093-102 Fatih SAHÜNER
advertisement
flora DERLEME/REVIEW FLORA 2012;17(3):93-102 Human Papillomavirüs İnfeksiyonları ve İlişkili Kanserler Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers Fatih ŞAHİNER1, Ramazan GÜMRAL2 1 2 Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET Human papillomavirüs tipleri insanlarda görülen majör tümör virüslerindendir. Onkojenik human papillomavirüsler olarak da adlandırılan yüksek riskli human papillomavirüs tiplerinin dünya genelinde kadınlarda kansere bağlı ölümlerin en önemli sebeplerinden biri olan servikal kanserle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yüksek riskli human papillomavirüs tipleri diğer anogenital kanserler ve baş-boyun kanserlerinin bir alt grubuyla da ilişkilidir. Ayrıca, çeşitli çalışmalarda human papillomavirüs tiplerinin bazı meme, akciğer, deri ve kolon kanserleriyle de ilişkili olabileceği bildirilmektedir. Human papillomavirüslerin insanlarda kanser gelişiminde rol oynadığının gösterilmesi, ilişkili kanserlerin mortalite oranlarının ve insidansının azaltılmasını hedefleyen koruyucu ve terapötik stratejilerin gelişmesine olanak sağlamıştır. Bu makale human papillomavirüs yaşam siklusunun ana hatlarını, viral proteinlerin fonksiyonlarını özetlemekte ve de karsinojenik mekanizmalar üzerine dikkat çekmektedir. Ayrıca, bu makalede human papillomavirüs ile kanıtlanmış veya muhtemel ilişkili kanserler üzerine yapılan çalışmaların kısa bir analizi ve human papillomavirüs infeksiyonları ve ilişkili kanserlere yönelik profilaktik ve terapötik aşı uygulamalarına dair güncel bilgiler sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: DNA probları; HPV; İnfeksiyon; Kanser SUMMARY Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers Fatih ŞAHİNER1, Ramazan GÜMRAL2 1 2 Division of Virology, Department of Medical Microbiology, Gulhane Military Medical Academy, Ankara, Turkey Department of Medical Microbiology, Gulhane Military Medical Academy, Ankara, Turkey Human papillomavirus types are the main tumor viruses in humans. High-risk human papillomavirus types, also called oncogenic human papillomaviruses, have been shown to be associated with cervical cancer, which is the leading cause of cancer mortality among women worldwide. High-risk human papillomavirus types are also associated with other anogenital cancers, and a subgroup of head and neck cancers. In addition, several studies have reported human papillomavirus types to be associated with some of the breast, lung, skin, and colon cancers. The proof that human papillomaviruses have a role in human oncogenesis has allowed the development of preventative and therapeutic strategies purposed at reducing the incidence and mortality rate of associated cancers. This article summarizes the main steps of the human papillomavirus life cycle and the functions of the viral proteins, and draws attention to carcinogenic mechanisms. In addition, Geliş Tarihi/Received: 04/03/2012 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 17/08/2012 93 Şahiner F, Gümral R. Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers this study presents a brief analysis of researches on cancer that were definitely or possibly associated with human papillomavirus and current information on prophylactic and therapeutic vaccine strategies against human papillomavirus infections and related cancers. Key Words: DNA probes, HPV; Infection; Cancers H uman papillomavirüs (HPV) infeksiyonlarında, sınırlı oldukları zaman başarıyla tedavi edilebilen fakat tedavi edilmedikleri takdirde çeşitli kanserlere transforme olabilen çeşitli prekanseröz lezyonlar gelişmektedir. HPV tipleri özellikle serviks kanserleri ve onların öncü lezyonları olmak üzere vulvar, vajinal, anal ve penil kanserler gibi diğer anogenital tümörlerde de sık olarak saptanmaktadır. Ayrıca, özellikle tonsiller karsinom olmak üzere bazı baş ve boyun kanserlerinin de HPV ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bugüne kadar yapılan çeşitli çalışmalarda, yukarıda bahsedilenlere ilave olarak kalp ve böbrekler dışındaki birçok doku ve organda HPV varlığı gösterilmiştir[1-3]. ral genom 8 ORF (open reading frames)’den oluşur ve ana hatlarıyla üç bölüme ayrılır[1,2,4,5] (Şekil 1). Birinci bölge; hücre transformasyonu ve viral DNA replikasyonuyla ilgili erken (E) proteinleri kodlar ve yaklaşık 4000 baz çifti (bç) büyüklüğündedir. İkinci bölge; virüs partikülünün yapısal proteinlerini (L1, L2) kodlar ve yaklaşık 3000 bç’den oluşur. Üçüncü bölge; kodlanmayan bölgedir, “long regulatory region (LRR)” veya “upstream regulatory region (URR)” olarak adlandırılır, viral DNA replikasyonunun başlangıcını ve transkripsiyonu düzenleyen elementleri içerir, yaklaşık 900 bç büyüklüğündedir[1,4]. HPV PROTEİNLERİ ve FONKSİYONLARI VİRÜS YAPISI ve GENOM ORGANİZASYONU HPV’ler yassı epitel hücrelerinde infeksiyon yapan, 52-55 nm çapında ikozahedral kapsidleri olan, küçük zarfsız DNA virüsleridir. HPV genomu yaklaşık olarak 7500-8000 baz çifti içeren çift sarmallı sirküler DNA yapısındadır. DNA sarmallarından sadece biri genetik bilgi taşır ve RNA’ya transkripte edilir. Vi- LCR-URR E6 E7 7900/8000 L1 7000 1000 6000 2000 5000 3000 E1 4000 L2 E2 E5 E4 Şekil 1. HPV genomunun şematik görünümü (4 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır). 94 HPV genomu 10’dan fazla protein kodlamaktadır[1]. E1 ve E2 proteinleri viral DNA replikasyonu, transkripsiyon ve papillom formasyonu için gereklidir[2,4,6]. E1 proteini ATP bağımlı bir helikaz olup DNA zincirlerini açarak viral replikasyonu başlatır, E2 proteini ile koordineli olarak çalışır ve E2’nin transkripsiyon aktivitesini düzenler[4,7]. E2 proteini, E1 proteininin LCR gen bölgesinde bulunan viral DNA replikasyonuyla ilgili bölgeye bağlanmasını sağlar. E2 gen bölgesi ayrıca erken bölgenin transkripsiyonunu regüle eden bir protein olan LCR-bağlayıcı proteini kodlar[4]. E2 proteininin E6 ve E7 onkogen ekspresyonunu baskılayıcı bir fonksiyonunun olduğu da bildirilmiştir[8]. E4 proteini, sitokeratinle etkileşen bir proteindir ve virion oluşumunun tamamlandığı geç dönemde eksprese edilir[2,4]. E5 proteini, çeşitli hücre membran proteinleriyle etkileşerek DNA sentezine ve viral çoğalmaya yardım eden küçük hidrofobik bir moleküldür[2,4]. E6 proteini p53 tümör süpresör proteinine bağlanarak fonksiyonlarını bozar ve ayrıca malign dönüşüme katkı sağlayan telomeraz aktivasyonunu indükler[1,4]. E7 proteini, retinoblastoma (Rb) tümör süpresör proteiniyle etkileşir ve anöploidiyle sonuçlanan anormal sentrozom duplikasyonunu indükler[1,4]. E6 ve E7 proteinleri hücre döngüsünü düzenleyen diğer proteinlerle de etkileşir[1,2]. Majör kapsid proteini olan L1 kapsomer oluşumunda görev alır[2]. Minör kapsid proteini olan L2 ise viral DNA transportu ve enkapsidasyonda rol alır[2]. FLORA 2012;17(3):93-102 Human Papillomavirüs İnfeksiyonları ve İlişkili Kanserler HPV İNFEKSİYONLARININ PATOGENEZİ Papillomavirüsler deri veya mukozalardaki yara ve abrazyonlardan geçerek epitel tabakasının aktif bölünme özelliğine sahip hücreleri olan bazal epitelyal hücreleri infekte eder[9]. Yara iyileşmesi sırasında bazal hücre proliferasyonuyla beraber virüs replikasyonu da gerçekleşir[10,11]. Normal şartlarda yassı epitel hücreleri bazal membrandan yüzeye doğru hareket ederken değişim geçirir ve çoğalma özellikleri olmayan matür epitel hücrelerine dönüşür. Fakat HPVDNA’sı matür hücrelerde replike olmaya devam eder. Çünkü HPV’lerin kodladığı E6 ve E7 proteinleri yukarıda da kısaca bahsedildiği gibi hücresel hedeflerle etkileşerek hücreye DNA sentezi yapabilme yeteneği kazandırır ve böylece viral DNA replikasyonu tetiklenir[1,5,12]. Viral replikasyonla beraber bazal intermediyer hücre hiperplazisi ortaya çıkar. Başlangıçta sadece bazal hücrelerde bulunan HPV-DNA’sının (latent infeksiyon), saptanabilir düzeylere ulaşması için temas sonrası en az altı haftalık bir süre gereklidir, ancak yıllarca tespit edilmeden de kalabilir, bu durumlar Şahiner F, Gümral R. düşük ve yüksek riskli tüm HPV tipleri için geçerlidir[10,11]. Bazal hücrelerden başlayan infeksiyonda ilk olarak erken proteinlerden E1, E2, E5 ve kısmen E4 sentezlenir, infektif hücreler yüzeye doğru ilerledikçe E6 ve E7 ekspresyonu artış gösterir, yüzeye yakın matür hücrelerde ise E4 üretimi daha belirgindir, HPV-DNA ise infeksiyonun tüm aşamalarında tüm tabakalarda saptanabilmektedir ancak yüzeye yakın değişimini tamamlamış matür hücrelerde yüksek kopya sayılarında eksprese edilir[1,9,13]. Matürasyonunu tamamlamış bu hücrelerden benzer şekilde virüs partikülünün oluşumunda rol alan L1 ve L2 proteinlerini kodlayan geç viral genler de eksprese edilir. Böylece viral proliferasyon süreci tamamlanır ve yeni infeksiyöz virüsler epitelden salınır[2,9,14] (Şekil 2). HPV ile infekte hücrelerde atipik değişiklikler de ortaya çıkar. Örneğin; HPV-1’in indüklediği deri siğillerinde, virüs replikasyonu viral E4 proteini içeren sitoplazmik inklüzyonların akümülasyonu gibi sitopatik efektleri provake eder veya daha çok düşük riskli HPV tiplerinde görülmek üzere anogenital lezyonla- Yeni infektif virüslerin salınımı Yeni infeksiyon Matür hücrelerde yoğun replikasyon NORMAL YASSI EPİTEL Matür skuamöz hücreler Skuamöz hücreler Hasarlı bölgeden giriş Bazal hücre hiperplazisi ve infekte hücrelerin yüzeye doğru hareketi İntraepitelyal neoplazi gelişimi Parabazal hücreler Bazal hücreler Bazal membran İnvaziv kanser gelişimi HPV entegre hücreler Şekil 2. HPV infeksiyonunun seyri ve karsinogenez başlangıcı (2 ve 14 no’lu kaynaklardan uyarlanmıştır). FLORA 2012;17(3):93-102 95 Şahiner F, Gümral R. rın boyalı preparatlarında epitelin üst tabakalarında koilosit olarak adlandırılan ve virüs partikülleriyle dolu olduğu için nükleusları hiperkromatik olarak görülen, perinükleer vakuoller içeren ve malign transformasyon göstermeyen ölü stratum granülozum hücreleri görülebilir[11]. KARSİNOJENİK DÖNÜŞÜM MEKANİZMALARI Virüs heparan sülfat proteoglikanlar ve alfa-6 integrin gibi yüzey proteinlerine bağlanarak endositozla hücre içine alınır ve takiben viral genom ikozahedral protein kılıfından ayrılarak hücre çekirdeğine girer [2,10,11]. HPV genomunun replikasyonu, diğer küçük DNA virüslerinde olduğu gibi konak hücre replikasyon mekanizmalarına bağımlıdır[12]. Viral DNA infekte bazal epitel hücrelerin çekirdeğinde hücresel genomdan ayrı düşük kopya sayılı bir plazmid gibi varlığını sürdürebilir veya hücresel genoma entegre olabilir[9]. Sadece yüksek riskli HPV tiplerinde görülen entegrasyon genellikle E1 ve E2 gen bölgelerinde olur. Entegrasyon sırasında E2 gen bölgesi parçalanır ve inaktif hale geçer. Bunun sonucunda normalde E6 ve E7 ekspresyonunu baskılayan E2 proteini sentezlenemez, E6 ve E7 proteinleri tarafından indüklenen kontrolsüz hücre çoğalması baskılanamadığı için kanseröz dönüşüm başlar[8,11]. Kanseröz dönüşümün nadir olarak entegrasyon olmadan da gerçekleşebildiği gösterilmiştir[15]. Onkogenezde önemli rol oynayan E6 proteini p53 tümör süpresör proteinine bağlanıp hücresel ubikuitin ligaz aracılı bir süreçle bu proteinin hızlıca yıkılmasını indükler[1,4]. E7 proteini ise retinoblastoma tümör süpresör proteini ve retinoblastoma ile ilişkili bazı proteinlere bağlanarak bu proteinleri stabilize eder ve sonuçta hücreyi S fazına götüren E2F proteinini serbestleştirir[1,4]. Her iki mekanizma da apopitozun inhibisyonu, immortalizasyon preinvaziv ve invaziv lezyonların gelişmesiyle sonuçlanır. HPV-KANSER İLİŞKİSİ Tarihçe İtalya’da 1842 yılında yapılan bir araştırmada servikal kanserin neredeyse sadece evli kadınlarda geliştiği ve rahibelerde nadir olduğu belirlenmiş ve bu gözlem servikal kanser gelişiminde cinsel yolla bulaşan bir etkenin varlığı konusundaki ilk fikir olarak kabul edilmiştir[1]. Papillomlar ve papillomavirüslerle ilgili araştırmalar 100 yıldan daha önce başlamıştır. 96 Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers McFadyean ve Hobday’in 1896 yılında İngiltere’de hayvan siğillerinin hücrelerden bağımsız bir şekilde bulaşabildiğini göstermeleri, bu konuda yapılan ilk çalışmalardan biridir[16]. İnsanlardaki papillomatöz lezyonlar ve onların viral infeksiyonlar ve karsinogenezle ilişkilerinin analizine yönelik çalışmalar hayvan çalışmalarına göre çok daha yavaş başlamıştır. İnsan siğillerinde hücre içermeyen bulaş infeksiyöz etyolojiyi net bir şekilde ortaya koymuştur, ancak siğiller çoğunlukla kozmetik bir rahatsızlık olarak kabul edilmiş ve tıbbi açıdan önemli kabul edilmemişlerdir[17]. Daha sonraki on yıllar boyunca papillomlar ve onların viral etyolojisi üzerine sınırlı sayıda çalışma yapılmıştır. Özellikle tıp alanında olmak üzere bu konunun geniş ilgi görmesi, kadınlarda en sık görülen kanserlerden biri olan serviks kanseriyle HPV infeksiyonları arasındaki ilişkinin gösterilmesi sayesinde ve neredeyse 80 yıllık bir gecikmeden sonra gerçekleşmiştir[17]. Lewandowsky ve Lutz 1922 yılında epidermodisplaziya verrusiformis olarak bilinen kalıtsal bir sendrom tanımladıktan sonra, 1946 yılında Lutz ve 1957 yılında Jablonska ve Millewsky bu hastaların güneş ışığına maruz kalan vücut bölgelerinde görülen papillomatöz lezyonların karsinomaya dönüşmesinde viral etyolojinin etkili olabileceğini bildirmişlerdir[18-20]. Bu bildiri HPV ve kanser arasındaki ilişkinin gösterildiği ilk veri olması nedeniyle önem arz etmektedir. Sonraki süreçte papillomavirüslerle ilgili araştırmaların bir kolu serviks kanseri, diğeri anogenital kanserler ve orofarengeal karsinomlar üzerine yoğunlaşmıştır[17]. Moleküler tanı yöntemlerindeki gelişmelerin bir sonucu olarak, 1980’li yılların başlarında Harald zur Hausen Laboratuvarında servikal kanser biyopsileri ve servikal kanser hücre dizilerinin HPV-DNA sekansları içerdiği kanıtlanmıştır[21]. Epidemiyolojik ve moleküler bulgular sonucunda 1995 yılında “Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı” HPV-16 ve HPV-18’in insanlar için karsinojenik olduğunu onaylamıştır[17]. Servikal ve Diğer Anogenital Kanserlerle HPV İlişkisi Kırktan fazla HPV tipi insanlarda anogenital bölge infeksiyonlarına neden olmaktadır ve infeksiyon etkeni olan HPV tipi serviks kanseri gelişmesinde iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür[22]. Servikal kanser ve HPV arasındaki ilişkiyi araştıran, birden çok ülkede yapılmış 11 olgu-kontrol çalışmasına ait verilerin bir havuzda toplanarak değerlendirildiği bir çalışmada, FLORA 2012;17(3):93-102 Human Papillomavirüs İnfeksiyonları ve İlişkili Kanserler Şahiner F, Gümral R. servikal kanser gelişmesinde 15 HPV tipi yüksek riskli, üç tip olası yüksek riskli, 12 tip düşük riskli ve üç tip de risk düzeyi belli olmayanlar şeklinde sınıflandırılmıştır (Tablo 1)[23,24]. HPV-16 en yaygın yüksek riskli HPV tipidir ve servikal kanser olgularının yaklaşık yarısında (%50’sinde) bulunur. Servikal kanser olgularının yaklaşık %70’inden tip 16 ve tip 18 beraber sorumlu iken, diğer yüksek riskli HPV tipleri ise bu hastalığın geriye kalan olgularının neredeyse tamamında etken olarak karşımıza çıkar[1]. Ayrıca, yüksek riskli HPV tipleri vulvar, anal ve penil kanserler gibi diğer anogenital kanserlerle de ilişkilidir. HPV-6 ve HPV-11 ise genital siğillerin yaklaşık olarak %90’ından sorumlu olan düşük riskli virüs tipleridir[1]. Yüksek riskli HPV tiplerinin servikal karsinogenezde önemli rolleri olduğunu gösteren çeşitli bulgular vardır. Birincisi neredeyse tüm servikal kanserler sıklıkla entegre formda bulunan yüksek riskli HPV genomlarını içerirler ve eksprese eder. İkinci olarak epidemiyolojik çalışmalar, yüksek riskli bir HPV türünün etken olduğu persistan infeksiyonlarda servikal kanser insidansının dramatik olarak arttığını göstermektedir. Üçüncüsü moleküler ve hücresel çalışmalar yüksek riskli HPV’lerin tümör süpresyon yolaklarını engelleyen E6 ve E7 onkoproteinlerini kodladığını göstermiştir. Dördüncü olarak E6 ve E7 onkogenleri kanser hücrelerinden devamlı olarak eksprese edilir ve bu proteinler canlı hücre kültürü olarak kullanılan servikal kanser hücre dizilerinin proliferasyonu ve canlılığının devamı için gereklidir. Beşincisi östrojen maruziyetini takiben yüksek riskli HPV genlerini eksprese eden transgenik farelerde servikal kanser geliştiği gösterilmiş ve son olarak aşılama programlarıyla kadınlarda yüksek riskli tiplerden HPV-16 ve HPV-18 ile oluşan persistan infeksiyonların ve prekanseröz servikal lezyonların gelişiminin önlendiği gösterilmiştir[1,5,25-30]. Servikal prekanser ve invaziv kanser gelişimi için bir onkojenik HPV tipi ile infeksiyonun gerekli bir ne- den olduğu gösterilmiş olsa da, bu yeterli bir neden değildir. Genel popülasyonda HPV’nin yüksek insidans ve yaygınlığıyla beraber yüksek viral klerens oranı bu görüşü desteklemektedir[24]. Belirli HPV tipi ile infekte olduktan 6-12 ay sonra kadınların çoğunda aynı HPV tipinin varlığına dair bir bulgu gösterilememektedir[24]. Üniversite öğrencileri üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada, kadınların yaklaşık %70’inde HPV infeksiyonunu takip eden 12 ay içinde tespit edilebilir düzeylerde HPV-DNA saptanamamış, 18 aydan sonra ise infeksiyonların %80’in üzerinde temizlendiği gösterilmiştir[31]. Onkojenik ve onkojenik olmayan HPV tipleri için benzer klerens süreleri bildirildiği gibi, özellikle HPV-16’nın temizlenmesinin diğer türlere göre daha fazla zaman aldığını gösteren çalışmalar da vardır[24]. Servikal kanser gelişiminde başka hangi faktörlerin etkili olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte, sigara alışkanlığı, oral kontraseptif kullanımı, parite sayısı, diyet ve konakçı immün yanıtının kanser gelişim süreciyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Kanser gelişimindeki rolleri çok açık olmamakla beraber bazı çalışmalarda endometriyum ve over gibi üst genital sistem organ kanserlerinde HPV tiplerinin saptandığı bildirilmiştir[32,33]. Over kanserlerinde HPV varlığını saptamayan çalışmalar da bulunmaktadır[34]. Geçmiş yıllarda yapılan ve sadece HPV-16 ve HPV-18 varlığının araştırıldığı bir çalışmada 55 endometriyal adenokarsinom ve 60 over kanserinde sırasıyla %9.1 ve %10 oranlarında HPV pozitifliği saptanmıştır[32]. Servikal kanserlere göre HPV saptanma oranının düşük olması nedeniyle HPV’nin üst genital sistem kanserlerindeki rolünün minimal düzeyde olduğu ileri sürülmüştür. Over kanserlerinde saptanan HPV’nin kaynağını açıklamada, HPV’nin over epitel yüzeyine spermler aracılığıyla taşınıyor olabileceği önerilen bir hipotez olmuştur[32,34]. Tablo 1. Servikal kanser gelişim risklerine göre HPV tiplerinin sınıflandırılması* Yüksek riskli tipler 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 Olası yüksek riskli tipler 26, 53, 66 Düşük riskli tipler 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Risk düzeyi tanımlanmayan tipler 34, 57, 83 * 23 no’lu kaynaktan alınmıştır. FLORA 2012;17(3):93-102 97 Şahiner F, Gümral R. Baş-Boyun Kanserleri ile HPV İlişkisi HPV infeksiyonu ve servikal kanser arasındaki güçlü ilişkiye ek olarak, destekleyici epidemiyolojik, moleküler ve klinik kanıtlar; yüksek riskli HPV’lerin tütün kullanımı ve alkol tüketimi olmayan bazı bireylerde baş-boyun kanseri gelişmesine neden olduğuna işaret etmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde orofarengeal kanser insidansında son yıllarda önemli bir artış olduğu ve bu artışın belirli cinsel alışkanlıklardaki artışla paralellik gösterdiği bildirilmektedir. Bazı çalışmalar oral HPV infeksiyonlarını cinsel olarak kazanılmış infeksiyonlar olarak önermektedir. Her ne kadar HPV bulaşmasında oral-genital temas sorumlu olabilirse de, oral-oral temas veya diğer yollarla bulaş da olasıdır. HPV ilişkili anogenital kanser öyküsü olan kişilerde ve in situ karsinomu veya invaziv servikal kanseri olan kadınların kocalarında HPV ile ilişkili orofarengeal yassı hücreli kanser (OYHK) riskinde bir artış olması da HPV infeksiyonunun oral kaviteye cinsel yolla bulaşabileceğini düşündürmektedir[1]. Tonsiller kript epiteli, servikal kanserlerin çoğunluğunun orijin aldığı bölge olan uterin serviksin transformasyon zonuna benzer olarak, HPV aracılığıyla kanser hücrelerine dönüşüme daha duyarlı gözükmektedir[35]. HPV-16 servikal kanserlerde olduğu gibi baş-boyun yassı hücreli kanserleri (BBYHK)’nde de en yüksek sıklıkta saptanan tiptir ve HPV pozitif BBYHK’li olguların %90’ından fazlasında saptanır. Bazı raporlar OYHK ile ilişkili HPV subtiplerinin servikal kanserlerdeki HPV’lerle benzer olduğunu, fakat birebir aynı olmadığını göstermektedir[1]. Servikal kanserde görülene benzer şekilde, HPV ilişkili OYHK’lerde de p53 ve pRb yolları viral onkoprotein aracılı bir mekanizmayla engellenmektedir[1]. Çalışmaların çoğunda HPV ile ilişkili OYHK’ler HPV negatif tümörlerden daha iyi prognozlu olarak raporlanmaktadır[1]. Bir çalışmada kanserden ölüm riski HPV negatif tümörlerle karşılaştırıldığında HPV pozitifliğinde %60-80 daha düşük bulunmuştur[36]. Genellikle HPV ile infekte annelerin doğum sırasında bebeklerine virüsü bulaştırmasıyla ortaya çıkan larengeal papillomatöz olgularında ve yassı hücreli larenks kanserlerinde çeşitli HPV tiplerinin varlığı gösterilmiştir. Alt solunum sistemi ve akciğerleri de etkileyebilen larenks papillomlarında genellikle HPV-6 ve HPV-11 saptanmakla birlikte nadiren HPV-16 da izole edilebilmektedir[37]. Polonya’da yapılan bir çalışmada 93 larengeal yassı hücreli kanserde %35 ora- 98 Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers nında HPV pozitifliği saptanmış olması HPV’nin bu kanserlerde önemli bir etyolojik etken olduğunu göstermektedir[38]. HPV Varlığı Saptanan Diğer Kanserler Günümüze kadar yapılan çalışmalarda anogenital bölge ve baş-boyun bölgesi dışında prostat, mesane, oral kavite, larenks, özefagus, mide, kolon, karaciğer, endometriyum, over, meme, deri ve akciğerlerde virüsün varlığı gösterilmiştir[3]. Bazı meme kanserleriyle HPV ilişkisini ortaya koyan çeşitli bulgular bulunmaktadır. Örneğin; meme epitel hücrelerinin HPV-16 ve HPV-18 varlığında kontrolsüz olarak çoğaldığı, E6 ve E7 proteinlerinin meme kanseri hücrelerinin metastaz yeteneğini artırdığı gösterilmiştir[36,39,40]. Yine çeşitli çalışmalarda meme tümörlerinde HPV-18, 31, 33, 6 ve 11’in varlığı gösterilmiştir[41-43]. Serviks kanseriyle birlikte olan meme kanseri olgularının %64’ünde HPV izole edilmiş ve meme tümör hücrelerinde izole edilen tiplerin serviks kanserine neden olan tiplerle aynı olduğu gösterilmiştir, buradaki yayılımın hematojen veya lenfatik olabileceği düşünülmektedir[44,45]. Bronşiyal papillomlarda HPV’de görülen sitopatolojik değişikliklere benzer bulguların saptanması HPV infeksiyonlarının akciğer kanserleriyle ilişkili olabileceğinin ilk işaretleri olmuştur. Syrjänen tarafından 1979 yılında E6 ve E7 proteinlerinin in vitro ortamda bronş epitel hücrelerini kanseröz sürece götürebildiği gösterilmiştir[46]. Yakın geçmişte akciğer kanserinde HPV-16 ve HPV-18 onkojenik proteinlerinin eksprese edildiği ve bu proteinlerin p53 inaktivasyonuna neden oldukları gösterilmiştir[47]. Çeşitli gastrointestinal sistem kanserlerinde de HPV tiplerinin varlığı gösterilmiştir. Özefagus yassı hücreli epitel kanserlerinde, mide adenokarsinomlarında, kolonda görülen benign lezyonlar ve kolon kanserlerinde HPV varlığını gösteren birçok çalışma yayımlanmıştır[48-52]. Epidermodisplaziya verrusiformis ve diğer prekanseröz ve kanseröz deri lezyonları ve HPV ilişkisini gösteren çok sayıda çalışma da bulunmaktadır[53]. HPV ile ilişkili bir sendrom olan epidermodisplaziya verrusiformisli hastaların güneş ışığına maruz kalan vücut bölgelerinde (alın, yüz, eller ve kollar) yassı hücreli karsinoma dönüşen papillomatöz lezyonlar gelişmektedir[17]. Bu konu üzerine yapılan çalışmalarda FLORA 2012;17(3):93-102 Human Papillomavirüs İnfeksiyonları ve İlişkili Kanserler epidermodisplaziya verrusiformis lezyonlarında ve bu hastaların yassı hücreli karsinom biyopsilerinde en sık rastlanan tipin HPV-5 olduğu gösterilmiştir[54]. Bütün HPV tipleri epitelyal dokulara tropizm gösterir ve mukozalarda veya deride bulunan keratinositleri infekte etme yeteneğine sahiptir. Bu nedenle epitelyal dokunun bulunduğu birçok organda saptanabilmektedir. Konjunktival epitel yassı hücreli kanserleri ve mesane kanserleri bunlara örnek olarak verilebilir[50,55]. HPV’nin servikal ve baş-boyun kanserleriyle ilişkisi iyi derecede tanımlanmış olmasına rağmen, diğer kanserlerdeki etyolojik rolünün ortaya konulabilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. HPV İLİŞKİLİ KANSERLERE YÖNELİK KORUYUCU ve TERAPÖTİK AŞI UYGULAMALARI Son yıllarda servikal, baş-boyun ve diğer HPV ile ilişkili kanserlerin tedavisi ve bu hastalıklardan korunmaya yardım edecek virolojik temelli yaklaşımlarda önemli ilerlemeler oldu. Servikal kanserin erken habercisi olan lezyonları doğrulamak için kullanılan tanısal testlerdeki yeni gelişmelerin yanında HPV-16’nın etken olduğu persistan infeksiyonların önlenmesinde virüs benzeri partiküllerin (virus like particles; VLP) etkinliği gösterildi. Bu ilerlemelerin profilaktik aşıların gelişimi üzerinde önemli etkileri oldu[56,57]. Hastalık riskine karşı tetikte olarak yapılan pap-smear ve HPV-DNA testiyle kombine edilen profilaktik HPV aşılarının kullanıldığı gelişmiş ülkelerde genital siğiller, servikal neoplaziler ve diğer HPV ile ilişkili neoplazilere bağlı morbidite ve mortalitenin önemli oranlarda azaldığı gösterilmiştir[1,24]. Gelecekte ise terapötik aşılama ve antiviral farmasötik uygulamalarla efektif ve nontoksik tedavilerin mümkün olabileceği öngörülmektedir[1]. Profilaktik HPV aşıları, gerçek viriona benzeyen ancak noninfeksiyöz immünojenik virüs benzeri partiküller içerisinde, majör kapsid proteini L1’in otonom montajı ve rekombinant ekspresyonu temeli üzerine geliştirilmiştir. Aşılardan biri quadrivalan aşı olarak da bilinen Gardasil’dir (Merck & Co, ABD). Gardasil HPV-6, HPV-11, HPV-16 ve HPV-18’e karşı koruyucudur. Bivalan aşı olan Cervarix (GlaxoSmithKline, ABD) ise HPV-16 ve HPV-18’e karşı koruyucudur[1]. Gönüllü insanlarda yapılan çeşitli randomize plasebokontrollü deneylerde, bu profilaktik aşıların yüksek düzeyde nötralizan antikor oluşumuna yol açtığı ve FLORA 2012;17(3):93-102 Şahiner F, Gümral R. persistan HPV-16 ve HPV-18 infeksiyonlarının ve onlarla ilişkili orta-yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazilerin (CIN2/3) insidansını önemli oranda düşürdüğü gösterilmiştir[29,30,57]. Servikal karsinogenezin gelişim süreci uzun olduğundan, yüksek riskli HPV tiplerine karşı uygulanan profilaktik aşılama programlarını takiben birkaç yıl için servikal kanser insidansında kayda değer bir azalma gözlenemeyebilir, ancak uzun vadede servikal kanserlerin önemli bir kısmına karşı koruyuculuk sağlanabilir. Bu aşılar anüs, vulva, vajen ve penis kanserlerinde olduğu gibi HPV ilişkili orofarengeal yassı hücreli kanserlerin insidansını da düşürebilir. Profilaktik aşılama virüsün anogenital kaynağının ekarte edilmesiyle indirekt olarak veya orofarengeal epitelin kendisini infeksiyondan koruyarak direkt olarak BBYHK olgularında da efektif koruyuculuk gösterebilir. Aslında, HPV ile ilişkili BBYHK’nin büyük bir bölümünde HPV-16 DNA’sının saptanması, mevcut HPV aşılarının bu kanserlerin önlenmesinde efektif olabileceğini düşündürmektedir[1]. Bu aşılar umut vermesine rağmen, hala açıklığa kavuşturulmasına ihtiyaç duyulan bazı konular bulunmaktadır. Birincisi, koruyuculuğun süresi bilinmemektedir. İkincisi VLP aşıları nispeten pahalıdır ve bu nedenle gelişmekte olan ülkelerde aşının uygulanabilirliği güç olacaktır. Aşılar sadece aşı hedefinde bulunan yüksek riskli tiplere karşı koruyucu olduğundan kadınlar tarama programlarına devam etmelidirler, çünkü aşıların içeriğinde ve hedefinde bulunmayan diğer yüksek riskli tiplerle infekte olabilirler. Son olarak bu profilaktik aşıların hali hazırda persistan HPV infeksiyonu olan kadınlardaki yararlarının sınırlı olduğu bildirilmektedir[1]. Terapötik HPV aşılama stratejileri ise geliştirilme aşamasındadır. Viral replikasyonu engelleyen stratejiler HPV ile infeksiyonlarının ve kanser gelişiminin önlenmesinde aşı uygulamalarına benzer şekilde faydalı olabilir. HPV ile ilişkili kanserler ileri evrelerinde bile HPV genlerinin devamlılığını sağlar ve bu genleri eksprese eder. Bu nedenle viral onkogen ekspresyonunun baskılanmasıyla servikal kanser hücrelerinin büyümesi veya devamlılıklarının önlenebileceği öngörülmüştür. HPV proteinlerinin ekspresyonunun veya etkilerinin engellenmesi ya da bu proteinleri eksprese eden hücrelere karşı sitolitik bir immün yanıt oluşumunu tetikleyecek aşılarla geç dönem kanserlerin kalıcı olarak tedavi edilebilme olası- 99 Şahiner F, Gümral R. lığı artırılabilir. Örneğin; viral DNA replikasyonunu yürüten E1 ve E2 proteinlerinin etkinliklerini bloke eden ilaçlardan faydalanılabilir. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda servikal kanserin yüksek insidanslı olması, servikal karsinogenezin kontrolünde hücresel immünitenin majör bir rolü olduğunu düşündürmektedir. E6 ve/veya E7’ye karşı hücresel immün yanıt oluşumu, sonuçta bu viral proteinleri eksprese eden HPV ile ilişkili kanseröz ve prekanseröz hücrelerin yıkımına yol açabilir[1]. Çeşitli terapötik aşılama stratejilerinin insan ve farelerde yüksek riskli HPV-E6 ve/veya HPV-E7 onkoproteinlerine karşı sitolitik bir CD8+ T hücre yanıtını ortaya çıkarabileceği de öne sürülmüştür[58]. Bu uygulama farelerde söz konusu viral antijenleri eksprese eden tümörlerin büyümelerinde bir azalmaya neden olmuştur[59]. Nedeni bilinmemekle beraber bu uygulama henüz insanlardaki CIN ve servikal kanserlere karşı başarılı değildir[60]. KAYNAKLAR 1. Psyrri A, DiMaio D. Human papillomavirus in cervical and head-and-neck cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008;5:24-31. 2. Lambert PF, Collins A. Papillomaviruses: molecular biology of human viruses. In: Mahy BWJ, Van Regenmortel MHV (eds). Encyclopedia of Virology. 3rd ed. Oxford: Academic Press, 2008:18-26. 3. Petersen I, Klein F. HPV in non-gynecological tumors. Pathologe 2008;29(Suppl 2):S118-S22. 4. Jo H, Kim JW. Implications of HPV infection in uterine cervical cancer. Cancer Therapy 2005;3:419-34. 5. Münger K, Baldwin A, Edwards KM, Hayakawa H, Nguyen CL, Owens M, et al. Mechanisms of human papillomavirusinduced oncogenesis. J Virol 2004;78:11451-60. 6. Wu X, Xiao W, Brandsma JL. Papilloma formation by cottontail rabbit papillomavirus requires E1 and E2 regulatory genes in addition to E6 and E7 transforming genes. J Virol 1994;68:6097-102. 7. Mohr IJ, Clark R, Sun S, Androphy EJ, MacPherson P, Botchan MR. Targeting the E1 replication protein to the papillomavirus origin of replication by complex formation with the E2 transactivator. Science 1990;250:1694-9. 8. Thierry F, Yaniv M. The BPV1-E2 trans-acting protein can be either an activator or a repressor of the HPV18 regulatory region. EMBO J 1987;6:3391-7. 9. Stubenrauch F, Laimins LA. Human papillomavirus life cycle: active and latent phases. Semin Cancer Biol 1999;9:37986. 10. Münger K. The role of human papillomaviruses in human cancers. Front Biosci 2002;7:641-9. 100 Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers 11. Arvas M, Gezer A. The role of HPV in cervical carcinogenesis. Genital HPV. 1. Baskı. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık, 2007:29-39. 12. Cheng S, Schmidt-Grimminger DC, Murant T, Broker TR, Chow LT. Differentiation-dependent up-regulation of the human papillomavirus E7 gene reactivates cellular DNA replication in suprabasal differentiated keratinocytes. Genes Dev 1995;9:2335-49. 13. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond) 2006;110:525-41. 14. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol 2004;4:46-55. 15. Matsukura T, Koi S, Sugase M. Both episomal and integrated forms of human papillomavirus type 16 are involved in invasive cervical cancers. Virology 1989;172:63-72. 16. McFadyean J, Hobday F. Note on the experimental transmission of warts in the dog. J Comp Pathol Ther 1898;11:341-44. 17. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomaviruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1995;64:1-378. 18. Lewandowsky F, Lutz W. Ein Fall einer bisher nicht beschriebenen Hauterkrankung (Epidermodysplasia verruciformis). Arch Dermatol Res 1922;141:193-203. 19. Jablonska S, Millewski B. Zur Kenntnis der Epidermodysplasia verruciformis Lewandowsky-Lutz. Dermatologica 1957;115:1-22. 20. Lutz W. A propos de l’épidermodysplasie verruciforme. Dermatologica 1946;92:30-43. 21. Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:3812-5. 22. zur Hausen H. Roots and perspectives of contemporary papillomavirus research. J Cancer Res Clin Oncol 1996;122:313. 23. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27. 24. Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005;32(Suppl 1):S16S24. 25. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12-9. 26. Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J, Ferreira S, Santos M, Miyamura RA, et al. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14. FLORA 2012;17(3):93-102 Human Papillomavirüs İnfeksiyonları ve İlişkili Kanserler Şahiner F, Gümral R. 27. Arbeit JM, Münger K, Howley PM, Hanahan D. Progressive squamous epithelial neoplasia in K14-human papillomavirus type 16 transgenic mice. J Virol 1994;68:4358-68. 41. Yu Y, Morimoto T, Sasa M, Okazaki K, Harada Y, Fujiwara T, et al. Human papillomavirus type 33 DNA in breast cancer in Chinese. Breast Cancer 2000;7:33-6. 28. Brake T, Lambert PF. Estrogen contributes to the onset, persistence, and malignant progression of cervical cancer in a human papillomavirus-transgenic mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:2490-5. 42. Liu Y, Klimberg VS, Andrews NR, Hicks CR, Peng H, ChirivaInternati M, et al. Human papillomavirus DNA is present in a subset of unselected breast cancers. J Hum Virol 2001;4:329-34. 29. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8. 43. Li T, Lu ZM, Guo M, Wu QJ, Chen KN, Xing HP, et al. p53 codon 72 polymorphism (C/G) and the risk of human papillomavirus-associated carcinomas in China. Cancer 2002;95:2571-6. 30. Koutsky LA, Harper DM. Chapter 13: current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine 2006;24(Suppl 3):114-21. 31. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-28. 32. Ip SM, Wong LC, Xu CM, Cheung AN, Tsang PC, Ngan HY. Detection of human papillomavirus DNA in malignant lesions from Chinese women with carcinomas of the upper genital tract. Gynecol Oncol 2002;87:104-11. 33. Shanmughapriya S, Senthilkumar G, Vinodhini K, Das BC, Vasanthi N, Natarajaseenivasan K. Viral and bacterial aetiologies of epithelial ovarian cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012. doi: 10.1007/s10096-012-1570-5. 34. Chen TR, Chan PJ, Seraj IM, King A. Absence of human papillomavirus E6-E7 transforming genes from HPV 16 and 18 in malignant ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1999;72:180-2. 44. Widschwendter A, Brunhuber T, Wiedemair A, Mueller-Holzner E, Marth C. Detection of human papillomavirus DNA in breast cancer of patients with cervical cancer history. J Clin Virol 2004;31:292-7. 45. Hennig EM, Suo Z, Thoresen S, Holm R, Kvinnsland S, Nesland JM. Human papillomavirus 16 in breast cancer of women treated for high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN III). Breast Cancer Res Treat 1999;53:121-35. 46. Syrjänen KJ. Condylomatous changes in neoplastic bronchial epithelium. Respiration 1979;38:299-304. 47. Cheng YW, Wu MF, Wang J, Yeh KT, Goan YG, Chiou HL, et al. Human Papillomavirus 16/18 E6 Oncoprotein is expressed in lung cancer and related with p53 inactivation. Cancer Research 2007;67:10686-93. 48. Gupta N, Barwad A, Rajwanshi A, Kochhar R. Prevalence of human papilloma virus in esophageal carcinomas: a polymerase chain reaction-based study. Acta Cytol 2012;56: 80-4. 35. McNeil C. HPV in oropharyngeal cancers: new data inspire hope for vaccines. J Natl Cancer Inst 2000;92:680-1. 49. Ding GC, Ren JL, Chang FB, Li JL, Yuan L, Song X, et al. Human papillomavirus DNA and P16(INK4A) expression in concurrent esophageal and gastric cardia cancers. World J Gastroenterol 2010;16:5901-6. 36. Liu Y, Chen JJ, Gao Q, et al. Multiple Functions of Human Papillomavirus Type 16 E6 Contribute to the Immortalization of Mammary Epithelial Cells. J Virol 1999;73:7297307. 50. Shukla S, Bharti AC, Mahata S, Hussain S, Kumar R, Hedau S, et al. Infection of human papillomaviruses in cancers of different human organ sites. Indian J Med Res 2009;130:222-33. 37. Sanchez GI, Jaramillo R, Cuello G, Quintero K, Baena A, O'Byrne A, et al. Human papillomavirus genotype detection in recurrent respiratory papillomatosis (RRP) in Colombia. Head Neck 2012. doi: 10.1002/hed.22953. 51. Weinberger PM, Yu Z, Zerkowski M, et al. A possible association of human papilloma virus with a subset of colorectal adenocarcinomas. J Clin Oncol Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2004;22(14S):3544. 38. Morshed K. Association between human papillomavirus infection and laryngeal squamous cell carcinoma. J Med Virol 2010;82:1017-23. 52. Damin DC, Caetano MB, Rosito MA, Schwartsmann G, Damin AS, Frazzon AP, et al. Evidence for an association of human papillomavirus infection and colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007;33:569-74. 39. Helt AM, Funk JO, Galloway DA. Inactivation of both the retinoblastoma tumor suppressor and p21 by the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein is necessary to inhibit cell cycle arrest in human epithelial cells. J Virol 2002;76:10559-68. 40. Yasmeen A, Bismar TA, Kandouz M, Foulkes WD, Desprez PY, Al Moustafa AE. E6/E7 of HPV type 16 promotes cell invasion and metastasis of human breast cancer cells. Cell Cycle 2007;6:2033-42. FLORA 2012;17(3):93-102 53. Sterling JC. Human papillomaviruses and skin cancer. J Clin Virol 2005;32(Suppl 1):S67-S71. 54. Orth G. Papillomaviruses: general features of human viruses. In: Mahy BWJ, Van Regenmortel MHV (eds). Encyclopedia of Virology. 3rd ed. Oxford: Academic Press, 2008:8-18. 55. Di Girolamo N. Association of human papilloma virus with pterygia and ocular-surface squamous neoplasia. Eye (Lond) 2012;26:202-11. 101 Şahiner F, Gümral R. 56. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51. 57. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65. 58. Pinto LA, Edwards J, Castle PE, Harro CD, Lowy DR, Schiller JT, et al. Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV)-16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 virus-like particles. J Infect Dis 2003;188:327-38. 59. Feltkamp MC, Smits HL, Vierboom MP, Minnaar RP, de Jongh BM, Drijfhout JW, et al. Vaccination with cytotoxic T lymphocyte epitope-containing peptide protects against a tumor induced by human papillomavirus type 16-transformed cells. Eur J Immunol 1993;23:2242-9. 102 Human Papillomavirus Infections and Associated Cancers 60. Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M, Man S, Wilkinson GW, Westmoreland D, et al. A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996;347:1523-7. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Fatih ŞAHİNER Gülhane Askeri Tıp Akademisi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Viroloji Bilim Dalı 06018 Etlik, Ankara-Türkiye E-posta: [email protected] FLORA 2012;17(3):93-102
