana gelebilir. Bazen bir neden bulunmaz.2
Kribriform hiperplazi: Hiperplastik glandüler hücrelerin sitoplazması şeffaf bir
görünüme sahiptir, nükleusu küçük, nükleol belirsiz ve mitotik figür izlenmez. Karsinomla
ayırıcı tanısı, lezyon periferindeki bazal hücre sırasının görülmesi ile yapılır.2
Sklerozan adenozis: Değişik hacim ve biçimli glandlar ile küçük epitelyal hücre
kümelerinin oluşturduğu, iyi sınırlı nodüller; sellüler, sıklıkla miksoid stroma içine
gömülmüştür.7 Glandlar çift hücre tabakasına ve kalınlaşmış bazal membrana sahiptir. İğsi
hücreli komponent, aktin ve S100 ile immünohistokimyasal olarak gösterilebilir.3,25
Veziküla seminalis, ejakülatuvar duktus dokusu, Cowper glandları ve
paraganglia: Prostat rezeksiyon örneklerinde tesadüfen bulunur ve tanı hatalarına yol açar.
Veziküla seminalis lümeni dilate, döşeyici epiteli düzensizdir. Lipofussin pigmentinin
varlığı tanıya yardım eder.2,3
Atipik adenomatöz hiperplazi (Adenozis): Küçük büyütmede iyi diferansiye
adenokarsinoma benzer. Çok sayıda, kalabalık, küçük, soluk boyanan glandlardan oluşur.
Glandlar, stromaya infiltre görünümde olmasına rağmen, nükleol belirginliği ve nükleer
anormallikler mevcut değildir. Bazen nükleol belirginliği fokal olarak mevcut olabilir.
Gland lümeninde asidik müsin ve korpora amilasea bulunabilir. Bazal hücre
belirleyicilerinin kullanımı tanıda yardımcıdır.2,3,25
Prostatik intraepitelyal neoplazi: Yapısal olarak benign, sitolojik olarak atipik
hücrelerle döşeli büyük duktus ve asinuslardan oluşur. Hücresel kalabalıklaşma ve
sıralanma artışı; nükleer büyüme, pleomorfizm ve nükleus belirginliği esas alınarak düşük
grade ve yüksek grade olarak iki gruba ayrılır. Yüksek grade de nükleol belirgindir. PİN’
de glandlarda lümen içine olan papiller projeksiyonlarda, fibrovasküler kor mevcut
değildir. Yüksek molekül ağırlıklı sitokeratinle bazal hücrelerin pozitif boyanması ile
karsinomdan ayrılır.2,3,25 Yüksek gradeli PIN; orta ve kötü diferansiye prostat
adenokarsinomlarının çoğunda görülür. Özellikle transizyonel zonda meydana gelen iyi
diferansiye adenokarsinomlarla birlikte görülmez.29
18
Prostat adenokarsinomunda evreleme
Prostat adenokarsinomları klasik olarak klinik, latent ve okkült olmak üzere 3 tipe
ayrılır.2
Klinik tümör: Lokal semptom ve bulgular oluşturur.2
Latent (insidental) karsinom: Klinik olarak şüphelenilmez. Otopside veya
nodüler hiperplazi gibi başka nedenlerle yapılan prostatektomilerde tesadüfen saptanır.2
Okkült karsinom: Uzak metastazlarla ortaya çıkan, primer tümörün klinik olarak
saptanmadığı tümör tipidir.2
Prostat karsinomunun evrelemesinde iki amaç vardır. Prognozu tayin etmek ve
hastalığın yaygınlığına göre uygun tedaviyi belirlemektir.30 Prostat karsinomu için yapılan
TNM evreleme sistemi American Joint Comittee on Cancer (AJCC) ve International Union
Against Cancer (UICC) ortak verilerine dayanmaktadır (Tablo 1).2 Bu verilere göre “p” ön
takısı
TNM
sisteminin
klinik
sınıflandırmasıyla
kıyaslanabilecek
patolojik
sınıflandırmasını simgeler (pTNM). Klinik evreleme, genellikle ilk değerlendirmeyi yapan
klinisyen tarafından, dijital rektal inceleme, serum tümör belirleyicileri, tümör derecesi ve
görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesidir. Patolojik evreleme ise makroskopik ve
mikroskopik incelemeye dayandırılır.31 Patolojik evreleme, prognozu belirlemede klinik
evrelemeden daha faydalıdır. Çünkü tümör volümü, cerrahi sınır, ekstrakapsüler yayılımın
boyutu, veziküla seminalis ve pelvik lenf nodu tutulumu hakkında bilgi verir.30,32
Prostat adenokarsinomunda derecelendirme
Prostat adenokarsinomunun değerlendirilmesinde bir çok derecelendirme sistemi
mevcut olmasına rağmen en çok kabul gören Gleason derecelendirmesidir (Şekil 2).
Gleason sistemi; tümörün, küçük büyütmede tespit edilen, glandüler diferansiyasyon ve
büyüme
paterninin,
stroma
ile
ilişkisine
dayanır.
Sitolojik
özellikler
tümör
derecelendirmesinde rol oynamaz. Primer (en sık) ve sekonder (ikinci en sık) yapısal
19
paternler belirlenip, 1’den 5’e kadar derecelendirilir. 1 en iyi diferansiyasyonu, 5 en kötü
diferansiyasyonu gösterir. Bulunan iki sayı toplanarak Gleason skor elde edilir. Tümör tek
bir histolojik paternden oluşuyorsa primer ve sekonder paternlere aynı derece verilir.
Gleason skoru, 2’den (1+1=2), 10’a kadar (5+5=10) değişir.1,2,33,34 Gleason dereceleme
siseminde skor gruplandırılması; 2-4 (düşük derece), 5-7 (orta derece) ve 8-10 (yüksek
derece) olarak 3’lü grup şeklinde yapılmıştır.21,35 Son çalışmalar; Gleason skor 7 kanserin, 5
ve 6’ ya göre daha kötü prognozlu olduğunu göstermiştir. Bu nedenle 2-4 (iyi diferansiye),
5-6 (orta diferansiye), 7(orta-az diferansiye), 8-10 (az diferansiye) şeklindeki gruplandırma
daha yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.1,3,36
20
Tablo 1. Prostat karsinomunda klinik ve patolojik evreleme
Primer tümör (T)
Klinik
TX
T0
T1
Primer tümör değerlendirilemiyor
Primer tümör bulgusu yok
Palpasyonla ya da görüntüleme yöntemleri ile klinik olarak belirgin
olmayan tümör
T1a
Histolojik incelemede rezeke edilen dokunun %5 veya daha azında
tümör
T1b
Histolojik incelemede rezeke edilen dokunun %5 veya daha fazlasında
tümör
T1c
Yükselmiş PSA gibi nedenlerle yapılan iğne biopsilerinde saptanan
tümör
T2
Prostat içinde sınırlı tümör*
T2a
Bir lobun yarısını veya daha azını tutan tümör
T2b
Bir lobun yarısından fazlasını tutan fakat iki lobu tutmayan tümör
T2c
Her iki lobu tutan tümör
T3
Prostat kapsülü boyunca yayılan tümör**
T3a
Eksrakapsüler yayılım (tek yada iki taraflı)
T3b
V. seminalis (lere) yayılan tümör
T4
Tümör, v. seminalis dışındaki komşu yapılara da fikse olmuş veya
yayılmıştır: mesane boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator kası
ve/veya pelvik duvar.
* İğne biyopsisi ile bir ya da iki lobda saptanan tümör, palpe edilemiyor yada
görüntüleme ile güvenilir olarak gösterilemiyorsa T1c olarak sınıflandırılır
** Prostat apeksine yada kapsül içine invazyon (dışına değil), T3 olarak değil T2
olarak sınıflandırılır
Patolojik (pT)
pT2*
Organa sınırlı
pT2a
Tek taraflı, bir lobun yarısını veya daha azını tutan
pT2b
Bir lobun yarısından fazlasını tek taraflı tutan fakat her iki lobu
tutmayan
pT2c
Çift taraflı hastalık
pT3
Kapsül dışına yayılım
pT3a
Kapsül dışına yayılım
pT3b
V. seminalis invazyonu
pT4
Mesane, rektum invazyonu
* Patolojik T1 evrelemesi yoktur
21
Şekil 2. Gleason derecelendirme sisteminin şematik diyaframı
Tablo 2. Gleason Derecelemesi
Derece
1
2
3A
3B
3C
4A
4B
5A
5B
Açıklama
Uniform, tek, ayrı, sırt sırta vermiş, orta hacimli glandların oluşturduğu,
nisbeten iyi sınırlı nodül.
Çok az miktardaki stroma ile ayrılan tek, ayrı, daha az uniform glandlar.
Tümörün kenarı daha düzensizdir.
Genellikle düzensiz olarak ayrılan tek tek, ayrı ve daha fazla değişken boyutta
olan glandlar. Sırt sırta vermiş olabilir.
3a gibidir. Fakat çok küçük glandlar veya küçük hücre kümeleri.
Papiller veya kribriform yapıdaki tümörün keskin ve düzgün sınırlı yuvarlak
kitlesi (papiller intraduktal tümör).
Düzensiz kenarlı, düzensiz infiltran, birleşmiş glandüler tümör.
4a gibi, daha büyük soluk hücrelerle birlikte (hipernefroid).
Genellikle santral nekrozla birlikte olan, keskin sınırlı kribriform patern ve
solid tümör kitleleri (komedokarsinom).
Anaplastik karsinomun düzensiz kitlesi. (Adenokarsinom olarak yeterli gland
oluşumu veya vakuoller tesbit edilir.)
22
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Evre: Tümör invazyonunun prostat kapsülü içine veya kapsül boyunca yayılımı,
yüksek tümör derecesi, büyük tümör volümü, lenf nodu metastazının varlığı ve
makroskopik olarak görülüyor olması kötü prognoz ile birliktedir.2,23,24
Derece: Prostat kanser derecesi ile evre, hastalığın lokal boyutu, lenf nodu
metastazı, kemik metastazı, çeşitli tedavilere cevap arasında anlamlı bir ilişki
mevcuttur.2,24,32 Gleason skoru 2-4 düşük, gleason skoru 8-10 yüksek biyolojik malignite
gösteren tümörlerdir.35
Cerrahi Sınırlar: Pozitif cerrahi sınır ile tümör progresyonu arasında güçlü bir
ilişki olduğu tesbit edilmiştir.2
Tümör volümü: Morfometrik tekniklerle ölçülen tümör volümü; Gleason derecesi,
kapsül invazyonu, cerrahi sınırlar, veziküla seminalis invazyonu ve lenf nodu metastazı ile
ilişkili bulunmuştur.2,3,24 0.5 cm2’den küçük tümörlerde ekstraprostatik yayılım nadirdir. 4
cm2 den küçük tümörlerde lenf nodu metastazı veya vesiküla seminalis invazyonu nadir
olarak görülür. Tümor volümü derece ile de orantılıdır. Tümörün lokalizasyonu ve derecesi
tümörün etkisini kontrol eder. Örneğin transizyonel zon tümörleri, periferal zon
tümörlerine göre daha büyük volümle prostat dışına yayılır.37
Yaş: 35 yaşın altındaki vakalar kötü diferansiyasyon ve çok agresif davranışla
karakterize olsa da; hasta yaşı önemli bir prognostik parametre olarak görülmemektedir.2
Irk: Daha ileri evrede tesbit edilmesinden dolayı, siyah erkeklerde ölüm oranı
beyaz erkeklere göre iki kat daha fazladır. Evre ve derecelerine göre incelendiğinde her iki
ırkta da sağkalım oranı belirgin farklılık göstermemektedir.2
Başlangıç tanı metodu: TUR’la prostat karsinomu tanısı konan olgularda tümör
yayılım insidansı, iğne biyopsisi ile tanı konulan olgulara oranla daha yüksektir. Bu
durumun TUR yönteminin bir sonucu mu veya TUR ile tanı konabilen tümörlerin
23
genellikle
daha
ileri
evre
tümörler
olmasından
mı
kaynaklandığı
henüz
aydınlatılamamıştır.2
Serum PSA düzeyleri: Tümör volümünün, tümör yaygınlığının ve tedaviye yanıtın
indirekt göstergesi olan serum PSA düzeyinin prostat karsinomunun prognozu ile ilişkili
olduğu bilinmektedir.2,27,32,38 İleri evre hastalığı olanlar daha yüksek derece ve daha yüksek
volüme sahiptir, tümörün gramı başına oluşturdukları PSA miktarı daha azdır.30
PAP ve PSA immünoreaktivitesi: Dokularında PAP ve PSA immünoreaktivitesi
zayıf olan veya gösterilemeyen prostat karsinomlu vakalar, daha agresif davranış
gösterirler.2,27,32,38
Perinöral invazyon: Perinöral invazyon, prostat karsinom tanısında değeri
zamanla anlaşılan bir göstergedir, fakat prognostik değeri tartışmalıdır. Bazı çalışmalar
rezeksiyonda gösterilen ekstraprostatik yayılımın, radikal prostatektomiden sonra
gösterilen tümör progresyonu ile korele olduğunu tesbit etmişlerdir.2 Prostatın periferal zon
adenokarsinomları prostat dışına perinöral boşluk aracılığıyla yayılır. Perinöral invazyon
tek başına kötü prognoz oluşturmaz. Çünkü perinöral invazyon sadece tümörün azalmış
dirençle birlikte bir bölgede yayılmasıdır, lenfatik içine invazyon değildir.2,3 İğne
biyopsisinde perinöral invazyon varlığı, prostatektomi spesmeni içindeki tümörde kapsüler
penetrasyon için spesifik bir belirleyicidir.24
Lenfovasküler invazyon: Radikal prostatektomide vasküler invazyon nadiren
tesbit edilir. 4 cc’den küçük tümörlerin sadece %7’sinde görülür. Radikal prostatektomide
saptanan vasküler boşluklara yayılım ile Gleason skoru, ekstraprostatik yayılım, vesiküla
seminalis tutulumu ve tümör progresyonu ilişkili bulunmuştur.2,3
Prostata spesifik membran antijeni (PSMA) : Prostata spesifik membran antijeni
prostat kanseri için nispeten yeni bir belirleyicidir. Hem düşük dereceli hem de yüksek
dereceli olan primer ve metastatik prostat karsinomlarına ek olarak, intraepitelyal
neoplazmların çoğu tarafından salınır. Günümüzde PSMA’nın prostat kanserlerindeki
prognostik belirleyici olarak rolü belirsizdir. Oldukça kötü diferansiye ve metastatik
kanserlerden salınır, fakat lenf nodu metastazı, vesiküla seminalis invazyonu ve
ekstraprostatik yayılım ile korele değildir.23,24
24
Nöroendokrin özellikler: Nöroendokrin diferansiyasyonlu prostat karsinomuna ek
olarak
nöroendokrin
hücreler,
prostatik
duktus
ve
asinusun
komponentleridir.
Nöroendokrin özellikler kötü diferansiyasyon, kötü prognoz ve hormonal tedaviye dirençle
birliktedir.2,23
Androjen–reseptör durumu: Prostat kanserinde androjen reseptör ekspresyonu
heterojendir. İmmünhistokimyasal olarak androjen reseptörleri tespit edilemeyen
tümörlerde prognoz daha kötüdür. Metastatik prostat karsinomunda androjen-reseptör
geninde mutasyonlar saptanmıştır ve bunlar androjen bağımsız tümörlerdir.2,24,33
DNA flowsitometri durumu: Görüntüleme veya flowsitometri ile saptanan tümör
anaploidisi hem yüksek Gleason skoru, hem de daha yüksek lokal ve uzak yayılımla
ilişkilidir. DNA flowsitometri durumu güçlü bir prognostik belirleyicidir, fakat klinikteki
rolü tartışmalıdır.2,23,24,32
Kromozomal anormallikler: Klonal karyotipik anormalliklere sahip hastalar,
normal karyotiplilere göre daha kısa yaşam oranına sahiptir.2
p53 tümör süpresor gen: p53 proteini hücre büyümesini ve transformasyonunu
baskılayan en önemli tümör süpresor genidir. G1 fazını bloke ederek hücre
proliferasyonunu inhibe eder. p53 genindeki mutasyonlar (kromozom 17’nin kısa kolunda
lokalizedir) kanserlerdeki en yaygın değişikliktir. p53 fonksiyon kaybı ile hücre siklüsu ve
DNA replikasyonu bozulur. Defektif DNA tamiri ve selektif büyümenin kazanılması,
tümör oluşumu ve pogresyonu ile sonuçlanır.2,23,33 Prostat kanserinde p53 mutasyonları
genelde seyrektir. Fakat ileri evrede ve yüksek dereceli, metastatik prostat tümörlerinde
daha sıktır.24,32
Ras onkogeni: Ras onkogen p21’in ekspresyonu nükleer anaplazi derecesi,
mikroskopik derece ve prognoz ile ilişkili görülmektedir. Erken prostat kanserlerinde nadir
bir bulgudur. Tümör derecesi yükseldikçe ras onkogen ekspresyonunun arttığı tesbit
edilmiştir. Bu onkogenin ekspresyonu bağımsız prognostik parametre olarak kabul
edilmemektedir.1,2,27
25
Apopitozis: Apopitozis veya programlanmış hücre ölümü prostat kanserinin
tedaviye cevabı ve prognozu için önemli bir faktör olabilir. bcl-2 proteini apopitotik yolu
durdurur, hücre proliferasyonunda artışa ve hücre ölümünde azalmaya neden olur. Normal
prostat dokusunda bcl-2 glandın bazal hücre tabakasından salınır, sekretuvar hücrelerden
salınmaz. Hormon dirençli prostat kanserinde bcl-2’nin ekspresyonu belirgin olarak
artmıştır. Bu proteinin yükselmiş düzeyleri prostat kanser hücrelerine çevreden ve
androjenlerden bağımsız yaşama yeteneği kazandırır.23,32,33 Bu onkoprotein pozitifliği
istatistiksel olarak prostat karsinomunun rekurrensi ile ilişkili olabilir.2
Epitelyal kadherinler: Kanser hücrelerinde normalde mevcut olan hücre-hücre
etkileşimi kaybolmuştur. E-kadherin, adezyon proteinlerinden biridir. Kromozom 16q23’de
haritalanır ve prostat kanserinde allelik kayıp bölgesidir. Prostat kanserinde özellikle kötü
diferansiye tümörlerde E-Kadherin ekspresyonu belirgin olarak azalmıştır.23,24,33
Dolaşımdaki tümör hücreleri: RT-PCR tekniği ile dolaşımdaki PSA oluşturan
tümör hücrelerinin saptanması, tümör rekürrensini ve tümörün prostat glandına sınırlı
olmama ihtimalinin yüksekliğini gösterebilir.2,32
Diğer moleküler genetik markerlar: Distal 8q, p21-waf1, p27-kip1, p34-cdc-2,
p120, çeşitli siklinler ve katepsin-D gibi genetik moleküler belirleyiciler prostat
karsinomuna prognostik değer kazandırabilir.2
HÜCRE PROLİFERASYONU
Prostat kanserleri genellikle düşük düzeyde proliferasyona sahiptir. Flowsitometri S
faz fraksiyonunun saptanması, bromodeoksiüridin işaretleme, proliferasyon hücre nükleer
antijenlerinin (PCNA) ve Ki-67’nin immünhistokimyasal olarak boyanması gibi farklı
teknikler hücresel proliferasyonu değerlendirmede kullanılır. Proliferasyonun prognostik
değerinin gücü bir çok grup tarafından incelenmiş ve farklı sonuçlar elde edilmiştir.
Bazıları derece ve evre ile pozitif ilişki rapor etmişken, diğerleri böyle bir anlamlı ilişki
tespit etmemişlerdir. Tümördeki heterojen yapı sonuçları yorumlamada problem
yaratmaktadır.23 Prostat karsinomunda Ki-67 işaretleme indeksi, hem hastalığın sınırlı
olduğu hem de lenf nodu metastazlı olgularda tümör spesifik mortaliteyi saptadığı
26
söylenmektedir. Histolojik derece ve proliferasyon indeksinin saptanması güçlü bir
prognostik araçtır.2
Proliferasyon; flow sitometri (S faz fraksiyonu gibi), timidin işaretleme indeksi,
mitoz sayımı veya hücre siklusu esnasında oluşan hücresel proteinlerin (siklinler, Ki-67)
immünhistokimyasal olarak saptanması ile ölçülür.39
1- Ki-67 proliferasyon belirleyicisi: İlk kez 1983’de Gerdes ve arkadaşları
tarafından, hücre siklus bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicisi olarak tanımlanmıştır ve
kortikal timosit, germinal merkez lenfositleri, epidermisin bazal hücreleri gibi proliferatif
hücrelerde exprese edilmiştir. Aynı araştırmacılar 1984’de Non-Hodgkin Lenfomalarda Ki67 ekspresyonunu incelemişler ve Ki-67’nin önemli bir klinik gösterge olabileceğini
gözlemlemişlerdir.40,41
Ki-67 hücre siklusunun proliferatif G1, G2, M ve S fazlarında hücre tarafından
eksprese edilen, G0 fazında eksprese edilmeyen, nonhiston nükleer bir proteindir. Bu
belirleyiciye karşı esas antikor sadece taze frozen kesitlerde çalışılmıştır, bu nedenle
parafin bloklarda çalışılmak üzere monoklonal antikorların formaline dirençli epitopları
(MIB-1 ve MIB-3) geliştirilmiştir. Genelde Ki-67 ve mitoz sayımı arasında iyi bir
korelasyon vardır.42
Ki-67, 345 ve 395 kilodalton ağırlığında iki molekülden oluşan bir komplekstir ve
Ki-67 geni 10. kromozom üzerinde yer alır.41
2- Flow sitometri: Flow sitometri tekniği; sabit bir belirleyici ile, hücrelerin asılı
bir yerden akarken yaydığı ışığın ölçülmesiyle çeşitli parametrelerin belirlenmesi esasına
dayanır. Bu teknik yaklaşık 5000-10000 hücrenin analize edilmesine izin verir. Flow
sitometri ile hücre hacmi, sitoplazmik granülarite, hücre canlılığı, hücre siklus zamanı (Sfaz fraksiyonu), DNA içeriği (DNA ploidi), yüzey belirleyici fenotip ve enzim içeriği
belirlenebilir. DNA ploidi ve S-faz fraksiyonları bir çok tümörde kötü prognozla
birliktedir.42
3- Timidin işaretleme indeksi (TLI): Hücre proliferasyonunu değerlendirmede
önemi zamanla anlaşılan bir metoddur. İn vitro timidin işaretlemeyi takiben S fazı içindeki
nükleusun (DNA sentezi) sayılmasından ibarettir. Bu metod meme karsinomunda yaygın
27
olarak kullanılmaktadır. Yüksek TLI’ya sahip karsinomlular erken rekürrens ve erken ölüm
oranına sahiptir. Timidin işaretleme ve flow sitometri arasında iyi bir korelasyon vardır.42,43
4- Mitoz sayımı: Bilinen en eski ve en yaygın kullanılan metoddur. Ardışık 10-50
sahanın yüksek büyütmede mitoz açısından taranması esasına dayanır. Mezankimal
tümörler, meme karsinomu, nöroblastom ve GIST’in değerlendirilmesinde faydalıdır.42
5- Proliferasyon hücre nükleer antijeni (PCNA): Ki-67 ile birlikte parafin
gömülü materyalin, proliferatif aktivitesini immünhistokimyasal olarak değerlendirmek
için çok kullanılan bir belirleyicidir.42
6- Siklinler: Siklinler, hücre siklusunun devamlılığını kinazlar ile kompleks
oluşturarak sağlayan bir protein ailesidir. Siklin D, 11. kromozom üzerinde lokalizedir ve
hücrenin G1’den S fazına girmesini sağlar.44
ANJİOGENEZ
Anjiogenez terimi ilk olarak 1935 yılında plasentada yeni kan damarlarının
oluşumunu ifade etmek için kullanılmıştır. Tümör ile anjiogenez arasındaki bağlantıyı
gösteren ilk çalışma 1963 yılında başlatılmış ve bu çalışma sonucunda izole perfüze
organlara implante edilen tümörün büyümesi birkaç milimetreyi aşmamıştır. Bununla
beraber tümörün, donör kobaya yeniden implante edildikten sonra hızlı bir şekilde
büyüdüğü, 1 cm3 hacmini aştığı ve kobayı öldürdüğü görülmüştür. Bu durum tümörün izole
perfüze
organda
vaskülarize
olmaması,
fakat
kobayda
vaskülarize
olmasıyla
açıklanmıştır.45,46
Anjiogenez, önceden var olan damarlardan tomurcuklanma sonucu yeni damar
oluşumudur.47-49 Menstrüasyon, ovulasyon, gebelik, prenatal ve postnatal doku gelişimi ve
yara iyileşmesi gibi fizyolojik durumların yanısıra, enflamasyon, dejeneratif ve metabolik
hastalıklar ile neopaziler gibi patolojik olaylarda da önemli bir rol oynamaktadır. Fizyolojik
anjiogenez, düzenleyici parakrin uyarılar tarafından kontrol altında tutulur. Tümörlerde
gözlenen patolojik anjiogenez ise devamlı ve ilerleyicidir.45,50-53
28
Anjiogenez, spesifik stimülatör (anjiogenik) moleküller ile başlatılır ve spesifik
inhibitör (antianjiogenik) moleküller tarafından durdurulur. Anjiogenik ve antianjiogenik
moleküller, endotel hücre döngüsü sırasında devamlı olarak ve birlikte faaliyet gösterir.50,54
Tümörler; anjiogenezi, ya doğrudan sekrete ettikleri anjiogenik bileşiklerle, ya da
hücreler arası matrikste bulunan anjiogenik bileşikleri aktive ederek veya salınımını
artırarak uyarırlar. Tümör damarlanması; tümörü infiltre eden lenfosit, makrofaj ve mast
hücreleri tarafından salınan anjiogenik maddelerle de arttırılabilir.55-57
Tümörlerin anjiogenezise bağlı olarak büyüdüğü hipotezi, deneysel çalışmalar ve
klinik gözlemler ile desteklendiğinden günümüzde yaygın olarak kabul görmektedir.58
Anjiogenez, tümör hücrelerinin beslenmesini ve metabolik ürünlerin taşınmasını
kolaylaştırmaktadır. Tümör çevresindeki kapillerlerdeki defektif yapı ve sızıntıdan dolayı
malign hücrelerin invazyonu kolaylaşmaktadır. Tümör damarlanmasındaki artış dolaşıma
daha fazla hücrenin girmesine müsaade etmektedir.1
Solid tümörlerin büyümesi, metastaz yapması için anjiogeneze ihtiyacı vardır. Çapı
2-3 mm’den küçük tümörler, besin desteğini mevcut damarlardan difüzyonla sağlayabilir.
Ancak büyüyebilmesi için kapiller damarların uyarılması ve yeni kapillerlerin oluşması
gerekmektedir.45,55,58-60 Solid tümörlerin çoğu yüksek derecede vasküler olmasına rağmen;
damarları, normal doku damarları ile aynı değildir. Hücre kompozisyonu, permeabilitesi,
kan damar stabilitesi ve büyüme regülasyonunda farklılıklar mevcuttur.59
Solid tümörlerin prevasküler ve vasküler faza sahip olduğu hipotezi; klinik
semptomlar gösteren tümörler ile karşılaştırıldığında, latent prostat kanserlerinin çoğunun
çok düşük oranda kan kapilleri gösterdiği şeklindeki çalışmalarla desteklenmiştir.45,61
Prevasküler evre lokal benign tümörler ile ilişkili iken, vasküler evre metastaz
kabiliyetindeki tümör ile ilşkilidir. Anjiogenik tümörlerin hepsi metastaz yapmaz. Fakat
anjiogenezin inhibisyonu ile primer ve sekonder alanlardaki tümör hücrelerinin metastazı
önlenir.60
“Anjiogenik anahtar” olarak adlandırılan bir mekanizma ile anjiogenez inhibitör ve
aktivatörleri arasındaki denge sağlanmaktadır. İnhibitör konsantrasyonunda azalma ya da
aktivatör seviyelerindeki artış ile denge değişebilmekte ve anahtar aktive olabilmektedir.62
29
Tümör büyümesi anjiogeneze yardımcı olur, apopitoz hızının azalmasına sebep olur.
Tümör hücresinin anjiogenik fenotip içine sokulması; anjiogenezi uyaran faktörlerin fazla
salınımına, ekstrasellüler matriksten anjiogenik proteinlerin mobilize olmasına, kendi
allogenik proteinlerini üreten makrofaj gibi konak hücrelerin toplanmasına veya bu
işlemlerin tümüne sebep olabilmektedir.59,62,63
Yeni kapiller damar oluşumu daha önceden var olan venül veya kapiller
damarlardaki endotel hücrelerinden kaynaklanır. Tümör hücrelerinden anjiogenik
maddelerin sekresyonu ile oluşan endotel hücre aktivasyonu sonucu: (1) Ana damarın
bazal membranının proteoliz ile parçalanması ve kapiller filizin oluşması, (2) Endotelyal
hücre proliferasyonu, (3) Endotelyal hücrelerin anjiogenik uyarı kaynağına doğru göç
etmesi, (4) Kapiller tüp oluşumu meydana gelir.49,55,59,64 Tannock yaptığı çalışmada, tümör
hücrelerinin yeni oluşan damarların etrafında silindir şeklinde ve 150-200 µm oksijen
diffüzyon aralığı bırakarak dizildiğini göstermiştir.52
Tümör hücrelerine ilaveten, konak immün hücreleri de tümör anjiogenezinde rol
oynayabilir. Aktive makrofajlar; tümör growth faktör-alpha (TGFa), anjiotropin, tümör
nekrozis faktör-alpha (TNF-) ve basic fibroblast growth faktör (bFGf) gibi anjiogenik
maddeler sekrete edebilir. Makrofaj aktivasyonu bir çok tümörde görülür ve bu durum
tümör anjiogenezini güçlendirir.65
Anjiogenesis, tümör hücrelerinden ve tümör stromasındaki konak hücrelerden
salınan anjiogenik moleküllerle düzenlenir.65,66 Anjiogenik anahtar açıldığında iki yönlü
parakrin stimülasyon başlar. Prolifere tümör hücreleri tarafından uyarılan anjiogenik
faktörler, endotel hücrelerinin proliferasyonunu stimüle eder ve prolifere olan endotel
hücreleri tarafından sekrete edilen büyüme faktörleri tümör hücrelerinin proliferasyonunu
stimüle eder.59
30
Tablo 3. Kanserde anjiogeneze etki eden faktörler.59
Anjiogenezi uyaranlar
Anjiogenezi inhibe edenler
Vascular endothelial growth faktor (VEGF)
Platelet factor 4
Basic fibroblast growth faktor (bFGF)
Trombospondin-1
Acidic fibroblast growth faktor (aFGF)
Tissue inhibitors of metalloproteinases
(TIMP-1,2,3)
Insulin-like growth faktor 1 (IGF-1)
Prolactin (16-kDa fragment)
Granulocyte macrophage colony-stimulating
factor (GMCSF)
Angiostatin (38-kDa fragment of
plasminogen)
Transforming growth factor alpha (TGF-)
Endostatin (20-kDa fragment of collagen
XVIII)
Transforming growth factor-β (TGF-β)
bFGF soluble receptor
Tumor necrosis factor (TNF-)
Interferon 
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Placental proliferin-related protein
Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) Interleukin-1, 12
kFGF
Anjiogenezin sentetik inhibitörleri
Angiogenin
Inhibitors of MMPs
Proliferin
TNP-470 (Fumagillin analogue)
Interleukin-8 (IL-8)
Thalidomide
Placental growth factor
Pentosan polysulfate
Integrin 5β3, 5β5
VEGF-blocking antibodies
Metalloproteinase (MMP)
Integrin 5β3-blocking peptides
Vascular endothelial growth faktor (VEGF) ve anjiopoietinler (Ang 1 ve Ang 2)
embriyonik vaskülögenez ve adult anjiogenezinde özel bir role sahiptir. VEGF, in vivo ve
in vitro koşullarda endotel hücrelerine yüksek derecede spesifikliği gösterilen en güçlü
anjiogenik faktördür. VEGF bir çok mezenkimal ve stromal hücreler tarafından salınır.
VEGF, endotel hücrelerinin proliferasyon ve motilitesini stimüle ederek yeni kapiller
filizlerin oluşmasını başlatır. Bu yeni oluşan kapiller frajildir ve stabilizasyonu için perisit
ve düz kas hücrelerinin ortaya çıkmasına ve ekstasellüler matriks proteinlerinin birikimine
ihtiyaç vardır. Anjiopoietin 1 ve 2, PDGF ve TGF-β stabilizasyon sürecini sağlarlar.47,49,67
31
VEGF, solid malign tümörlerin çoğu tarafından sekrete edilmektedir ve hasta
prognozunda bir negatif belirleyici olarak kabul edilmektedir.59,68 İn vitro malign
hücrelerden VEGF salınımı; PDGF, bFGF, IGF-1, TNF-, TGF- ve β, IL-1β ve IL-6
tarafından artırılmaktadır. p53 ve von Hippel Lindau gibi tümör supresör genlerin
mutasyonu veya kaybı, VEGF sekresyonunu artırmaktadır.47,59 VEGF nötralizasyonu,
anjiogenezin ve tümörün belirgin inhibisyonuna yol açar.47
VEGF, prostat kanseri anjigenezinde de önemli role sahip olarak gözükmektedir.
VEGF salınımının tümör evresi, derecesi, mikrodamar dansitesi (MDD) ve klinik sonuçla
ilişkili olduğu gösterilmiştir.47,68
İn vitro koşullarda yapılan çalışmalarda, mast hücreleri ve mast hücrelerinden
salınan heparinin kapiller endotelyal hücre hareketini artırdığı gösterilmiştir.46,52,57
Transforming growth factor-β (TGF-β), tümöre ilaveten böbrek, plasenta ve
trombosit gibi normal hücrelerde de bulunur. TGF-β, in vivo çalışmalarda makrofaj,
fibroblast, kollojen üretiminde artış ve kapiller oluşumunu uyarırken; in vitro çalışmalarda
endotelyal hücre proliferasyonunu yerine göre uyarabildiği gibi inhibe ettiği de
gösterilmiştir.46
Prostoglandin E1 ve E2 gibi lipidler anjiogenezi uyarırlar. Ancak prostaglandinlerin
kapiller büyümeyi nasıl sağladıkları açık değildir.46
Çeşitli faktörlerin in vivo olarak anjiogenezi stimüle ettiği açık olmasına rağmen,
in vitro olarak kapiller endotel hücre hareketi ve proliferasyonuna etkisi oldukça farklılık
gösterebilmektedir. Bazı anjiogenik faktörler endotel hücre hareketini, proliferasyonunu
veya her ikisini uyarırken; diğerleri bu sürece etki etmemekte veya endotel hücre
proliferasyonunu inhibe etmektedir.46
Bu sonuçlar anjiogenetik faktörlerin direkt veya dolaylı olarak etki edebildiğini
düşündürmüştür. aFGF, bFGF ve TGF- direkt etkili anjiogenik faktör iken; in vitro
vasküler endotel hücrelere etki etmeyen diğer anjiogenik faktörler, dolaylı etkili olarak
32
sınıflandırılmaktadır. Dolaylı yolların detayları kesin olarak bilinmemesine rağmen, üç
ihtimal üzerinde durulmaktadır. Dolaylı anjiogenik faktörlerin etkisi için birinci ihtimal;
makrofajların mobilizasyonu ve aktivasyonunu sağlayarak, vasküler endotel hücreleri için
büyüme faktörleri, kemotaktik faktörler veya her ikisini salgılatarak etki göstermesidir.
İkinci ihtimal ektrasellüler matriksde depo edilen endotelyal mitojenlerin (bFGF gibi)
salınımına yol açmasıdır. Üçüncü ihtimal ise intrasellüler
endotelyal büyüme faktör
depolarının boşaltılmasıdır.46,58,63
Tümör hücreleri bir çok yolla neovaskülarizasyona yol açabilirler. (i) tümör
hücreleri anjiogenik faktörleri sentez edebilirler, (ii) bazı tümörler makrofajları uyarır ve
anjiogenik faktör salmak için aktive edebilir, (iii) diğer tümörler, tümör hücrelerinin
spesifik kollojenaz ve heparinaz sentezleme kabiliyetinden dolayı, ekstasellüler matrikste
depolanan anjiogenik faktörleri salgılayabilir, (iv) bazı tümörler birden fazla anjiogenik
faktör salınımı yeteneğinde olabilir. (örneğin FGF ve FGF-), (v) bazı tümörler,
postkapiller venüllerden fibrinojen sızıntısına sebep olan bir vasküler permeabilite faktörü
salabilir. Ekstravasküler alanda oluşan fibrin jel, yeni kapiller yatağın oluşumunda önemli
bir rol oynamaktadır. Fibrin, in vitro endotelyal hücre haraketini uyarmakta ve in vivo
anjiogenik faktörleri salan makrofajların buraya göçünü sağlamaktadır.46
Normal dokuda bulunan ve tümörlü dokudan salınan anjiogenik peptidler arasında
çok az biyokimyasal farklılık vardır ya da hiç yoktur. Malignensiye cevap olarak oluşan
yeni kapiller ve fizyolojik neovaskülarizasyon sürecinde oluşan yeni kapiller arasında
önemli morfolojik fark yoktur. Tümör anjiogenezisi ile nonneoplastik anjiogenez
arasındaki en önemli fark, tümöre bağlı anjiogenezin çok yoğun olması ve devamlılık
göstermesidir. Tümör anjiogenezi, neoplazm ortadan kalkıncaya ya da hasta ölünceye kadar
devam eder. Yara iyileşmesi gibi nonneoplastik anjiogenezde ise yara içinde yeni oluşan
kapiller damarlar yoluyla doku oksijenlenmesi arttığından makrofajların anjiogenik
kapasitesi sona ermektedir.46
Tümör dokusu yanında, bir çok normal doku da endotelyal büyüme faktörleri
içermektedir. Fakat bu faktörler, kısa süreli anjiogenezin görüldüğü ovulasyon ve yara
iyileşmesi gibi durumlarda geçici süreyle salınırlar. Tümörler ise anjiogenik faktörleri
devamlı olarak salarlar.52,58
33
Anjiogenez, metastaz için gereklidir ve anjiogenez olmazsa tümör hücreleri nadiren
sirkülasyona girer. Tümör alanındaki kan damarı artışı malign hücrelerin sirkülasyona
girmesini kolaylaştırmaktadır. Yeni oluşan kapillerler daha fragmante bazal membrana
sahiptir. Yeni oluşan kapillerler tümör hücreleri tarafından, matür damarlara oranla daha
kolay penetre edilebilir. İnvaze olan kapiller, metastaz oluşumuna aktif olarak katılabilir ve
vasküler alanlara tümör hücresinin girişini kolaylaştırarak sistemik yayılıma neden olur.65
Metastazın oluşması için tümör anjiogenezisi gereklidir fakat yeterli değildir.
Metastaz yapabilmesi için tümör hücresi prolifere olmalı, konak dokuyu penetre etmeli,
damar içinde canlı kalmalı, konak immün sisteminden kaçmalı ve vücudun farklı bir
yerinde büyümeye başlayabilmelidir. Örneğin bronşiyal karsinoid tümörler; çok vasküler
tümör olmasına rağmen, uzak alanlara nadiren metastaz yaparlar.65
Anjiogenezin yoğunluğunun, insan tümörlerinde metastazın habercisi olmasıyla
ilgili ilk bulgu kütanöz melanomlarda yapılan çalışma sonucunda rapor edilmiştir. Bu
çalışmada; metastazlı vakalardaki tümör tabanındaki vasküler alan, metastazı olmayanlara
göre iki kez daha fazla olarak tespit edilmiştir.69
Antianjiogenik tedavi
Tümör büyümesi ve metastazı anjiogeneze bağlı olduğundan, tedavi bu süreci
durdurmak üzerine odaklanmıştır. Antianjiogenik tedavi; tümör hücreleri veya konak
tarafından salınan proanjiogenik peptidlerin üretimini, etkisini veya her ikisini inhibe
ederek; veya tümör içinde anjiogenez inhibitörlerinin salınımını artırarak direkt endotel
hücrelerine yönlendirilebilir. Tümör hücrelerinden, direkt endotel hücrelerine yönlendirilen
antianjiogenik
tedavi,
malign
hastalıkların
yeni
tedavi
stratejisi
olarak
değerlendirilmektedir.63,66
Yaygın olarak antianjiogenik tedavi, antiproliferatif olarak kabul edilmesine
rağmen; yakın zamanda antianjiogenik tedavinin apopitoz ve tümör regresyonuna yol
açabileceği de bulunmuştur.66 Hayvan modellerinde anjiogenez inhibitörleri ile tedavi,
antitümör etkisi göstermektedir.63
CD34 immünhistokimyasal belirleyici
34
İnsan CD34 molekülü, miyeloid lösemik hücre çizgisinde tesbit edilmiştir.
Hematopoetik
progenitör
hücrelerin
ve
endotelyal
hücrelerin
belirleyicisidir.45,70
Araştırmalar, immatür lösemilere ve vasküler tümörlere ek olarak histolojik olarak farklı
hematolenfoid olmayan neoplazmlarla da reaksiyon verdiğini göstermiştir. Bunlar soliter
fibröz tümör, gastrointestinal stromal tümör, iğsi hücreli lipom, dermatofibrosarkoma
protuberans, epitelioid sarkomlar, myofibroblastomlar ve nöral tümörlerdir. Çok nadir
olarak bazı karsinomlar, melanomlar ve non-hodgkin lenfomalar da CD34 eksprese
edebilir.42,70
CD34, yaklaşık 110 kd moleküler ağırlığında tip1 integral membran proteinidir.
Moleküler anti-CD34 antikorları MY10 ve QBEND10 pratikte yaygın olarak
kullanılanlarıdır.70 CD34’e karşı oluşmuş antikorlar arter ve venlerdeki endotelyumla
reaksiyon verir. Kapiller endotelyumla daha yoğun olarak boyandığı bulunmuştur.45
Prostat karsinomunda, proliferatif indeksi yüksek olguların (Ki-67>%20) agresif
seyir izlediği ve bu olgularda tedaviye yanıtın daha kötü olduğu bildirilmektedir.
Mikrovasküler yoğunluğun prognostik açıdan önemli olması ve bununla ilişkili olarak yeni
tedavi seçeneklerinin uygulama aşamasında bulunması bu konuyla ilgili yapılan
çalışmaların sayısını giderek artırmaktadır.63,66,71-75
35
MATERYAL VE METOD
Ekim 2002 ile Mart 2005 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji bölümüne gelen, transüretral rezeksiyon (TUR) veya radikal prostatektomi yapılan
ve prostat adenokarsinomu tanısı alan olgular tarandı. Seçilen 45 olgu çalışma kapsamına
alındı.
Olgulara ait tüm preparatlar gözden geçirilerek, histolojik grade ve perinöral
invazyon yeniden değerlendirildi. Kanama ve nekroz alanları içermeyen, tümör stroma
ilişkisini en iyi gösteren preparatlar, CD34 ve Ki-67 antikoru ile boyanmak üzere
immünhistokimyasal inceleme için seçildi.
İMMÜNHİSTOKİMYA
İmmünhistokimya için seçilen preparatların parafin bloklarından hazırlanan 2-3
mikrometrelik parafin kesitler, önceden Histogrip’le (Zymed) muamele edilmiş lamlara
alınarak bir gece etüvde 37ºC’de bekletildi. Kesitler ksilende berraklaştırılıp, alkol
içerisinde rehidrate edildi. Alkolden arındırmak için PBS’de (fosfat tamponlu salin) üç kez
çalkalandı. Antijeni açığa çıkarmak için kesitler 10mM sitratlı tampon (pH 6) içerisinde
mikrodalga fırında ısıtıldı. Aynı tampon içerisinde, 20-30 dakika oda ısısında soğumaya
bırakıldı. Dokulardaki endojen peroksidaz aktivitesini ortadan kaldırmak için, kesitlere %
3’lük hidrojen peroksit çözeltisi damlatılıp 10 dakika bekletildi. Daha sonra protein blok
solüsyonu (TA-125-UB, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 10 dak.), primer antikor,
sekonder antikor (TA-125-BN, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 10 dak.) ve
streptavidin-HRP (TA-125-HR, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 20 dak.)
ile
işlemden geçirildi. Her işlemden sonra kesitler PBS ile çalkalandı. Son olarak Mayer
hematoksilen ile zıt boyama yapılıp, kapatıldı.
İmmünhistokimyada primer antikor olarak şunlar kullanıldı: CD34 (klon
QBEnd/10, Novocastra Lab, United Kingdom, 60 dak.), Ki-67 (klon SP6, Rabbit
monoklonal antikor, Neomarkers, Fremont, CA, USA, 60 dak).
36
Negatif kontrol, primer antikor basamağının atlanması ile yapıldı. Pozitif kontrol
ise CD34 için normal prostat dokusundaki damar yapıları, Ki-67 için epitel bazal tabakası
ve germinal merkezler kullanıldı.
İmmünhistokimyasal Boyamanın Değerlendirilmesi
Damarlar, endotelde bulunan insan hematopoetik progenitör hücre antijeni
CD34’ün immünhistokimyasal olarak gösterilmesi ile değerlendirildi. Çevresindeki tümör
hücreleri ve bağ dokusu elemanlarından ayrı duran, kırmızı kahverengi boyanma gösteren,
tek endotel hücresi veya endotel hücre kümesi, lümeni olup olmamasına bakılmaksızın birer
mikrodamar olarak kabul edildi.76,77 Primer tümör içerisinde en yoğun damarlanma gösteren
alanların daha fazla sayıda sistemik olarak yayılacak tümör hücresi meydana
getirebilmesinden yola çıkılarak ışık mikroskobu ile küçük büyütmede (40x ve 100x), en
yoğun damarlanma gösteren invaziv tümör alanları (hot spot) saptandı.76-80 Mikrodamar
sayısı, vaskülarizasyonun en yoğun gözlendiği üç alanda sayıldı. Büyük büyütme (400x)
alanlarında saptanan en yüksek sayı mikrodamar sayısı olarak kabul edildi.
İmmünhistokimyasal incelemede Ki-67 pozitifliği, nükleer boyanma olarak izlendi.
Tümör içerisinde, boyanmanın en yaygın izlendiği alanda, toplam 1000 hücre sayıldı.
Pozitif reaksiyon gösteren hücreler belirlendi ve yüzdeleri hesaplandı. Boyanma şiddeti
dikkate alınmadı.78
Değerlendirmeler, Olympus Bx50 ışık mikroskobunda, 400x (40x objektif lens, 10x
oküler lens, 0,151 mm2) büyütmede yapıldı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz için vakalar tümör derecesine göre iki gruba ayrıldı. 7 ve
üzerinde olanlar (25 vaka) grup I, 6 ve altında olanlar (20 vaka) grup II olarak
belirlendi.
Perinöral invazyon var: 1, görülemedi: 0 olarak değerlendirildi.
37
İstatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows. 10.0
istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda Mann-Whitney U ve ki-kare testleri
kullanıldı. Korelasyon analizleri Pearson yöntemi ile yapıldı. 0.05’in altındaki p değerleri
anlamlı kabul edildi.
38
BULGULAR

Vakaların 28’i (%62.2) TUR, 17’si (%37.8) radikal prostatektomi materyalidir.

I. Grup (Gleason skor 7 ve üzerindekiler) 25 olgudan (%55.5), II. grup (6 ve
altındakiler) 20 olgudan (%44.5) oluşmaktadır (Resim 1-3).

I. grup Gleason skoruna göre değerlendirildiğinde; 8 vaka skor: 7 (%17.7), 5 vaka
skor: 8 (%11.1), 11 vaka skor: 9 (%24.4) ve bir vaka skor: 10 (%2.2) olarak tespit
edildi.

II. grup Gleason skoruna göre değerlendirildiğinde; 18 vaka skor: 6 (%40), bir
vaka skor: 5 (%2.2) ve bir vaka skor: 4 (%2.2) olarak belirlendi.

I. Grupta bulunan 25 olgunun 19’unda (%76), II. grupta bulunan 20 olgunun
8’inde (%40) perinöral invazyon mevcuttur (Resim 4).

İmmünhistokimyal boyamada CD34 ile pozitif reaksiyon, endotel hücre ve hücre
kümelerinin kırmızı kahverengi boyanması şeklinde görüldü (Resim 5-7). CD34
ile mikrodamar dansitesi (MDD); I. grupta 12.33 ile 102.33 ortalama değer
(OD): 36.65, standart sapma (SS): 19.86, II. grupta, 8.66 ile 52.33 (OD:24.34,
SS:12.41) arasında bulundu. Tümörde, MDD ile Gleason skor arasında pozitif
ilişki bulundu (p= 0.031). Buna göre Gleason skoru 7 ve üzerinde olan (grup I)
olgularda MDD, Gleason skoru 6 ve altında olan (grup II) olgulara göre belirgin
yüksek olarak izlendi (Tablo 4). MDD ile perinöral invazyon arasında ilişki
gösterilemedi (p=0.068, Tablo 9).

İmmünhistokimyal boyamada Ki-67 ile pozitif reaksiyon, nükleer boyanma
şeklinde görüldü (Resim 8-10). Ki-67 ile boyanma oranı; I. grupta %1 ile %30.13
(OD: 9.53, SS: 7.39), II. grupta ise %0.66 ile %12.5 (OD: 3.93, SS: 3.33) arasında
bulundu. Tümör hücrelerinde, Ki-67 oranı ile Gleason skor arasında pozitif ilişki
bulundu (p= 0.002). Buna göre Gleason skoru 7 ve üzerinde olan (grup I)
39
olgularda Ki-67 oranı, Gleason skoru 6 ve altında olan (grup II) olgulara göre
belirgin yüksek olarak izlendi (Tablo 4). Ayrıca her iki grupta (grup I+II),
perinöral invazyon saptanan olguların Ki-67 değerleri, perinöral invazyon
olmayan olgulara göre anlamlı derece daha yüksek bulundu (p= 0.022). Perinöral
invazyon izlenen tümörlerde Ki-67 oranı, perinöral invazyon izlenmeyenlere göre
daha yüksektir (Tablo 9).

Tümör hücrelerinde MDD ve Ki-67 oranları arasında anlamlı bir ilişki
gösterilemedi (p= 0.223, Tablo 6). Grup I ve Grup II’de, perinöral invazyon olan
ve olmayan olguların, MDD ve Ki-67 oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki izlenmedi (Tablo 7 ve 8).

Grup I’de perinöral invazyon pozitifliği (%76), grup II’ye göre (%40) anlamlı
derecede daha yüksek bulundu (Ki-kare= 6,00, p= 0,014). Buna göre Gleason
skoru 7 ve üzerinde olan olgularda perinöral invazyon , Gleason skoru düşük
olgulara göre daha fazla görülmektedir (Tablo 5).
40
Tablo 4. Grup I ve II’deki ortalama MDD ve Ki-67 değerleri
Grup I
OD
36,65
9,53
MDD
Ki-67 oranı
SS
19,86
7,39
Grup II
OD
24,34
3,93
SS
12,41
3,33
P<0,05 anlamlı
20
16
12
8
Ki-67
4
0
Grup I
Grup II
Grafik 1. Grup I-II’nin ortalama Ki-67 değerleri
41
p
0,031
0,002
Grafik 2. Grup I-II’nin ortalama MDD değerleri
Tablo 5. Grup I-II ve perinöral invazyon arasındaki ilişki
Perinöral invazyon
Yok
Var
Grup I
n
6
19
Grup II
n
12
8
%
24,0
76,0
P<0,05
42
%
60,0
40,0
Ki-kare
p
6,00
0,014
Grafik 3. Grup I ve II’de perinöral invazyon pozitif olgular
Tablo 6. Grup I-II ve tüm gruptaki MDD ve Ki-67 korelasyon katsayıları
MDD-Ki67 korelasyon katsayıları
Tüm grup
Grup I
Grup II
0,223
0,071
0,209
43
Grafik 4. Grup I ve II’de her bir olgunun MDD ve Ki-67 korelasyon katsayıları
Tablo 7. Grup I’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67
değerleri
Perinöral invazyon
Grup I
MDD
Ki-67
Yok
OD
42,66
7,33
SS
34,06
4,07
44
Var
OD
35,07
10,23
SS
15,29
8,13
p
0,945
0,733
Grafik 5. Grup I’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67
değerleri
Tablo 8. Grup II’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67
değerleri
Perinöral invazyon
Grup II
MDD
Ki-67
Yok
OD
18,57
3,08
SS
9,18
3,17
45
Var
OD
30,12
5,20
SS
13,00
3,36
p
0,083
0,069
Grafik 6. Grup II olgularda perinöral invazyon ile MDD ve Ki-67 değerleri arasındaki
ilişki
Tablo 9. Tüm grup (I+II) perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67
Değerleri
Perinöral invazyon
Tüm grup (I+II)
MDD
Ki-67
Yok
OD
27,83
4,50
SS
24,18
3,96
46
Var
OD
33,60
8,74
SS
14,58
7,37
p
0,068
0,022
Tüm grup (I+II)’da perinöral invazyon olan ve olmayan olgular arasında MDD
bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur.
Tüm grup (I+II)’da perinöral invazyonu olan olguların Ki-67 değerleri, perinöral
invazyonu olmayan olgulara göre anlamlı derecede yüksektir (p= 0.022).
Grafik 7. Tüm grup (I+II) perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67
değerleri
47
TARTIŞMA
Gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci en sık ölüm nedeni
malign tümörlerdir.50 Kansere bağlı ölümlerden sorumlu tümörler arasında ikinci sırada
gelen prostat karsinomu erkeklerde en sık saptanan malign tümördür.19,20,77,81-83 Otopsi
serilerinde
80-89
yaş
arasındaki
kişilerde
%71
oranında
prostat
karsinomu
belirlenmektedir.77 Tümörlerin çoğu tarama programları çerçevesinde erken dönemde
insidental olarak belirlenmekte ve bu tümörlerin malignite potansiyeli kesin olarak
bilinmemektedir. Bu vakalarda gereksiz tedavileri önlemek ve bazen çok agresif
seyredebilen tümörleri ayırabilmek için yeni metodlara ihtiyaç duyulmaktadır.75,84,85
Tüm karsinomlarda olduğu gibi prostat karsinomunda da patolojik evre mükemmel
bir
prognoz
göstergesi
değerlendirilememektedir.77,84,86
olmasına
karşın,
Özellikle
operasyon
ekstraprostatik
öncesi
yayılım,
tam
olarak
ancak
radikal
prostatektomi materyalinde belirlenebilmekte ve diğer görüntüleme yöntemleri bunu kesin
olarak gösterememektedir.83,84.
Prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde uyumu sağlamak için kriterler
belirlenmiştir. “College of Amerikan Pathologists” (CAP) bu kriterleri 3 grupta toplamıştır:
1) literatürle iyi desteklenmiş ve/veya tedavide kullanılabilir, 2) biyolojik veya klinik geniş
serilerde çalışılmış ve 3) diğerleri.13,24,32,36,87,88
Birinci kategoride serum PSA düzeyi, Gleason grade, patolojik evre, cerrahi sınırlar
bulunur. İkinci kategoride DNA ploidi, prostatektomi spesmeninde ve iğne biyopsilerinde
tümör volümü, histolojik subtipler bulunur. Üçüncü kategoride perinöral invazyon, lenf
nodu mikrometastazları, morfometriler (nükleer yuvarlaklık, kromatin yapısı), mitotik figür
sayımı,
hücre
proliferasyonunun
değerlendirilmesi
ve
mikrodamar
sayısı
mevcuttur.13,24,32,36,87,88
Tümörlerin büyüme metastaz yapma eğiliminin tümör anjiogenezi ile ilişkili
olabileceği düşüncesinden hareketle ilk kez melanomlarla ilgili bir çalışma yapılmıştır.
Bunu meme, mesane ve serviks karsinomları ile ilgili olanlar izlemiştir. Yapılan
48
çalışmalarda vasküler dansite olarak tesbit edilen tümör ilişkili anjiogenezin bir çok solid
tümörde prognostik bilgi verdiği gösterilmiştir.69,76,77
Mikrodamar yoğunluğu endotel hücrelerine karşı antikorlar kullanılarak rutin
immünhistokimyasal metodlarla tesbit edilir. Bu amaçla CD31, CD34 ve faktör VIII gibi
panendotelyal belirleyiciler kullanılmaktadır. Endoglin (CD105) de neovaskülarizasyonu
göstermede kullanılan daha yeni bir belirleyicidir.65,89,90 Bazı çalışmalarda CD31’in yüksek
oranda plazma hücreleriyle, tümör hücreleriyle, daha az miktarda fibroblastlarla ve
CD34’ün de bazı tümör hücreleriyle, faktör VIII’in ise megakaryositler ve trombositlerle
çapraz reaksiyon verdiği gösterilmiştir.37,45,65,89 Ayrıca bu belirleyiciler yeni oluşan damarlar
yanısıra tümör içinde hapsolan normal damarlarla da reaksiyon vermektedir.65,89 CD105 ile
tümör dokusu etrafındaki kan damarları kuvvetli boyanma gösterirken, geniş damarlarda ve
normal dokudaki damarlarda boyanma izlenmez.91,92 CD105’in tümör anjiogenezini
göstermedeki üstünlüğü bilinmesine rağmen pratik zorluklar nedeniyle çalışmamızda
çapraz reaksiyonlar gözönünde bulundurularak CD34 kullanılmıştır.
Çalışmamızda arşiv materyalimiz arasından seçilen 45 vaka değerlendirilmiştir.
Vakalarda mikrodamar yoğunluğunun ve proliferasyon hızının grade ve perinöral invazyon
ile ilişkisi araştırılmıştır. Gleason sınıflaması kullanılan vakalarda Gleason skoru 2, 3 ve 4
olanlar düşük, 5, 6 ve 7 olanlar orta, 8, 9 ve 10 olanlar yüksek skorlu gruplar olarak
değerlendirilmektedir. Ancak son yıllardaki çalışmalarda özellikle pattern 4’ün de
görüldüğü vakalarda prognozun belirgin biçimde kötüleştiği, bu nedenle skoru 7 olan
vakaların ayrıca değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.36,45 Çalışmamızda bu
nedenle vakaları 7 ve üzerinde olanlar (25 vaka), 6 ve altında olanlar (20 vaka) olmak
üzere 2 grupta inceledik.
Çalışmamızda birinci grubun mikrodamar dansitesi, ikinci gruba göre anlamlı
derecede yüksek idi. Weidner ve arkadaşları77 da Gleason skoru 4-5, 6-7 ve 8-9-10 olan
gruplar arasında anlamlı farklılık saptamış ve mikrodamar yoğunluğunun özellikle yüksek
grade ile giderek arttığına dikkat çekmiştir. Bettencourt ve arkadaşlarının45 yaptığı benzer
bir çalışmada da ortalama mikrodamar yoğunluğunun; nükleer derece, Gleason skor ve
patolojik evreyle korele olduğu, yaş ve ırkla anlamlı olarak değişmediği, komşu benign
prostat dokusunda ise belirgin bir damarlanma artışı olmadığını göstermişlerdir. Dagmar ve
arkadaşları82, patolojik evre 2 ve 3 olan prostat kanserli hastalarda mikrodamar dansitesinin
49
patolojik evre ve derece ile korele olduğunu göstermişlerdir. Bostwick ve arkadaşları86
yaptığı çalışmada ise, iğne biyopsilerinde optimize mikrodamar yoğunluğunun, serum PSA
düzeyi ve Gleason skoruna ek olarak belirlenmesinin, radikal prostatektomide saptanan
ekstraprostatik yayılımı, preoperatif evrede en iyi belirlediğini göstermişlerdir. Radikal
prostatektomi ve iğne biyopsilerinde saptanan MVD arasındaki uyumu araştıran
çalışmacılar sonuçların korele olduğunu belirtmişlerdir.83,84
Silberman ve arkadaşlarının76 geniş bir seriyi içeren çalışmasında Gleason skoru 5
ile 7 arasındaki gruplarda patolojik evreler ile anjiogenik aktivite arasında korelasyon
olmadığı, ancak Gleason skor, tümör anjiogenezisi, ve kapsüler penetrasyonun radikal
prostatektomi sonrası progresyon ile ileri derecede anlamlılık gösterdiğini belirlemişlerdir.
Tedavi öncesi PSA değeri ve yaş ile böyle bir anlamlılık görülmemiştir.
Kılıçaslan ve arkadaşları,80 Gleason skoru 7 ve üzerinde olanlar ile skoru 6 ve
altında olanların oluşturduğu gruplarda yaptıkları çalışmada, gruplar arasında anjiogenik
aktiviteler bakımından istatistiksel anlamlı sonuç elde edememişlerdir. Bunu da çoğunlukla
skorun 6 olmasına, düşük ve yüksek skorlu az vakanın bulunmasına bağlamışlardır.
Rubin ve arkadaşlarının85 klinik olarak lokalize prostat kanserinde yaptığı
çalışmada, mikrodamar dansitesinin; tümör derecesi, patolojik evre ve klinik sonuçla
korele olmadığı görülmüştür. Bu da prostat kanserinin tümör heterojenitesinden dolayı
“sıcak nokta” olarak da adlandırılan “hot spot”u belirlemedeki güçlüklere, incelenen
olgulardaki mikrodamarları belirleme yollarına ve mikrodamarları tesbit etmede kullanılan
antikorların zayıflığına bağlanmıştır.
Hall ve arkadaşları,93 eksternal ışın radyoterapisiyle tedavi edilen, klinik olarak
lokalize prostat kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada tümör anjiogenezinin, serum PSA
ve PAP düzeyi, Gleason skoru ve DNA ploidisi ile korele olduğunu göstermişlerdir. Klinik
olarak lokalize prostat kanserli hastalarda tedavi seçimi problem olmuştur. Birleşik
Devletlerde radikal prostatektomi ve eksternal ışın tedavisi en yaygın kullanılan tedavi
yöntemleridir. Bu çalışma, ışın tedavisi alan hastalardaki mikrodamar değerlendirmesinin
prognostik önemi olduğuna dair yapılan pilot çalışma niteliğindedir. Radyoterapi
yetmezliği, klinik nüks ve PSA artışıyla olduğu gibi mikrodamar dansitesinin artışıyla da
beraber olduğu saptanmıştır.
50
Anjiogenezisin sistemik metastaz ile korele olduğun gösteren çalışmalar da
vardır.77,84 Yüksek mikrodamar yoğunluğunun yüksek metastaz riskine işaret etmesinin
nedeni, tümör hücrelerinin daha geniş bir vasküler yüzeyden dolaşıma kaçma olasılığının
daha yüksek olmasıdır.66,90 Fakat yine de invazyonun meydana gelmesi sadece
damarlanmaya bağlı değildir. Kanser hücrelerinin kalıtımsal bazı özelliklerini de gerektirir.
Örneğin adrenal adenomlar, oldukça anjiogenik benign tümörlerdir. Metastatik hastalık
oluşması için anjiogenezis tek başına yeterli değildir.66
Böbrekte, renal hücreli karsinomda yapılan bir çalışmada, mikrodamar dansitesi
diğer malign neoplazmlarda rapor edilenlerden üç kat daha fazla bulunmuştur. Bu da renal
hücreli karsinomun aşırı vasküler yapısına bağlanmıştır. Renal hücreli karsinomda
mikrodamar dansitesinin prognostik değerinin olmadığı sonucuna varılmıştır66.
Meme kanserinde tümör anjiogenezinin prognostik önemini araştıran pek çok
çalışma yapılmıştır. Artmış damar sayısı (MVD) ile tümörün agresif davranışı arasında
ilişki olduğunu söyleyenlerin yanısıra94,95, hastalıksız ve tüm sağ kalım süresi ile
mikrodamar yoğunluğu arasında ilişki bulamayan çalışmacılar da vardır.96,97 Yine larinks
kanserinde yapılan çalışmalarda da lenf nodu metastazı ve anjiogenez arasında korelasyon
olduğunu söyleyenler olduğu gibi,98 lenf nodu metastazı ve anjiogenez arasında ilişki
saptanmayan çalışmalar da vardır.99-102
Serviks kanserinde artmış mikrodamar dansitesinin lenf nodülü metastazı ile ilişkili
olduğu ve metastatik potansiyeli belirlemede faydalı bir prognostik parametre olabileceği
gösterilmiştir.1,103
Farklı organ tümörlerinde anjiogenez ile ilgili yapılan çalışma sonuçları arasındaki
farklılıkları birkaç nedene dayandırarak açıklamak mümkündür:
1- Mikrodamar sayısının tesbit edilmesiyle ilgili çeşitli problemler vardır. Hot spot
olarak ifade edilen tümörde en yoğun mikrodamar bulunan alanın nasıl seçildiği önemlidir.
Farklı tümör alanları arasında mikrodamar yoğunluğu açısından fazlaca heterojenite olması
hatalı sonuçların ortaya çıkmasına neden olacaktır. Bu sorunun üstesinden gelmek için her
tümör bloğu incelenmeli ve immünhistokimya uygulanmalıdır. Ancak bu yöntemin
uygulanması pahalı ve zaman alıcı bir işlemdir.
51
2- Mikrodamarları işaretlemek için kullanılacak antikor seçimi de muhtemel bir
hataya sebep olabilir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde ve meme kanserinde
yapılan iki ayrı çalışmada faktör seçiminin çalışma sonuçlarını ne kadar çok etkilediği
açıkça görülmüştür. Bu çalışmalarda aynı vakalarda hem panendotelial belirleyicilerden bir
tanesi hem de CD105 çalışılmıştır. Endoglinle işaretlenen mikrodamar yoğunluğu bağımsız
prognostik parametre olarak bulunurken, diğer belirleyicilerin kullanılmasıyla elde edilen
veriler istatistiksel anlamlı sonuçlar ortaya koymamıştır.89,104
3- Hatanın diğer kaynağı mikrodamar sayma metodu da olabilir. Bazı çalışmalarda
bizim çalışmamızda olduğu gibi sayma işlemi ışık mikroskobunda yapılmıştır. Boyanan her
tek hücre ve birbiri ile bağlantılı hücre grupları tek bir damar olarak kabul edilmiştir. Bazı
çalışmacılar, MVD sayımının otomatize edilmiş morfometrik analizlerle saptanmasının
patolojik evreyi bağımsız olarak belirleyebileceğini söylemiştir.77,84 Yörükoğlu ve
arkadaşları105 ise otomatize edilmiş morfometri pahalı ve zaman isteyen bir tekniktir, bu
metod rutinde kullanılamaz, gözlemcinin deneyimine ve becerisine bağlıdır demişlerdir.
Dokulardaki hücre topluluklarının hacmi; proliferasyon, diferansiasyon ve apopitoz
oranlarına göre değişir. Hücre sayısının artması, proliferasyonun artmasına veya hücre
ölümünün azalmasına bağlıdır.44
İmmünhistokimyasal tekniklerle hücre proliferasyonunun tayini, benign ve malign
lezyonların tanınması, prognozunun belirlenmesi, seyrinin takibi ve etkili tedavi
yöntemlerinin planlanmasında kullanılabilecek yöntemler arasındadır.2,3,63,66,75
Çalışmamızda hastalığın prognozunun belirlenmesinde oldukça önemli yeri olduğu
bilinen hücre proliferasyonu ile histolojik grade, mikrodamar dansitesi ve perinöral
invazyon arasındaki ilişkiyi araştırdık. Proliferasyon belirleyicisi olarak Ki-67’yi kullandık.
Ki-67 antijeni, nonhiston nükleer bir proteindir. Tümörlerin proliferatif aktivitesini
değerlendirmede kullanılır.105,106 Büyüyen ve büyümeyen hücreler arasındaki ayrımın
yapılmasına yardım eder. Benign ve malign birçok durumda Ki-67’nin eksprese edildiği
gösterilmiştir. Transplantasyon sonrası oluşan rejeksiyon malign olmayan hücresel
proliferasyona bir örnektir. Ki-67 antijeni, kortikal timositler, germinal merkez lenfositleri,
52
epidermisin bazal hücreleri, intestinal epitelin kript hücreleri gibi proliferatif evredeki
hücrelerin nükleusunda eksprese edilir.41
Çalışmamızda, Gleason derecesi yüksek olan olguların proliferasyon indeksi,
derecesi düşük olanlara göre anlamlı yüksek bulundu. Bugüne kadar prostat lezyonlarında
Ki-67 ile yapılmış olan proliferasyon aktivitesi çalışmaları sonucunda normal prostat
dokusunun düşük proliferasyon gösterdiği, buna karşılık malignite derecesinin artışı ile Ki67 indeksinin yükseldiği, böylece prognostik önemi olduğu kabul edilmektedir.4,74,75,107,108
Ki-67 boyanması, hastalık progresyonu, Gleason skoru, evre, tedavi öncesi PSA düzeyiyle
ilişkilidir ve benign dokudan malign dokuya doğru artış göstermiştir. Spires ve
arkadaşları,75 prostat kanserinde, proliferasyon hücre nükleer antijeni (PCNA) ile yaptıkları
bir çalışmada, tümör derecesi, evre, PSA değeri ve rezeksiyon materyalindeki tümör hacmi
ile PCNA ekspresyonu arasında korelasyon olduğunu tesbit etmişlerdir. Tersine,
proliferasyon indeksinin histopatolojik fenotiple uyumlu olmadığı çalışmalar da vardır.5,109111
Normal dokuda, yüksek grade’li PIN odağında ve prostat kanserli olgulardaki Ki-67
indeksinin, iğne biyopsileriyle ve radikal prostatektomiyle olan karşılaştırmasında ise
istatistiksel anlamda bir fark görülmemiştir.107
Radyoterapi ile tedavi edilen lokalize prostat kanserli hastaların iğne biyopsileri ve
TUR materyallerinde yapılan bir çalışmada, tedavi yetmezliğinin biyokimyasal nüks (PSA
artışı ) ve yüksek proliferasyon indeksi ile birlikte olduğu gösterilmiştir.112 Bubendorf ve
arkadaşlarının74 prostat kanserli olgularda yaptıkları çalışmada, yüksek Ki-67 indeksinin,
yüksek derece, ileri lokal evre ve pozitif lenf nodları gibi tümör progresyonunu gösterdiğini
tesbit etmişlerdir. Fakat Ki-67 indeksi ile Gleason skor, tümör evresi, lenf nodu durumu ve
nöroendokrin diferansiyasyon arasında ilişki tesbit edilememiştir.
Hücre proliferasyonunun, nükleol civarındaki ribozomal genlerin ve asidik
proteinlerin gümüşle boyanarak ışık mikroskobunda sayılarak değerlendirilmesi esasına
dayanan Arjirofilik nükleolar organize bölgeler (AgNORs) tekniğini kullanarak, Chiusa ve
arkadaşları’nın,108 prostat kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada, AgNOR sayısının tümör
derecesi ve nükleer morfometri ile korele olduğunu göstermişlerdir. Yine aynı çalışmada
histolojik derece ile kombine edilen AgNOR sayımının, hastaları düşük ve yüksek riskli
grup olarak ayırmaya imkan verdiğini belirlemişlerdir.
53
Larinks skuamöz hücreli karsinomlu olgularda yapılan bir çalışmada, lenf nodu
metastaz ve histolojik derece ile Ki-67 ekspresyonu arasında korelasyon izlenmemiştir.106
Başka bir çalışmada ise lenf nodu metastaz ve Ki-67 ekspresyonu arasında korelasyon
izlenmiştir.113
Yumuşak doku tümörlerinde yüksek Ki-67 proliferasyon indeksi tümörün histolojik
derecesi ile koreledir. Meme karsinomu, prostat karsinomu, beyin tümörleri, akciğer
tümörleri, renal pelvisin transizyonel hücreli karsinomu ve non-Hodgkin lenfomalarda Ki67 proliferasyon oranı ile tümörün histolojik derecesi arasında pozitif korelasyon
gösterilmiştir.75,79 Dev hücreli kemik tümöründe yapılan çalışmada, tümör proliferasyonu
ile vasküler dansite arasındaki ilişkinin tümör rekürrensini tesbit etmede yetersiz kaldığı,
gösterilmiştir.79 Mesane kanserlerinde yüksek Ki-67 indeksi, tümör agresifliğini ve
metastatik potansiyelini değerlendirmede histolojik derece ve evrenin tamamlayıcısıdır
denilmiştir.114
Çalışmamızda tümör proliferasyonu ile MDD arasında istatistiksel anlamda ilişki
tesbit etmedik. Vartanian ve arkadaşının72 meme kanserinde CD34 ile yaptıkları bir
çalışmada intratümöral endotelyal hücre proliferasyonu, tümör hücre proliferasyonu ve
intratümöral mikrodamar yoğunluğu arasında istatistiksel önemli ilişki olmadığı
gösterilmiştir. Bunların farklı mekanizmalarla düzenlendiği belirtilmiştir.
Wikström ve arkadaşları71 prostat kanserinde, endoglin (CD105) ile yaptıkları bir
çalışmada ise, mikrodamar dansitesi ile hücre proliferasyon indeksi (tümör hücrelerinin Ki67 ile boyanma yüzdesi) arasında korelasyon olduğunu tesbit etmişlerdir.
Çalışmamızda Gleason skoru yüksek olgulardaki perinöral invazyon (PNI, %76),
Gleason skoru düşük olgulardaki PNI (%40)’ya göre anlamlı yüksek çıkmştır. Literatürde,
radikal prostatektomi spesmenlerindeki PNI da %75 ve benzer oranlarda tesbit edilmiştir.
Radikal prostatektomi materyallerindeki PNI’nın, sinirin prostat kapsülünü penetre ettiği
yerde olduğunu ve tümörün ekstraprostatik yayılımını kolaylaştırdığını gösteren çalışmalar
mevcuttur.115,116,117 Yine de PNI’nın prognostik önemi hakkında tartışmalar vardır ve tek
başına prognostik önemi olmadığını söyleyen çalışmalar da bulunmaktadır.118 Maru ve
arkadaşları117 yaptıkları çalışmada, PNI’nın diğer patolojik özellikler ve cerrahi sonrası
54
rekürrens ile ilişkili olduğu ve perinöral invazyon çapının da (median: 0.25mm) tümör
progresyonunu bağımsız olarak belirlediğini göstermişlerdir.
Çalışmamızda, perinöral invazyon olan olguların Ki-67 değerleri, perinöral
invazyon olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha yüksek çıkmıştır. Sebo ve
arkadaşları da115 yaptıkları çalışmada, Glesaon skoruna ek olarak perinöral invazyon ve
MIB-1 proliferatif aktivitenin belirlenmesinin , kanser progresyonu ile birlikte olduğunu
göstermişlerdir.
55
SONUÇLAR
Ekim 2002-Mart 2005 tarihleri arasında, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Üroloji
kliniğinde
prostat
adenokarsinomu
nedeniyle
opere
edilerek,
Patoloji
laboratuarında incelenen 45 olgu çalışma kapsamına alındı.
Çalışmamızda, immünhistokimyasal inceleme ile prostat adenokarsinomlarında,
CD34 kullanılarak MDD ve Ki-67 ekspresyonu değerlendirilerek proliferasyon indeksi
belirlendi. Bu parametrelerin hem birbirleriyle, hem de Gleason skor ve perinöral invazyon
ile ilişkisi araştırıldı.
Tümörde MDD ve Gleason skoru arasında pozitif ilişki saptandı (p= 0.031).
MDD ile perinöral invazyon arasında ilişki gösterilemedi (p= 0.068).
MDD ile Ki-67 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki gösterilemedi (p= 0.223).
Tümörde proliferasyon indeksi ile Gleason skoru arasında pozitif ilişki saptandı
(p= 0.02).
Gleason skoru yüksek ve düşük olgulardaki perinöral invazyon ile proliferasyon
indeksi arasında pozitif ilişki saptandı (p= 0.022).
Her iki grupta perinöral invazyon olan ve olmayan olguların MDD ve Ki-67
oranları arasında anlamlı ilişki gösterilemedi (p>0.05).
56
RESİMLER
Resim 1. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 3 (HE, x100)
Resim 2. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 4 (HE, x100)
57
Resim 3. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 5 (HE, x100)
Resim 4. Prostat adenokarsinomu, perinöral invazyon (HE, x400)
58
Resim 5. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile düşük derecede izlenen mikrodamar
dansitesi (CD34, x400)
Resim 6. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile orta yaygınlıkta izlenen MDD (CD34,
x400)
59
Resim 7. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile yaygın şekilde izlenen MDD (CD34,
x400)
Resim 8. Prostat adenokarsinomunda düşük Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)
60
Resim 9. Prostat adenokarsinomunda orta Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)
Resim 10. Prostat adenokarsinomunda yaygın Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)
61
KAYNAKLAR
1.
Epstein JI. The Lower Urinary Tract and Male Genital System. In: Kumar V, Abbas
AK, Fausto N (eds). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition,
Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 1023-1058, 2005.
2.
Rosai J. Male Reproductive system. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology,
Volume 1. 9th ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis,
Sydney, Toronto. Mosby 1361-1411, 2004.
3.
Estein JI.The prostate and seminal vesicles. Carter D, Reuter VE, Greenson JK,
Stoler MH, Oberman HA (eds). Stenberg’s diagnostic surgical pathology, Volume 2.
Fourth ed. Philadelphia, Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins 2083-2132, 2004.
4.
Raymond WA, Leong AS, Bolt JW, Milios J, Jose JS. Growth fractions in human
prostatic carcinoma determined by Ki-67 immunostaining. J Pathol 1988; 156: 161167.
5.
McLoughlin J, Foster CS, Price P, Williams G, Abel PD. Evalution of Ki-67
monoclonal antibody as prognostic indicator for prostatic carcinoma. British Journal
of Urology 1993; 72: 92-97.
6.
Dikson JS, Gosling JA. Macro-anatomy of the prostate. Kirby R, McConnell J,
Fitzpatrick J, Roehrborn C, Boyle P (eds). Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia.
Oxford. Synthelabo 1-10, 1996.
7.
Snell RS. The Pelvis: Part II The Pelvic cavity. Clinical Anatomy for Medical
Students. Third ed. Boston, Toronto. Little, Brown and Company 331-71, 1986.
8.
Williams PL, Warwick R. Splanchnology. Gray’s Anatomy. 36th ed., Edinburgh,
London, Melbourne and New York. Churchill Livingstone 1228-1465, 1980.
9.
McNeal JE. Prostate. Stenberg SS (ed.). Histology for Pathologists. Second ed.
Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers 997-1018, 1997.
10.
Odar İV. Dış genital organların spesifik bezleri. Anatomi Ders Kitabı, 2. cilt. Ankara,
Hacettepe Taş Kitapçılık 321-3, 1986.
11.
Oyen RH, Van de Vorde WM, Van Poppel HP, Brys PP, Emeye FE, et al. Benign
hyperplastic nodules that originate in the peripheral zone of the prostate gland.
Radiology 1993; 189: 707-711.
12.
McNeal JE. The zonal anatomy of the prostate (abstract). Prostate 1981; 2(1): 35-49.
62
13.
Yörükoğlu K. Prostat kanseri patolojisi. Prostat Kanseri Tanı ve Tedavi. Üroonkoloji
Derneği Yayınları-2, İstanbul. Doyuran Matbaası 7-34, 2004.
14.
Epstein JI. The Normal and Hyperplastic Prostate. Prostate Biopsy İnterpretation.
Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven Publishers 1-13, 1995.
15.
Başaklar C. Ürogenital sistem. Langman’s Medikal Embriyoloji. Ankara, Palme
Yayıncılık 246-282, 1993.
16.
Polat S. Ürogenital sistem. Yıldırım M, Okar İ, Dalçık H (eds). İnsan Embriyolojisi.
İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri 303-348, 2002.
17.
Hekimgil M. Prostatın zonal anatomi ve histolojisi. Prostat Patolojisi Kursu, Adana,
2004: 10-14.
18.
Epstein JI. Neuroendocrine Differentiation in the Benign and Malignant Prostate.
Prostate Biopsy İnterpretation. Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven
Publishers 179-185, 1995.
19.
Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. The Lancet 2003; 361: 859-64.
20.
American Cancer Society: Cancer facts and figures. Atlanta, GA: American Cancer
Society, 2005.
21.
Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, Hayes RB, Legler JM, et al. Cancer Surveillance
Series: İnterpreting trends in prostate cancer- Part-I: Evidence of the effects of
screening in recent prostate cancer incidance mortality, and survival rates. Journal of
the National Cancer Institute 1999; 91(12) 1017- 1024.
22.
Reiter RE, deKernion JB. Epidemiology, Etiology, and Prevention of Prostate
Cancer. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (eds). Campbell’s Urology,
Volume 4. 8th ed., Philadelphia, London New York, St. Louis, Sydney, Toronto.
Saunders 3003-3024, 2002.
23.
Van Brussel LP, Mickisch GH. Prognostic factors in prostate and testis cancer. BJU
International 1999; 83: 910-917.
24.
Ross JS, Sheehan CE, Dolen EM, Kallakury BVS. Morphologic and moleculer
prognostic markers in prostate cancer. Advances in Anatomic Pathology 2002; 9(2):
115-128.
25.
Pins MR, Betlej TM, Dysico G, Spitz DJ. Male Genitourinary System. In: Haber MH,
Gattusu P, Spitz DJ, David O (eds). Differential Diagnosis in Surgery Pathology.
Philedelphia, W.B. Saunders Company 519-90, 2002.
26.
Mostofi FK, Sesterhenn IA and Davis CCJ. Prostatic Carcinoma: Problems in the
interpretation of prostatic biopsies. Hum Pathol 1992; 23; 223-241.
63
27.
Bostwick DG, Amin MB. Prostate and seminal vasicles. In: Damjanov I, Linder J
(eds). Anderson’s Pathology, Volume 2. 10th ed. St. Louis, Missiouri, Mosby 21972230, 1996.
28.
Hekimgil M. İğne biyopside prostat adenokarsinomu tanı kriterleri. Prostat Patolojisi
Kursu, Adana, 2004: 17-25.
29.
Montironi R, Bostwick DG, Bonkhoff H, Cockett ATK, Helpap B, et al. Workgroup
1: Origins of prostate cancer. Cancer 1996; 78(2): 362-5.
30.
Carter HB. Diagnosis and staging of prostate cancer. In: Walsh PC, Retik AB,
Vaughan ED, Wein AJ (eds). Campbell’s Urology, Volume 4. 8th ed., Philadelphia,
London New York, St. Louis, Sydney, Toronto. Saunders 3055-3079, 2002.
31.
Hekimgil M. İğne biyopside yüzdelendirme ve evrelendirme. Prostat Patolojisi
Kursu, Adana, 2004: 37-41.
32.
Grignon DJ, Hammond EH. College of American Pathologists Conference XXVI on
clinical relevance of prosnoctic markers in solid tumors (report of prostate cancer
working group). Arch Pathol Lab Med 1995; 119: 1122- 1126.
33.
Epstein JI. Pathology of Prostatic Neoplasia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED,
Wein AJ (eds). Campbell’s Urology, Volume 4. 8th ed., Philadelphia, London New
York, St. Louis, Sydney, Toronto. Saunders 3025-3037, 2002.
34.
Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: A perspective. Hum Pathol 1992;
23: 273-279.
35.
Epstein JI. Grading of prostatic adenocarcinomas. Prostate Biopsy İnterpretation.
Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven Publishers 65-85, 1995.
36.
Montie JE. Current prognostic factors for prostate cancinoma. Cancer 1996; 78: 3414.
37.
Matsuno F, Haruta Y, Kondo M, Tsai H, Barcos M, et al. Induction of lasting
complete regression of preformed distinct solid tumors by targeting the tumor
vasculature using two new anti-endoglin monoclonal antibodies. Clin Can Res 1999;
5: 371-82.
38.
Peterson RO. Prostate and seminal vasicles. In: Urologic Pathology. Second edition.
Philedelphia, J.B. Lippincott Company 575-648, 1992.
39.
Lester SC. The Breast. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds). Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. 7th edition, Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier
Saunders Company 1119-1154, 2005.
64
40.
Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody
reactive with a human nucleer antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer
1983; 31: 13-20.
41.
Schwarting R. Little missed markers and Ki-67. Laboratory Investigation 1993; 68:
597-599.
42.
Rosai J. Special tecniques in surgical pathology. In: Rosai and Ackerman’s Surgical
Pathology, Volume 1. 9th ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St
Louis, Sydney, Toronto. Mosby 37-91, 2004.
43.
Tavasoli FA. Pathology of the Breast. 2nd ed. Conneticut: Appelton  Lange 1999.
44.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Cellular adaptations, cell injury, and cell death. In:
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition, Philedelphia,
Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 3-46, 2005.
45.
Bettencourt MC, Bauer JJ, Sesterhenn IA, Connelly RR, Moul JW. CD34
immunohistochemical assesment of angiogenesis as a prognostic marker for prostate
cancer recurrence after radical prostatectomy. The Journal of Urology 1998; 160:
459-65.
46.
Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-7.
47.
Strohmeyer D, Rössing C, Bauerfeind A, Kaufman O, Sclhlechte H, et al. Vasculer
endothelial growth factor and its correlation with angiogenesis and p53 expression in
prostate cancer. Prostate 2000; 45: 216-224.
48.
Hagedorn HG, Nerlich AG. Microvessel density and endothelial basement membrane
composition in laryngeal squamous cell carcinomas. Acta Otolaryngol 2000; 120:
891-98.
49.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Tissue renewal and repair: regeneration, healing, and
fibrosis. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition,
Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 87-119, 2005.
50.
Saraydaroğlu Ö, Özuysal S, Bilgin T. İnvaziv serviks karsinomlarında anjiogenezin
prognostik faktörler üzerine etkisi. Türk Patoloji Dergisi 2004; 20(1-2): 14-17.
51.
Logan A. Angiogenesis. Lancet 1993; 341: 1467-1468.
52.
Folkman J. How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue?—
G.H.A. Clowes memorial award lecture. Cancer Research 1986; 46: 467-73.
53.
Nicholson B, Theodorescu D. Angiogenesis and prostate cancer tumor growth.
Journal of Cellular Biochemistry 2004; 91: 125-50.
54.
Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J. Biological Chemistry 1992; 267: 10931-10934.
65
55.
Campbell SC. Advances in angiogenesis research: Relevance to urological oncology.
The Journal of Urology 1997; 158: 1663-74.
56.
Kessler DA, Langer RS, Pless NA, Folkman J. Mast cells and tumor angiogenesis. Int
J Cancer 1976; 18: 703-9.
57.
Azizkhan RG, Azizkhan JC, Zetter BR, Folkman J. Mast cell heparin stimulates
migration of capillary endothelial cells in vitro. J Exp Med 1980; 152: 931-44.
58.
Folkman J. Successful treatment of an angiogenic disease. New England Journal of
Medicine. 1989: 320(18); 1211-1212.
59.
Böhle AS, Kalthoff H. Molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis.
Langenbeck’s Arch Surg 1999; 384: 133-40.
60.
Fidler İJ, Ellis LM. The implications of angiogenesis for the biology and therapy of
cancer metastasis. Cell 1994; 79: 185-8.
61.
Hrouda D, Nicol DL, Gardiner RA. The role of angiogenesis in prostate development
and the pathogenesis of prostate cancer. Urol Res 2003; 30: 347-55.
62.
Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch
during tumorigenesis. Cell 1996; 86: 353- 64.
63.
Gastl G, Hermann T, Steurer M, Zmija J, Gunsilius E, et al. Angiogenesis as a target
for tumor treatment. Oncology 1997; 54: 177-184.
64.
Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiogenesis: An
imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991; 64: 327- 36.
65.
Weidner N. Tumor angiogenesis: Review of current applications in tumor
prognostication. Seminars in Diagnostic Pathology 1993; 10: 302-13.
66. Izawa JI, Dinney CPN. The role of angiogenesis in prostate and other urologic
cancers: a reviev. CMAJ 2001; 164(5): 662-70.
67.
Hahn D, Simak R, Steiner GE, Handisurya A, Susani M, et al. Expression of the
VEGF-receptor Flt-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues. The
Journal of Urology 2000; 164: 506-10.
68. Li R, Younes M, Wheeler TM, Scardino P, Ohori M, et al. Expression of vasculer
endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) in human prostate. Prostate 2004;
58: 193-199.
69.
Srivastava A, Laidler P, Davies RP, Horgan K, Hughes LE. The prognostic
significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin
melanoma. Am J Pathol 1986: 133; 419-23.
66
70.
Natkunam Y, Rouse RV, Zhu S, Fisher C, van de Rijn M. Immunoblot analysis of
CD34 expression in histologically diverse neoplasms. Am J Pathol 2000; 156: 21-27.
71.
Wikström P, Lissbrant IF, Stattin P, Egevad L, Bergh A. Endoglin (CD105) is
expressed on immature blood vessels and is a marker for survival in prostate cancer.
Prostate 2002; 51: 268-75.
72.
Vartanian RK, Weidner N. Correlation of intramural endothelial cell proliferation
with microvessel density ( tumor angiogenesis ) and tumor cell proliferation in breast
carcinoma. Am J Pathol 1994; 144: 1188-94.
73.
Yörükoğlu K. Prognostik faktörler. Prostat Patolojisi Kursu, Adana, 2004: 96-100.
74.
Bubendorf L, Sauter G, Moch H, Schmid HP, Gasser TC, et al. Ki67 labelling index:
an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical
prostatectomy. J Pathol 1996; 178(4): 437-41.
75.
Spires SE, Banks ER, Davey DD, Jennings CD, Wood DP Jr, Cibull ML.
Proliferating cell nuclear antigen in prostatic adenocarcinoma: correlation with
established prognostic indicators. Urology. 1994; 43(5): 660-6.
76.
Silberman MA, Partin AW, Veltri RW, Ebstein JI. Tumor angiogenesis correlates
with progression after radical prostatectomy but not with pathologic stage in Gleason
5 to 7 adenocarcinoma of the prostate. Cancer 1997; 79: 772-9.
77.
Weidner N, Carrol PR, Flax J, Blumenfeld W, Folkman J. Tumor angiogenesis
correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993; 143:
401-409.
78.
Roychowdhury DF, Tseng A, Fu KK, Weinberg V, Weidner N. New prognostic
factors in Nasopharyngeal carcinoma. Tumor angiogenesis and C-erbB2 expression.
Cancer 1996; 77: 1419-26.
79.
Sulh MA, Greco MA, Jiang T, Goswami SB, Present T, et al. Proliferation index and
vascular density of giant cell tumors of bone: Are they prognostic markers?. Cancer
1996; 77: 2044-51.
80.
Kılıçaslan İ, Güllüoğlu MG, Özcan F, Esen T, Kaya A, Uysal V. Prostat
karsinomunda patolojik evre ve grade ile anjiogenetik aktivitenin ilişkisi. İstanbul Tıp
Fakültesi Mecmuası 1999; 62(3): 325-330.
81.
Lissbrant IF, Stattin P, Damber JE, Bergh A. Vasculer density is a predictor of
cancer-spesific survival in prostatic carcinoma. The Prostate 1997; 33: 38-45.
67
82.
Strohmeyer D, Rössing C, Strauss F, Bauerfeind A, Kauffman O, et al. Tumor
angiogenesis is associated with progression after radical prostatectomy in pT2/pT3
prostate cancer. Prostate 2000; 42: 26-33.
83. Yörukoglu K, Sağol O, Özkara E, Mungan U, Kırkalı Z. Comparison of
microvascularization in diagnostic needle biopsies and radical prostatectomies in
prostate carcinoma. Eur Urol 1999; 35: 109-112.
84. Brawer MK, Deering RE, Brown M, Preston SD, Bigler SA. Predictors of pathologic
stage in prostatic carcinoma (the role of neovascularity). Cancer 1994; 73: 678-87.
85. Rubin MA, Buyyounouski M, Bagiella E, Sharir S, Neugut A, et al. Microvessel
density in prostate cancer: Lack of correlation with tumor grade, patholojic stage, and
clinical outcome. Urology 1999; 53: 542-7.
86.
Bostwick DG, Wheeler TM, Blute M, Barret DM, MacLennan GT, et al. Optimized
microvessel density analysis improves prediction of cancer stage from prostate needle
biopsies. Urology 1996; 48: 47-57.
87.
Murphy WM. Prognostic factors in the pathological assessment of prostate cancer.
Human Pathology 1998; 29(5): 427-30.
88.
Bostwick DG, Grignon DJ, Hammond MEH, Amin MB, Cohen M, et al. Prognostic
Factors in prostate cancer. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 995-1000.
89.
Tanaka F, Otake Y, Yanagihara K, Kawano Y, Miyahara R, et al. Evaluation of
angiogenesis in non-small cell lung cancer: comparison between anti-CD34 antibody
and anti-CD105 antibody. Clin Cancer Res 2001; 7: 3410-15.
90.
Güllüoğlu M, Dizdaroğlu F. Tümör anjiogenezi. Ulusal Cerrahi Dergisi 2000; 16:
279-90.
91.
Fossatti E, Jekunen AP, Kairemo KJA, Coral S, Snellman M, et al. Endoglin is a
suitable target for efficient imaging of solid tumors: In vivo evidence in a canine
mammary carcinoma model. Clinical Cancer Res 2000; 6: 2037-2043.
92.
Li C, Hampson IN, Hampson L, Kumar P, Bernabeu C, et al. CD105 antagonizes the
inhibitory signaling of transforming growth factor 1 on human vascular endothelial
cells. The FASEB J 2000; 14: 55-64.
93.
Hall MC, Troncoso P, Pollack A, Zhau HYE, Zagars GK, et al. Significance of tumor
angiogenesis in clinically localized prostate carcinoma treated with external beam
radiotherapy. Urology 1994; 44(6): 689-675.
68
94.
Bosari S, Lee AKC, DeLellis RA, Wiley BD, Heatley GJ, et al. Microvessel
quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma. Hum Pathol 1992 23; 75561.
95.
Kanber Y. İnvaziv meme kanserlerinde katepsin D ve anjiogenezin immünhistokimya
ile değerlendirilmesi (uzmanlık tezi). İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
2000.
96.
Costello P, McCann A, Carney DN, Dervan PA. Prognostic significance of
microvessel density in lymph node negative breast carcinoma. Hum Pathol 1995; 26:
1181-84.
97.
Marinho A, Soares R, Lacerda M, Schmitt FC. Angiogenesis in Breast Cancer is
related to age but not to other prognostic parameters. Pathol Res. Pract. 1997; 193:
267- 73.
98.
Murray JD, Carlson GW, MacLaughlin K, Pennington M, Lynn M, et al. Tumor
angiogenesis as a prognostic factor in laryngeal cancer. Am J Surg 1997; 174: 523526.
99.
Kupisz K, Chibowski D, Klatka J, Klonowski S, Stepulak A. Tumor angiogenesis in
patients with laryngeal cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 1999; 256: 303-305.
100. Denhart BC, Guidi AJ, Tognazzi K, Dvorak HF, Brown LF. Vasculer permability
factor/vasculer endotelial growth factor and its receptors in oral and laryngeal
squamous cell carcinoma and dysplasia. Laboratory Investigation 1997; 77: 659-65.
101. Gasparini G, Weidner N, Maluta S, Pozza F, Boracchi P, et al. İntratumoral
microvessel density and p53 protein: Correlation with metastasis in head-and- neck
squamous-cell carcinoma. Int J Cancer 1993; 55: 739-44.
102. Fener NA. Anjiogenez ve larinks skuamöz hücreli karsinomlarında histolojik
parametrelerle karşılaştırılması (uzmanlık tezi). İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, 2003.
103. Bremer GL, Tiebosch AT, van der Putten HWH, Schouten HJA,
Tumor
angiogenesis: An independent prognostic parameter in cervical cancer. Am J Obstet
Gynecol. 1996; 174: 126-31.
104. Kumar S, Ghellal A, Li C, Byrne G, Haboubi N, et al. Breast Carcinoma: Vascular
density determined using CD105 antibody correlates with tumor prognosis. Cancer
Research 1999; 59: 856-61.
69
105. Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker H, Schwab U, et al. Cell cycle analysis of a
cell proliferation- associated human nuclear antigen defined by the monoclonal
antibody Ki-67. The Journal of Urology 1984; 33(4): 1710-15.
106. Grzanka A, Sujkowska R, Janiak A, Adamska M. Immunogold labelling of PCNA
and Ki-67 antigen at the ultrastructural level in laryngeal squamous cell carcinoma
and its correlation with lymph node metastasis and histological grade. Acta
Histochem 2000; 102; 139-149.
107. Mucci NR, Rubin Ma, Strawderman MS, Montie JE, Smith DC, et al. Expression if
nuclear antigen Ki-67 in prostate cancer needle biopsy and radical prostatectomy
specimens. Journal of The National Cancer Institute 2000; 92: 1941-2.
108. Chiusa L, Galliano D, Formiconi A, Di Primio O, Pich A. High and low risk prostate
carcinoma determined by histologic grade and proliferative activity. Cancer 1997; 79:
1956-63.
109. Thompson SJ, Mellon K, Charlton RG, Marsh C. Robinson M, et al. p53 and Ki-67
immunoreactivity in human prostate cancer and benign hiperplasia. British Journal of
Urology 1992; 69: 609-613.
110. Sadi MV, Barrack ER. Determination of growth fraction in advanced prostate cancer
by Ki-67 immunostaining and its relationship to the time to tumor progression after
hormonal therapy. Cancer 1991; 67: 3065-71.
111. Gallee MPW, Visser-De Jong E, Ten Kate FJW, Schroeder FH, Van Der Kwast TH.
Monoclonal antibody Ki-67 defined growth fraction in benign prostatic hyperplasian
and prostatic cancer. J Urol 1989; 142: 1342-1346.
112. Cowen D, Troncoso P, Khoo VS, Zagars GK, von Eschenbach AC, et al. Ki-67
staining is an independant correlate of biochemical failure in prostate cancer treated
with radiotherapy. Clinical Cancer Research 2002; 8: 1148-54.
113. Batur Ş. Larinks skuamöz hücreli karsinomlarında Fas, Fas ligand ve Ki-67
ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle karşılaştırılması (uzmanlık tezi).
İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2004.
114. Stein JP, Grossfeld GD, Ginsberg DA, Esrig D, Freeman JA, et al. Prognostic markers
in bladder cancer: A contemporary review of the literature. The Journal of Urology
1998; 160: 645-59.
115. Sebo TJ, Cheville JC, Riehle DL, Lohse CM, Pankratz VS and et al. Perineural
invasion and MIB-1 positivity in addition to Gleason score are significant
70
preoperative predictors of progression after radical retropubic prostatectomy for
prostate cancer. Am J Surg Pathol 2002; 26(4): 431-439.
116. Vargas SO, Jiroutek M, Welch WR, Nucci MR, D'Amico AV, et al. Perineural
invasion in prostate needle biopsy specimens. Correlation with extraprostatic
extension at resection. Am J Clin Pathol 1999; 111: 223-228.
117. Maru N, Ohori M, Kattan MW, Scardino PT, Wheeler TM. Prognostic significance of
the diameter of perineural invasion in radical prostatectomy specimens. Hum Pathol
2001; 32: 828-833.
118. Egan AJM, Bostwick DG. Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer
based on needle biopsy findings: perineural invasion lacks significance on
multivariate analysis. Am J Surg Pathol 1997; 21(12): 1496-1500.
71