meme kanserinde matriks metalloproteinaz 1 ve 2 ekspresyonunun

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
PATOLOJİ BÖLÜMÜ
ŞEF: DR. DENİZ ÖZCAN
MEME KANSERİNDE
MATRİKS METALLOPROTEİNAZ 1 VE 2 EKSPRESYONUNUN
DİĞER PROGNOSTİK FAKTÖRLERLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
ZELİHA KAYA
İSTANBUL-2008
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TEŞEKKÜR
Patoloji uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerini aktaran, bana her
konuda destek veren, tezimin hazırlanmasında büyük katkıları olan, Klinik Şefim Uzman
Dr. Deniz ÖZCAN’a, Başasistanımız Uzman Dr. Feriha CİNHÜSEYİNOĞLU'na,
bilgilerinden faydalandığım Patoloji Kliniği Uzman Doktorlarına, birlikte çalışmaktan
mutluluk duyduğum Asistan Doktor arkadaşlarıma, özverili çalışmalarından dolayı
laboratuar çalışanlarına, tezimin istatistiksel hesaplamalarındaki yardımından dolayı Dr.
Ömer UYSAL’a, Hastanemiz Başhekimi Uzman Dr. Hayri ÖZÜGÜZEL'e, sevgi ve desteği
ile her zaman yanımda olan değerli eşim İlker KAYA'ya ve aileme en içten teşekkürlerimi
sunarım.
Dr. Zeliha KAYA
1
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
İÇİNDEKİLER
ÖZET ……………………………………………………………....
3
GİRİŞ VE AMAÇ
……………………………………………....
5
GENEL BİLGİLER …………………………………………........
6
* Meme Embriyolojisi
………………………………
6
* Meme Anatomisi
………………………………………
6
* Meme Histolojisi
………………………………………
7
* Meme Karsinomları ………………………………………
9
* Meme Kanserinde Tanı
11
………………………………
* Meme Kanserinde Erken Tanı
………………………
12
* Meme Kanserinde Yayılım ………………………………
16
* Meme Tümörlerinde Histopatolojik Sınıflandırma ….……
16
* Meme Kanseri Klasifikasyonunda Yenilikler
….……
21
* Meme Kanserinde TNM Sınıflaması
………….……
22
* Meme Kanserinde Prognostik Faktörler
………….……
25
………………….……
30
* Matriks Metalloproteinazların Doku İnhibitörleri ….……
32
* Kanser Progresyonunda Matriks Metalloproteinazlar……..
32
* Matriks Metalloproteinaz İnhibitörleri
….……………
34
……………………………………….
35
BULGULAR ……………………………………………………….
38
TARTIŞMA ……………………………………………………….
49
SONUÇLAR ……………………………………………………….
55
RESİMLER
56
* Matriks Metalloproteinazlar
MATERYAL ve METOD
……………………………………………………….
KAYNAKLAR
………………………………………………..
61
2
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
ÖZET
AMAÇ: Matriks Metalloproteinazlar ekstrasellüler matriksi degrade eden, 21’den fazla
üyesi olan endopeptidaz ailesidir. Çalışmamızda memenin invaziv duktal karsinomunda
MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonunu araştırmak ve çeşitli klinikopatolojik parametrelerle
ilişkisini incelemeyi amaçladık.
MATERYAL - METOD: Çalışmamızda S.B. Okmeydanı E.A.H.’ne 2007-2008 yılları
arasında gelmiş modifiye radikal mastektomi materyallerine ait 46 adet blok incelemeye
alındı. Tümör bloklarına MMP-1 (Rabbit Pab RB1536-R7 Lot:1536R6060 Neomarkers,
Fremont, CA) ve MMP-2 (Rabbit Pab RB9233-R7Lot:9233R703A Neomarkers, Fremont,
CA) ile immunohistokimyasal çalışma yapıldı. Orjinal patoloji raporlarından elde edilen
klinik ve histopatolojik bilgiler ve boyalı lamların tekrar değerlendirilmesi ile elde edilen
veriler (hematoksilen eozin)
eşliğinde MMP-1 ve MMP-2 sonuçları istatistiksel olarak
değerlendirildi. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde ise Spearman korelasyon
testi, Mann Whitney U testi ve T testi kullanıldı.
BULGULAR: 46 adet tümörlü dokunun 23 adedinde MMP-1’in artmış ekspresyonu, 28
adedinde de MMP-2’nin artmış ekspresyonu saptandı. Boyanma, tümör
hücrelerinde
vasküler endotelde ve stromal ve inflamatuar hücrelerde saptandı.
MMP-1 boyanma şiddeti ile histolojik grade arasında pozitif yönde anlamlı ilişki
saptandı. (p = 0,048)(Tablo17).
MMP-2 yaygınlığı ve şiddetli ekspresyonu ile histolojik grade (p = 0,004 ), ve
tümör
proliferasyonu (p = 0,028) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu.
(Tablo18).
Spearman korelasyon testinde, tümör çapı ile lenf nodu tutulumu arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı.(p < 0,005)
MMP-1 immunboyanma şiddeti ile yaş arasında negatif yönde anlamlı bir ilişki
saptandı.(p < 0,001)
ER ile histolojik grade arasında negatif yönde anlamlı ilişki saptandı.(p <0,001)
3
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
cerbB2 ile histolojik grade arasında ve histolojik grade ile tümör proliferasyonu
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (p < 0,001)
ER ile tümör proliferasyonu arasında ve Er ile Pr arasındaki istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptandı.(p < 0,001)
ER ile cerbB2 arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (p < 0,001)
ER ile PR arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (p < 0,001) MMP-1ve
MMP-2 boyanma yaygınlığı ve estrogen ve progesteron reseptörü arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki saptanmadı. (p > 0,05)
İn situ karsinom varlığı ile hiçbir parametre arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
(p>0,05)
Yaş ile diğer parametreler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. (p>0,05) (Tablo 5)
Bulgular literatürle uyumludur.
SONUÇ: MMP-1 ve özellikle MMP-2’nin artmış ekspresyonları meme kanserinde önemli
prognostik değere sahiptir. Bu özellikleriyle özellikle MMPI inhibitörleri terapötik bir
hedef olarak bazı hasta gruplarında değerli olabilir.
Ülkemizde MMP-1 ve MMP-2’nin prognostik değeriyle ilgili daha geniş hasta
grubundan oluşan serilerde araştırmalara gereksinim vardır.
4
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
GİRİŞ ve AMAÇ
Meme kanseri kadınlarda
görülen en sık kanser olup, Sağlık Bakanlığı
istatistiklerine göre kadınlarda görülen
tüm kanserlerin %30’unu oluşturmaktadır.
Kadınlarda kansere bağlı ölümlerin %18’i meme kanseri nedeniyle meydana gelmektedir.
Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra ikinci kansere bağlı ölüm nedenidir.(1)
Meme kanseri tedavisinde seçeneklerin artması hastaların sağkalımlarına önemli
katkılarda bulunmuştur. Tedavi seçeneklerinin artması, hangi hastalara ne tür tedavi
uygulanacağı sorusunu da beraberinde getirmektedir. Meme kanseri
cerrahisi geçiren
hastalarda 5 yıl içinde metastaz ve relaps görülme oranı yüksektir.
Meme kanserinde tümörün davranışı konusundaki düşüncemizi TNM evrelemesi,
histolojik tip, histolojik grade, hormon statusu belirlemektedir.
Antikanser tedavinin başarısızlığına neden olan ve sağkalımı hızla düşüren en
önemli faktör metastazdır.
Aynı tedaviyi almış hastalarda
tümör davranışının
değişken olması, survey
durumunun öngörülmesi, relapsları önleme ve tedavi rejimlerini daha etkin kullanabilmek
için
yeni prognostik markerlara gereksinim artmaktadır.Bu yeni markerlar arasında
invazyon ve metastazın kilit noktası stromal bağ doku ve bazal membran komponentlerinin
yıkılmasında rol alan .Matriks metalloproteinazların prognoz tayininde
ve tedavi
hedeflerinin belirlenmesinde önemli role sahip olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.
Literatürde meme kanserinde metalloproteinazların prognostik önemi ile ilgili birçok
çalışma bulunmasına karşın ülkemizde meme kanserinde matriks metalloproteinazlarla
ilgili bildirilmiş çok sayıda çalışma bulunmamaktadır.
Çalışmamızın amacı:
1- MMP-1 ve MMP-2’nin bölümümüzde tanı almış invaziv duktal karsinom olgularındaki
ekpresyon paternlerini değerlendirmek,
2- Histolojik grade, lenf nodu metastazı,tümör çapı ,yaş, karsinoma in situ varlığı reseptör
durumu gibi prognostik parametrelerle arasındaki ilişkiyi tanımlamaktır.
5
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
GENEL BİLGİLER
MEME EMBRİYOLOJİSİ
Meme dokusu gebeliğin
5. haftasında ektodermin kalınlaşması ile aksilladan
inguinal bölgeye kadar uzanan 2 ventral bant şeklinde gelişimine başlar. Kısa bir süre sonra
bandın thorakopektoral bölge dışındaki kısmı regrese olur. 7 ve 8. haftada glanduler yapılar
farklılaşmaya başlar. 12-16. haftalarda göğüs duvarındaki mezenkimal hücrelerin
diferansiyasyonu ile meme başı ve areolanın düz kası oluşur. 16. haftada epitelyal tomurcuk
ve sekretuar alveol gelişimi için epitel 15-25 banda ayrılır.
3. trimesterde plasental steroid hormonlar epitelyal dokunun diferansiyasyonunu
başlatır.
32-40. haftalarda parenkimal diferansiyasyon başlar. Termdeki fetusta ana duktus,
dallanan duktuslar ve az sayıda lobüler ünit oluşmuş durumdadır. (2,3)
MEME ANATOMİSİ
Meme, ağırlığı 30 gr ile 1000 gr arasında kişinin vücut tipine bağlı olarak değişen
miktarda yağ depolayan bir organdır. 2-6. kostalar arasında pektoralis major kası üzerinde
anterior göğüs duvarında yerleşmiştir. Aksillaya kuyruk şeklinde projeksiyonlar yapar.
Meme, süperfisyal fasya adlı yapının içindedir. Süperfisyal fasya süperiorda, servikal fasya
inferiorda Cooper fasyası ile devam eder.
Makroskopik olarak, iyi sınırlı görünen meme dokusunun mikroskopik gland
fokusları, pektoralis fasyayı geçebilir ve tarif edilen sınırların dışında olabilir. Ciltle
süperfisyal fasya arasında Cooper ligamentleri memenin anatomik lokalizasyonunu
destekler. (3)
6
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Memenin Kanlanması:
Lateral torasik arter, mammarian internal arter ve interkostal arterlerden
kanlanmaktadır. (3)
Memenin Venöz Drenajı:
İnternal torasik venin perforan dalları, aksiler venin dalları, posterior interkostal
venlerin perforan dalları bu drenajı oluşturur.(3)
Memenin Lenf Bezleri:
Aksiller, internal mammarial, supraklavikuler, infraklaviküler lenf bezleridir.(3)
Memenin İnnervasyonu:
2-6. interkostal sinirlerin anterior ve lateral dalları ile gerçekleşir.(3)
MEME HİSTOLOJİSİ
Meme bir seri duktuslar, duktuluslar, lobuler asinuslardan oluşur. Bunlar değişen
derecede yağ ve fibröz dokudan oluşan bir stroma içine yerleşmişlerdir. Duktal lobuler
sistem, segment veya lop şeklinde organize olmuştur. Segmentlerin her biri dağılımda
varyasyon gösterir ve segment dalları birbiri üzerine binebilir. Bazı neoplastik proçesler
segmental olduğu için segmental rezeksiyon önemli bir hedeftir. Memedeki segmentlerin
gerçek sayısı uzun zamandır tartışma konusudur. Meme başında 15-20 tane duktal orifis
sistemi olduğu bilinmektedir. Ancak duktal orifis çalışmalarında her memede 5-10 duktus
sistemi saptanmıştır. Bu, bazı laktiferöz duktusların meme başına açılırken bifurkasyona
uğraması veya duktal sistemin parçası olmayan sebase glandların, tubuler strukturler
şeklinde meme başına açılması ile açıklanmıştır.
Tüm duktal lobuler sistemin epiteli iki tabakadan oluşmaktadır. Luminal (iç),
miyoepitelyal (dış) adı verilen bu tabakaların varlığı benign ve malign lezyonların
ayırımında önemlidir. Fizyolojik dinlenme halindeki memede luminal epitel soluk
sitoplazmalı, küboidal, kolumnar şekilli, üniform oval nukleusludur. Bu epitelyum,
sitokeratin-7, sitokeratin-8, sitokeratin-18, sitokeratin-19 eksprese eder.
7
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Miyoepitelyal hücreler düzleşmiş, nukleusu komprese olmuş hücreler olabileceği
gibi, abondan stoplazmalı, belirgin epitheloid hücreler olabilir. Bazen düz kası andırır
şekilde, eozinofilik stoplazmalı, myoid görünümdedir. S-100, aktin, kalponin P-63, CD10
ile kolaylıkla görülebilir.
Duktus duktulus ve asinus, laminin ve tip4 kollajenden oluşan bazal tabaka ile
sarılıdır. Bu bazal tabaka miyoepitelyal hücreler çevresindedir ve duktal lobuler sistemi
çevreleyen stromadan ayırır. Duktuslar çevresinde elastik lifler izlenir. Ancak terminal dukt
ve asini çevresinde görülmez. Lobul ve terminal dukt beraber TDLU olarak adlandırılır.(6)
Meme Başı ve Areola
Çok katlı keratinize stratifiye epitelle çevrilidir. Epitel laktiferöz duktusun terminal
porsiyonuna uzanır. Meme başı ve areoladaki epidermis, arasıra sitolojik olarak benign
berrak hücreler içerir. Bu hücrelerin Paget hastalığı ile karıştırılmaması gerekir.
Meme başı ve areola sirküler bir organdır. Pigmentasyonda artış ve çok sayıda sinir
sonlanması içerir. Meme başı bu alanın sentralinde yerleşmiştir. Areola yüzeyinde
Montgomery Tüberkülü denilen yuvarlak-küçük, elevasyon gösteren alanlar içerir. Gebelik
döneminde Montgomery Tüberkülü belirgin hale gelir. Meme başı ve areola kompleksi
pilosebase ünit ve kıl içermez. Dermisde apokrin ter bezleri bulunur..(3,4)
8
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MEME KARSİNOMLARI
Etyoloji ve Patogenez
Meme kanseri biyolojik ve klinik açıdan heterojen özellikler göstermektedir. Meme
kanserinde oluşan denetimsiz hücre çoğalması genellikle genomik instabilite belirtileri ve
belirli epitelyal özelliklerin ortadan kalkması gibi değişiklikler sergilemektedir. Bu yüzden
kanser gelişimine neden olan moleküler mekanizmaların ve her hastanın tümörünün
özelliklerinin belirlenmesi ve buna en uygun tedavi yönteminin uygulanması büyük önem
taşımaktadır. Deney hayvanlarında ve in vitro meme tümörleri üzerinde yapılan çalışmalar,
meme kanseri gelişiminde belli başlı üç etkinin önemli rol oynayabileceğini ortaya
koymuştur (10).
a) Genetik Değişiklikler :
17. ve 13. kromozomlarda yer alan BRCA1 ve BRCA2 genleri, Li- Fraumeni
sendromunda p53 tümör supresör gen defekti, Cowden sendromunda 10q’daki bir lokus
kaybı ve ataksia telenjiektazi (AT) gen defekti, otozomal geçişli familyal olguların büyük
kısmından sorumludur. Bu genler tümör supresyonu ya da DNA tamirinde görevlidirler.
(6,7,8,9).
Diğer kanserlerde olduğu gibi meme kanserinde de mutasyonlar onkojen
ekspresyonunda artmaya ve tümör supresör genlerin fonksiyonlarında kayıplara yol
açmaktadır. Bu genlerin en karakteristiklerinden biri epidermal büyüme faktör reseptör
ailesinden cerb-B2’dir. İnsan meme kanserlerinde en çok değişikliğe uğrayan gen p53 olup
siklin bağımlı kinazların inhibitörlerini aktive ederek hücre siklus progresyonunu inhibe
eder. Sitokinler ve siklinler hücre siklusunda hücrenin G1 fazından S fazına geçişinde rol
oynarlar.
9
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
b) Hormonal Etkiler :
Meme kanseri oluşumu ile ilgili bilinen hormonal risk faktörlerinin, memenin
östrojene ve muhtemelen progestinlere kümülatif maruz kalması ile ilgili olduğu
sanılmaktadır (11,12). Normal meme epiteli östrojen ve progesteron reseptörlerine sahiptir.
Östrojen ve Progesteron reseptörleri duktal ve lobuler hücrelerde luminal bölgede
yer almaktadır ve 25 yılı aşkın süredir hormonal tedaviye cevap yeteneğini değerlendirmek
amacıyla uygulanmaktadır. Meme tümörlerinin % 60-70’i ER (+) olduğu halde ancak
bunların yarısı ile üçte ikisi hormonal tedaviye yanıt verir. Buna karşılık ER(-) hastaların da
bir bölümü hormon tedavisinden yararlanırlar. Bunun nedeni bilinmediği gibi normal ve
malign hücrelerdeki reseptörlerin yapısal ve işlevsel açıdan aynı özellikleri taşıyıp
taşımadığı da henüz bilinmemektedir.
Endokrin tedaviye yanıt açısından önemli rol oynayan PR ekspresyonu, östrojen
hormonu ve reseptörünün etkileşimi ile regüle edilmektedir. Normal insan meme epitelinde
PR’nün ER’ne bağımlı olup olmadığı ve luminal hücrelerde bu iki reseptörün birlikte
bulunup bulunmadığı netleşmemiştir. PR(+) kanserlerin %70’i hormonal tedaviye cevap
verirken PR(-) kanserlerin de % 25- 30 kadarı hormonal tedaviden yararlanır (12).
Büyüme promotorları (transforme edici GF, epidermal GF, trombositten derive GF,
fibroblast GF) ve büyüme faktör inhibitörleri meme kanser hücreleri tarafından salgılanır
ve bunlar tümör progresyonunun otokrin mekanizmasında görev alırlar. Bu büyüme
faktörlerinin oluşumu östrojene bağımlıdır ve dolaşan hormonlar, kanser hücrelerince
salgılanan hormon reseptörleri ve tümör hücreleri tarafından oluşturulan otokrin büyüme
faktörleri arasındaki interaksiyonların meme kanser progresyonunda görev aldığını
düşündürmektedir.
10
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
c) Çevresel faktörler :
ABD ve batı ülkelerinde meme kanseri insidansının 4-7 kat fazla oluşu, bu ülkelere
dışarıdan göç edenlerde de birkaç jenerasyon sonrasında kanser oranının artması yaşam
alışkanlıkları ve beslenme özelliklerinin (yağdan zengin, alkol alımı...vb) etyolojide rol
oynadığı düşüncesini desteklemiştir. Radyasyona maruz kalanlarda DNA hasarına bağlı
olarak 10-15 yıllık bir süre içerisinde meme kanseri riskinde % 20-30’a varan artışlardan
bahsedilmektedir.(1,2,10).
Virüslerle ilgili araştırmalar 1936 yılından buyana sürdürülmekle birlikte kesinlik
kazanmamıştır.
MEME KANSERİNDE TANI
Meme kanserinde tanı anamnez, fizik muayene, mammografi ve biyopsi yardımıyla
konur.
ANAMNEZ
Yaş, ailenin sağlık öyküsü, menarş yaşı ve düzeni, menapoz yaşı, doğum yaşı,
meme ile ilgili geçirdiğii hastalıklar v.b. anamnezde alınır.
FİZİK MUAYENE
İnspeksiyon: Memelerin büyüklüğü, simetrisi, üzerinin ve kenarlarının görünümü,
deride renk değişikliği, retraksiyon, ödem, ülserasyon ve meme başlarına bakılır.
Palpasyon: Hasta önce oturur sonra yatar duruma getirilerek muayene yapılır. Kitle
hissedildiğinde, kitlenin çapı, şekli, yoğunluğu, mobilitesi, sınırları, lokalizasyonu,
yumuşaklığı tespit edilir. Aksiller ve supraklavikülar lenf nodları muayene edilir.
11
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MAMOGRAFİ
Herhangi bir kontrast madde kullanılmadan, memeye uygulanan röntgen tekniğidir.
Mamografi ;

Varlığından klinik olarak şüphe edilen, fakat küçüklüğü nedeni ile palpe
edilemeyen kitleleri ortaya koyar,

Biyopsi alanını belirler,

Aksiller bölgeye metastaz yapmış ancak memedeki yeri ortaya konulamayan
primer lezyonu bulmaya yarar,

Kanser tarama amacıyla yapıldığında asemptomatik devrede bir çok kanserli
hastayı saptar.
SİTOLOJİ
Meme başından gelen akıntıdan habis hücre aranmasıdır.
ULTRASONOGRAFİ
Memenin kistik lezyonlarının ortaya konmasına yardımcıdır.
BİYOPSİ
Meme hastalıklarında kesin teşhis biopsi ile konur. Biyopsi; memede her palpe
edilen kitlede, meme başından devamlı akıntı varlığında (gebelik ve laktasyon dışında)
yapılmalıdır (13,14,15,16).
MEME KANSERİNDE ERKEN TANI
Kadınlarda öldürücü olan meme kanseri insidansının günden güne artması önemli
bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Ancak yaygın ve öldürücü olan bu hastalık erken
tanımlanarak ölümler azaltılabilir, yasam süresi artabilir. Bu nedenle erken tanı ve kitle
taraması bu hastalık için önem taşır (17).
Amerikan Kanser Birliği tarafından önerilen ve Amerika Birleşik Devletlerinde
yaygın olarak kullanılan meme kanseri tarama rehberi Tablo 1 de gösterilmiştir (17).
12
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Tablo 1. Meme Kanserinde Amerikan Kanser Birliği Tarafından önerilen Meme
Kanseri Tarama Rehberi
Yaş Grubu
Yöntem
Uygulama Sıklığı
20-39
KKMM
Her ay
Klinik Muayene
3 yılda bir
KKMM
Her ay
Klinik Muayene
Her yıl
Mamografi
KKMM
1-2 yılda bir
Her ay
Klinik Muayene
Her yıl
Mamografi
Her yıl
40-49
50 yaş ve üzeri
Amerikan Kanser Topluluğu kendi kendine meme muayenesine (KKMM) 20
yaşından başlaması gerektiğini ve aynı zamanda hemşirelerin kadınları KKMM konusunda
eğitmekten sorumlu olduğunu belirtmektedir (17,18,19).
Kadınların kendi meme dokusunu tanıması ve oluşan değişiklikleri farketmesi her
ay düzenli olarak yapılan KKMM ile sağlanabilir. Meme kanserlerinin yaklaşık %90’ı
hastaların kendi tarafından belirlenmektedir(18,20,21,22).
Meme kanserinin prognozunda önemli bir faktör tanı konulduğunda hastalığın
evresidir. Lokalize olduğu dönemde meme kanseri tanısı alan kadınların 5 yıllık yaşam
süresinin %90, metastazı olmayan ve meme dokusu ile sınırlı tümörü olan kadınların % 56,
uzak metastazı olan kadınların ise 5 yıllık yaşam süresinin %10 olduğu saptanmıştır
(18,20,21).
KKMM izlem öğrenilene kadar ilk birkaç ayda, haftada bir, daha sonra menapoz
öncesi dönemde menstürasyonun başlangıcından sonra 5.-7. günlerde yapılır. Bu dönemde
memeler normal şeklini almış olup daha az duyarlıdır. Bu nedenle de kolay ve etkin
muayene yapılabilir.
Menapozdaki kadınlar için her ayın belirli günü yapılması önerilir. 20 yaşındaki
her kadın KKMM’sine başlamalıdır.
13
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
KKMM YAPACAK KİŞİNİN BİLMESİ GEREKENLER
1. Doğru Duruş:

Kollar iki yana sarkık ve gevşek

Eller belde

Kollar her iki yanda başın üzerine doğru kaldırılmış

Kollar iki yanda gövde öne eğik veya eller belde öne doğru eğilme
2. Ayna karşısında yukarıdaki pozisyonlarda her iki meme için gözlem yapılır.
Gözlem sırasında;

Memede kitle görünümü

Memelerin birinde anormal büyüme,

Memelerinin birinin diğerinden sarkık olması

Meme cildinde buruşukluk

Meme ucunda çukurlaşma

Meme ucunda kanlı akıntı

Meme ucu renginde değişiklik

Memeye komşu lenf nodlarında büyüme

Üst kolda anormal şişlik gibi belirtiler izlenir.
3. Muayene edilmesi gereken bölgenin belirlenmesi ve bölgenin elle muayenesi
Göğüs kemiğinin ortasından koltukaltına orta hattına kadar, yukarıda köprücük
kemiğinden aşağıda memeden birkaç santimetre aşağıya kadar bölge muayene edilir.
Bölgenin elle muayenesi:
Memenin elle muayenesine ayakta durur pozisyonda başlanır. Sol memenin
muayenesi için sol kol başın üzerine kaldırılır. Sağ elin orta üç parmağının iç yüzü ile
muayene edilir.
14
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Aynı işlem sağ meme içinde tekrarlanır ve sonra sırtüstü yatar pozisyonda memeler
tekrar muayene edilir.
Muayene sırasında sırt üstü yatma, muayene edilecek tarafın sırt ve skapula altına
ince bir yastık veya katlanmış havlu koyma, muayene edilecek taraftaki kolu başaltına
yerleştirme önemlidir.
Böylece meme dokusu kostalar üzerine yayılır ve memedeki anormal oluşumlar
daha kolay palpe edilebilir.
4. Muayene şekli:
Üç çeşit muayene şekli vardır.
1-Dairesel (Sirküler)
2-Dikey (Vertikal) çizgilerle
3-Tekerlek (Işın Tarzında) şeklinde
Memenin elle muayenesinde orta üç parmağın iç yüzleri kullanılır, parmaklar birbirine
yapışık tutulmalıdır. Her memenin en az 5 dakika muayene edilmesi gerekir.
5. Meme başı muayenesi:
Meme başı baş parmak ve işaret parmağı arasında nazikçe sıkılır.Kanlı meme başı
akıntısı olabilir.
6. Koltuk altı muayenesi:
Sırt üstü uzanarak koltuk altı çukurunun ön, orta, ve dış bölümleri derinlemesine
palpe edilir.
15
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MEME KANSERİNDE YAYILIM
Meme kanseri yayılımını kan ve lenf yolu ile yapar. En sık metastaz yaptığı
organlar; kemik ( %71), akciğer (%69), karaciğer (%65), plevra (%51), adrenal bezler
(%49), deri (%30), beyin (%20) dir (21).
MEME TÜMÖRLERİNDE HİSTOPATOLOJİK SINIFLANDIRMA
Meme tümörlerinin histolojik sınıflaması 1982 yılında Dünya Sağlık Örgütü
tarafından yapılmıştır. 2003’te örgüt yeni bir histolojik sınıflandırma yayınlamıştır. (22).
Epitelial Tümörler
1 -İnvaziv Duktal Karsinom
-Not Otherwise Specified (NOS)
-Mikst tip karsinom (%10-49’una NOS eşlik eder)
-Pleomorfik karsinom (%50’den fazla pleomorfik hücre içeren high grade duktal
karsinom)
-Osteoklastik dev hücreli karsinom (dev hücreler, CD68+, S-100-, SMA-, CK-, EMA-,
ER-, PR-)
-Koryokarsinomatöz özellikli karsinom (Beta HCG % 60 NOS alanda pozitif)
-Melanotik özellikli karsinom (Meme derisi tutulumu olmaksızın melanin varlığı)
2 -İnvaziv lobuler karsinom
3 -Tubuler karsinom
4 -İnvaziv kribriform karsinom
5 -Medüller karsinom
6 -Müsinöz karsinom ve bol müsin içeren diğer tümörler
-Müsinöz karsinom
-Kistadenokarsinom ve kolumnar hücreli müsinöz karsinom
-Taşlı yüzük hücreli karsinom
16
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
7 -Nöroendokrin tümörler
-Solid nöroendokrin hücreli karsinom
-Atipik karsinoid tümör
-Küçük hücreli/yulaf hücreli karsinom
-Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
8 -İnvaziv papiller karsinom
9 -İnvaziv mikropapiller karsinom
10 -Apokrin karsinom
11 -Metaplastik karsinomlar
-Saf epitelial metaplastik karsinom
*Skuamoz hücreli karsinom
*İğsi hücre metaplazili adenokarsinom
*Adenoskuamöz karsinom
*Mukoepidermoid karsinom
-Mikst epitelyal/mezenkimal metaplastik karsinomlar
12 -Lipitten zengin karsinom
13 -Sekretuar karsinom
14 -Onkositik karsinom
15 -Adenoid kistik karsinom
16 -Asinik hücreli karsinom
17 -Glikojenden zengin şeffaf hücreli karsinom
18 -Sebase karsinom
19 -İnflamatuar karsinom
20 -Lobuler neoplazi
-Lobuler karsinoma in situ
21 -İntraduktal proliferatif lezyonlar
-Sıradan (usual) duktal hiperplazi
-Düz (flat) epitelial hiperplazi
-Atipik duktal hiperplazi
17
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
-Duktal karsinoma insitu
22 -Mikroinvaziv karsinom
23 -İntraduktal papiller neoplaziler
-Santral papillom
-Periferal papillom
-Atipik papillom
-İntraduktal papiller karsinom
-İntrakistik papiller karsinom
24 -Benign epitelial proliferasyonlar
-Adenosis
*Sklerozan adenosis
*Apokrin adenosis
*Blunt duktus adenosis
*Mikroglandüler adenosis
*Adenomyoepitelial adenosis
25 -Radyal skar/kompleks sklerozan lezyon
26 -Adenomlar
- Tubuler adenom
-Laktasyon adenomu
-Apokrin adenom
-Pleomorfik adenom
-Duktal adenom
Myoepitelial Lezyonlar
1 -Myoepiteliosis
2 -Adenomyoepitelial adenosis
3 -Adenomyoepitelioma
4 -Malign myoepitelioma
18
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Mezenkimal Tümörler
1 -Hemanjiom
2 -Anjiomatosis
3 -Hemajioperisitom
4 -Psödoanjiomatöz stromal hiperplazi
5 -Myofibroblastom
6 -Fibromatosis (agresiv)
7 -İnflamatuar myofibroblastik tümör
8 -Lipom
-Anjiolipom
9 -Granüler hücreli tümör
10 -Nörofibrom
11 -Schwannom
12 -Anjiosarkom
13 -Liposarkom
14 -Rabdomyosarkom
15 -Osteosarkom
16 -Leiomyom
17 -Leiomyosarkom
Fibroepitelial Tümörler
1 -Fibroadenom
2 -Phylloides tümör
*Benign
*Borderline
*Malign
3 -Periduktal stromal sarkom, low grade
4 -Meme hamartomu
19
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Meme Başı Tümörleri
1 -Meme başı adenomu
2 -Siringomatöz adenom
3 -Meme başı Paget hastalığı
Malign Lenfoma
1 -Diffüz büyük B hücreli lenfoma
2 -Burkitt lenfoma
3 -Ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfoma, MALT tip
4 -Foliküler lenfoma
Metastatik Tümörler
Erkek Meme Tümörleri
1 -Jinekomasti
2 -Karsinom
-İnvaziv
-İn situ
20
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MEME KANSERİ KLASİFİKASYONUNDA YENİLİKLER
Meme kanserinde son zamanlarda yeni klasifikasyonlar yapılmaktadır (22). Bu
sınıflamalar üzerinde görüş birliği ve yaygın kullanıma geçiş için yapılan tartışmalar
sürmektedir. Sınıflama sırasında dikkate alınan parametreler:
*Histopatolojik tümör tipi
*Histopatolojik diferansiasyon
*Tümörün yaygınlığı
-Boyut, lenf noduna metastaz, uzak metastaz
*Biyolojik belirteçler
-ER, PR, cerb-B2
*Tümör genetiği
Gen Ekspresyon Profiline Göre
1-Luminal A
2-Luminal B
3-Normal meme benzeri
4-cerb-B2 overeksprese eden
5-Bazal benzeri
Luminal tümörler genellikle ER(+) olup özellikle luminal A tipinde CK8 ve CK18
ile pozitif boyanma izlenir. Prognoz Luminal tip A da en iyidir ve endokrin tedavi yeterli
bulunmaktadır. Luminal tip B de prognoz biraz daha kötüdür ve tamoksifene yanıt Luminal
A tipine göre daha az, ancak kemoterapiye yanıt iyidir.
Bazal benzeri tümörlerde ER(-), cerb-B2(-), Vimentin(+) , EGFR(+) , CK8/18(+),
CK5/6(+) olup konvansiyonel kemoterapiye iyi yanıt verirler.
21
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MEME KANSERİNDE TNM SINIFLAMASI
T-Primer tümör
TX
Primer tümör değerlendirilemez durumda
T0
Primer tümör yok
Tis
İn situ karsinom
DCIS
LCIS
Meme başının Paget hastalığı, tümör eşlik etmiyorsa (Paget tümöre eşlik ediyorsa
tümör boyutuna göre değerlendirilir.)
T1
Tümör boyutu 2 cm veya daha küçük
T1mic Mikroinvazyon 0.1 cm veya daha küçük
T1a
0.1-0.5 cm arası
T1b
0.5-1 cm arası
T1c
1-2 cm
T2
2-5 cm arası
T3
5 cm den büyük
T4
Tümör ne boyutta olursa olsun göğüs duvarı ya da meme derisine yayılım (pektoral
kas tutulumu hariç.)
T4a
Göğüs duvarına yayılım
T4b
Meme derisinde ülser ya da ödem, meme derisinde satellit nodüller
T4c
T4a+T4b
T4d
İnflamatuar karsinom
22
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
N-Bölgesel Lenf Nodu (Patolojik)
NX
Bölgesel lenf nodu değerlendirilemiyor
N0
Lenf nodu metastazı yok
N1
İpsilateral aksiller 1-3 adet lenf nodunda tümör metastazı
N2
İpsilateral aksiller 4-9 adet lenf nodunda tümör metastazı yada internal mamarian
lenf nodu metastazı
N2a
Aksiller lenf nodunda fikse tümör metastazı
N2b
İpsilateral internal mamarien lenf nodunda tümör metastazı
N3
İpsilateral infraklavikuler lenf nodu metastazı beraberinde 10’dan fazla aksiller yada
internal mammarien nod tutulumu
N3a
Sadece infraklavikuler lenf noduna metastaz
N3b
İnternal mammarien lenf nodu ve aksiller lenf nodu metastazı
N3c
Supraklavikuler lenf nodu metastazı
M-Metastaz
MX
Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz varlığı
23
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
EVRELEME
Stage 0
Tis
N0
M0
Stage 1
T1
N1
M0
Stage IIA
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N1
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1, N2
M0
Stage IIIB
T4
N0, N1, N2
M0
Stage IIIC
Tx
N3
M0
Stage IV
Tx
Nx
M1
Stage IIB
Stage IIIA
24
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MEME KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Konvansiyonel prognostik faktörler; evre, aksiller lenf nodu durumu, tümör çapı,
tümör tipi, histolojik grade, nükleer grade, lenfovasküler invazyon, karsinoma in situ
komponentinin karakteri ve oranı, deri ve memebaşı invazyonudur.
Modern tedavide östrojen, progesteron reseptör durumu, onkoprotein ve tümör
supresör genler, tümör angiogenezi, proteazlar, flow sitometri incelemeleri, proliferasyon
indeksi gibi pek çok parametre prognostik ve prediktif olarak kullanılmaktadır (22).
Evre
Meme kanserinin evrelendirilmesi, primer tümör (T), bölgesel lenf nodları (N) ve
uzak metastazların (M) değerlendirilmesi temeline dayanır. Aksiller ve intramamarial lenf
nodları dışındaki transpektoral, internal mammarial, supraklavikuler ve servikal lenf
nodlarının tutulumu uzak metastaz olarak değerlendirilir.
Tümör,
bölgesel
lenf
nodları
ve
uzak
metastazların
alt
kategorilerin
kombinasyonları ile I’den IV’e kadar evrelendirme yapılır.
Aksiller Lenf Nodu Tutulumu
Aksiller lenf nodlarının durumu hastalıksız sağkalımı ve total sağkalımı gösteren en
önemli prognostik faktördür. On yıllık sürede, nod negatif hastaların sadece %20-30’unda
rekürrens gelişirken, bu oran aksiller nod tutulumlu hastalarda %70’e ulaşmaktadır.
Metastatik lenf nodu sayısı çok önemlidir. Dört ve dördün üzeri lenf nodu tutulumunda
prognoz kötüdür. Metastatik lenf nod sayısı kadar, metastatik lezyonun çapı
(mikrometastaz), lenf nodu çevresi yumuşak dokuya yayılım da prognozu olumsuz yönde
etkileyen faktörlerdir(23).
Bazı görüşler mikrometastazların (2 mm’den küçük metastazlar) prognozu olumsuz
yönde etkilemediği biçimindedir. Buna karşın, Friedman ve arkadaşları lenf nodlarında seri
kesitlerle ortaya konan subkapsüler ve marjinal sinus yerleşimli tümör emboli varlığında
uzak metastaz riskinin lenfatik tutulumu olmayan olgulara göre 1.7 kez arttığını
saptamışlardır.
25
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Sentinel Lenf Nodu:
Sentinel lenf nod biyopsisi, meme kanserinin evrelemesinde klinik olarak aksilla
negatif küçük invaziv meme kanserli hastalarda, aksiller disseksiyona alternatif olarak
sunulmuştur. Aksiller durumu belirlemede spesifik ve sensitiftir.
Aksiller diseksiyon genellikle bir evreleme yöntemidir, ancak bazı hastalarda
terapötik yarar da sağlayabilmektedir. Aksiller disseksiyonsuz sentinel lenf nod biyopsisi
tercih edilmektedir, çünkü aksiller diseksiyonun beraberinde getirdiği morbiditeyi azaltır.
Henüz bu yöntemin, hastalıksız sağkalım ve total sağkalım oranının aksiller
diseksiyonunkine eşit olduğu gösterilmemiştir. Bu yöntemde yanlış negatif oranı tek
merkezli çalışmalarda % 0 olmakla birlikte, çok merkezli çalışmalarda %11.4’e (%0-28)
ulaşmaktadır (10,24,25).
Tümör Çapı:
Tümör hacmi en önemli bağımsız prognostik faktörlerden biridir ve nodal tutulumla
birlikte evrelemede kullanılan üç özellikten ikisini oluşturmaktadır.
Artan tümör hacmi ile aksiller lenf nodu tutulumu arasında bir ilişki vardır. Tümör
çapının 2 cm ya da daha küçük olduğu olgularda prognoz belirgin olarak daha iyidir. Artan
tümör hacmiyle birlikte lenf nodunun tutulma oranı artmakta ve 5 yıllık sağkalım oranı
düşmektedir (13,18,19).
Tümörün Histolojik Tipi:
Meme karsinomları iyi ve kötü prognozlu tipler olarak iki alt gruba ayrılabilir. İyi
prognozlu histolojik tipler aşağıda sıralanmıştır. Meme kanserinin özel tiplerini belirleyen
morfolojinin bir tümörün %90’ından fazlasını hatta %100’e yakın bölümünü oluşturması
önemlidir (13).
26
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
İyi Prognoza Sahip invaziv Meme Karsinomları
1- Tübüler karsinom
2- Kribriform karsinom
3- Pür müsinöz (kolloid) karsinom
4- Adenoid kistik karsinom
5- Düşük dereceli adeno-skuamöz karsinom
6- Sekretuar karsinom
7- Tubulo-lobüler karsinom
8- Klasik lobüler karsinom
9- Medüller karsinom
10- İnvaziv papiller karsinom
Tümör Derecesi (Grade):
Günümüzde en çok kabul gören sistem, Elston tarafından modifiye Edilmiş BloomRichardson sistemidir. Bu sistemde tümörde tübül formasyonu, nükleer özellikler ve mitoz
sayısı ayrı ayrı değerlendirilerek skorlanır ve elde edilen sonuca göre tümörün histolojik
diferansiasyonu I, II, III olarak değerlendirilir. Medüller karsinomlar hariç tüm invaziv
meme karsinomlarnda derecelendirme yapılabilir.
Lenfovasküler İnvazyon:
Kan ve lenfatik damarların tümör hücrelerince invazyonu, prognoz açısından
önemlidir. Bu bulgu, lenf nod metastaz varlığı ile kuvvetli birliktelik gösterir ve ayrıca lenf
nod metastazı olmayan olgularda kötü prognoz belirtisi olarak kabul edilir. Dermal
lenfatiklerde tümör hücre emboli varlığı, inflamatuar meme karsinomunun patolojik
göstergesidir (20).
27
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Steroid Reseptörler:
Günümüzde memenin invaziv bir karsinomuna ait biyopsi örneklerinde ER ve
PR’nin varlığının araştırılması, meme kanserli hastaların tedavilerinin yönlendirilmesinde
standart bir uygulama haline gelmiştir. Primer meme kanserlerinin ortalama % 55-65’i,
metastazların ise %45-55’i ER pozitiftir. ER pozitif tümörlü kadınların %32-80’i hormonal
tedaviye yanıt verirken, ER(-) tümörlü kadınlarda bu oran %8’dir (23).
Primer ve metastatik meme kanserlerinin ortalama %45-60’ı PR içerir. Bir tümörde
ER ve PR’nin her ikisinin varlığı sadece ER (+) olan tümörlü hastalarda izlenen ortalama
%52’lik hormonal tedavi yanıtını %75-80’e çıkarır (24).
Moleküler Prognostik Parametreler:
Prognostik bir parametre olarak meme kanserinde hücre kinetik analizleri güvenilir,
objektif ve aksiller lenf nodu durumundan bağımsızdır. Hücre kinetik özelliklerinde başlıca
tümör hücrelerinde proliferatif oran ve DNA içerikleri saptanır (13,22).
i) Flow Sitometri: Bu yöntemle S fazındaki hücrelerin saptanması yanı sıra tümör
hücrelerinin DNA içeriği de belirlenebilir. Nod (-) ve nod (+) meme kanserli hastalarda
mortalite ve rekürrens riskinde artma ile, S faz fraksiyonu arasında korelasyon vardır.
Ancak rutin kullanm için standardizasyon ve kalite kontrolüne gereksinim vardır. Ayrıca
östrojen ve progesteron reseptör varlığının
düşük S faz fraksiyonu ile ilişkili olduğu
gösterilmiştir.
28
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
ii)
Ki-67: G0 hariç tüm hücre siklusunda nükleusta mevcut bir nükleer antijene
karşı gelişen monoklonal antikordur. DNA içeriğine bakmaksızın herhangi bir siklus
fazında bulunan tüm hücreler G0 fazına girebildiği için, Ki-67 fraksiyon tayinlerinin bir
tümörün prolifere hücre komponenti ile ilgili en anlamlı bilgileri verebileceği söylenebilir.
Nod (-) meme kanserleri ortalama % 13, Ki-67 büyüme fraksiyonuna sahipken dörtten az
nod (+) tümörlerde bu fraksiyon %20’dir. Ayrıca steroid hormon reseptör varlığı ile ters bir
ilişki vardır.
iii)
DNA içeriği: DNA ploidi analizleri, anormal DNA profili, anöploid
tümörlerin belirlenmesini sağlar ve flow sitometrik analizle saptanabilir. DNA
içeriğinin anormal derecesi DNA indeksi ile ifade edilir. Ancak DNA ploidisi primer
meme kanserli hastaların klinik gidişi ile korele değildir.
29
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MATRİKS METALLOPROTEİNAZLAR
Matriks Metalloproteinazlar ekstrasellüler matriksin en az bir komponentini
proteoliz edebilen 21 den fazla üyesi olan çinko bağımlı endopeptidaz ailesidir.
Ekstrasellüler matriks, proteinleri, proteoglikanları içeren organizmalara sadece
yapısal destek sağlamakla kalmayıp aynı zamanda hücre proliferasyonu, farklılaşması ve
migrasyonu ile yapışma doku morfogenezi gibi aktivitelerde etkili karmaşık ve dinamik
bir oluşumdur. Tümü proenzim olarak fibroblastlar, osteoblastlar, kondrositler endotel
hücreleri, makrofajlarlar, nötrofiller gibi çeşitli bağ doku hücresinden salgılanır. Bu
enzimler doku yeniden yapılanması morfogenez yara iyileşmesi ve normal gelişimsel süreç
gibi fizyolojik olaylarda önemli rol oynadıkları gibi, tümör hücresi invazyonu, anjiogenez
ve metastaz gibi patolojik olaylarda da rol alır.(31-36)
Matriks Metalloproteinazlar ekstrasellüler matriksin
yapılanmasını gerektiren
romatoid artrit, pulmoner amfizem, periodontit, cildin blisterli lezyonlarında ve tümör
büyümesi invazyonu, metastazlarında yüksek düzeyde eksprese edilir.(37-38)
Tüm Matriks Metalloproteinazlar spesifik domainler taşır. Katalitik aktiviteleri,
katalitik aktivite bölgesinde çinko bulunmasına bağlıdır. Proteolitik aktiviteleri TIMP
(Matriks Metalloproteinaz Doku İnhibitörü) ile inhibe edilir.(39)
Matriks Metalloproteinazlar substrat spesifiteleri ve domain yapısına göre 4 ana
gruba ayrılmışlardır.
1- İnterstisyel kollajenazlar
2- Gelatinazlar
3- Stromelisinler
4- Membran tipi Matriks Metalloproteinazlar
Ancak son zamanlarda yapısal olarak sınıflanmış ve 8 ana grup oluşmuştur. 5 adedi
salgılanma özelliğinde, 3 adedi membran tipi MMP’ler olarak gruplara ayrılmıştır.(40)
30
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
1. İNTERSTİSYEL KOLLAGENAZ (FİBROBLAST KOLLAJENAZ)
MMP-1 bu grubun prototipik üyesidir.1962 de ilk kez kurbağa yavrusunun kuyruk
kısmının çözünmesini sağlayan bir proteaz olarak tanımlanmıştır. Latent formu 55 kDA
ağırlığında aktif formu 43 kDA ağırlığındadır. Kromozomal lokasyonu 11q22.222.3‘dur.Tip1, tip2, tip3 interstisyel kollajeni sindirir. Ayrıca tip2, tip5, tip10 kollajenin
yıkımında da rol oynar.MMP-3, -7, -10, plasmin ,kallikrein,ve kimazlar tarafından aktive
edilir. MMP-1 de MMP-2’i aktive eder.(39)
2. GELATİNAZLAR (TİP 4 KOLLAJENAZ )
Denature kollajen tip 4,5,7,9,10'u degrade eder. Tip 4 kollajen bazal membranda
çok bulunur. Gelatinazların MMP-2 ( gelatinaz A), MMP-9 (Gelatinaz B ) olarak bilinen 2
üyesi vardır. MMP-2 ve MMP-9 un substrat spesifiteleri benzerdir. Ancak growth faktör
reseptörleriyle
farklı cevap verirler(39). Kromozomal lokasyonu 16q13’dur. MMP-2,
Gelatin, kollagen I, IV, V, VII, X, ,tenasin, fibrillin, osteonektin, monosit kemoattraktan
faktör ve protein 3ü degrade eder. MMP-1, -13, -14, -15,-16, -triptaz tarafından aktive olur.
MMP-9, -13’ü aktive eder.(39)
3. STROMELİSİNLER
Streptomelisin-1 (MMP-3), Streptomelisin-2 (MMP-10), Streptomelisin-3 (MMP11), Matrilisin-7 den oluşur. Bunlar substrat spesifitesi geniş bir gruptur. Proteoglikanlar
(core protein), laminin, fibronektin, kollajen 4’ ün nonhelikal bölgelerini parçalar.(39)
4. MEMBRAN TİPİ MMP’LER
Transmembran
tipi
MMP’lerdir.
Transmembran
tipi
bir
domainleri
vardır.Günümüzde 6 adet MT-MMP bilinmektedir. (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17,
MMP-23, MMP24). Bütün MT-MMMP ler pro-MMP-2 i aktive edebilir ve çoğu MT-MMP
ekstrasellüler matriksi degrade edebilir. Bunlar pek çok tümör tipinde özellikle stromal
fibroblastlar tarafından salgılanır.(41)
MMP’ler inaktif zimojenler halinde salınır ve perisellüler bölgeden salınan serin
proteazlarla
veya diğer metalloproteinazlarla aktive edilir(39). MMP
aktivitesi
metalloproteinazların doku inhibitorleri ile inhibe edilir.(41)
31
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MATRİKS METALLOPROTEİNAZLARIN DOKU
İNHİBİTÖRLERİ
Metalloproteinazların proteolitik aktiviteleri spesifik doku inhibitörleri ile inhibe
edilmektedir.4 farklı doku inhibitörü vardır. TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4.(41)
Doku inhibitörleri malign tümörün büyümesini, invazyonunu ve metastazını inhibe
etmektedir(42).
Metalloproteinazlar aynı zamanda alfa-1 proteinaz inhibitör ve alfa-2 makroglobulin
gibi nonspesifik inhibitörler tarafından da inhibe edilir.(40)
KANSER PROGRESYONUNDA MATRİKS
METALLOPROTEİNAZLAR
Kanser progresyonunda 6 köklü değişiklik kanser hücresinin fizyolojisinde
önemlidir: Kendi kendine büyüme,büyüme inhibe eden sinyallere cevapsızlık, apoptozdan
kaçış, sürekli replikasyon, aralıksız anjiogenez , doku invazyon ve metastazı.(43)
Tümör hücresinin invazyon ve metastazı için ekstrasellüler matriksin ve bazal
membranın ileri derecede yeniden yapılanması gerekmektedir. İn situ kanserin invaziv hale
geçebilmesi için kesintisiz bazal membranı penetre edip, stromaya doğru hareket etmesi,
metastaz içinse tümör hücresinin vasküler ve lenfatik kanallara geçip, uzak da ikinci bir
odak oluşturabilmesi gerekmektedir.
.Matriks metalloproteinazların invazyon ve metastazda anahtar olduğu bilinmesine
rağmen günümüzde tümör gelişiminin birçok farklı aşamasında etkili olduğu çalışmalarla
gösterilmiştir. Matriks metalloproteinazlar
tümörün büyümesini, apoptozu, anjiogenezi
,kansere immun yanıtın düzenlenmesini de regüle ederler. MMP-2,9,14 anjiogenezle direk
olarak ilişkilidir MMP-19 ise vasküler endotelde eksprese edilmektedir. (44)
32
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Matriks metalloproteinazların yüksek aktivitesi pek çok malignitede prognoz ve
tedaviye yanıtla ilgili ipuçları vermektedir. MMP-2’nin yüksek ekspresyonları gastrik
kanser, hipofarengeal SCC, ovarian kistadenokarsinom, akciğerin nonsmallcell kanseri,
servikal, mesane, ürotelyal, meme ve üveal melanoma da kötü prognostik faktördür. Serum
MMP-2 düzeylerinin yüksekliği, ovarian kistadenokarsinom(46), kolorektal (47) ve
ürotelyal kanserde(48) olumsuz bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. MMP-2 ve 9
oral karsinom(49) akciğer karsinomu(50), mesane, ovarian karsinom(51) ve papiller tiroid
karsinomunda (52), kötü diferansiasyon ve tümör progresyonu ile ilişkili bulunmuştur
MMP-2 ya da MT1-MMP
servikal neoplazilerde eksprese edilmez
ancak servikal
karsinomda evrenin ilerlemesi ile yüksek düzeyde eksprese edilir.(53-54).
Nöroblastomun ilerleyen evrelerin de de MMP-2 yüksekliği bildirilmiştir.(55)
MMP’lar hasta serum ve idrarında
ölçülerek tümörün prognozunu tahmin
edilebilmektedir.
Bu calışmalarda MMP-1 ve MMP-2, immunohistokimya, western blot analizi,
polimeraz zincir reaksiyonu gibi metodlar ile incelenmiştir .MMP aktivitesi kollajen,
jelatin, kazein zimografisi ile de incelenmiştir.
Prognostik çalışmaların çoğunda MMP’lerin ekspresyonu kötü surveye eşlik etse
de, bazen bu durum kemoterapiye iyi yanıt ve iyi sağkalımla birlikte olabilmektedir.
Akut Myeloid Lösemide kemik iliğindeki blastik hücrelerin MMP-2 ekspresyonu
iyi prognoza eşlik etmektedir.(56)
Metastatik melanomda MMP-1 ekspresyonu artmış hastalarda kemoterapiye iyi
yanıt alındığı görülmüştür(39)
Arenos Huerteno ve arkadaşları, yaptıkları çalışmada ağız içi skuamöz hücreli
kanserde MMP-2 ve MMP-9’un düşük ekspresyonu durumunda neoadjuvant terapiye iyi
yanıt alındığını göstermişlerdir.(57)
33
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MATRİKS METALLOPROTEİNAZ İNHİBİTÖRLERİ (MMPI)
MMP aktivitesinin ekstrasellüler alanlarda inhibisyonu, invazyonun durdurulması
amacıyla çalışmalar halen sürmektedir. Geleneksel Sitotoksik ilaçlara ek olarak MMPI ile
ilgili çalışmalar mevcuttur.MMP-2 nin tümöre karşı etkin olduğu preklinik çalışmalar ile
gösterilmiştir.Ancak ilaç deneyi çalışmaları
tümörün büyümesini
tümör çevresinde
faz 2 den sonra
ilerlememiştir. MMPI
fibrotik bir kapsül oluşturarak, tümörün
indüklediği anjiogenezi inhibe ederek ve aynı zamanda tümör hücrelerinin apoptozun
indükleyerek invazyonu engeller(58). Erken evre tümörlerde MMPI ile daha olumlu sonuç
elde edileceği düşünülmektedir. İri tümörlerde maksimum tolere edilebilecek ilaç dozu
kutanöz raş ve artralji gibi yan etkileri nedeniyle kısıtlıdır.(59)
TABLO 2 – MMPI İLE KLİNİK ÇALIŞMALAR
İÇERİK
FİRMA
KANSER TİPİ
KLİNİK ÇALIŞMA
FAZI
Batimastat (BB-94)
British Biotech
Pek çok tip
FazII/iptal
Marimastat (BB-2516)
British Biotech
Pankreatik, SCLC, NSCLC, ovarian,
Faz /iptal
Meme, glioblastoma, gastrik
Solimastat (BB-3644)
British Biotech/Schering-Plough
Bilgi yok
Faz I
Prinomastat (AG3340)
Agouron/Pfizer
Meme, prostat NSCLC,
Faz II/III
glioblastoma
BAY12-9566
Bayer
BMS-275291 (D 2163)
Chiroscience/Bristol Myers-Squibb
CGS27023A (MMI 270B)
Novartis
Neovastat (Æ-941)
Aeterna
Metastat (Col-3, CMT-3)
CollaGenex
Bisphosphonates (clodronate,
Pankreatik, SCLC, NSCLC, ovarian
Faz III/iptal
NSCLC
Faz II
Pek çok tip
FazII/iptal
Multiple myeloma
FazII
NSCLC, prostat, renal
Faz III
Kaposi sarkomu, malign gliomlar
Faz I/II
Pekçok tip
Faz III
pamidronate, zelodronate,
ibandronate)
NSCLC : Non-small cell akciğer CA
SCLC : Small cell akciğer CA
34
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MATERYAL VE METOD
Çalışmamızda 2007- 2008 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Patoloji Laboratuarında invazi duktal karsinom tanısı almış modifiye radikal
mastektomi materyallerinden hazırlanan 46 adet olgu seçilerek çalışma kapsamına alındı.
Olgulara ait arşiv kayıtları, tüm preparatlar (hazır lam ve parafin blok) yeniden
gözden geçirilerek değerlendirildi.
İmmünohistokimyasal inceleme için tümörlere ait en uygun parafin bloklar seçildi.
Olguların hepsi kadın ve invaziv duktal karsinom tanısı almış olup aşağıdaki parametreler
göz önüne alınarak incelendi;
a- Yaş
b- Tümör boyutu: Primer tümörün en büyük çapı tümör boyutu olarak alındı.
c- Tümör tipi: İnvaziv komponent tipi değerlendirildi.
d- Histolojik grade: Bloom-Richardson sisteminin Nottingham modifikasyonu kullanıldı.
Buna göre tubul formasyonu değerlendirilirken tümörün %75’inden fazlasında
lümenleri belirgin tubul yapısı görülüyorsa 1 puan, solid alanlarla birlikte %10-%75
arasında tubul yapısı varsa 2 puan, %10’un altında tubul yapısı var ya da hiç yoksa 3 puan
verildi.
Mitoz sayısı 10 büyük büyütme alanında 0-9 ise 1 puan, 10-19 ise 2 puan, 20 ve
üzeri ise 3 puan verildi. Bu parametrelere göre elde edilen toplam skor 3-5 ise grade I, 6-7
ise grade II, 8-9 puan ise grade III olarak değerlendirildi.
e- Nükleer grade: Modifiye Black sistemine göre tümör hücrelerinin nükleusları uniform,
düzenli ve küçük ise 1 puan,nükleuslar orta derecede farklılık gösteriyor ve yer yer
nükleolleri seçilebiliyorsa 2 puan,ileri derecede farklılık gösteriyor ve bir ya da birkaç
belirgin nükleol içeriyorsa 3 puan verildi.
35
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
f- Aksiller lenf nodu tutulumu: Aksiller küraj materyalinden ayıklanan lenf nodlarında
tutulum yok ise N0, 1-3 aksiller veya intramammarien lenf nodu tutulumu varsa N1, 4-9
aksiller tutulum veya intramammarian lenf nodu tutulumu varsa N2, 10 veya daha fazla
aksiller ya da ipsilateral supraklavikuler lenf nodu tutulumu varsa N3 kabul edildi.
g- Hormon reseptör durumu: Östrojen ve progesteron reseptör varlığı ile cerb-B2
pozitifitesi incelendi.
İMMÜNOHİSTOKİMYASAL İNCELEME
Tümörlerin 2-3 mikronluk parafin kesitleri poly-L-Lizin kaplı lamlara alınarak bir
gece etüvde 370C’de inkübe edildi. Kesitler 15 dakika süre ile xylende deparafinize edilip
yine 15 dakika alkolde bekletilerek dehidrate edildi. Antijeni açığa çıkarmak için kesitler
EDTA’lı tampon (pH 8) çözeltisi içerisinde mikrodalga fırında 800 Watt’da 15 dakika ve
360 Watt’da 15 dakika ısıtıldı.
Daha sonra oda sıcaklığında 20 dakika soğumaya bırakıldı. Dokulardaki endojen
peroksidaz aktivitesini ortadan kaldırmak için kesitlere %3’lük hidrojen peroksit
damlatılarak 8 dakika bekletildi. Daha sonra sırasıyla, protein blok solüsyonu
(DakoCytomation Protein Block) ile 10 dakika, primer antikor (MMP-1 ve MMP-2),
sekonder antikor (Biotinylated link universal) ile 15 dakika ve streptavidin-HRP
(DakoCytomation) ile 15 dakika işleme alındı. Kromojen olarak (DakoCytomation
AEC+Substrat) damlatılarak 15 dakika beklendi.
Kesitler tüm işlemlerden sonra distile su ile yıkandı. Son olarak Mayer
Hematoksilen ile kontrast boyama yapılıp su bazlı kapama materyali ile kapatıldı.
Primer antikor olarak ;
MMP-1 (Rabbit Pab RB1536-R7 Lot:1536R6060 Neomarkers,Fremont,CA),
MMP-2(Rabbit Pab RB9233-R7Lot:9233R703A Neomarkers,Fremont,CA)
Pozitif kontroller olarak her iki marker için (MMP-1, MMP-2), damar endoteli ve
mononükleer iltihabi hücreler, benign meme epiteli kullanıldı.(internal kontrol)
36
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
İmmünohistokimyasal incelemenin değerlendirilmesi:
Değerlendirmeler Olympus Bx50 ışık mikroskobunda 400x(40x objektif lens, 10x
oküler lens, 0.15 mm2) büyütme kullanılarak yapıldı.
İki ayrı araştırmacı, klinik ve patolojik parametreleri onceden bilmeksizin olgu
sırasına gore kodlanmış immun boyalı lamların tüm alanlarını taradı. Uyuşmazlık görülen
olgular için çokbaşlı mikroskopta birlikte karar verildi.
Boyanmanın internal kontrolü için vasküler endotel, inflamatuar hücreler ve stromal
fibroblastların boyanması dikkate alındı.
İmmünohistokimyasal incelemede MMP-1 ve MMP-2 için boyanma yaygınlığı ve
şiddeti değerlendiridi. MMP-1 ve MMP-2’nin hem tümör hücresinde, hem de stromal
fibroblastlar ve inflamatuar hücrelerdeki ekspresyon paterni sitoplazmiktir. Ayrıca benign
meme epiteli ve vasküler endotel bu markerlerle pozitif boyanır.
Sitoplazmik boyanma şiddeti zayıf(+), orta(++), kuvvetli(+++) olarak değerlendirildi.
Hiç boyanmayanlar negatif kabul edildi.
TABLO 3 : MMP-1 ve MMP-2 boyanma şiddeti grupları ve puanlar:
0
boyanma yok
1
hafif derecede boyanma var
acık kahverengi
2
orta derecede boyanma var
koyu kahverengi
3
şiddetli boyanma var
parlak kahverengi
MMP-1 ve MMP-2’nin tümör hücrelerindeki ekspresyonu, boyanma oranına göre
pozitif ve negatif gruplar halinde ikiye ayrılmıştır. Boyanma oranı %50 ve üzeri olanlar
pozitif (+), %50’nin altında olanlar ise negatif (-) kabul edilmiştir.
İstatiktiksel Analiz
Çalışmada elde edilen bulgularda istatistiksel analizler için SPSS (Statistical
Package for Social Sciences) for Windows 13.0 programı kullanıldı. Parametreler
arasındaki ilişkilerin incelenmesinde ise Spearman korelasyon testleri ve Mann Whitney U
testi ve T testi kullanıldı. Tüm testlerde anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
37
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
BULGULAR
46 olgudan oluşan
çalışmamızda olguların
yaşları 22 ile 82 arasında
değişmektedir.Ortalama yaş 51,04+12,658dır.
Hastalarımızın tümü kadındır.
Olgularımızda tümör çapları 0,8 cm ile 12cm arasında değişmektedir. Ortalama
tümör çapı 3,52+.2,2384 dir.
Olguların 9 adedi grade 1, 33 adedi grade 2, 4 adedi grade 3 invaziv duktal
karsinomdur.
İn situ komponent hastaların 29 adedinde izlenmiştir. 11 vakada in situ tutulum
bulunmamaktadır.
Aksiler lenf nodu tutulumu 30 hastada görüldü. 16 hastada aksiler nod negatiftir.
İmmunohistokimya ile pozitif reaksiyon sitoplazmik olarak görüldü.
Boyanma tümör hücrelerinde, vasküler endotelde ve stromal lenfoplazmasiter
hücrelerde ve fibroblastlarda izlendi. (Resim 3-4 ).
46 olgudan 23 ünde MMP-1 ile immünpozitivite sapanırken MMP-2 ile immun
pozitivite gösteren olgu sayısı 28 dir. (%50 den fazla hücrede boyanma pozitif ekspresyon
kabul edilmiştir).
38
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 4 : DEMOGRAFİK VERİLER
Protokol
yaş
769-08
1948-08
2001-08
2912-08
2926-08
3509-08
4019-08
4022-08
4310-08
4498-08
5092-08
5280-08
5436-08
5619-08
5954-08
6088-08
6609-08
6918-08
8519-08
8767-08
8882-08
9536-08
9814-08
10385-08
10490-08
10845-08
10256-08
11315-08
12252-08
12458-08
12519-08
13251-07
13353-07
13556-07
13750-07
13977-07
14194-07
15028-07
15210-07
15623-07
19520-07
20917-07
21711-07
23736-07
24008-07
24218-07
46
42
49
22
44
48
48
40
55
35
79
58
28
45
48
47
52
59
26
53
54
55
44
49
54
60
48
46
61
41
63
80
57
50
47
44
63
46
63
36
82
58
49
40
61
49
tm
hist
cerb- tm
MMP1 MMP1 MMP2 MMP2
LN ER PR
insitu
B2 prolif
yayg. şiddet yayg. şiddet
çapı grade
7
1
N3 poz poz neg
1
orta
0
orta
1
yok
2,5
2
N1 poz poz neg
1
ağır
2
orta
1
orta
4
2
N3 poz poz poz
1
hafif
0
yok
0
yok
1,5
2
N2 poz poz neg
1
hafif
3
orta
2
orta
3,6
2
N0 poz poz neg
1
orta
1
hafif
3
hafif
2,5
2
N0 neg poz neg
1
hafif
1
hafif
3
hafif
4,5
2
N0 poz poz neg
1
hafif
1
kuv.
3
kuv.
1,5
2
N0 poz poz poz
1
yok
1
kuv.
0
yok
3
2
N1 poz poz neg
1
hafif
1
kuv.
2
orta
3,5
1
N3 poz poz neg
3
orta
1
hafif
3
kuv.
12
2
N1 poz neg poz
2
yok
3
kuv.
3
kuv.
3,5
2
N0 poz poz neg
1
yok
2
orta
3
kuv.
1,7
2
N0 poz poz neg
1
hafif
1
kuv.
2
orta
3,5
3
N2 neg neg poz
3
ağır
1
kuv.
3
kuv.
4,5
2
N3 poz poz neg
2
yok
2
kuv.
3
kuv.
2
1
N0 poz poz neg
2
yok
0
yok
1
hafif
2,2
3
N0 neg neg poz
3
yok
2
kuv.
3
kuv.
1
1
N0 poz neg neg
1
yok
1
hafif
0
yok
2,5
3
N1 neg neg neg
3
yok
2
orta
1
hafif
1,5
2
N1 poz poz neg
1
hafif
2
orta
1
hafif
1,3
2
N0 poz poz neg
1
hafif
2
orta
2
orta
4
2
N0 neg poz neg
3
yok
3
orta
0
yok
2,7
2
N2 neg poz neg
1
orta
2
kuv.
3
kuv.
5
2
N0 poz poz poz
2
yok
0
orta
2
hafif
0,8
1
N0 poz neg neg
1
orta
3
orta
2
hafif
9
2
N3 neg neg neg
3
orta
1
orta
3
kuv.
3
3
N1 neg poz poz
2
ağır
2
orta
2
orta
9
1
N3 poz poz neg
1
hafif
3
kuv.
3
kuv.
5
2
N1 neg poz poz
1
ağır
0
yok
2
orta
3
2
N2 neg poz poz
1
orta
3
kuv.
0
yok
3
2
N0 poz poz neg
3
orta
0
yok
3
orta
5
1
N3 neg neg neg
1
ağır
0
yok
0
yok
2,2
1
N1 neg neg neg
1
yok
0
yok
0
yok
4
2
N1 poz poz
1
hafif
0
yok
0
yok
1,2
2
N3 poz poz poz
3
yok
1
orta
3
kuv.
2
2
N1 poz poz poz
1
orta
2
orta
3
orta
3
2
N0 poz poz neg
1
hafif
2
orta
0
yok
3
2
N0 neg poz neg
2
yok
2
orta
2
kuv.
3,5
2
N1 poz poz neg
1
yok
2
orta
2
hafif
2,5
2
N2 poz poz neg
3
ağır
2
orta
0
yok
2,3
2
N2 poz poz neg
1
yok
0
yok
0
yok
3
2
N3 neg poz poz
3
yok
2
orta
2
orta
3
2
N2 neg neg neg
3
hafif
2
orta
2
orta
3,5
2
N3 poz poz neg
1
orta
3
hafif
2
orta
2,7
1
N2 poz poz neg
1
yok
0
yok
0
yok
8
2
N1 poz poz neg
1
orta
1
hafif
0
yok
39
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 5 : NONPARAMETRİK KORELASYONLAR (SPEARMANS’)
yaygin1
siddet1
(**)
siddet2
(*)
h.gr
(**)
(**)
(*)
(**)
(*)
(*)
(*)
(**)
yaygin1
rs
siddet1
rs
yaygin2
rs
siddet2
rs
histgrade
rs
,261
,372(*)
,299(*)
,323(*)
p
,080
,011
,043
,028
Tm çapı
Ln
er
pr
cerb2
tmprolif
yas
İn situ
(**)
(**)
(*)
(**)
t.
çap
yaygin2
(**)
N
46
46
46
46
rs
-,120
-,034
,172
,119
p
,427
,822
,253
,429
N
46
46
46
46
rs
,008
-,014
,025
,107
p
,959
,928
,868
,479
N
46
46
46
46
rs
-,067
-,061
,022
-,023
p
,657
,687
,887
,879
N
46
46
46
46
rs
-,139
-,053
,060
,029
p
,357
,728
,694
,847
N
46
46
46
46
rs
-,026
,164
,128
,121
p
,863
,280
,402
,430
N
45
45
45
45
rs
,092
,122
,325(*)
,392(**)
p
,541
,421
,027
,007
N
46
46
46
46
rs
-,257
-,331(*)
-,172
-,197
p
,084
,025
,254
,190
N
46
46
46
46
rs
-,001
-,042
,055
,007
p
,993
,782
,718
,961
N
46
46
46
46
Ln
er
pr
cerb2
tmprolif
yas
(*)
(*)
(**)
(*)
(*)
(*)
(*)
(*)
(*)
(**)
(**)
(**)
(*)
(*)
(*)
** Korelasyon 0,01 düzeyinde anlamlıdır
* Korelasyon 0.05 düzeyinde anlamlıdır.
Kısaltmalar:
h.gr: histolojik grade
ln: lenf nodu
40
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MMP-1 ve MMP-2 boyanma yaygınlığı ile histolojik grade arasındaki ilişki:
İstatistiksel olarak anlamlı ve doğru orantılı ilişki saptandı. (p=0,048, p=0,004)
(Tablo20-21) Buna göre grade 2 ve 3 invaziv duktal karsinom olgularında MMP-1 ve
MMP-2 boyanma yaygınlığı artmış olarak görüldü. MMP-1 boyanması gösteren tümörlerin
%8,7'i grade 1, % 78,3'ü grade 2, % 13'ü grade 3 invaziv duktal karsinom olgularıdır.
Benzer sonuçlar MMP-2 içinde geçerlidir. MMP-2 immünpozitif tümörlerin %7,1 grade 1,
%78,6. grade 2, %14,3 grade 3 morfolojidedir.
TABLO 6 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve HİSTOLOJİK GRADE
histgrade
1
MMP-1
0,0
SAYI
% ORAN
1,00
1
15
1
23
30,4%
65,2%
4,3%
100,0%
2
18
3
23
8,7%
78,3%
13,0%
100,0%
SAYI
SAYI
% ORAN
Total
3
7
% ORAN
Total
2
9
33
4
46
19,6%
71,7%
8,7%
100,0%
(Açıklama:0,0: negatif, 1,0 : pozitif)
TABLO 7 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve HİSTOLOJİK GRADE
histgrade
1
MMP-2
,00
SAYI
%ORAN
1,00
SAYI
% ORAN
Total
SAYI
%ORAN
2
Total
3
1
7
11
0
18
38,9%
61,1%
,0%
100,0%
2
22
4
28
7,1%
78,6%
14,3%
100,0%
9
33
4
46
19,6%
71,7%
8,7%
100,0%
MMP-1ve MMP-2 boyanma yaygınlığı ile aksiller tutulum arasında istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptanmadı(p=0,909,p=0,907) (Tablo20-21)
41
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 8 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve AKSİLLER NOD
Ln
0
MMP-1
0,0
SAYI
ORAN
0,1
Total
3
0
5
3
6
23
39,1%
21,7%
13,0%
26,1%
100,0%
7
7
5
4
23
30,4%
30,4%
21,7%
17,4%
100,0%
16
12
8
10
46
34,8%
26,1%
17,4%
21,7%
100,0%
SAYI
% ORAN
2
9
SAYI
% ORAN
1
Total
TABLO 9 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve AKSİLLER NOD
Ln
0
MMP-2
,00
SAYI
% ORAN
1,00
SAYI
% ORAN
Total
SAYI
% ORAN
ER
1
Total
2
3
0
6
5
4
3
18
33,3%
27,8%
22,2%
16,7%
100,0%
10
7
4
7
28
35,7%
25,0%
14,3%
25,0%
100,0%
16
12
8
10
46
34,8%
26,1%
17,4%
21,7%
100,0%
ile histolojik grade arasındaki ilişki: Negatif yönde istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptandı(.p<0,005).(Tablo 5)
cErbB-2 ile histolojik grade arasındaki ilişki:İstatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptandı(p<.0,001).(Tablo 5)
Histolojik grade ile tümör proliferasyonu arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptandı(.p<0,005).(Tablo 5)
42
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Tümör çapı ile lenf nodu tutulumu arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptandı.(p<0,005).(Tablo 5)
ER ile tümör proliferasyonu arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptandı.(p<0,001) ).(Tablo 5)
Er ile Pr arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı.(p<0,001).(Tablo 5)
Er ile cerbB2 arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptandı.(p<0,001)(Tablo5)
Er ile Pr arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (p<.0,001). (Tablo 5)
Hasta yaşı ile MMP-1 şiddeti arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak negatif yönde anlamlı
ilişki bulunmuştur.(p<0,001)(Tablo5)
Yaş ile diğer parametreler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. (p>0,05).(Tablo 5)
İnsitu karsinom varlığı ile hiçbir parametre arasında anlamlı ilişki saptanmadı. (Tablo 5)
(p>0,05).
Bazı çalışmalarda MMP-1 ve MMP-2 ekspresyon oranı %80 in üzerinde olursa
anlamlı kabul edilmiştir.Mann Witney test buna göre tekrarlandığında MMP-1 boyanma
yaygınlığı ile histolojik grade arasında anlamlı bir bağıntı yine dikkati çekmiştir.(p=0,048)
Buna göre MMP-2
boyanma yaygınlığı ile de tümör proliferasyonu yine anlamlı
bulundu.(p=0,028)
MMP-1 ve MMP-2 boyanma yaygınlığı ve estrogen reseptörü arasındaki ilişki:
İstatistiksel olarak anlamı ilişki saptanmadı. ( p = 0,495, p = 0,874)(Tablo20- 21)
43
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 10 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve ESTROGEN RESEPTÖRÜ
er
0
MMP-1
,00
1,00
3
0
6
6
5
23
26,1%
26,1%
26,1%
21,7%
100,0%
9
5
4
5
23
39,1%
21,7%
17,4%
21,7%
100,0%
15
11
10
10
46
32,6%
23,9%
21,7%
21,7%
100,0%
SAYI
%ORAN
2
6
SAYI
%ORAN
Total
1
SAYI
%ORAN
Total
TABLO 11 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve ESTROGEN RESEPTÖRÜ
Er
0
MMP-2
,00
1,00
SAYI
%ORAN
Total
1
SAYI
% ORAN
SAYI
% ORAN
Total
2
3
0
4
5
5
4
18
22,2%
27,8%
27,8%
22,2%
100,0%
11
6
5
6
28
39,3%
21,4%
17,9%
21,4%
100,0%
15
11
10
10
46
32,6%
23,9%
21,7%
21,7%
100,0%
MMP-1 ve MMP-2 boyanma yaygınlığı ve
progesteron reseptörü arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. ( p = 0,317, p = 0,303)(Tablo20-21)
TABLO 12 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve PROGESTERON RESEPTÖRÜ
Total
pr
0
MMP-1
,00
SAYI
ORAN
1,00
SAYI
ORAN
Total
SAYI
ORAN
1
2
3
0
5
4
8
6
23
21,7%
17,4%
34,8%
26,1%
100,0%
5
9
5
4
23
21,7%
39,1%
21,7%
17,4%
100,0%
10
13
13
10
46
21,7%
28,3%
28,3%
21,7%
100,0%
44
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 13 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve PROGESTERON RESEPTÖRÜ
Pr
0
MMP-2
,00
SAYI
ORAN
1,00
Total
3
0
6
4
4
18
22,2%
33,3%
22,2%
22,2%
100,0%
6
7
9
6
28
21,4%
25,0%
32,1%
21,4%
100,0%
10
13
13
10
46
21,7%
28,3%
28,3%
21,7%
100,0%
SAYI
% ORAN
2
4
SAYI
% ORAN
1
Total
MMP-1 ve MMP-2 boyanma oranı ve Cerb-B2 arasındaki ilişki: İstatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptanmadı. ( p = 0,907, p = 0,290)(Tablo19-20)
TABLO 14 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve Cerb-B2
cerb2
0
MMP-1
,00
SAYI
% ORAN
1,00
Total
3
0
1
1
4
22
72,7%
4,5%
4,5%
18,2%
100,0%
17
2
0
4
23
73,9%
8,7%
,0%
17,4%
100,0%
33
3
1
8
45
73,3%
6,7%
2,2%
17,8%
100,0%
SAYI
% ORAN
2
16
SAYI
% ORAN
1
Total
TABLO 15 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve Cerb-B2
cerb2
0
MMP-2
,00
SAYI
% ORAN
1,00
SAYI
% ORAN
Total
SAYI
% ORAN
1
Total
2
3
0
14
1
0
2
17
82,4%
5,9%
,0%
11,8%
100,0%
19
2
1
6
28
67,9%
7,1%
3,6%
21,4%
100,0%
33
3
1
8
45
73,3%
6,7%
2,2%
17,8%
100,0%
45
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
MMP-1 boyanma oranı ve tümör proliferasyonu.:
MMP-1 boyanma oranı ile tümör proliferasyonu arasında anlamlı bir bağıntı bulunmadı.
(p= 0,434)(Tablo 20)
MMP-2 boyanma oranı ve tümör proliferasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptandı. ( p = 0,028, Mann Whitney U testi).(Tablo 20). Spearman korelasyon testinde
de MMP-2 boyanma oranı (p<0,05) ve şiddeti (p<0,01) ile tümör proliferasyonu arasında
kuvvetli bağıntı dikkati çekti.
TABLO 16 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve TÜMÖR PROLİFERASYONU
tmprolif
1
MMP-1
,00
SAYI
% ORAN
1,00
Total
3
1
2
5
23
69,6%
8,7%
21,7%
100,0%
13
4
6
23
56,5%
17,4%
26,1%
100,0%
29
6
11
46
63,0%
13,0%
23,9%
100,0%
SAYI
% ORAN
2
16
SAYI
% ORAN
Total
TABLO 17 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve TÜMÖR PROLİFERASYONU
Tmprolif
1
MMP-2
0,0
SAYI
%ORAN
1,00
SAYI
% ORAN
Total
SAYI
% ORAN
Total
2
3
1
15
1
2
18
83,3%
5,6%
11,1%
100,0%
14
5
9
28
50,0%
17,9%
32,1%
100,0%
29
6
11
46
63,0%
13,0%
23,9%
100,0%
MMP-1 ve MMP-2 boyanma yaygınlığı ve in situ karsinom varlığı ve derecesi ile
anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır. ( p = 0,765, p = 0,916)(Tablo19-20)
46
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 18 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve İN SİTU KARSİNOM
İn situ
0
MMP-1
,00
SAYI
% ORAN
1,00
Total
3
0
6
6
3
23
34,8%
26,1%
26,1%
13,0%
100,0%
9
6
5
3
23
39,1%
26,1%
21,7%
13,0%
100,0%
17
12
11
6
46
37,0%
26,1%
23,9%
13,0%
100,0%
SAYI
% ORAN
2
8
SAYI
% ORAN
1
Total
TABLO 19 : MMP-2 YAYGINLIĞI ve İN SİTU KARSİNOM
İn situ
0
MMP-2 ya
,00
SAYI
%ORAN
1,00
SAYI
%ORAN
Total
1
Total
2
3
0
7
4
4
3
18
38,9%
22,2%
22,2%
16,7%
100,0%
10
8
7
3
28
35,7%
28,6%
25,0%
10,7%
100,0%
SAYI
%ORAN
12
11
6
46
26,1%
23,9%
13,0%
100,0%
TABLO 20 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve DİĞER PROGNOSTİK PARAMETRELER
Z
p
Histgrade
-1,976
,048
Ln
-,114
,909
er
-,683
,495
pr
-1,000
,317
cerb2
-,117
,907
tmprolif
-,782
,434
İn situ
-,298
,765
Mann-Whitney Test
MMP-1 boyanma yaygınlığı ile
ve MMP-1 şiddeti arasında beklenildiği gibi
istatistiksel olarak anlamlılık görülmektedir(p=0,002).Aynı durum MMP-2 şiddet ve
yaygınlığı içinde geçerlidir. (p=0,000) (Tablo 22-23)
47
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TABLO 21 : MMP-2 YAYGINLIĞI ile MMP-1 ve MMP-2 ŞİDDETİ
Z
p
hist grade
-2,909
,004
Ln
-,117
,907
er
-,874
,382
pr
-,303
,762
cerb2
-1,058
,290
tmprolif
-2,194
,028
insitu
-,106
,916
Mann-Whitney Test
TABLO 22 : MMP-1 YAYGINLIĞI ve MMP-1 VE MMP-2 ŞİDDETİ
siddet1
Z
p
-3,106
,002
siddet2
-1,801
,072
Mann-Whitney Test
TABLO 23 : MMP-2 YAYGINLIĞI ile MMP-1 ve MMP-2 ŞİDDETİ
siddet1
Z
p
-2,318
,020
siddet2
-5,513
,000
Mann-Whitney Test
48
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
TARTIŞMA
Meme kanseri kadınların en sık görülen kanseri olup, kadınlar arasındaki kanser
ölümlerinin de birinci nedenidir(60). Meme kanserinin erken tanısı için yapılan eğitim,
tarama programları ve tanı yöntemlerindeki ilerlemelere ve tedavideki gelişmelere (sentinel
lenf nodu biyopsisi, yeni sitostatik ilaçlar ve radyoterapi teknikleri) rağmen, lokal-bölgesel
nüks ve uzak metastaz sorunu halen devam etmektedir. Lokal nüks, meme koruyucu tedavi
yapılanlarda aynı meme, mastektomi yapılanlarda göğüs duvarı, insizyon yeri veya deri
flebinde kanserin yeniden ortaya çıkmasıdır. Bölgesel nüks ise, aksiller, supraklaviküler,
infraklaviküler ve mammariya interna lenf bezlerinde kanserin tedavi sonrası yeniden
görülmesidir. Uzak organ metastazı yapmış meme kanserinde, bugün uygulanan tedavi
yaklaşımları ile kür elde etme şansı yoktur.
Genel olarak tedavi planlamada ve prognoz belirlemede en güvenilir parametreler
TNM sınıflaması ile saptanabilir.
Sağkalım açısından en önemli prognostik faktörler arasında aksiller lenf nodu metastazı
gelmektedir. Ayrıca tümör evresi, tümör tipi, tümör çapı, histolojik ve nükleer
diferansiyasyon derecesi, lenfatik invazyon, hormonal status da prognozu belirlemede
bilinen diğer önemli faktörlerdir.(10,25,26,27,28,29)
Meme kanseri tedavi sürecinde benzer özelliklere sahip hasta gruplarında tedavi
yanıtı değişken olmaktadır. Bu da prognozu etkileyen başka faktörler olduğunu ye yeni
prognostik faktörlere ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir. Prognostik ‘marker’ çalışmaları,
kanser önleyici tedaviye katkılarının yanısıra tümör ve konakçının biyolojik davranışları ile ilgili
veriler sağlayarak en uygun tedavinin sunulmasını hedef alır. Günümüzde toplumun
bilinçlenmesi, mamografinin daha sık ve tarama yöntemi olarak kullanılması ile erken evre
meme kanseri oranının arttığı görülmektedir(61,62). Erken evre meme karsinomların teşhisi
ile meme koruyucu cerrahi tercih edilen bir yaklaşım olmaya başlamıştır. Meme koruyucu
tedavi, lumpektomi (kanserli kitlenin etrafında bir parça sağlıklı meme dokusu ile birlikte
alınması) ve koltuk altı lenf bezlerinin alınmasını ve takip eden radyasyon tedavisi içeren
tedavi yöntemidir. Gerekiyorsa kemoterapi veya hormonoterapiler eklenir.
49
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Mastektomi ve MKC'nin karşılaştırıldığı geniş prospektif randomize çalışmaların
uzun dönem takip sonuçlarına göre, genel sağkalım oranları arasında istatistiksel açıdan
anlamlı bir fark bulunmamıştır. (62,65,66,67) MKC oranlarındaki artış, lokal nüks ile
ilişkili olabilecek faktörlerin dikkatle irdelenmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.
Meme kanserinde tedavisiyi başarısızlığa uğratan faktörlerden lokal nüks nedeni
olarak , yetersiz cerrahi girişim, RT'nin doğru uygulanmaması ve hastalığın biyolojik olarak
agresif seyri gösterilmektedir (62,68)
Meme tümörlerinden
en
sık rastlanılanı invaziv duktal karsinomdur. Bizim
çalışmamızda proteaz ailesinden olan MMP-1 ve MMP-2 nin ekspresyon paternleri, 46
adet invaziv duktal karsinom olgusunda incelendi. MMP-1 ve MMP-2 gastrointestinal sistem,
akciğer, meme, mesane vb. birçok
kanser tipinde yükseldiğine dair çok çeşitli çalışmalar
mevcuttur. Ancak ülkemiz de matriks metalloproteinazlarin meme kanserindeki önemi ile ilgili çok
fazla çalışma bulunmamaktadır.
Tümör invazyonunda proteinazların önemi ilk defa 1925 yılında Fischerin sarkom
hücrelerinden elde ettiği litik substansların, fibrin stromayı erittiğini göstermesi ile
anlaşılmıştır. Matriks metalloproteinazlar pek çok kanser tipinde tümör rekurrensi
hakkında bilgi vermektedir.İlerlemiş ürotelyal karsinomda yüksek serum MMP-2 ve MMP3 seviyeleri ilerlemiş tümör evresi ile ilişkili bulunmuştur(69). Aynı zamanda ovaryan
adenokarsinomda tümör hücrelerindeki yüksek MMP-2 düzeyi rekürrensle ilişkilidir.(70)
MMP-1 interstisyel kollagenaz grubundan bir metalloproteinazdır. Kollagen I, II,
III, VII, VIII, X'ü degrade eder. MMP-3, -7, -10, plasmin ,kallikrein, kimazlar tarafından
aktive olur. MMP-2 nin de aktivatörüdür.
MMP-2 tip 4 kollagenazların bir üyesidir. Ve tip 4 kollagenin yıkımı tümör
invazyon ve metastazı ile ilişkilidir. MMP-2’nin meme kanserinde eksprese edildiği pek
çok çalışmada gösterilmiştir(.71,72)
50
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
A Fink Retter, 50 tümörlü meme dokusunda ve 50 metastatik lenf nodundan oluşan
bir seride MMP-1, MMP-2, MMP-9 ve MMP-11’in epitelyal ve stromal ekspresyonlarını
incelemiştir. Sonuçta MMP-2 ve MMP-9’un metastatik lenf nodlarında, tümörlü meme
dokusuna oranla
daha kuvvetli boyandığı görülmüştür. Ortaya çıkan sonuç MMP-2,
MMP-9’un yüksek invazyon kapasitesi ve metastatik potansiyelle ilişkili olduğu görüşünü
desteklemiştir(74). Bahsi geçen araştırmada matriks metalloproteinazların
tümör
hücrelerinin %80 den fazlasını boyaması artmış (pozitif) ekspresyon kabul edilmiştir.
Bizim çalışmamızdaki MMP-2 ekspresyonu yaygınlığı grade 2 ve özellikle grade 3
vaka grubunda istatistiksel olarak yüksek bulunmuştur.(p=0,004, Mann Whitney U testi)
Spearman korelasyon testinde aynı analiz p<0,05 düzeyinde anlamlı bulunmuştur.(Tablo 5)
Talvensaari ve ark. yaptığı 453 hastadan oluşan bir çalışmada olumsuz bir
prognostik faktör kabul edilen, hormon reseptörlerinin negatif olması durumunda, MMP-2
immunnegatif olan hastaların MMP- 2 pozitif olanlara göre sağkalımlarında anlamlı bir
artış olduğunu yayınlamıştır. Özellikle estrogen reseptörü negatif hastalarda yeterli tedavi
edici ajanlardan yoksun olduğumuzdan, hormon reseptörü negatif hastalarda daha geniş
çaplı araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 10 yıllık takipte MMP-2 pozitif hastaların
sağkalım oranı %58 iken MMP-2 negatiflerde bu oran %95 ‘i bulmuştur. Aynı araştırmada
grade 2 ve 3 tümörlerde MMP-2 pozitivitesi halinde surveyde belirgin kısalma dikkati
çekmiştir.Bu gruptada tıpkı hormon reseptörü negatif grup gibi
MMP-2
negativitesi
olumlu bir prognozu göstermektedir. MMP-2’nin prognostik öneminin incelendiği en
geniş seri olan bu çalışmada primer meme kanserinde MMP-2 pozitivitesinin tek başına
surveyi kısaltan bir faktör olduğu görülmüştür. Bahsedilen çalışmada hiç hücre
boyanmaması negatif,%50den az hücre boyanması +,%50 den fazla hücre boyanması (++)
kabul edilmiştir(75).Aynı çalışmada kuvvetli boyanmanın(%50 den fazla hücrede
pozitivite) olumsuz bir prognostik faktör olduğu belirtilmektedir(75). Bu sebepten ötürü
bizim çalışmamızda %50 den fazla boyanma saptanan (++), artmış ekspresyon gösteren
olgular pozitif olarak kabul edilmiş ve diğer prognostik faktörlerle ilişkisi incelenmiştir.
51
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Nakapaulou ve arkadaşlarının
135 invaziv duktal karsinoma yaptığı çalışmada
MMP-2 ekspresyonu diğer klinikopatolojik parametrelerle karşılaştırılmıştır. 2 cm den
büyük tümörlerde MMP-2 ekspresyonunun arttığını göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda
tümör çapı ile MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki ortaya
çıkmamıştır(p=0,621,T testi). Ancak tümör çapı ile aksiller lenf nodu tutulumu arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon vardır. (p<0,05, Spearman korelasyon testi)
(Tablo 22)
Aynı araştırmacı çalışmasında hastanın
ekspresyonu ile
prognozunu tek başına MMP-2
değerlendirmek yerine MMP-2-/TIMP fenotipinin anlamlı olduğuna
dikkati çekmiştir. .(76) Fizyolojik durumlarda MMP ve TIMP arasındaki denge sıkı bir
denetim altındadır. MMP9/TIMP-1 ve MMP-2/TIMP-2 oranları
proteolitik aktiviteyi
yansıtmaktadır.
Giannelli ve arkadaşları MMP and TIMP arasındaki oranın metastazdan sorumlu
olduğunu göstermiştir[77]. Bu yüzden MMP-2/TIMP-2 ve MMP9/TIMP-1 oranları malign
tümör dokularında benign tümör dokularındakine oranla yüksek bulunmuştur.(77)
Daidone ve arkadaşları, yaptıkları çalışmada, nod negatif hastalardaki rekürrens
oranı ve MMP-2 ekspresyonu arsındaki ilişkiyi incelemiştir.Kuvvetli boyananlarda survey
belirgin olarak azalırken , zayıf boyananlarda da surveyde azalma dikkat çekici olmaktadır.
Özellikle hastalar hormon durumuna göre incelenirse estrogen- progesteron reseptörü
pozitif hastalarda
MMP-2 ekspresyonu halinde hastaların hormonoterapiden çok
kemoterapiden fayda görecekleri düşünülmektedir. Aynı çalışmada histolojik grade ile
MMP-2 aktivitesi arasında anlam vardır ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir.(83)
İyi prognostik faktörlere sahip meme tümörlerinde (küçük tümör çapı, lenf nodu
negativitesi grade 1, hormon reseptörü pozitif) grupta MMP-2 ekspresyonu varlığı surveyde
kısalma ile beraberdir.
İlerlemiş hastalarda ( yüksek grade , hormon reseptörü negatif hastalarda ilginç
olarak MMP-2 negatifliği olumlu bir prognostik faktör olarak değerlendirilmiştir.(83)
MMP-2 ekspresyonu ile ilgili nod negatif ve hormon reseptörü negatif hastalarda
ileri incelemeler ve survey araştırmaları gerekmektedir.
52
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Bizim çalışmamızda MMP-1 ve MMP-2 ekpresyonu yaygınlığı ile histolojik grade
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki ortaya çıkmıştır.( P=0,048,p=0,004)
Postmenapozal ve aksiller nodu pozitif hastalarda tedavi yaklaşımı antiöstrogen
tedavi şeklinde olmaktadır.Talvensaari, 100 postmenapozal hastada
yaptığı çalışmada,
MMP-2 artmış ekspresyonu gösteren hastalarda, antiöstrojen tedavinin başarısızlığa
uğradığını göstermektedir.(78)
Tümörün biyolojik davranışını göstermede histolojik derecenin de önemli olduğu
bilinmektedir. C.W Elston ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 1831 hastada histolojik
gradın prognoz üzerine etkisi araştırılmış ve grade 1 tümörlerin grade 2 ve 3 tümörlere göre
çok daha iyi bir surveye sahip olduğu gösterilmiştir(78). 1010 hastadan oluşan unilateral
nonmetastatik tümöre sahip bir araştırma grubunda, multifaktöryel analiz yapılmış (Cox
model) ve histolojik grade incelenmiştir.Sonuç olarak, bağımsız prognostik faktör olduğu
ortaya konmuştur. 612 opere edilen hastada histolojik grade ve lenf nodu tutulumu en
önemli prognostik faktör iken, inop kabul edilen hastalarda (398 adet) histolojik grade en
önemli prognostik faktördür(79). Histolojik grade ile MMP-1 ve MMP-2 boyanması
arasındaki anlamlı ilişki literatürle uyumludur.
Son
dekatta
proliferatif
markerlar
araştırılmaktadır.Özellikle nod negatif hastalarda
kemoterapiye cevabını araştırmada
çalışmamızda
erken
evre
meme
kanserinde
lokal rekurrens riski ve hastanın
önemli olduğu sonucuna varılmıştır(79). Bizim
MMP-2 boyanma yaygınlığı ve şiddeti ile tümör proliferasyonu arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmüştür.( p< 0,028)
Putti ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada estrogen resptörü negatif 291 meme
kanseri üzerinde çalışmışlardır. ER negatif tümörlerin dominant özelliklerinden birinin
grade 3 morfoloji olduğunu belirtmişlerdir.(78)Bizim çalışmamızda ER reseptör pozitivitesi
ile histolojik grade arasında negatif yönde anlamlı ilişki çıkmıştır.(p<0,05)ve sonuç
literatürle uyumludur. Cerb-B2 ile histolojik grade arasında pozitif yönde anlamlı bir sonuç
görülmüştür ve literatürle uyumludur. (p<0,001) Çalışmamızda ER ile PR eskpresyonu
arasında anlamlı ve pozitif yönde bir ilişki mevcuttur.(p<0,001)
53
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Bizim serimizde tümör proliferasyonu ile histolojik grade arasında da anlamlı bir
korelasyon bulunmaktadır(p<0,05). Tümör proliferasyonu ile ER reseptörü pozitivitesi ile
de anlamlı birliktelik dikkati çekmiştir. ( p < 0,001 )
Hasta yaşının 40' ın altı olmasının, lokal nüksü artıran bir faktör olduğu
bilinmektedir(61). Yaptığımız çalışmada Spearman korelasyon testine göre yaş ile MMP-1
boyanma şiddeti arasında negatif yönde bir ilişki saptandı. (p<0,005) .Bizim çalışmamızda
ortalama yaş değerine göre vakalar gruplanmıştır.( Ortalama yaş 52' dir.)
A.Liotta
ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada MMP1,7,11,14,TIMP-1,2,3’ün
fibroblastlar ve inflamatuar mononükleer iltihabi hücreleri tarafından ekspresyonunda,
uzak metastaz görülme insidansının arttığı bildirilmiştir. Klaussner,Wiesman ,Werb bu
çalışmayı destekleyen yayınları bulunmaktadır(81-82). Bizim çalışmamızda bazı olgularda
peritümöral alanlarda stromal ve inflamatuar hücrelerde hem MMP-1 hem de MMP-2 ile
kuvvetli boyanma görüldü.(Resim3-4) Bu olguların daha geniş bir seride survey takibi
gerekmektedir.
Matriks metalloproteinaz inhibitörlerinin tedavide yer alıp almayacağı halen bir
tartışma konusudur. Matriks metalloproteinazların ekstasellüler matriks degradasyonu
yaptığı, anjiogenez ve metastazda kilit rolü üstlendiği bilinmektedir(82). Matriks
metalloproteinaz inhibitörleri ise antimetastatik ve antianjiogenik özellikleri barındıran
yeni bir gruptur(82). Ancak uzun süren tedavide matriks metalloproteinaz inhibitörlerinin
kullanımını kısıtlayan muskuloskeletal yan etkileridir.
Bizim serimizde 16 hastada aksiller tutulum bulunmamaktadır. Ancak lenf nodu
tutulumu ile MMP ekspresyonu arasında beklenenin tersine anlamlı bir ilişki
çıkmamıştır.(p=0,909,p=0,907)(Tablo19-20)
54
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
SONUÇLAR
1) Çalışmamızda memenin invaziv duktal
karsinomunda MMP-1 ve MMP-2
ekspresyonunun varlığını araştırmak ve çeşitli klinikopatolojik değişkenlerle ilişkisini
incelemeyi amaçladık. Bu çalışmada 46 adet invaziv duktal karsinom tanısı almış modifiye
radikal mastektomi olgusu incelendi.
2) Olgulara
ait parafin bloklardan hazırlanan kesitlere, MMP-1 ve MMP-2
immünmarkerları uygulandı.Boyanma sonuçları ışık mikroskobunda bakıldı ve MMP-1 ve
MMP-2 ekspresyonunun memedeki diğer prognostik faktörlerle ilişkisi incelendi.
3) MMP-1 ve MMP-2, tümörün yanısıra tümör çevresindeki mononükleer iltihabi
hücreleri , fibroblastları ve vasküler endoteli boyamıştır.
4) MMP-1 ve MMP-2 tümörlü dokularda değişen yaygınlık ve şiddette boyanmıştır.
5) MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonu ile histolojik grade arasında anlamlı ve doğru orantılı
bir ilişki saptandı . Histolojik grade arttıkça MMP-1 boyanma şiddeti ve MMP-2 boyanma
yaygınlığı artmıştır.
6) Proliferatif aktivite ile MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonu yaygınlığı ve boyanma şiddeti
istatistiksel olarak anlamlı ve doğru orantılı bir ilişki saptandı.
7) Çalışmamızda Matriks metalloproteinaz 1 ve 2 ekspresyonu ile , tümör boyutu in situ
karsinom varlığı ,aksiller lenf nodu tutulumu,hormon statusu arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki saptanmadı .Ancak lenf nodu tutulumu olmayanlarda MMP-1 ve 2 nin
negatif olma olasılığının yüksek olduğu yönünde kanıya varıldı.
8) MMP-1 ekspresyonu şiddeti ile yaş arasında ters orantılı bir bağıntı saptandı.
9) MMP-2 nin tek başına olumsuz bir prognostik faktör olduğu ortaya çıkmaktadır.
10) MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonunun birlikteliği anlamlıdır ve boyanma oran ve
şiddetleri arasında korelasyon vardır.
11) MMP-2 ekspresyonu ile ilgili nod negatif ve hormon reseptörü negatif hastalarda ileri
incelemeler ve survey araştırmaları gerektiği sonucuna varıldı.
55
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
RESİMLER
Resim 1: MMP-2 ile tümör hücrelerinde kuvvetli yaygınlıkta ve şiddetli sitoplazmik
boyanma (X200).
56
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Resim 2: MMP-1 ile tümör hücrelerinde orta yaygınlıkta ve orta şiddette sitoplazmik
boyanma (X100).
57
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Resim 3: MMP-2 ile tümör hücrelerinde orta yaygınlıkta ve orta şiddette sitoplazmik
boyanma izlendi. Peritümöral, stromal fibroblast ve mononükleer inflamatuar hücrelerde
kuvvetli sitoplazmik boyanma görüldü. (X200)
58
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Resim 4: MMP-1 ile tümör hücrelerinde oldukça düşük yaygınlıkta ve hafif şiddette
sitoplazmik boyanma izlendi. Peritümöral, stromal fibroblast ve mononükleer inflamatuar
hücrelerde kuvvetli sitoplazmik boyanma görüldü. (X200)
59
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
Resim 5: MMP-2 ile tümör hücrelerinde kuvvetli yaygınlıkta ve şiddetli sitoplazmik
boyanma görüldü. (X400)
60
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
KAYNAKLAR
1. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı İstatistikleri Kadınlarda Görülen Kanser Oranları
2. . Tavassoli FA: Pathology of The Breast, Chapter 1, 2, 9,10. Appleton and Lange,1999
SECOND ED:1-24, 27-59, 401-467, 481-555
3. Rosen PP: Rosen’s Breast Pathology, Chapter 1, 12, 14, 34, Lippincott Williams and
Wilkins, 2001 Second Ed.:1-22, 253-256, 325-364, 627-652
4. Sharkley FS.Allred dc. Valente PhT:Breast. Chapter 70. İn Andersons Pathologyeds.
DamjanowJ. Linder J, Mosby-Year book, St louuis, 1996 Tenth Ed:2354-2385
5. Laurac. Collins, Stuart J. Schnitt Breast, Chapter 3. In:Histology for Pathologist Ed.
Stacey E.Mills, Lippincott Williams and Wilkins, 2007 Third Ed:57-69
6. Tavassoli FA: Pathology of the breast .Chapter1,2,9,10.Appleton and Lange ,1999
Second Ed:1-24,27-59,401-467,481-555
7. Rosen PP: Posen’S Breast Pathology: Chapter 1,1214,34,LippincottWilliams and
Wilkins , 2001 second ed.1-22,253-256,325-364,627-6524.
8. Rosai J: Breast, Chapter 20. In: Ackerman’s Surgical Pathology , ed.Rosai J.,St.Louis
Mosby, 2004, 9th.ed.:1763-1839
9. Lester SC, Cotran RS: The Breast-Chapter 25, Neoplasia-Chapter 8.In: Robins
Pathologic Basis of Disease, Philadelphia. W. B. Saunders Company,
1999 6.ED.: 1093-1120, 260-3286.
10. Kuzey GM, Meme k_s_m 22: Temel Patoloji, Canda T,Erhan Y, ed.Kuzey GM,
GÜNEŞ Kitabevi,2007; 705-744 tavassoli
11. Tavasoli F, DevilleP. WHO classification of tumours, Tumours of the Breast and
Female Genital Tract,ed.Tavasoli F,Deville P, IARC Pres,2003
12. Welsch CW. Host Factors Affecting the Growth of Carcinogen-Induced Rat Mammary
carcinomas: A review and tribute to Charles Brenton Huggins. Cancer Res. 1985; 45 (8)
3415-34436. Ennis BW, Matrisian LM. Matrix degrading metalloproteinases. Journal of
Neuro-Oncology 1994;18:105-9.
13. Hossfeld D.K., Sherman C.D., Klinik Onkoloji , Ulualararası Kanserle Savaş Birliği5, Ed. Kars A, Sarıalioğlu F, Fırat D., Ankara,Başbakanlık Basım Evi, 1992, s:236.
61
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
14. Lemone P., Burke K:M., Medical Surgial Nursing -Criitical Thinking in Client Care,
California, 1996, s 2039-2057
15. Carpenter L.C., Nursing Care of Clients with Breast Disorders Clinical Management
for Continuity of Care-5,Edi: Black J.M., Jacobs E.M., W.B. Saunders Comopany, London
1998
16. Black J.M., Jacops E.M., Clinical Manegement for Continuo of Care Five Edition,
W.B. Saunder Company, Phdelphia, 1997 Nursing Process Aproach, Second Edition, W.B.
http://www.cancer.org/ American Cancer Society
Saunder Company, Phidelphia, 1995
17. Baughman D.C. Havkley J.C., Cancer of Breast Handbook for Brunner and
Suddarth’s textbook of Medical- Surgical Nursing, Lippincott, Newyork, 1996
18. Varan A., “Meme Kanserinde Tarama Yöntemleri ve Erken Tanı” Türk Kanser
Haberleri, 125,Ankara, 1995
19. Barcley V., “Kanser Hemşireliğinde Temel Kavramlar” Ed:Platin N., UICC, Ankara
1987, s:78
20. Stilman M.J., “Women’s Health Beliefs about Breast Cancer and Breast selfExamination”, Nursing Research March-April, 26 (2), 1977, s:121-127.
21. Smeltzer S.C., Bare B.G., “Medical Surgical Nursing”, Eight Edition, Lippincott, 1996
22. Muresan Z, Voculetz N; Estradiol and progesteron receptors in human breast cancer.
Neoplasma 1985; 32(2): 217-224.
23. Ulusal Meme Hastalıkları Kongresi (5-9 EYLÜL2007) Ankara, Güler G.
24. Barth Rj , Danforth Dn, Vevzon Dl Et Al, Level of Axillary İnvolvement of Lymph
Node Metastases from Breast Carcinoma is not an independent predictor of survival.
Arch surg 1991:126:574-577. 13.
25. Albertini JJ,Lyman GH. COX C,et al: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in
the patient with breast cancer. Jama 1996; 1818-1822,27618.
26. Ellis I, 16-17. 04.2005, Cerrahi Meme Patolojisi Günleri : Traditional
histologicalprognostic factors in breast cancer. Experience of standardisation and quality
assurance in the UK, / Istanbul19.
62
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
27. Carter CL, Allen C, Henson DE, Relation of tumor size, lymph node status and survival
in 24740 breast cancer cases. Cancer 1989; 63: 181-187.
28. Davis BW.GelberR,Goldhirsch A et al.Prognostic significance of peritumoral lymphatic
invasion in clinical trials of adjhuvant therapy for breast cancer with axillary lymph node
metastasis.hum Pathol 1985:16:1212-1218
29. Gerdes J, Lemke H, Baisch H et al. Cell cycle analysis of a cell proliferationassociateduman nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. Immunology
1984; 133:1710-1715
30. Parker MG .Nuclear Hormone ReceptorsLondon: Academic Press,19911.
31. Ennis BW, Matrisian LM. Matrix degrading metalloproteinases. Journal of NeuroOncology 1994;18:105-9.
32. Hewitt R, Dan K. Stromal cell expression of components of matrixdegrading protease
systems in human cancer. Enzyme Protein 1996;49:163-73.
33. Matrisian LM. Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling. Tig April
1990; vol.6 no.4.
34. Thorgeirsson UP, Lindsay CK, Cottam DW, Gomez DE. Tumor invasion, proteolysis
and angiogenesis. Journal of Neuro-Oncology 1994;18:89-103.
35. Ekmekçi A, Erbaş D. Kanserin Moleküler Mekanizması, Onkogenler ve Büyüme
Faktörleri. Ankara 1991; 201-19.
36. Sethi CS, Bailey TA, Luthert PJ, Chong NHV. Matrix metalloproteinase biology
applied to vitreoretinal disorders. Br J Ophthalmol 2000; 84:654-64.
37. Kolb, C., Mauch, S., Peter, H. H., Krawinkel, U. & Sedlacek, R.The matrix
metalloproteinase RASI-1 is expressed in synovial blood vessels of a rheumatoid arthritis
patient. Immunol. Lett. 57, 83–88 (1997).
38. Fang, J. et al. Matrix Metalloproteinases 1992; 52:1746-62.
39. Nagase H, Woessner JF Jr. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999;274:21491–4.
40. Westermarck J, Kahari V-M. Regulation of matrix metalloproteinase expression in
tumour invasion. FASEB J 1999;13:781–92.
63
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
41.
Brew
K,
Dinakarpandian
D,
Nagase
metalloproteinases:evolution, structure and function.
Biochim Biophys Acta 2000;1477:267–83.
H.
Tissue
inhibitors
of
42. Kahari V-M, Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors
intumourgrowth and invasion. Ann Med 1999;31:34–45.
43. Hanahan,d &WEinberg.R.aThe hallmarks of cancer Cell100, 57-70(2000)44
44. O’Reilly, M. S. et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor
growth. Cell 88, 277–285 (1997)
45. Okada A, Bellocq JP, Rouyer N, et al. Membrane-type matrix metalloproteinase
(MT-MMP) gene is expressed in stromal cells of humanncolon, breast and head and neck
carcinomas. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:2730–4.
46. Garzetti GG, Ciavattini A, Lucarini G, et al. Tissue and serum metalloproteinase
(MMP-2) expression in advanced ovarian serous cystadenocarcinomas: clinical and
prognostic implications. Anticancer Res 1995;15:2799–804.
47. Gojhi K, Fujimoto N, Komiyama T, et al. Elevation of serum levels of matrix
metalloproteinase-2 and -3 as new predictors of recurrence in patients with urothelial
carcinoma. Cancer 1996;78:2379–87.
48. Oberg A, H¨oyhty¨a M, Tavelin B, et al. Limited value of preoperative serum analyses
of matrix metalloproteinases (MMP-2,MMP-9) and tissue inhibitors of matrix
metalloproteinases (TIMP-1,TIMP-2) in colorectal cancer.Anticancer Res2000;20:1085–91
49. Ikebe T, Shinohara M, Takeuchi H, et al. Gelatinolytic activity of matrix
metalloproteinase in tumour tissues correlates with invasiveness of oral cancer. Clin Exp
Metastasis 1999;17:315 33.
50. Kodate M, Kasai T, Hashimoto H, et al. Expression of matrix metalloproteinase
(gelatinase) in T1 adenocarcinoma of the lung. Pathol Int 1997;47:461–9.
51. Prechtel D, Harting K, et al. Increased expression of matrix metalloproteinases MMP-2,
MMP-9 and the urokinase-type plasminogen activator is associated with progression from
benign to advanced ovarian cancer. Clin Cancer Res 2001;7:2396–404.
52. Maeta H, Oghi S, Terada T. Protein expression of matrix metalloproteinases 2 and 9
and tissue inhibitors of metalloproteinase 1 and 2 in papillary thyroid carcinomas.
Virchows Arch 2001;438:121–8.
64
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
53. Ara T, Fukuzawa M, Kusafuka T, et al. Immunohistochemical expression of MMP-2,
MMP-9 and TIMP-2 in neuroblastoma: association with tumour progression and clinical
outcome. J Pediatr Surg 1998;33:1272–8.
54. Talvensaari A, Apaja-Sarkkinen M, H¨oyhty¨a M, et al. Matrix metalloproteinase2
immunoreactive protein appears early in cervical epithelial dedifferentiation. Gynecol
Oncol 1999;72:306–11.
55. Davidson B, Goldberg I, Kopolovic J, et al. MMP-2 and TIMP-2 expression correlates
with poor prognosis in cervical carcinoma—a clinicopathologic study using
immunohistochemistry and mRNA in situ hybridization. Gynecol Oncol 1999;73:372–82.
56. Kuittinen O, Savolainen ER, Koistinen P, et al. Gelatinase A and B (MMP-2, MMP-9)
in leukaemia: MMP-2 may indicate a good prognosis in AML. Anticancer Res 1999;
19:4395–400.
57. Arenas-Huertero FJ, Herrera-Goepfert R, Delgado-Chavez R, et al.Matrix
metalloproteinases expressed in squamous cell carcinoma of the oral cavity: correlation
with clinicopathologic features and neoad 89
58. Nelson AR, Fingleton B, Rotherberg ML, et al. Matrix metalloproteinases: biologic
activity and clinical implications. J Clin Oncol 2000;18:1135–49
59. Brown PD. Ongoing trials with matrix metalloproteinase inhibitors. Exp Opin Invest
Drugs 2000;9:2167–77.
60. Parker S, Tong T, Bolden S, et al. Cancer statistics 1996. CA 1996;46:5.
61. Blichert-Toft M, Rose C, Anderson JA, et al. Danish randomized trial comparing breast
conservation therapy with mastectomy: Six years of life table analysis. Danish Breast
Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11:19-25.
62. Moore MP, Kine DW. Patient selection criteria for conservation surgery versus
mastectomy: Memorial hospital breast service experience. World J Surg 1999;18:58-62.
63. Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Spitalier JM. Results of salvage surgery
for mamary recurrence following breast conserving therapy. Ann Surg 1988;207:347-8.
64. Recht A, Silen W, Schnitt SJ, et al. Time course of local recurrence following
conservative surgery and radiotherapy for early stage breast cancer. Int L Radiat Oncol Biol
Phys. 1988;15:255-6.
65
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
65. Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, et al. Eighteen-year results in the treatment of
early breast carcinoma with mastectomy versus breast conservation therapy: the National
Cancer Institute Randomized Trial. Cancer. 2003;98(4):697-702.
66. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow up of a randomized trial
comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the
treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233-41.
67. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow up of a randomized
study comparing breast conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.
N Engl J Med. 2002;347:1227-1232.
68. Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and
recurrence after breast conservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(4):979-85.
69. Gojhi K, Fujimoto N, Komiyama T, et al. Elevation of serum levels
ofmatrixmetalloproteinase-2 and -3 as new predictors of recurrence in patients with
urothelial carcinoma. Cancer 1996;78:2379–87.
70. Westerlund A, Apaja-Sarkkinen M, H¨oyhty¨a M, et al. Gelatinase A-immunoreactive
protein in ovarian lesions—prognostic value in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol
1999;75:91–8.
71. Monteagudo C, Merino MJ, San-Juan J, Liotta LA, Stetler- Stevenson WG.
Immunohistochemical distribution of type IV collagenase in normal, benign, and malignant
breast tissue. Am J Pathol 1990;136:585–92.
72. Tryggvason K, Ho¨yhtya¨ M, Pyke C. Type IV collagenases in invasive tumours. Breast
Cancer Res Treat 1993;24:209–18.
73. Nelson AR,Fingleton B,Rothenberg ML et al.Matrix metalloproteinases biologic
activity and clinical implications.J Clin Oncol 2000:18:1135-1149.
74. A. Fink-Retter, D. Gschwantler-Kaulich, G. Hudelist, I. Walter, K. Czerwenka and C.
Singer, Expression of matrix metalloproteinases (MMP1, 2, 9 and 11) in metastatic lymph
node tissue of breast cancer patients.
75. A.Talvensaari-Mattila,P.Paakko,T Turpeenniemi-Hujanen,Matrix metalloproteinase-2
is associated with survival in breast carcinoma, British Journal of Cancer (2003)
89,1270-1275
76. 12.Naopoulou Lydia et ark.MMP-2 protein in invasive breast cancer and the impact of
MMP-2 / Tımp-2 phenotype on survival Breast cancer research end treatment Issn
0167-6806
66
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/
77. Giannelli G, Erriquez R, Fransvea E, Daniele A,Trerotoli P, Schittulli F,
GranoM,QuarantaM,Antonaci S. Proteolytic imbalance is reversed after therapeuticsurgery
in breast cancerpatients. Int J Cancer 2004;109: 782–5.
78. A.Talvensaari-Mattila,p. Paakko,G Blanco Sequerios,and T. Turpeenniemi-Hujanen:
Matrix Matalloproteinase-2 (MMP-2) is associated with the risk for a relapse in
postmenaposal patients with node positive breast carcinoma treated with antiestrogen
adjuvant therapy C:W.Elston1,2 and I.o EllisHistopathology 41 supplement 25 Th
anniversary suplement 154-161,2002
79. The importance of histologic grade in long-term prognosis of The importance of
histologic grade in long-term prognosis of breast cancer: a study of 1,010 patients,
uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy
80. Thomas Putti,Dalia MAbd El-rahim,EmadA Rahka Claire E Paisch,Andrew Hs Lee,
Sarah EPinder andI an o EllisEstrogen receptory negative breast carcinomas : a review of
morphology and immunophenotypical analysis
81. Liotta La Stetler–Stevenson WG. Metalloproteinases and cancer invasion. Semin.
Cancer. Biol 1990:99-106
82. Chambers Af, Matrisian Lm.Changing views of the role of matrix metalloproteinases in
metastasis. JNatl Cancer Inst 1997:89:1260-70
83. Daidone M.g Silvestrini R. D Errico,DFranzo,G Benni,E. Mancini W:G ve ark,
Laminin receptors, collagenase 4, prognose in node negatif breast cancer İnt.J : Cancer
1991;48 529-32
67
This page was created using NitroPDF trial software.
To purchase, go to http://www.nitropdf.com/