AKUT KORONER SENDROMLAR`›n SEYR‹ ve
advertisement
6 AKUT KORONER SENDROMLAR’›n SEYR‹ ve KOAGULASYON MARKERLER‹ 1-7 Plak rüptürü sonras›nda intrakoroner trombozis, AM‹, anstabil angina ve ani kardiyak ölümden oluflan akut Koroner Sendromlar›n (AKS) en önemli sebebidir. AKS epizodundan sonra meydana gelen Refrakter angina, Miyokard ‹nfarktüsü ve ani ölüm komplikasyonlar›ndan da intrakoroner trombus geliflimi sorumludur. Bunlarda hemostatik mekanizmalar›n aktivasyonunun biyokimyasal markerlerine yüksek yüksek düzeylerde, intrakoroner trombozisi devam eden hastalarda saptanm›fl ve böylece yüksek riskli hastalar›n tan›mlanabilece¤i gösterilmifltir. Hemostatik fonksiyonlar›n teknik sorunlar nedeni ile ölçülebilmesinin güç olmas› ve suni hatalar›n çok kolay meydana gelebilmesi sonucunda bunlar›n klinik rutin prati- ¤e girmesini engellemifltir. Koagulasyon-kaskad› ve koagulasyon aktivasyon markerleri: Koagulasyon oldukça düzenli ve bütünlü¤ü olan bir sistemdir. Normal koflullarda koagulan /antikoagulan dengeyi sa¤lar. Prokoagulan süreçte çeflitli Zimogenler (Faktörler-VII,-X,-IX ve Protrombin) rol al›rlar, Trombinin oluflmas› ile Fibrinojen Fibrine dönüflür. Antikoagulan süreç ise güçlü inhibitör sistemleri ihtiva eder. Bunlar: Antittrombi(ATIII): aktive edilmifl Protein C, S, Doku Faktörü ‹nhibitörü, Plazminojen ‹nhibitörü. Antikoagulan sistemlerin bask›lanmas› ve Koagulasyon Zimogenlerinin aktivasyonunun art›r›lmas› ile hiperkoagulabil durum ve aflikar trombus meydana gelir. Aktivasyonun art›fl›117 118 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ n›n klinik trombus oluflmadan önce laboratuar yöntemleri ile saptanabilmesi önemlidir. Zimogen molekülünden; bunlar›n aktive edilip aktif forumlar› olufltuktan sonra sal›nan Polipeptid parçalar= aktivasyon peptidlerinin plazma yar›lanma ömrü bunlar›n ilgili enzimlerinin aksine rölatif olarak daha uzun olup bunlar›n in vivo ölçülebilmeleri, koagulasyon sisteminin aktivitesini monitorize edilebilmesini mümkün k›lmaktad›r. Protrombin Fragman1.2 (F1.2): 31 Kd polipeptid olup Protrombinin amino-ucundan Faktör-X aktivitesi(Xa) ile Protrombinin Trombine dönüflümü s›ras›nda sal›n›r. Fibrinopeptid A(FPA): 16-aminoasid, Fibrinojenin a-zincirinden Fibrinojenin Fibrine geçifli s›ras›ndan ayr›l›r ve Trombin aktivitesini gösterir. F1.2’nin yüksek plazma konsantrasyonu ile birlikte FPA (= artm›fl FXa oluflumunu gösterir)’n›n normal veya hafif artt›¤› durumlar; Trombus meydana getirebilecek kadar yeterli serbest Trombinin teflekkül etmedi¤ni iflaret eder. Bu durum hemostatik sistem fonksiyonlar›nda "Hiperkoagülabl Durumu" iflaret etmektedir. Artm›fl F1.2 plazma konsantrasyo- nu ve yüksek FPA plazma düzeyi; (=trombus oluflumunu bafllatabilecek kadar derbest Protrombin meydana getirebilen faktör-Xa oluflturabiliyor). Trombin teflekkülüne ra¤men Fibrin oluflumunun meydana gelmemesine ra¤men bunlar Minor Protrotrombotik uyar›ya daha kolay cevap verirler (=trombus). - Koagulasyon Proteinleri ve Prognoz: Anstabil angina ve Miyokard ‹nfarktüs geçirmifl olanlarda koagulasyon proteinlerinin yüksekli¤i ile hastal›¤›n seyri aras›nda giderek artan bir korelasyonun bulundu¤u gösterilmifltir. Sa¤l›kl› kiflilere plazma düzeyi artm›fl Faktör-VII koagulasyon aktivitesinin; geliflecek iskemik kalp hastal›¤› ve ani ölümü öngördü¤ü saptanm›flt›r. Yüksek Fibrinojen düzeyi; normal kiflilerde, angina poektorisli hastalarda kardiyak ölümleri ve nonfatal infarktüsünü art›rd›¤› bulunmufltur. Bu bulgular daha çok protrombotik e¤iliminin art›fl› ile ilgilidir. Antikoagulan koruyucu mekanizmalar›n azalmas›n› gösteren parametrelerden en önemlisi trombozise karfl› en güçlü mekanizma ATIII; Bunun düflük düzeylerinin kardiyak olay riskini art›rd›¤› görülmüfltür.‹lgiçtir sa¤l›kl› kiflilerde ATIII’ün hem yüksek hemde düflük düzeylerinin kardiyovasküler ölüm riskini art›rd›¤› görülmüfltür. Bu paro- AKUT KORONER SENDROMLAR’›n SEYR‹ ve KOAGULASYON MARKERLER‹ doksun aç›klamas›; Düflük ATIII e¤ilimi olanlar›n iskemik kalp hastal›¤› riski bulunm›yan Vejeteryanlar oldu¤u saptanm›flt›r. Bunlarda yüksek riskte ATIII düzeyi yüksek veya düflük olabilir. ATIII düzeyinin yükselememesi bazan sonraki olaylar› kolaylaflt›rabilir, bunlarda prokoagulan p›ht›laflma faktörleri yüksek düzeylerde bulunabilir. Ayr›ca ATIII düzeyi kompansatuvar savunma mekanizmas›ndan dolay› artm›fl olabilir. Fibrinolizis defekti de trombus için predispozisyondur. Bu sonuncusu normal kiflilerde iskemik kalp hastal›¤› geliflmesi ile birliktedir. Miyokard ‹nfarktüsü geçirmifl gençlerde yüksek plazma PA‹ düzeyi (-bozulmufl fibrinolitik aktiviteyi yans›t›r) ve yüksek miyokard infarktüsü tekrarlama riski ile birlikte bulunmaktad›r. - Koagulasyon aktivasyon markerlerinin art›fl› ve Akut Koroner Sendromlar›n prognozu: - FPA: - Ani kardiyak ölenlerde di¤er sebeplerden ani ölenlere göre 5 kat daha yüksek ç›km›flt›r bu fark iskemik kalp hastal›¤› hikayesi olanlarda bunun yüksek düzeyde bulunmas›ndan meydana getirmifltir. Northwick Park" Kalp Çal›flmas›n›n erken sonuçlar›na göre sa¤l›kl› kifllilerde akut koroner olaydan önce hiperkoaglabil durum saptan- • 119 m›flt›r. Hemostatik durumun markerleri; Faktör-VII’nin koagulan aktivitesi, Faktör-VII antijeni, aktive edilmifl Faktörler-VII, IX’unaktivasyon peptidleri, F1.2 ve (FPA). - Bu prospektif çal›flmada, hiperkoagulabil durum ile koroner kalp hastal›¤› riski aras›nda direk ba¤lant› bulunmufltur. Buna ba¤l› olarak koagulasyon aktivasyonu ile akut koroner sendromlar›n seyri aras›ndaki yak›n ilflki bunlardaki hiperkoagulabilite ve prognoz aras›ndaki ba¤lant›n›n kan›t›d›r. - Anstabil anginal› hastalarla yap›lan prospektif bir çal›flmada; çok yüksek FPA plazma düzeylerinin hastal›¤›n hastane dönemindeki seyri olumsuz etkiledi¤i gösterilmifltir. Çok-de¤iflkenli analizde; 24 saatlik holter monitorizasyonunda persistan miyokardiyal iskemi, anjiyografide intrakoroner trombus, yüksek FPA plazma düzeyi, miyokard infarktüsü ve ölümün ba¤›ms›z de¤iflkenleri bulunmufltur. Bunlarla M‹ ve ölüm aras›nda anlaml› korelasyon saptanm›flt›r. Ayr›ca persistan iskemi ile hastal›¤›n olumsuz erken seyri aras›nda oldukça anlaml› korelasyon bulunmufltur. FPA’n›n normal plazma düzeyi, hastal›¤›n olumsuz seyrinin zay›f bir öngöreni olarak saptanm›flt›r (sadece özel hasta gruplar›nda). 120 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ - GUSTO-I çal›flmas›nda bafllang›çta ve trombolitik tedavi bafllad›ktan sonra çeflitli zaman aral›klar›nda al›nan kan örneklerinde protrombin F 1.2 ve FPA tayin edildi; Antitrombotik tedavinin Trombin oluflumu ve aktivitesine etkisi ve bu koagulasyon peptidlerin ile AM‹’nin klinik seyri aras›ndaki ilflkiye bak›lm›flt›r. F1.2’nin yüksek bafllang›ç de¤erleri ile 30 günlük takipte meydana gelen ölüm ve miyokard infarktüsü aras›nda yak›n iliflkili bulunmufltur. Olays›z klinik seyri olan hastalar›n geliflte F 1.2 ve FPA’n›n herikisininde plazma düzeyleri yüksek olup bu devam eden trombozisi düflündürmüfltür. 6 ay sonrabu tetkijlerin tekrar›nda; F 1.2’nin mediyan plazma düzeyi de¤iflmemifl, bunun yan›nda FPA anlaml› derecede düflmüfltür. Klinik seyrinde olaylar geliflen hastalarda ise minimal fibrin teflekkülü ile birlikte persistan hiperkoagulabil durum saptanm›flt›r. - Bunun Akut Koroner Sendromlarda araflt›r›lmas› sonraki M‹ geliflimi,refrakter iskemi ve ani ölüm riskini saptamak ve öngörmek bak›m›ndan flüphesiz önemli ve gerekli olacakt›r. - Antitrombotik tedavi s›ras›nda Koagulasyon aktivasyon markerleri ve prognoz: - Heparin tedavisi akut koroner sendromlarda ölüm infarktüs, refrakter angina insidans›n› azaltarak prognozu olumlu etkilemektedir. Sonuçta heparin tedavisi AM‹ ve anstabil anginada tedavinin temelini meydana getirmekte olup tedavi s›ras›nda antitrombinIII/heparin kompleksi Trombini belirgin olarak inhibe eder. Trombin aktivitesi ile hastal›¤›n seyri aras›nda indirek muhtemel iliflki gösterilmifltir. Heparin alan hastalarda persistan yüksek FPA düzeyi; Heparin rezistans›n› veya antitrombotik tedavinin etkisini aflan güçlü protrombotik uyar›y› düflündürmektedir. Baz› araflt›rmac›lar M‹ ve anstabil anginada plazma Protrombin F 1.2 düzeyinin iv- heparin kullan›lmas› ile azald›¤› gösterilmifltir.Bunlarda plazma FPA düzeyi azalm›flt›r ve aPTT birçok hastada tedavi edici de¤erlerde bulunmufltur. Reinfarkt, reküran iskemi ve ani ölüm geliflen hastalarda Protrombin F 1.2 ve FPA anlaml› derecede yüksek bulunmufltur. Bunun anlam›; Trombin aktivitesi ve oluflmas›n›n yetersiz supresyonudur. Bunlar›n yüksek kalmas› trombotik sürecin aktivitesinin devam etti¤ini iflaret etmektedir. - Heparin veya Hirudin alan anstabil angina hastalar›nda tedaviden AKUT KORONER SENDROMLAR’›n SEYR‹ ve KOAGULASYON MARKERLER‹ - - - 72 ve 120 saat sonraanjiyo›grafik de¤erlendirmede; FPA<5 ng/mL anjiyografik olarakdüzelme daha yüksek FPA de¤erlerindekine göre daha fazla düzelme meydana gelmifltir.TIMI ak›mda düzelme <5ng/mL ‘de daha yüksek olardakilere göre daha fazla idi(%70 ve %53). Trombolitik Tedavi s›ras›nda Koagulasyon Markerleri ve Prognoz: t-PA veya Streptokinaz alan hastalarda plazma FPA, Trombin -Antitrombin Kompleksi ve F 1.2 artm›flt›r. Birlikte iv-heparin kullan›lmas› FPA art›fl›n› önlemektedir. F 1.2 birlikte kullan›lan antikoagulandan etkilenmeden birçok hastada artm›flt›r. Bu bulgular Trombolitik Tedavi s›ras›nda hiperkoagulabildurumu, lizisin bafllamas› ile koagulasyonun art›fl›n› izah etmektedir. Plazma Trombin-Antitrombin düzeyi Trombolitik Tedavi bafllad›ktan 90 dakika sonra artmaktad›r. Bu noktadahenüz daha reperfüzyon, reokluzyon olmam›flt›r. GUSTO-I’de FPA ve F 1.2 infarkt bafllang›c›ndan 12 saat sonra bak›lm›fl ve sonra geliflecek ölüm ve reinfarktüs hastalar›nda daha yüksek saptanm›flt›r (oldukça anlaml› iliflki saptand›). Araflt›rmac›lar anstabil angina hastalar›n› heparine ilave olarak 48 ve- • 121 ya1 saat Streptokinaz infüzyonu veya plasebo olarak randomize ettirPlasebo grubunda trombin oluflumunda de¤ifliklik olmazken streptokinaz verilen heriki grupta Trombin teflekkülü artm›flt›r ve F1.2 uzam›flt›r. Streptokinaz infüzyonunda artmaya devam etmifl olup sadece bu grupta miyokard infarktüsü meydana gelmifltir. - CD-40 Ligand8 - Akut Koroner Sendromlarda trombus oluflumunda trombosit aktivasyonu en önemli rolü oynamaktad›r. Akut kardiyak olaylar›n meydana geliflini ciddi koroner arter darl›¤› öngörmeyebilir. Miyokard infarktüsünden ço¤unlukla hafif darl›k yapan ateromatöz pla¤›n y›rt›lmas› sonucu trombus meydana gelmesi sorumludur. Normal olarak sa¤lam endotel trombosit aktivasyonunu engellemektedir. ‹ntimal hasar ile endotelin soyulmas› ve plak rüptürü subendotelyal kollajen von-Willebrand Faktörünün a盤a ç›kmas› trombosit adezyon ve aktivasyonunu art›r›r. Tombosit aktivasyonu trombositlerin toplanmas›na ve trombus teflekkülüne neden olur. Aiktf trombositler taraf›ndan meydana getirilen trombosit trombusu akut koroner sendromlar›n tedavisinin önemli hedeflerindendir (Te- 122 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ nopiridinler, Apirin, GikoproteinIIb/IIIa inhibitörleri). Bu tedavilerin etki mekanizmalar› farkl› olup hepside Fbrinojen-ba¤›ml› trombosit /trombosit irleflmesini inhibe etmektedir. Ombosit agregasyonunu ölçmek büyük miktarlardaki kompleks ur› yollar› hakjk›nda yeterli bilgi sa¤l›yamam›flt›r. Bu fazla miktardaki kompleks uyar› yollar› kardiyovasküler hastal›klarda inflamasyon ve trombozise yard›mc› olan maddeleri salarlar. - AM‹ tan›s› kardiyak nekroz markerlerinin ölçülmesi ile konmaktad›r. Bunlar kardiyak hasar›n büyüklü¤ünü yans›t›rlar. Ancak bunlarpla¤›n y›rt›lmas› ve trombosit aktivasyonu hakk›nda direk bilgi vermemektedirler. Akut koroner sendromlar›n sonuçlar› trombozis ve inflamasyona ba¤›ml›d›r. Bu iki sürecin ölçülmesi plak stabilitesiniveya anstabilitesini daha iyi de¤erlendirmeyi mümkün k›lacakt›r. Akut kloroner sendromlarda inflamasyon ve trombozis aras›ndaki ba¤lant› Trombosit- Monosit (heterotip) agregatlar›n›n oluflmas› ile gösterilmifltir.trombositler P-Selektin (CD62P) ekspresyonu olmufl yüzeye ba¤lan›rlar. p-Selektin-1 Ligand-1, bir lokosit reseptörüdür. Dolafl›mdaki Trombosit-Monosit agregatlar›n›n AM‹'nin erken mar- keri oldu¤u gösterilmifltir. Bunlar›n aterosklerotik lezyonun oluflmas›n› kolaylaflt›rd›¤› saptanm›flt›r. - Trombosit-Monosit agregatlar›n tesbit edilmesi trombotik ve inflamatuar durumu de¤erlendirmeye yard›mc› olmaktad›r ve kardiyak olay riski yüksek hastalar› tan›mlamay› sa¤lamaktad›r. - Trombosit-Monosit agregatlar›n›n karfl›lalt›rmas›nda solubül CD-40 Ligand›n›n(CD154) öçülmesinde, CD40L ‹mmunomodulatör oldu¤undan k›m-sitometri'sine ihtiyaç göstermez. Toplanm›fl örneklerde çal›fl›labilir. Trimetrik olup, Tümör Nekroz Faktörü ailesinden transmembran bir proteindir. Reseptörü ile birlikte CD40 ateroskleroz ve trombozisi meydana getiren inflamatuar reaksiyonunun önemli bir yard›mc›s› oldu¤u gösterilmifltir. Çok say›da immunolojik ve vasküler hücre CD40, CD40L ve herikisinin ekspresyonunu yapabilmektedir. ‹nsan ateromas›nda varl›¤› saptanm›flt›r. Trombositlerdeki CD40L stimüle edildikten sonra süratle trombosit yüzeyine do¤ru yer de¤ifltirmekte ve taze trombusta regulasyonu artm›flt›r (upregulasyon), (=say› ve yo¤unlu¤u artm›flt›r). CD40L, trombositten dakikalar ve saatler sonra ayr›lmakta- AKUT KORONER SENDROMLAR’›n SEYR‹ ve KOAGULASYON MARKERLER‹ d›r daha sonra ise solubul CD40 Ligand›meydana getirilir. Ayr›ca stimüle olmufl lenfositlerden de dökülebilmektedir. Dolafl›mdaki CD40 Ligand›n›n %95'inin trombositler taraf›ndan meydana getirildi¤i hesaplanm›flt›r. - Sa¤l›kl› kad›nlarda solubl-CD40 Ligand›n›n kardiyovasküler olay riskini art›rd›¤› gösterilmifltir. Yak›n zamanda yap›lan bir çal›flmada (CAPTURE) gö¤üs a¤r›s› olanlarda CD Ligand›n›n tayininin akut koroner sendrom için yüksek riskli hastalar›n teflhisinde yard›mc› oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmada Troponin T düzeyi yüksek riskli altgrup hastalar›n Abciximab tedavisinden anlaml› olarak daha fazla fayda gördükleri daha önceden bildirilmifltir (Lancet 1997; 350: 744). - CAPTURE çal›flmas›nda,1088 akut koroner sendrom hastas›ndasolubul-CD40 Ligand ölçülmüfltür (N Engl J Med 2003; 348:1104-11). (öncesinde yap›lan esas çal›flmada; gö¤üs a¤r›s› olan 626 hastada, anjiyoplasti öncesi plasebo veya Abciximab uygulamas›n›n etkisi karfl›laflt›r›lm›flt›r). - Akut koroner sendromlu hastalar›n %406's›nda solubul-CD40 Ligand› yükselmifl bulunmufltur (>0.5mg/litre). Plasebo alan hastalarda ölüm, nonfatal M‹ riski yük- • 123 selmifl solubl-CD40 Ligand› ile artt›¤› saptanm›flt›r. (düflük lfligand düzeyi ile; <5.0g/litre ile karfl›l›flt›r›ld›¤›nda (düzeltilmifl Zarar Riski oran›= 2.71, p =0.001). Bu markerin prognostik de¤eri gö¤üs a¤r›s› olan hastalarda önemlidir. Ayr›ca akut koroner sendromlu hastalarda yükselmifl Ligand düzeyi ölüm veya nonfatal M‹ riskinin anlaml› olarak artt›¤›n› iflaret etmifltir (Zarar Riski= 3.18, p<0.001). Yükselmifl Ligand ile artm›fl risk Abciximab tedavisi ile anlaml› olarak azalm›flt›r(plaseboya göre düzeltilmifl Zarar Riski= 0.37, p =0.001). Sonuç olarak: Akut koroner sendromlarda yükselmifl solubl CD40 Ligand düzeyi artm›fl kardiyovasküler riski, iflaret etmifltir ve bu altgruptakihastalarda GP-IIb/IIIa inhibitörleri özellikle daha fazla faydal› olmufltur. TIMI-16 (OPUS) çal›flmas›nda(circulation 2003; 108: 1049-1052); 196 kontrol hastas›nda, plazma CD40 L'nin median düzeyi, di¤er riskler düzeltildikten sonra artm›fl ölüm, M‹, ve toplanm›fl ölüm/ M‹ veya ölüm/ M‹/kalp yetersizli¤i riski ile iliflkili bulunmufltur (s›ras› ile Zarar Riski= 1.0, 1.9, 1.9, 1.8 p<0.05, <0.001,0.001, <0.01). Ölüm, M‹ veya ölüm/M‹/kalp yertersizli¤i Yükselmifl CD40L ve Troponin I’da herikisinin de düflük Troponin Ive CD40L konsantrasyonu bu- 124 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ lunanlara hastalara göre belirgin artt›¤› saptanm›flt›r (eflitlenmifl Zarar Riski=1.2,1, 7.2, 4.3,<0.01). Sonuç olarak; CD40L plazma düzeyi akut koroner sendromlarda ölüm ve tekrarl›yan M‹ riski yüksek hastalar› Troponin I, CRP gibi di¤er faktörlerden ba¤›ms›z olarak öngörmektedir. 3. 4. 5. 6. TEMEL KAYNAKLAR 1. 1- FusterV, Badimon JJ, Badimon L, Chesebro JH: Pathogenesis of Coronary Artery Disease: Part 1.N Engl J Med 1992; 326: 242- 50. 2. Granger CB, Becker R, TracyRP, et al: GUSTO Hemostasissubstudy group. Thrombin generation, inhibition and clinicaloutcomes in patients with miyocardial infarctionwith thrombolytic therapy anf hepa- 7. 8. rin:results from the GUSTO trial. JACC 1998; 31:497- 505. Merlini PA, Bauer KA, Oltrana L,et al:persistent activation of thecoagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation. 1994; 90:61-8. Theroux P, Oimet H, McCains J, et al:aspirin, heparin or both to ttreat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319:1105-11. SCATI (randomized controlled trial of subcutaneous calcium- heparin inacute myocardial infarction). Lancet 1989; 2:182- 6. Mombelli G, HofI, Haeberli A, StraubPW: Effect of heparin on plasma fibrinopeptid A in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1984; 69:684-9. Ardissino D, Merlini PA, Eisenberg PR,et al: Coagulation markers in acute coronary syndromes. Am Heart J 1008;136: S7- S18. Freedman JE: CD40 Ligand-Assesing Risk ›nstead of Damage? N Engl J Med 2003; 348: 1163-65.
