285-290 Cengizhan Sezgi

KOAH’da yeni tedavi seçeneği:
Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Diyarbakır.
ÖZET
KOAH’da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize, zararlı gaz ve tozlara karşı
abartılı inflamatuvar yanıtla ortaya çıkan bir hastalıktır. İnflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu engelleyen oral fosfodiesteraz-4 (FDE-4) inhibitörleri son yıllarda KOAH tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak denenmektedir. Çalışmalar FDE-4
inhibitörlerinin orta-ağır KOAH hastalarının semptomlarını, solunum fonksiyonlarını ve yaşam kalitesini düzelttiğini, akut
atak sayısını azalttığını, bronşlardaki inflamasyonu baskıladığını göstermiştir. Ancak bu ilaçlar bulantı, ishal ve baş ağrısı
gibi istenmeyen yan etkilere neden olmaktadır. Bu derlemede özellikle “Food and Drug Administration (FDA)” onayı almış,
yeni “The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)” rehberinde ağır KOAH tedavisine dahil edilmiş
selektif bir fosfodiesteraz inhibitörü olan roflumilast tartışılmıştır.
Anahtar Kelimeler: KOAH, inflamasyon, fosfodiesteraz-4 inhibitörleri.
SUMMARY
A new alternative treatment in COPD: phosphodiesterase-4 inhibitors
Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT
Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Dicle University, Diyarbakir, Turkey.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disease which is characterized with progressive airflow obstruction
and abnormal inflammatory response caused by noxious gases and particles. Recently oral phosphodiesterase-4 (PDE-4)
inhibitors which block activation of inflammatory cells, are experimented as a new approach. Last studies showed that
these drugs improve symptoms, pulmonary functions and quality of life, reduce the numbers of acute attacks, suppress
bronchial inflammation in COPD. However these drugs lead to adverse reactions such as vomiting, diarrhea and headache.
In this review we discussed roflumilast (Daxas) which was accepted by Food and Drug Administration (FDA), included in
treatment of sever COPD in “The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)” guideline.
Key Words: COPD, inflammation, phosphodiesterase-4 inhibitors.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Cengizhan SEZGİ, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
DİYARBAKIR - TURKEY
e-mail: [email protected]
285
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
KOAH’da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akciğer ve
hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığı olup,
tüm dünyada önde gelen bir mortalite ve morbidite sebebidir (1). Yapılan çalışmalar prevalansının tüm dünyada %4-10 civarında olduğunu, ölüm nedenleri arasında beşinci sırada olduğunu ve artan prevalansla birlikte 2020 yılında üçüncü ölüm nedeni olacağını göstermektedir (2,3). KOAH’ın en önemli sebebi sigara içilmesi olup, çevresel ve mesleksel zararlı toz ve gaz maruziyeti diğer nedenlerdir (1).
testinal istenmeyen yan etkilerinin olması bu ilaçların
kullanımını sınırlamaktadır (14). Bu nedenle sadece
ağır ve çok ağır KOAH’da inhaler uzun etkili adrenoreseptör (B2) agonistler ve antikolinerjiklerin kullanılmasına rağmen semptomatik olan hastalarda önerilmektedir (15).
Fosfodiesterazlar (FDE) intraselüler ikincil haberciler
olan cAMP ve cGMP’leri inaktive eden enzimler ailesidir
(16). Bu ailede farklı dokularda farklı etkilere sahip 11
izoenzim bulunur (17). FDE-4 izoenzimi, cAMP’ı hidrolize eden enzim olup, özellikle akciğerlerdeki inflamatuvar (nötrofil, makrofaj gibi) ve yapısal (epitel hücresi,
duyusal sinirler, düz kas hücreleri, fibroblast) hücrelerde bulunur (18). FDE-4 inhibitörleri cAMP’ın inaktivasyonunu engelleyerek hücre içindeki düzeylerini artırarak inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu baskılamaktadır. Böylece sitokinlerin yapımı, hücre proliferasyonu, kemotaksis ve inflamatuvar mediyatörlerin salınımı azalmakta, düz kas kontraksiyonu inhibe olmaktadır (19).
KOAH, hava yollarında yapısal değişiklikler ve alveoler
yıkıma neden olan kronik inflamasyonla karakterize bir
hastalıktır (4,5). Artmış makrofajlar, CD8 T lenfositleri
ve nötrofiller gibi inflamatuvar hücreleryle bu hücrelerden salınan sitokin, kemokin ve büyüme hormonu gibi
mediyatörler inflamasyonda önemli rol oynar (1). Hava
yolu inflamasyonu; progresif obstrüksiyon, hiperinflasyon ve aşırı mukus üretimiyle seyreder (4,5). Oksidanantioksidan dengesinin oksidanlar lehine bozulması
tabloyu daha da ağırlaştırır. KOAH’ın bu patofizyolojisi
nefes darlığı, öksürük, balgam gibi semptomların ortaya çıkmasına, egzersiz toleransında azalmaya ve solunum fonksiyonlarının kötüleşmesine neden olmaktadır.
Ayrıca, hastanın yaşam kalitesi bozulmakta, bakım
masraflarında artışa yol açmakta ve nihayet akut atakla ölüme sebep olmaktadır (6).
FDE-4 inhibitörlerinin KOAH’da etkinlik ve tolerabilitesini gösteren preklinik ve klinik çalışmalar yapılmıştır.
Rolipram birinci kuşak FDE-4 inhibitörü olup antiinflamatuvar ve immünmodülatör etkileri gösterilmiştir.
Nötrofil ve eozinofil infiltrasyonunu inhibe ettiği, aktive
T-helper hücreleri, hava yolu epitel hücreleri, bazofil ve
makrofajlardan sitokin salınımını baskıladığı bulunmuştur (20,21). Ayrıca, tümör nekroz faktorü-alfa
(TNF-α) ve interlökin-1beta (IL-1β) etkisiyle bronş düz
kas hücrelerinden granülosit makrofaj koloni stimüle
edici faktör salınımını baskılamaktadır (22). Ancak rolipramın hastalarda tolere edilemeyen bulantı ve kusmalara neden olması, yeni FDE-4 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açmıştır.
KOAH tedavisinin temeli en önemli etyolojik faktör
olan sigara içiminin önlenmesidir (5). Antikolinerjikler
ile uzun etkili adrenoreseptör (B2) agonistler ve bu
ilaçlara kortikosteroidlerin eklenmesinin solunum fonksiyonlarında düzelme, yaşam kalitesi ve egzersiz toleransında artma, atak sıklığında azalma yaptığı gösterilmiştir (7). Ancak bu etkiler geçici olup, solunum fonksiyon kaybını önleyememekte, KOAH’ın sistemik etkilerini düzeltememektedir (5,8-10). Bazı çalışmalar adrenoreseptör (B2) agonistlerin duyarlı hastalarda kardiyak morbidite ve mortaliteyi artırdığını göstermişlerdir
(11,12). Kortikosteroidlerin inflamatuvar proçese etkisi sınırlı olmakta, yüksek dozlarda bile hastalığın progresyonunu önleyememektedir (13). Sonuç olarak maksimum tedaviye rağmen birçok KOAH hastası semptomatik kalmakta ve sık atak geçirmektedir (5). Bu nedenle KOAH’ın daha iyi tedavi edilebilmesi için yeni
yaklaşımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmalar özellikle kronik inflamasyonu azaltan fosfodiesteraz inhibitörleri gibi yeni ilaçların geliştirilmesine odaklanmıştır.
Silomilast ve roflumilast (Daxas) yeni ikinci kuşak
FDE-4 inhibitörleridir.
Uzun süreli bir çalışmada silomilastın KOAH hastalarında solunum fonksiyonlarını kısmen düzelttiği, atak sıkılığını azalttığı ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir (23). Bu etkiler KOAH patogenezinde rol oynayan inflamasyonun baskılanmasıyla ortaya çıkmaktadır. Bir çalışmada silomilastın KOAH hastalarından alınan akciğer biyopsilerinde CD8 T lenfositleri, makrofaj/monosit ve nötrofil sayılarını yaklaşık %40-50 azalttığı saptanmıştır (24). Ancak bu inhibisyonun 12 haftadan daha geç sürede ortaya çıkması, kısmen de sensörinöral fonksiyonların zamanla düzelmesine bağlanabilir (25). Sensörinöral aktivitenin azalması, bronşlardaki
parasempatik etkinin azalmasına, böylece bronş düz
kas kontraksiyonunda ve submukozal bez sekresyo-
FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Aminofilin ve teofilin uzun süredir KOAH tedavisinde
kullanılan nonselektif fosfodiesteraz inhibitörleridir. Ancak diğer ilaçlarla etkileşmeleri, yakın toksik doz aralığı ve kardiyovasküler, santral sinir sistemi ile gastroin-
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
286
Sezgi C, Şenyiğit A.
nunda azalmaya yol açmaktadır. Ayrıca, FDE-4 inhibitörleri mukus üretimini azaltıp, bronş epitel hücrelerinin
siliyer hareketlerini artırmaktadır (26). Ancak cilomilastla yapılan faz 3 çalışmalarında, tedavi başlangıcını
izleyen 24 haftada beklenen solunum fonksiyonlarındaki anlamlı düzelme olmaması ve ilk iki haftada ortaya
çıkan gastrointestinal yan etkiler nedeniyle “Food and
Drug Administration (FDA)” onayı alınamamış ve silomilast çalışmaları sonlandırılmıştır (27).
in vitro ve hayvan modellerinde, roflumilastın kemotaksisin, önlenmesinde, lökosit aktivasyonunun ve sitokin
üretiminin baskılanmasında etkili olduğu saptanmıştır
(38). Ayrıca, monositlerden TNF salınımını inhibe ettiği, nötrofillerde reaktif oksijen radikalleri ve lökotrien
B4’ün sentezini baskıladığı ve T lenfosit proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir (39,40).
Roflumilast, KOAH’da yeni bir tedavi seçeneği olarak
“The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)” 2010 yılındaki güncellemesinde yer almıştır. Rehber ağır (evre III) ve çok ağır (evre IV) KOAH’lı, akut atak ve kronik bronşit öyküsü olan hastalarda roflumilastın uzun etkili bronkodilatörlere eklenmesinin atakları azalttığını belirtmiştir (1).
Orta-ağır KOAH’lı hastalarda yapılan iki ayrı çalışmada inflamatuvar hücrelerde %30-50 oranında azalma
yaptığı, bronş CD8 T lenfosit ve CD68 makrofajlarını
yaklaşık %40-50 azalttığı gösterilmiştir (41-43).
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Fabbri ve arkadaşları iki klinik çalışmada roflumilast ve
plasebo grubuna, salmeterol veya tiotropium ekleyerek
etkinliklerini değerlendirmiştir. Bu çalışmalara inhale
kortikosteroid kullanmayan orta-ağır KOAH hastaları
alınmış, 24 hafta sonra prebronkodilatör FEV1 değerleri karşılaştırılmıştır. Roflumilast-salmeterol grubunun,
salmeterol-plasebo grubundan FEV1’de 49 mL fazla olduğu gözlenmiştir. Benzer şekilde roflumilast-tiotropium grubunun plasebo-tiotropium grubunda FEV1’deki
artışı 80 mL olup, her iki artış da anlamlı bulunmuştur
(p< 0.0001) (44). Her iki çalışmada da roflumilast grubundaki atak sayısı belirgin azalmıştır. Roflumilastla ilgili yan etki olarak bulantı, ishal ve hafif kilo kaybı gözlenmiştir. Carverley ve arkadaşları ağır KOAH hastalarını, antikolinerjik ve kortikosteroid kullanımına izin
vermeyip, kısa ve uzun etkili β2 agonist kullanımına
izin vererek, roflumilast ve plasebo gruplarında takip
etmişlerdir. Elli iki hafta sonra roflumilast grubunun
prebronkodilatör FEV1’inde 48 mL artış (p< 0.0001) ve
atak sayısında %17 azalma saptanmıştır (p< 0.0003)
(45). KOAH’dan mortalite iki grupta da benzer bulunmuştur (%2 ve %3).
FARMAKOKİNETİK PROFİL
Roflumilast (3-cyclo-propylmethoxy-4-difuorome-thoxyN-[3,5-di-chloropyrid-4-yl]-benzamide) güçlü etkili
spesifik bir FDE-4 inhibitörüdür. İlacın 500 mg tablet
formu günde bir kez oral alınır. Alımdan yaklaşık bir saat sonra tama yakın absorbe edilen ilacın emilimi gıdalardan etkilenmez. Karaciğer sitokrom P450 enzimleri
tarafından aktif metaboliti olan roflumilast N-okside metobolize olur (28). N-okside roflumilastın etkinliği, roflumilasttan 2-3 kat daha düşük olup, %97’si plazma proteinlerine bağlanır (29). İnaktif metabolitlerin yaklaşık
%70’i idrarla atılır (30). FDE inhibitör etkisi yaşlılarda ve
kadınlarda hafif yüksek, sigara içenlerde hafif düşük olmakla beraber bu değişikliklerin klinik önemi yoktur
(31). Simetidin, eritromisin ve ketokonazol ilacın FDE
inhibitör etkisini hafifçe artırmakta, sitokrom enzimlerini uyaran rifampisin, fenitoin ve karbamazepin azaltmaktadır (31). Teofilin ile birlikte alındığında FDE inhibitör etkisi %8 artmaktadır (31). Roflumilastın salbutamol, montelukast, budesonid, formoterol, warfarin ve
midazolam ile majör etkileşimi olmadığı gösterilmiştir
(31-33). Ağır böbrek yetmezliği olan [kreatinin klerensi
10-30 mL/dakika (0.6-1.8 L/saat)] hastalarda FDE inhibitör etkisi %9 azalmaktadır ve doz ayarlaması gerekmemektedir (31). Orta ve ağır sirozda kontrendike olup,
hafif sirozda dikkatle kullanılmalıdır (31).
Randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü
çok merkezli bir çalışmada 516 KOAH hastasına plasebo, 250 veya 500 mg günde birer kez roflumilast verilmiştir, 26 hafta sonra plasebo ile karşılaştırıldığında
roflumilast grubunun FEV1’inde (p< 0.0001) ve sabah
PEF’inde (p< 0.012) küçük ancak anlamlı düzelme
gözlenmiştir (46). Bu çalışmada plasebo, 250 ve 500
mg roflumilast için FEV1’de düzelme sırasıyla 57 mL,
93 mL ve 109 mL; PEF’de düzelme sırasıyla 2 L/dakika, 9 L/dakika ve 10 L/dakika ölçülmüştür. Altı ay
sonra yan etkiler değerlendirildiğinde 500 mg roflumilast ve plasebo sırasıyla baş ağrısı (%4 ve %2), karın
ağrısı (%3 ve %1), bulantı (%3 ve %2), ishal (%3 ve
%0) yaptığı bulunmuştur (46). Benzer bir çalışmada
1411 KOAH hastası alınmış, altı ay sonra plasebo ile
HAYVAN ÇALIŞMALARI
KOAH’ın tipik özelliği bronşlarda nötrofillerin toplanmasıdır (34). Sigara içimi sonrası erken majör bulgu da
hava yollarında nötrofillerin toplanmasıdır (35). Yapılan
çalışmalar sigara dumanına maruz bırakılan fare ve ratlarda, roflumilastın bronkoalveoler lavaj sıvısında nötrofil sayısını azalttığını, sigara nedenli amfizeme karşı
koruyucu etki yaptığını göstermiştir (36,37). KOAH’ın
287
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
KOAH’da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
karşılaştırıldığında roflumilast grubunda FEV1’de anlamlı düzelme (p< 0.0001) (250 mg için 74 mL ve 500
mL için 97 mL), her hasta için ortalama atak sayısında anlamlı azalma (p< 0.0001) (plasebo için 1.13, 250
mg için 1.03 ve 500 mg için 0.75 atak) saptanmıştır
(47). Bu çalışmada yaşam kalitesi değerlendirilmiş ve
St. George’s skorunda anlamlı azalma (p< 0.025) saptanmıştır (plasebo için -1.79, 250 mg için -3.25 ve
500 mg için -3.51 puan). Bir çalışmada ilaç yan etkileri 250 mg ve 500 mg roflumilast için sırasıyla ishal
(%2 ve %6), bulantı (%1 ve %3), kilo kaybı (% 1 ve %2)
ve baş ağrısı (%1 ve %2) olarak bulunmuştur (48).
KAYNAKLAR
1.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global
strategy for the diagnosis, management and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease [online] (2010).
2.
Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD
prevalence estimates: what is the true burden of disease?
Chest 2003; 123: 1684-92.
3.
Muise ES, Chute IC, Claveau D, Masson P, Boulet L, Tkalec L,
et al. Comparison of inhibition of albumin-induced bronchoconstriction in guinea pigs and in vitro inhibition of tumor necrosis factor-alpha formation with phosphodiesterase 4 (PDE4)
selective inhibitors. Biochem Pharmacol 2002; 63: 1527-35.
4.
ASTIM TEDAVİSİNDE ROFLUMİLAST
Han MK, Wise R, Mumford J, Sciurba F, Criner GJ, Curtis JL,
et al. Prevalence and clinical correlates of bronchoreversibility
in severe emphysema. Eur Respir J 2010; 35: 1048-56.
Atopik astımlı hastalarda allerjen inhalasyonu, histamin ve lökotrien gibi mediyatörlerin salınmasıyla bronkokonstrüksiyona yol açar (erken astım yanıtı). Bu
hastaların yarısında, inflamatuvar hücrelerin hava yollarında toplanmasına bağlı geç bronkokonstrüksiyon
gelişir. Roflumilastın hafif-orta astımlı hastaların allerjene erken yanıtında inhibitör etkisi düşük olurken, geç
yanıtta daha belirgin olmaktadır. Randomize, çift-kör,
plasebo kontrollü bir çalışmada, roflumilastın allerjenle
uyarılan erken ve geç astmatik yanıt üzerine etkisi
araştırılmıştır. Erken astmatik yanıtta plaseboya göre,
roflumilastın 250 mg grubunda %25 (p= 0.008) ve 500
mg grubunda %28 (p= 0.009) azalma saptanmıştır.
Geç astmatik yanıttaki azalma ise sırasıyla %27 (p=
0.02) ve %43 (p= 0.0002) olarak bulunmuştur (49).
Diğer bir çalışmada ortalama FEV1’i beklenenin %73’ü
ve bronkodilatör reversibilitesi %25 olan 690 astım hastasına roflumilast üç ayrı grupta 100, 250 ve 500 mg
verilmiş; 12 hafta sonra FEV1’deki artış sırasıyla %11,
%13 ve %16 olmuştur (p= 0.0017). Benzer şekilde sabah PEF’deki artışta sırasıyla %10, %12 ve %20 olup
tüm artışlar istatistiksel olarak anlamlı bulumuştur (p<
0.008) (50). Bu çalışmalar roflumilastın patogenezinde
inflamasyon olan astımın tedavisinde de etkili olabildiğini göstermektedir. Ancak pratik kullanım için klinik
çalışmalara ihtiyaç vardır.
5.
Rodriguez-Roisin R, Anzeuto A, Bourbeau J, Calverley PS, deGuia T, Fukuchi Y, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary
disease. 2009: 1-93.
6.
Jones PW, Agusti AG. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J
2006; 27: 822-32.
7.
Singh S, Loke YK. An overview of the benefits and drawbacks
of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary
disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010; 5: 189-95.
8.
Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest
2008; 134: 1278-86.
9.
Celli B, Vestbo J, Jenkins CR, Jones PW, Ferguson GT, Calverley PM, et al. Gender differences in mortality and clinical expressions of patients with COPD: the TORCH experience. Am J
Respir Crit Care Med 2010.
10.
Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining
long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in
COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257-67.
11.
Hawkins NM, Wang D, Petrie MC, Pfeffer MA, Swedberg K,
Granger CB, et al. Baseline characteristics and outcomes of patients with heart failure receiving bronchodilators in the
CHARM programme. Eur J Heart Fail 2010; 12: 557-65.
12.
Hawkins NM, Jhund PS, Simpson CR, Petrie MC, Macdonald
MR, Dunn FG, et al. Primary care burden and treatment of patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary
disease in Scotland. Eur J Heart Fail 2010; 12: 17-24.
Sonuç olarak; FDE-4 inhibitörleri KOAH’daki kronik
inflamasyonu baskılayarak etki göstermektedir. Yeni
ikinci kuşak FDE-4 inhibitörü olan roflumilast ağır KOAH tedavisinde yeni bir seçenek olarak rehberlerde
önerilmektedir. Postbronkodilatör FEV1’de, akut atak
sayısında ve yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağladığı gösterilmiştir. İlacın yan etkileri hasta tarafından iyi
tolere edilebilmektedir. Ancak daha etkin tedaviler için
FDE-4 inhibitörleri ile ilgili çalışmalar sürdürülmelidir.
13.
Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
14.
Currie GP, Butler CA, Anderson WJ, Skinner C. Phosphodiesterase 4 inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease:
a new approach to oral treatment. BrJ Clin Pharmacol 2008;
65: 803-10.
15.
Türk Toraks Derneği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanı
ve tedavi uzlaşı raporu. Hastalığın tedavisi. 2010: 37.
16.
Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and
chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365:
167- 275.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
288
Sezgi C, Şenyiğit A.
17.
32.
Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase inhibi-
Weimar C, Bethke T, Westphal K, Zech K, Siegmund W, Wurst
tors. Br J Pharmacol 2006; 147: 252- 7.
W. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide
18.
Page CP, Spina D. PDE inhibitors in the treatment of inflammatory diseases. Handbook Exp Pharmacol 2010.
do not interact with inhaled salbutamol. Am J Respir Crit Ca-
19.
Souness JE, Aldous D, Sargent C. Immunosuppressive and antiinflammatory effects of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE)
type 4 inhibitors. Immunopharmacology 2000; 47: 127-62.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
re Med 2002; 165: A594 (abstr).
33.
Hünnemeyer A, Bethke M, David M, Westphal K, Siegmund
W, Wurst W. No interaction of roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide with inhaled budesonide. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165: A595 (abstr).
Toward TJ, Broadley KJ. Chronic lipopolysaccharide exposure on airway function, cell infiltration, and nitric oxide generation in conscious guinea pigs: effect of rolipram and examethasone. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 298-306.
34.
Barnes PJ, Rennard SI. Pathophysiology of COPD. In: Barnes
PJ, Drazen J, Rennard SI, Thomson N (eds). Asthma andCOPD, basic mechanisms and clinical management. Amsterdam: Academic Press, 2008.
Sanz MJ, Cortijo J, Morcillo EJ. PDE4 inhibitors as new antiinflammatory drugs: effects on cell trafficking and cell adhesion
molecules expression. Pharmacol Ther 2005; 106: 269-97.
35.
Wright JL, Cosio M, Churg A. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physio Lung Cell Mol Physi-
Lazzeri N, Belvisi MG, Patel HJ, Yacoub MH, Chung KF, Mitchell JA. Effects of prostaglandin E2 and cAMP elevating drugs
on GMCSF release by cultured human airway smooth muscle cells. Relevance to asthma therapy. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 44-8.
ol 2008; 295: 1-15.
36.
Carnini C, Caruso P, Bassani F, Pisano AR, Riccardi B, Gallo
PM, et al. Cigarette smoke-induced inflammatory andoxidative response inmice and pharma- cological intervention studies involving compounds with different mechanism of action.
Rennard SI, Schachter N, Strek M, Rickard K, Amit O. Cilomilast for COPD: results of a 6-month, placebo-controlled study
of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest
2006; 129: 56- 66.
Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A2025.
37.
Fitzgerald MF, Spicer D, Mc Aulay AE, Wollin L, Beume R. Roflumilast butnot methylprednisolone inhibitedcigarettesmokeinduced pulmonary inflammation inguinea pigs. Eur Respir J
Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu
J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4
inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976-82.
Suppl 2006; 663: P3850.
38.
Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008;
155: 308-15.
Spina D, Harrison S, Page CP. Regulation by phosphodiesterase isoenzymes of non-adrenergic non- cholinergic contraction
in guinea-pig isolated main bronchus. Br J Pharmacol 1995;
116: 2334-40.
39.
Mata M, Sarria B, Buenestado A, Cortijo J, Cerda M, Morcillo
EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway
epithelial cells. Thorax 2005; 60: 144- 52.
40.
Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, Wollin L, Hatzelmann A, Beume R. In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast, a novel orally active PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp
Ther 2001; 297: 280-90.
Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in
vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 267-79.
41.
Rennard S, Knobil K, Rabe KF, Morris A, Schachter N, Locantore N, et al. The efficacy and safety of cilomilast in COPD.
Drugs 2008; 6: 3-57.
Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers
JJ, Brendenbroker D. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients
with COPD. Thorax 2007; 62: 1081-7.
Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S,
Beume R, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast; a
selective, oral phosphodiesterase inhibitor in development for
chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther
2010; 23 : 235-56.
42.
Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann F,
Muller M, Brendenbroker D, et al. Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in
healthy subjects: a randomized placebocontrolled trial. Pulm
Pharmacol Ther 2008; 21: 616- 23.
Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, Hauns B, Fux R, Morike K,
et al. Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007; 47: 26-36.
43. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu
J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4
inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976- 82.
Lahu G, Hiinnemeyer A, Diletti E, et al. Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast Noxide by total phosphodiesterase-4 inhibitory activity and development
of a population pharmacodynamic-adverseevent model. Clin
Pharmacokinet 2010; 49; 589-606.
44.
Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh
DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695-703.
European Medicines Agency. Daxas 500 micograms filmcoated
tablets: summary of product characteristics [online]. Available
from URL; tp;//www.ema.europa.eu/docs/en GB/documentlibrary/ EPAR Product_Information/human/001179/WC5O0O95209.pdf [Accessed 2010 Aug 2].
45.
Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri
LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet
2009; 374: 685- 94.
289
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
KOAH’da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri
46.
Bredenbröker D, Syed J, Leichtl S, Rathgeb F, Wurst W. A
49.
van Schalkwyk EM, van Heerden K, Bredenbröker D, et al.
Dose dependent inhibitory effect of roflumilast, new orally
active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor on allergen induced early and late asthmatic reaction. Eur Respir J 2002;
20: 110 (abstr).
50.
Leichtl S, Schmid-Wirlitsch C, Bredenbröker D, Rathgeb F,
Wurst W.. Roflumilast, a new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of asthma. Eur Respir J 2002; 20: 303 (abstr).
new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, is
effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary
disease. Eur Respir J 2002; 20: 374 (abstr).
47.
Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Brendenbroker
D, Bethke TD. Roflumilaste an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 563-71.
48.
Bateman ED, Holmes M, Muir JS, Andrae K, Witte S, Brendenbroker D. Safety profile of roflumilast, a novel selective
phosphodiesterase 4 inhibitor in patients with moderate to
severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 596
(abstr).
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3): 285-290
290