ekokardiyografi yöntemi ile sol ventrikül diyastolik disfonksiyon
advertisement
T.C Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi IV. Dahiliye Kliniği Şef: Dr. Yavuz ERYILMAZ EKOKARDİYOGRAFİ YÖNTEMİ İLE SOL VENTRİKÜL DİYASTOLİK DİSFONKSİYON(GRADE I) SAPTANAN ESANSİYEL HİPERTANSİYONLU HASTALARIN KANINDAKİ: N- Terminal-PRO-BNP (Brain natriüretik Peptid) DÜZEYİ (UZMANLIK TEZİ) DR. UFUK BAŞAL İstanbul –2006 1 SUNUŞ Uzmanlık eğitimim boyunca, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, değerli hocam ve şefim, Uzm. Dr. Yavuz ERYILMAZ’a, Asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan klinik şef yardımcım Uzm. Dr. Z.Engin Saçar’a, Hastane başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşa, Eğitimim süresince aralarında olmaktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum tüm uzman, asistan, servis hemşire ve hastane çalışanlarına, NT-Pro-BNP kitinin temininde ve testin çalışılmasında yardımlarınıı esirgemeyen İNTERTIP LABORATUAR’ının sahibi Biyoloji-Mirobiyoloji Uzmanı Dr. Metin Şentürk’e, Hastanemiz Koroner Yoğun Bakım Ünitesi’nde çalışan tüm hemşirelere, Her zaman sevgi ve desteklerini hep yanıbaşımda hissettiğim aileme, Asistanlığımın 3. yılında kaybettiğim, yetişmemde büyük emeği geçen rahmetle ve şükranla andığımı BABAM’a, Sonsuz teşekkür ederim....... Dr.UFUK BAŞAL 2 KISALTMALAR ACE :Anjiyotensin dönüştürücü enzim ACE-İ :Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ADP :Adenozin Difosfat ATP :Adenozin Trifosfat AKBM :Ambulatuar Kan Basıncı Monitörizasyonu Ang-II :Angiyotensin-II Ang-III :Angiyotensin-III ANP :Atriyal Natriüretik Peptid BNP :Brain natriuretik peptid BKİ :Beden kütle indeksi CNP :C-tipi Natriüretik Peptid CT :Computerize Tomografi EKO :Ekokardiyografi ESM :Ekstrasellüler matrix JNC 7 :Joint National Committee VII (Birleşik Ulusal Komite 7. Raporu) KY :Kalp yetersizliği LV :Sol ventrikül LVDD :LV diyastolik disfonksiyonu LVH :Sol ventrikül hipertrofisi NO :Nitrik Oksid RAAS :Renin Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi SR :Sarkoplazmik Retikulum 3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ............................................................................................................5 GENEL BİLGİLER.......................................................................................................6 ESANSİYEL HİPERTANSİYON....................................................................6 o Etyoloji....................................................................................................6 o Fizyopatoloji………........…….........................………………............11 o Klinik tanı.............................................................................................15 o Kardiyak komplikasyonlar.................................................................17 o Diyastolik disfonksiyon.......................................................................19 NATRİÜRETİK PEPTİDLER………………….........…….………………26 MATERYAL ve METOD.........................................................................................33 BULGULAR........................................................................................................... .....35 TARTIŞMA............................................................................................................... ..39 SONUÇ.........................................................................................................................42 ÖZET............................................................................................................................43 KAYNAKLAR..............................................................................................................45 4 GİRİŞ VE AMAÇ Hipertansiyon, multiple genetik faktörlerin, patofizyolojik süreçlerin ve çevresel etkilerin geniş bir dizi hedef organ hasarı oluşturmak üzere etkileşime girdiği karmaşık bir hastalıktır. (1) Hipertansiyon major global bir toplum sağlığı problemidir. Yaşın ilerlemesi ile birlikte kan basıncında artış “esansiyel” olarak kabul edilmelidir. Bu durum toplum sağlığı stratejilerinin birleştirilmesi ve risk altındaki kişilerin tanımlanması ve tedavisine dayalı “yüksek risk” yaklaşımı yoluyla büyük ölçüde önlenebilir. (1) Son zamanlarda natriüreütk peptidler olarak adlandırılan ve kalp atriyum, ventrikül ve endotelden salınan, ANP, BNP ve CNP önem kazanmaya başlamıştır. kalp yetmezliğinin tanısı, tedavisi ve prognozunda BNP ve NT-Pro-BNP seviyelerinin önemi giderek artmaktadır. Hipertansiyonun kardiyak komplikasyonlarından biriside kalp yetersizliğidir. Hipertansif hastalarda sol ventrikül disfonksiyonu bazı fonksiyonel ve morfolojik safhalardan geçerek yavaş yavaş ilerler. Bu safhalar sırasıyla: (1) Konsantrik remodelling ile birlikte sol ventrikül diyastolik disfonksiyon Konsantrik sol ventrikül hipertrofisi ile birlikte asemptomatik sistolik disfonksiyon Eksantrik solventrikül hipertrofisi ile birlikte asemptomatik LV dilatasyonu ve Eksantrik LVH ile birlikte daha fazla dilatasyonla birlikte semptomatik LV sistolik disfonksiyonu Sonuç olarak hipertansiyonda seyir sinsi ama dereceli olarak ilerleyen bir süreçten semptomatik konjestif kalp yetmezliği, aritmiler veya ani ölüme dönüşür.(1) Bu çalışmada ekokardiyografi ile sol ventrikül sistolik fonksiyonu normal olan ve Grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyon saptanan hastaların kanında NT-Pro-BNP seviyelerine bakıldı. Hipertansiyonun sol ventriküldeki ilk morfolojik ve fonksiyonel değişikliklerinden olan sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunun biyokimyasal olarak belirlenmesi amacıyla, kanda NT-Pro-BNP(Brain Natriüretik Peptid) seviyesine bakılarak saptanmaya çalışıldı. 5 GENEL BİLGİLER Kan basıncı, çok değişken olabilen kantitatif bir özelliktir. Populasyon çalışmalarında, kan basıncı hafifçe sağa eğilen normal bir dağılım gösterir. Kan basıncı ile kardiyovasküler hastalık(felç, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği) böbrek hastalığı ve mortalite arasında normotensif hastalarda bile güçlü pozitif ve sürekli bir korelasyon vardır. Normal kan basıncının kardiyovasküler komplikasyonların oluşacağı spesifik bir üst sınıfı yoktur. Bu nedenle, yüksek kan basıncı veya hipertansiyonun tanımı keyfidir, ama hastanın değerlendirilmesi ve tedavisinde klinik kullanım için gereklidir. Esansiyel, primer, idiyopatik hipertansiyon, renovasküler hastalık, böbrek yetmezliği, feokromasitoma ve aldosteronizm gibi sekonder nedenlerin bulunmadığı yüksek kan basıncı olarak tanımlanır. Esansiyel hipertansiyon, tüm hipertansiyon nedenlerinin % 95’inden sorumludur. Değişik hastalarda yüksek kan basıncına yol açan değişik predispozan faktörlerin rol oynadığı heterojen bir hastalıktır. İnsanda kan basıncı varyasyonunun %25-40’ı genetik olarak belirlenir; bu süreçte kan basıncını hem yükselten, hem de düşüren genler rol oynar. Bir insanda kan basıncı fenotipi, yüksek düzeyde alkol tüketimi tuz içeriği yüksek ve potasyum ve kalsiyum içeriği düşük diyetler, yaşlanma,sedanter yaşam tarzı, sosyoekonomik durum ve stres gibi çevresel ve demografik faktörlerle etkileşen ve kan basıncını yükselten ve düşüren gen gruplarının ekspresyonuna bağlıdır.(1) ESANSİYEL HİPERTANSİYON ETYOLOJİ Hipertansiyon farklı hasta guruplarında yüksek kan basıncına yol açan değişik predispozan faktörlerin rol oynadığı heterojen bir hastalıktır. İnsanda kan basıncı varyasyonunun %25-40’ ı genetik olarak belirlenir; bu süreçte kan basıncını hem yükselten, hemde düşüren genler rol oynar.(2,3) Bir insanda kan basıncı fenotipi, yüksek düzeyde alkol tüketimi, tuz içeriği yüksek ve potayum ve kalsiyum içeriği düşük diyetler, yaşlanma, sedanteryaşam tarzı, sosyoekonomik durum ve stres gibi çevresel ve demografik faktörlerle etkileşenve kan basıncını yükselten ve düşüren gen guruplarının ekspresyonuna bağlıdır.(3) Psikolojik stresle ilişkili olarak sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış, endotelin ve 6 tromboksan gibi vazokonstriktörlerin ve sodyum tutucu hormonların aşırı üretimi, potasyum ve kalsiyum alımının yetersiz olması, artmış ve uygunsuz renin sekresyonu, prostoglandinler ve nitrik oksit gibi vazodilatatörlerin eksiklikleri, direnç damarlarında konjenital anomaliler, diabetes mellitus, insülin direnci, obezite, damar büyüme faktörlerinde aktivite artışı ve hücresel iyon transportunda değişme gibi birçok patoFizyolojik faktör, esansiyel hipertansiyonun oluşmasında rol oynar.(1) Genetik Kan basıncı varyasyonunun kalıtsal özelliği, kan basıncının ailesel agregasyonu, monozigot ve dizigot ikizlerde kan basıncı karşılaştırması ve biyolojik ve evlat edinilmiş kardeşlerin kan basıncını karşılaştıran epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Bu çalışmalar, akrabalar arasında kan basıncı korelasyonunun, kan basıncı sınırları boyunca görüldüğünü (yüksek kan basıncı olan anne-babaların, düşük kan basıncına sahip annebabaların düşük kan basıncına sahip çocukları olma eğilimleri vardır) ortaya koymuştur. Bu bulgular, bir insada kan basıncının, her birisi kan basıncını yükseltme etkisine sahip bir dizi gen ile belirlendiği kavramını destekler. Kan basıncı varyasyonundan sorumlu olan spesifik genlerin araştırılması halen devam etmektedir. Kan basıncı varyasyonundan sorumlu olan spesifik genleri tanımlamak için çeşitli yaklaşımlar kullanılmıştır. Bunlar, linkaj çalışmaları, asosyasyon çalışmaları ve aday genlerin direkt olarak analizidir.(1) En ileri teknolojilere rağmen, hipertansiyonun veya kan basıncı varyasyonunun genetik temelinin belirlenmesi karmaşık ve zor bir süreçtir. Hipertansiyonla ilgili genetik çalışmalarda major bir problem,kan basıncının biyolojik varyabilitesidir. Fenotip belirlenmesi, kan basıncı ölçüm tekniğinin, ölçüm yapacak kişilerin eğitiminin, tekrarlanan ölçümlerin veya 24 saatlik kayıtların dikkatli bir şekilde standardizasyonu ile daha doğru olarak gerçekleştirilebilir. Ancak, kan basıncında diürnal,mevsimsel ve postüral varyasyonlar ve diyet ve uyanıklık durumu ile ilişkili varyabilite, optimal ölçüm tekniklerine rağmen fenotipin belirlenmesinde zorluklar oluşturmaktadır. Ayrıca büyük popülasyonlarda, doğru standardize kan basıncı ölçümleri elde etmek açısından uygulanabilirliği sorgulanmıştır. Hipertansiyonun moleküler ve genetik heterojenitesine ek olarak fenotip belirlenmesindeki bu zorluklar nedeniyle hipertansiyondan sorumlu genler (“major hipertansif genler”) henüz tanımlanmamıştır. Ancak, genetik temeli olan nadir yüksek ve düşük kan basınçları tanımlanmıştır. Hipertansiyonun bu monogenetik formlarının patofizyolojisi burada tartışılmıştır.(1) 7 Tablo 1. Esansiyel hipertansiyon etiyolojisinde suçlanan genetik bozukluklar: Genetik mutasyon Mekanizma Kaynak Glukokortikoid Resöpterleri Artan Glukokortikoidler Watt ve ark., 1992 Anjiotensinojen Gen Polimorfizmi Artan Anjiotensinojen Jeunomaitre ve ark., 1992 SA Geni Bilinmiyor Iwai ve ark.,1994 Lipoprotein Lipaz İnsülin Rezistansı Wu ve Ark.,1996 Kalıtsal Hiperaldosteronizm Artan Mineralokortikoid Etki Lifton ve ark 1992 Doğumsal Adrenal Sendrom Artan Mineralokortikoid Etki Mune ve ark.,1995 Liddle Sendromu Hipopotasemi Shimkets ve ark,1994 Gitelman Sendromu Hipopotasemi Simon ve ark.,1996 Polikistik Böbrek Hastalığı Böbrek Kistleri Reeders ve ark.,1986 ÇEVRESEL RİSK FAKTÖRLER Hipertansiyon için yaşam tarzı ile ilişkili risk faktörlerinin ve çevresel risk faktörlerinin aydınlatılması, prevansiyon açısından umut vaad eder. Son dekadlarda yapılan çalışmalar, birbiri ile ilişkili bazı yaşam tarzı ve çevresel risk faktörlerinin hipertansiyon gelişmesinde önemli bir rol oynadığını tanımlamıştır. Obezite: Erişkinlerde, çocuklarda ve adölesanlarda diğer potansiyel karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak obezite ve hipertansiyon arasında bir ilişki ortaya konmuştur. Vücut ağırlığında çocukluktan genç erişkinlik dönemine kadar bir artış, erişkin dönemi hipertansiyonunun majör bir göstergesidir.(4) Prospektif çalışmalarda, vücut kitle indeksi(BMI),nisbi ağırlık, deri kıvrımı kalınlığı veya bel kalça oranı(BKO) olarak ifade edilen obezite,hipertansiyonun önemli bir göstergesi olarak ortaya çıkmıştır. Örneğin isveçli orta yaşlı erkeklerde yapılan 10 yıllık longitüdinal bir çalışmada BMI’de artış aile öyküsü ve başlangıç kan basıncınıdan ayrı bir şekilde en güçlü hipertansiyon göstergesi olarak ortaya çıkmıştır(5) Ağırlığın sürekli olarak düşürülmesinin, kan basıncı üzerindeki etkilerin gözden geçirildiğinde, en az 6 ay takip süresi olan sadece sekiz adet randomize kontrollü çalışma tanımlandı.(6) Hipertansif ve normotansif katılımcılarda, sistolik ve diyastolik kan basıncında anlamlı derecede toplu net değişiklikler, sırası ile -5.2/-5.2 mmHg ve -2.8/-2.3 mmHg olarak 8 saptandı. Ancak bu çalışmalarda, tuz ve alkol tüketimindeki ve fiziksel aktivitedeki değişikliklerin katkısı üzerinde durulmamıştır. Fiziksel Aktivite: Egzersizin kan basıncı üzerindeki etkilerini değerlendiren iyi planlanmış çalışmaların sayısı azdır. Gözlemsel epidemiyolojik çalışmalarda, fiziksel aktivitenin kalp krizi ve felç riskini azalttığını gösteren bariz bulgular vardır.(7) Gözlemsel epidemiyolojik çalışmalarda, fiziksel aktivitenin, kalp krizi ve felç riskini azalttığını gösteren bariz bulgular vardır.(8) Egzersizin kan basıncı üzerindeki etkileri, tamamen vücut ağırlığındaki değişiklikler yoluyla kontrol ediliyor olabilir. Klinik ve toplum sağlığı bakış açılarına göre, egzersizin kan basıncı üzerindeki bağımsız etkileri konusunun pratik önemi sınırlıdır. Alkol: Yatay kesit çalışmalarda alkol tüketimi ve kan basıncı arasında, yaş, obezite, sigara tüketimi, sosyal sınıf ve sodyum atılımdan bağımsız olan sabit pozitif bir ilişki gözlenmiştir.(9) Günde 35 gramdan daha fazla(yaklaşık olarak üç bardak içkiden fazla) alkol tüketen kadınlarda alkol kullanmayanlara kıyasla risk iki kat daha fazladır.(10) Günlük 20 gram alkol tüketimi hipertansiyon riskini yükseltmezken, bu düzeyin üzerindeki alkol tüketimi, riski progresif olarak yükselttiği klinik çalışmayla ortaya konmuştur. Alkolün kan basıncı üzerinde potansiyel etkileri belirsiz olmakla beraber muhtemel etkileri şunlardır: -Alkolün direkt presör etkisi -Direnç damarlarının presör maddelere karşı duyarlaşması -Sempatik sinir sisteminin uyarılması -Adrenokortikoid hormonlarının üretiminde artış. Sodyum: Tuz gibi diyeter faktörlerin yaşın ilerlemesi ile birlikte kan basıncında yükselmeye ve esansiyel hipertansiyonun gelişimine katkısının aydınlatılması zor olmuştur, çünkü özgür yaşayan deneklerde diyetle alınan maddelerin ölçümü doğru yapılamaz. Ancak bu zorluklara rağmen, günümüzde tuz alımının kan basıncı regülasyonunda çok önemli bir rol oynadığına dair bulgular şaşırtıcıdır. 32 ülkeden 52 farklı popülasyondan 10.000’den fazla deneği içeren (20-59 yaşları arasındaki erkek ve kadınlar) INTERSALT çalışmasında, idrarda sodyum atılımı (tuz alımının bir göstergesi) ve 9 kan basıncı arasında pozitif ilişkiler gözlendi.(popülasyon içinde ve popülasyonlar arasında)(11) Popülasyon içinde daha yüksek sodyum atılımı olanlarda, daha yüksek kan basıncı olma eğilimi vardı; daha yüksek ortalama sodyum atılımı olan popülasyonlarda, daha yüksek ortalama kan basınçları saptandı. Tüm yaşlardaki erkek ve kadınlarda sodyum alımında 100 mmol/gün(yaklaşık 6 gram) artış, sistolik kan basıncında 6 mmHg’ lık ortalama bir artışla ilişkili bulundu. İlişki oranları daha yaşlı kişilerde (40-59 yaş), daha genç kişilere göre daha yüksekti. Bu çalışmanın ana bulgusu, popülasyonlarda sodyum atılımı ve yaşın ilerlemesi ile kan basıncında yükselme arasında sabit ve yüksek düzeyde bir ilişki olmasıdır. 50-59 yaşları arasındaki kişilerde, günlük tuz alımında 3 gram azalmanın (diyette orta derecede tuz kısıtlaması ile elde edilebilecek olan), sistolik kan basıncını ortalama olarak 5 mmHg azaltacağı hesaplanmıştır. Batı ülkelerinin çoğunda, kan basıncında toplum genelinde bu miktarda ortalama bir azalma, felç insidansını %25 ve iskemik kalp hastalığı insidansını %15 oranında azaltır. Bu nedenle, nispeten az miktarda tuz kısıtlamasının potansiyel klinik etkisi ve toplum sağlığı açısından etkisi önemli düzeydedir. Özetle, tanı konmuş hipertansiyonu olan ve yüksek-normal kan basıncı olan hastalara tuz alımını kısıtlamaları önerilebilir. Diyetimizdeki tuzun çoğu, ekmek, bisküvi ve mısır gevreği gibi işlenmiş besinlerde gizlidir. Tuz alımının azaltılması, yaşlılarda özellikle yararlı olabilir. İngilterede yeni yapılan bir çalışmada, 60-78 yaşları arasındaki erkek ve kadınlardan oluşan bir grupta, günlük tuz alımının 1 ay içinde 10 gramdan 5 grama indirilmesinin, sistolik kan basıncında ortalama 7 mmhg’lik bir düşüşle ilişkili olduğu saptanmıştır.(12) Potasyum: Sodyum alımı, potasyum alımı ve kan basıncı arasındaki ilişki karmaşıktır ve tam olarak çözümlenememiştir. Sodyum ve potasyumun birbiri ile ilişkili olma olasılığı, INTERSALT gibi çalışmalarda, sodyum/potasyum oranı ve kan basıncı arasında sabit bir ilişkinin ortaya konması ile vurgulanmıştır. Kalsiyum ve magnezyum: Kalsiyum alımını kan basıncı üzerindeki etkisi ile ilgili klinik çalışmaların verileri çelişkilidir ve genel etki minimal düzeydedir. Yine de klinik çalışma verileri, hamileliğin indüklediği hipertansiyon ve pre-eklamsi riski üzerinde yararlı bir etkiyi desteklemektedir. Gözlemsel çalışmalarda, magnezyum alımı ile kan basıncı arasında zayıf bir ilişki vardır. 10 Psikososyal Faktörler: Psikososyal faktörlerin, hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu gösteren bulgular olmasına rağmen, bu faktörlerin diğer diyet ve çevre faktörlerine göre önemi belli değildir. Araştırmalar, psikososyal stresin kan basıncı üzerindeki muhtemel direkt etkileri üzerinde odaklanmış olmasına rağmen, fakirlik, işsizlik, ve eğitimsizlik gibi ‘’stresör’’lerin, hipertansiyonla bağlantılı olan aşırı yemek, yüksek düzeyde tuz içerikli diyet ve fiziksel inaktivite gibi yaşam tarzı özellikleri üzerindeki etkileri de göz önünde tutulmalıdır. Milli Sağlık ve Beslenme İnceleme 1 epidemiyolojik Takip Çalışması’nda, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon açısından risk faktörü olarak rolleri incelenmiştir.(13) Başlangıçta hipertansiyon bulgusu olmayan 2992 erkek ve kadından oluşam bir kohort 7-16 yıl boyunca takip edilmiş. Hipertansiyonu etkileyen diğer tüm risk faktörlerinin ayarlandığı analizlerde hem beyaz ırkta hem de siyah ırkta, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon için bağımsız belirleyiciler olduğu ortaya konmuştur. FİZYOPATOLOJİ: Normal Kan Basıncı : Kan basıncı,kalp debisi ile periferik arter direncinin ürünüdür. Sistemik Kan Basıncı=Kalp Debisi x Periferik Arteryel Direnç Bu denklemin bileşenlerini düzenleyen nöral,hümoral ve metabolik etkenler belirli birdengede kaldıkça,kan basıncı ‘normal’ sayılan düzeylerde bulunmaktadır. Kalp debisinin veya arteriyel direncin artması halinde bunların ürünü olan kan basıncı da artmakta, diğer ifadeyle hipertansiyon ortaya çıkmaktadır(14). Esansiyel hipertansiyonun sebebi kesin olarak ortaya konulamamıştır. Ancak kan basıncı yükselmesine yol açan pekçok mekanizmanın ayrı ayrı veya etkileşim halinde işlediği anlaşılmaktadır.Bunlar arasında, genetik faktörler, sodyum, vücud sıvı volümü ve böbreklerin rolü, merkezi ve sempatik sinir sisteminin rolü, nörohümoral faktörler (renin,anjiyotensin, aldosteron),lokal vasküler faktörler,atriyel natriüretikhormon ve vazopressinin rolü sayılabilir. 11 Sempatik Aktivasyon: Sempatik sinir sistemi aktivasyonunun artması, hem normotansif hem de hipertansif kişilerde, kalp, böbrek ve periferik damar yatağının uyarılması yoluyla sırası ile kalp debisinde, sıvı tutulumunda ve damar direncinde artışa yol açarak kan basıncını yükseltir. Artan sempatik aktivasyon muhtemel hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunur. Ancak zaman içinde, sempatik aktivasyon azalır ve oluşmuş hipertansiyonun idamesinde daha az rol oynar. Norepinefrin, postgangliyonik sempatik sinir uçlarından salınan en önde gelen transmitterdir. Dolaşımdaki norepinefrin düzeyleri, hipertansif bir gurupta normotansif kişilere göre daha yüksektir( yaklaşık %30 oranında). Bu durum, hipertansif gurupta sempatik aktivasyonun daha yüksek olduğunu gösterir. Bu ilişki özellikle genç hastalarda(<40 yaş) geçerlidir ve yaşın artması ile birlikte azalma eğilimindedir. Bu durum, artmış sempatik aktivitenin, hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu ama idamesine katkısının bulunmadığını gösterir. Norepinefrin dağılması, norepinefrin salınımını ölçen bir tekniktir. Bu tekniğin, plazmada dolaşan norepinefrin düzeylerinin ölçümüne göre sempatik aktivitenin daha duyarlı bir göstergesi olduğu düşünülmektedir. Tüm vücut norepinefrin dağılımı, genç hipertansif kişilerde, normotansif kontrollere göre daha yüksektir.(15) Hipertansif hastaların normotansif çocuklarında norepinefrin dağılımının ölçümleri, hipertansiyon gelişmesine zemin hazırlayan sempatik aktivite artışlarının büyük ölçüde genetik kaynaklı olduğunu göstermektedir. Damar Reaktivitesi: Strese maruz kalmak, sempatik akımı artırır ve tekrarlayan strese bağlı vazokonstriksiyonun damar hipertrofisine neden olduğu ve periferik direnç ve kan basıncında ilerleyici artıçlara yol açtığı hipotezi öne sürülmüştür. Labaratuarda yapılan stres testi ile, ailede hipertansiyon öyküsü olan kişilerde, soğuk presör testi veya mental stres gibi labaratuar stresörlerine karşı vazokonstriktif yanıtların daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu durumun hipertansiyon gelişmesine zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca Amerika’ da zencilerin maruz kaldığı büyük sosyoekonomik stresin, Afrikalı-Amerikalılarda hipertansiyon insidansının, Amerikalı beyazlara göre anlamlı şekilde daha yüksek olmasına katkıda bulunabileceğini göstermektedir. 12 Hipertansiyon patogenezinde Renin-Anjiyotensin- Sistemi(RAS): Renin angiotensin sistemi(RAS), yeryüzünde canlıların var oluşundan beri yaşayanların metabolizmalarında anahtar rol oynar. Memelilerde bu sistem bir hormonal zincir ile böbrek işlevlerini, sıvı elektrolit dengesini ve kan basıncını kontrol eder. Reninanjiyotensin-aldosteron sistemi, hem normotansif hem de hipertansif kişilerde kan basıncının önemli bir modülatörüdür.(16) Esansiyel hipertansiyonun oluşumundaki gerçek rolünün tam olarak bilinmemesine rağmen, RAS kan basıncı yüksekliğinin gelişmesinde, devam etmesinde ve hedef organ hasarının oluşumunda anahtar rol oynar. Bilindiği gibi G-coupled reseptör ailesine ait olan RAS reseptörleri metabolik sendrom, çevresel angiopatiler, ateroskleroz ve koroner kalp hastalıklarında ortak payda rolu oynar. Son zamanlarda, bu reseptörlerin akut pankreatitteki ve adacık antikorlarının oluşumundaki rolüde incelenmektedir. (16) Yaklaşık 100 yıl kadar önce renin’in keşfinden günümüze kadar RAS’ın özellikle hipertansiyon, kalp yetersizliği ve böbrek hastalıklarında bir endokrin sistem gibi kan basıncının ve sıvı elektrolit balansının düzenlenmesinde oynadığı rolün önemi giderek artmaktadır. RAS, organizmadaki kısa ve uzun süreli etkileri yönünden dolaşan ve doku RAS diye ikiye ayrılır. Burada tetikleyici veya mediatör rol oynayan angiotensin II, endotel hücresi ile beraber damar düz kas hücresinin patobiyolojisinde esas sorumlulardan birisidir. Burada sistemde, patobiyolojik gelişmeler başlangıçta lokal bir pozitif-feedback mekanizması ile otokontrol altındadır. Bu otokontrol, damar duvarında oksidatif stress, inflamasyon ve endotelial disfonksiyon kapsamında daha da belirgindir. Oluşan ang-II, etkisini bilinen AT1 ve AT2 reseptörleri aracılığıyla gösterir. Ang-II’den sonra oluşan Ang-III(2-8), AT3 reseptörü ile, Ang-IV(3-8) ise AT4 reseptörü ile etki eder. Burada ilginç olan nokta AT2 reseptörünün alt grupları ile beraber AT3 reseptörünün patolojik vazokonstriktör etkisini antagonize eden vazodilatör bir etki göstermesidir. Ayrıca Ang-II tarafından uyarılan AT1 reseptörlerinin etkisi ile sürrenallerden aldosteron salınımında aşırı bir artış olur. Bu artış, sıvı elektrolit dengesini patolojik yönde etkiler. Diğer taraftan, Ang-I’in yıkılmasında rol oynayan ACE, kallikrein-kinin sisteminide etkiler. Bilindiği üzere bradikininler kendi özel B2 reseptörleri aracılığı ile potent bir vazodilatördürler ve NO salınımı ile tromboziste önemli rol oynarlar. Bunların dışında AT1 benzeri reseptörü olarak tanımlanan ve apelin isimli peptidler tarafından uyarılan apelin orphan reseptörler de uyarıldıklarında hipertansif yanıt verirler.(16) Sistemin çalışması özetlendiğinde Ang-II AT1 reseptörleri ve aldosteron aracılığıyla vazokonstriktör, buna karşılık angiotensin (1-7), AT2 reseptörleri ve bradikinin aracılığı ile 13 koruyucu vazodilatatör etkide bulunur ve fizyolojik olarak bunlar bir denge içindedirler. Bu otokontrol damar duvarında, oksidatif stress, inflamasyon, trombozis ve endotelial disfonksiyon kapsamında çok belirgindir. Özellikle angiotensin II etkisi ile aldosteron, katekolaminler, endotelinler, adezyon molekülleri, lokal metalloproteinazlar, büyüme faktörleri, interleukin 6, monosit kemoatraktant protein-1(MCP-1), ROS ve PAI-1 gibi aterosklerozda anahtar rol oynayan sitokin ve hormon düzeylerinde patolojik artışlar görülür. Sonuçta damar duvarında migrasyon,hipertrofi ve proliferasyon, patolojik vazokonstriksiyon, inflamasyon, hücre dışı fibronektin ve kollajen artışı, trombozis ve yeniden yapılanma birlikte oluşur.(16) Nitrik Oksit: Nitrik oksit (NO) güçlü bir vazodilatatör olan, trombosit adezyonunu ve agregasyonunu baskılayan, damar düz kas hücrelerinin göçünü ve proliferasyonunu baskılayan kısa ömürlü fakat yüksek düzeyde geçirgen bir gazdır.(17) Endotelyal hücrelerden kan basıncında değişiklikler, sheer stresi ve pulsatif gerilme gibi çeşitli uyarılara yanıt olarak salınır. NO’ in kan basıncının düzenlenmesi, tromboz ve ateroskleroz oluşumunda önemli bir rol oynadığı ileri sürülmüştür. Fonksiyonel çalışmalar, NO ile ilişkili damar gevşemesinin hipertansif hastalarda göstermektedir. normotansif Endotelyal kişilerle fonksiyon karşılaştırıldığında bozukluğu sonucu azalmış yetersiz NO olduğunu salınımın, hipertansiyonun bir sonucu olarak mı ortaya çıktığı yada hipertansiyon gelişimine katkıda bulunan bir faktör mü olduğu konusunda tartışmalar sürmektedir. Endotelin: Endotelinler, ön plandaki izoformu olan endotelin(ET)-1’in endotelyal hücrelerde sentez edildiği ve altta yatan damar düz kashücrelerindeki ET-A reseptörlerini aktive ederek bir vazokonstriktör olarak etki ettiği bir peptid ailesidir.(18) ET-1 endotelyal hücrelerde ET-B reseptörlerini aktive ederek bir vazodilatatör olarak da etki eder ve prostasiklin ve NO salınımına neden olur. ET-1’in insan hipertansiyonun patofizyolojisindeki ve normotansif kişilerde damar tonusunun kontrolündeki rolü aktif olarak araştırılmaktadır ve ön göstergeler böyle bir yolun varlığını desteklemektedir. Hipertansif anne-babaların normotansif çocuklarında, mental strese karşı plazma ET-1 yanıtlarında artış bildirilmiştir. Bu durum, yaşamın erken döneminde hipertansiyon gelişmeden önce genetik olarak belirlenen endotelyal disfonksiyonunun varlığını göstermektedir. Ayrıca, nadir ET-1 salgılayan tümörler, insanlarda 14 tümörün eksizyonu ile iyileşen bir hipertansiyon formuna neden olur. ET-1 üretiminde artış, kan basıncında artışa katkıda bulunmaya ek olarak orta-ciddi hipertansiyonu olan hastaların küçük arterlerinin hipertrofik ‘’remodeling’’inde rol oynayabilir. Kombine ET-A/ET-B reseptör antagonisti olan ‘’bosentan’’ın oral olarak 4 hafta süre ile uygulandığı zaman hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir. (19) Bu çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, kan basıncı yanıtı bir ACE inhibitörü kullanıldığı zaman görülene benzerdi ve beraberinde kalp hızında artış veya sempatik sinir sistemi aktivasyonu veya renin-anjiyotensin sistemi aktivasyonu yoktu. Bu çalışma, sadece ET-1’in esansiyel hipertansiyondaki rolünü desteklememiş, aynı zamanda ET reseptör antagonizminin insan hipertansiyonu için terapötik bir strateji olarak düşünülmesinin temelini oluşturmuştur. KLİNİK TANI: Hipertansiyonun genellikle uzun yıllar asemptomatik seyretmesi ve baş ağrısı, başdönmesi, kulaklarda uğultu gibi nonspesifik semptomlar sergilemesinden dolayı hipertansiyonun klinik tanısı, sfingomanometre kullanılarak yapılan doğru kan basıncı ölçümüne dayanır. Ancak, bu ölçüm, şu dört soruyu yanıtlamak için planlanan dikkatli anamnez, fizik muayene ve labaratuar değerlendirme içine dahil edilmelidir. 1-Kan basıncı yüksekliği kronik mi? 2-Hedef organ hasarı var mı, varsa hangi derecede? 3-Prognoz ve tedavi seçimini etkileyen diğer komorbideteler ve/veya kardiyovasküler risk faktörleri var mı? 4-Hipertansiyonun tanımlanabilen sekonder nedenleri var mı? Erişkin kan basıncı klasifikasyonu, bir anlamda isteğe bağlıdır, çünkü sistolik ve diyastolik kan basıncı ile kardiyovasküler risk arasında güçlü, sürekli, dereceli bir ilişki vardır. Ancak normal ve yüksek kan basıncı düzeylerinin sayısal ayrımı yararlıdır, çünkü klinisyene yüksek riskli kişileri ve tedavi hedeflerini belirlemek açısından yardım eder.Aşağıda tablo-2’ de kan basıncı değerlerinin JNC-7 klasifikasyonu gösterilmiştir. 15 Tablo 2:JNC-VII:18 yaş ve üzeri erişkinlerde kan basıncının sınıflandırılmasI JNC-VII kan basıncı Sistolik kan Diyastolik kan basıncı(mmHg) basıncı(mmHg) <120 <80 120-139 80-89 EVRE 1 140-159 90-99 EVRE 2 ≥160 ≥ 100 kategorisi NORMAL PREHİPERTANSİYON HİPERTANSİYON Bu klasifikasyon, antihipertansif ilaç kullanmayan ve akut olarak hasta olmayan 18 yaş ve üzerindeki kişiler için geçerlidir. Kan basıncında değişkenlik bilindiği için, hipertansiyonun tanısı ve klasifikasyonu, doğru ölçüm teknikleri kullanılarak iki ayrı zamanda ve iki dakika ara ile yapılan kan basıncı ölçümlerinin ortalamasına dayanmalıdır. Bir hastanın sistolik ve diyastolik kan basınçları farklı safhalara uyuyorsa, yüksek olan safha geçerli olarak kabul edilir. Bu klasifikasyon sistemine dayanarak hipertansiyon, sistolik kan basıncının 140 mmHg veya daha yüksek ve diyastolik kan basıncının 90 mmHg veya daha yüksek olması veya antihipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlanır. Tablo-2’de gösterilmemesine rağmen, izole sistolik hipertansiyon, sistolik kan basıncının 160 mmHg veya daha yüksek olması ve diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nin altında olması şeklinde tanımlanır. Doğru bir şekilde kan basıncı ölçümü yapabilmek için, ölçüm en son tüketilen kahve ve sigaradan 30 dakika sonra ve sessiz bir şekilde en az 5 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır. Manşonun uygun büyüklükte olduğundan emin olmak için, manşonun kolun en az %80’ini kavradığını görmek gerekir. Manşon küçük olduğunda kan basıncı ölçümü yalancı bir şekilde yüksek olacaktır. Manşonun basıncı, palpabl radiyal nabızın kaybolması ile belli olan sistolik düzeyden 20 mmHg daha yüksek düzeye çıkarılmalıdır. Manşon indirilirken sesin ilk ortaya çıkışı sistolik kan basıncını belirler ve kaybolması diyastolik kan basıncını belirler. Aort koartaksiyonu ve diğer vasküler malformasyonları atlamamak için ilk muayenede kan basıncı her iki koldan ölçülmelidir. Yine ilk muayenede ortostatik hipotansiyonu atlamamak için, kan basıncı sırt üstü yatar ve ayakta durur vaziyette ölçülmelidir. 16 Ambulatuar Kan Basıncı Monitörizasyonu: Ambulatuar ölçümle elde edilen kan basıncı değerlerinin klinikte konvansiyonel yöntemle elde edilen kan basıncı değerleriyle karşılaştırıldığında hipertansiyon komplikasyonlarını ve kardiyovasküler morbiditeyi ön görmede çok daha değerli olduğu bilinmektedir. AKBM ’nun en sık kullanıldığı ve faydalı olduğunun düşünüldüğü hastalar, beyaz önlük hipertansiyonu şüphesi bulunanlar, noktürnal kan basıncı değişikliklerinin önemli olduğu düşünülen hastalar, yaşlı hipertansifler, dirençli hipertansiyonlular, antihipertansif kullanan ve hipotansiyona bağlı olduğu düşünülen semptomları olan hastalar ve gebe hipertansifler olarak sayılabilir. Normal popülasyon çalışmaları erişkinlerde kan basıncının nokturnal düşüş gösterdiğini ortaya çıkarmıştır. Gece kan basıncında meydana gelen düşme oranı kişiden kişiye değişkenlik gösterebilmekle birlikte popülasyonun büyük çoğunluğunda %10-20 arasında değişmektedir. Gece düşüşünün bu değerler arasında izlendiği kişilere ''dippers'', düşüşün <%10 olduğu kişilere ise ''nondippers'' denilmektedir. Diğer yandan gece kan basıncı gündüzden yüksek olan bir gurup da mevcuttur ve bunlara ''reverse dippers'' denilmektedir. Eğer gece düşüşü ≥%20 ise bu gurup ''extreme dippers'' olarak sınıflandırılmaktadır. Kan basıncı gece düşenler ve düşmeyenler diye bir sınıflandırma yapmanın gereği iki grup arasında kardiyovasküler morbiditenin farklı bulunmasından kaynaklanmıştır. KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR Hipertansiyonun major klinik sonuçları, sadece kan basıncı yükselmesinden değil aynı zamanda hiprtansiyona karşı patofizyolojik, fonksiyonel ve yapısal yanıtlardan kaynaklanır. Kardiyak hemodinamikte en erken değişiklikler büyük ölçüde kompansatuar olmasına rağmen, tedavi edilmemiş veya kontrol edilmemiş hipertansif hastalarda, bunlar her zaman kardiyak yapı ve fonksiyonda bozukluğa yol açarlar. Sistolik ve diyastolik kan basıncı yükseldikçe, özellikle koroner hastalık olmak üzere, kardiyovasküler hastalığın nisbi riski sürekli olarak artarken, riskin azalmaya devam etmediği bir alt sınır görünmemektedir.(20) 17 Tablo 3:Sistemik hipertansiyonun kardiyak komplikasyonları Sol ventrikül hipertrofisi ± Odacık dilatasyonu Sol atriyal bozukluklar Diyastolik disfonksiyon(Grade I,II,II) Kalp yetmezliği Koroner kalp hastalığı Aritmiler ve ani ölüm Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu Asemptomatik sol ventrikül dilatasyonu Semptomatik kalp yetmezliği Anjina pektoris Akut koroner sendromlar Atriyal aritmiler Ventriküler aritmiler Ani kardiyak ölüm SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ LVH’nın felç, akut koroner sendromlar, kalp yetmezliği ve ani ölüm riskinde artışla ilişkisi, birçok çalışma ile ortaya konmuştur. Yaş haricinde hipertansiyonu olan hastalarda, sol ventrikül kütlesinde artış kardiyak komplikasyonların, diğer risk faktörlerine göre daha iyi bir prediktörüdür.(21) Sol ventrijük hipertrofisi, kardiyovasküler hastalık insidansında artış, erkeklerde ve kadınlarda kardiyak ve tüm nedenlere bağlı mortalite ve koroner hastalık, kalp yetmezliği ve felç riskinde artış açısından güçlü bağımsız bir risk faktörüdür. LV kütlesinin nisbi duvar kalınlığı ile olan ilişkisine göre üç LVH modeli tanımlanmıştır: “konsantrik remodeling”, “konsantrik LVH”, ve “eksantrik LVH”(22) Konsantrik LVH, basınç yükü için tipik olan, duvar kalınlığı artmış, LV kütlesi artmış ve LV diyastolik hacmi normal olan ventrikülü tarif eder. (ör:sistemik hipertansiyon veya aort stenozu). Eksantrik LVH, normal veya azalmış duvar kalınlığı, artmış LV kütlesi ve diyastolik hacimde artışla birlikte olan ventrikülü tarif eder ve en sık hacim yükü(ör:aort yetmezliği) veya ilerlemiş kalp yetmezliği ile ilişkilidir. Konsantrik remodeling’de , ventriküler hacimde anlamlı artış olmaksızın duvar kalınlığı artabilir. Böylece, duvar stresi minimal olur ve sistolik fonksiyon korunur, ama diyastolik fonksyon bozulur. Hipertansif birtoplumda, konsantrik LVH’sı olan hastalarda , ölüm riski ve morbidite, eksantrik hipertrofisi veya konsantrik remodeling’i olan hastalara göre daha yüksekti.(23) 18 DİYASTOLİK DİSFONKSİYON Yakın zamana kadar diyastolik disfonksiyon kalp yetmezliğinin iyi anlaşılamamış ve genelde göz ardı edilen sebeplerinden biriydi. Öte yandan son 10 yıl içerisinde geliştirilen invazif ve noninvazif metodlar diyastolik fonksiyonda meydana gelen patofizyolojik değişikliklerin anlaşılmasını kolaylaştırdı. Konjestif kalp yetmezliğinin sebeplerinden biri olan sistolik disfonksiyon ayrıntılı olarak araştırılmış olup sistemik hipoperfüzyonla sonuçlanan uygunsuz sistol sonu basıncı şeklinde tanımlanmıştır. Diğer taraftan diyastolik disfonksiyon ise normal sistol sonu basıncının olduğu ancak dolum basıncının uygun şekilde artmadığı, yetersiz sol ventrikül dolumuyla karakterize bir tablodur. Normal dolum basıncının olduğu diyastolik disfonksiyonda, sol ventrikül dolum kapasitesi sınırlıdır. Sol ventrikül dilate olmayıp diyastolik basıncı artmıştır ve normal ejeksiyon fraksiyonu vardır. Diğer taraftan çoğu hastada kalp yetersizliğinin belirti ve bulguları görülmektedir. Konsantrik sol ventrikül hipertrofisi diyastolik disfonksiyonun sık sebeplerinden biridir. Çoğunlukla amiloidoz gibi infiltratif hastalıkların seyrinde ve infarktüs sonrası gelişen remodelling döneminde gözkür. Diyastolik kalp yetmezliği tanısı için konjestif kalp yetmezliğine ait belirti ve bulguların yanında, normal ya da normale yakın sol ventrikül sistolik onksiyonu, anormal sol ventrikül relaksasyonu, dolumu ve diyastolik sertliği stiffness ) gereklidir. Tanı genellikle Eko-doppler ile sol ventrikül ejeksiyon raksiyonu, duvar kalınlıkları, duvar hareketleri, ve dolum paterni gibi parametrelerin ncelenmesi ile konur. Konjestif kalp yetmezliği ile ilgili yapılan çalışmalardan elde dilen bilgilere göre prevelans yaşla artış göstermekte olup ortalama 50 yaş civarında 15 dolaylarındadır. Prognoz altta yatan hastalığa ve hastanın yaşına göre değişmekle birlikte yıllık mortalitenin %8 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Diyastolik disfonksiyonun patofizyolojisi Diyastolik disfonksiyonun patofizyolojisi 3 faza ayrılabilir. Bunlar erken disfonksiyon, ara disfonksiyon ve geç disfonksiyondur. Erken diyastolik disfonksiyon büyük oranda sol ventrikül relaksasyonunda ve elastik yapısındaki anormalliklere bağlıdır. Ara diyastolik disfonksiyon sol ventrikülün pasif sertliği ve kompliyansının bir sonucudur. Geç diyastolik disfonksiyon ise sol atrial kontraksiyon ile ilişkilidir. Izovolümetrik relaksasyon ventrikül sertliği ve vizkositesindeki azalma ile bağlantılıdır. Diğer bir deyişle ventrikülün sistolik mekaniklerden diyastolik mekaniklere geçiş hızı ile ilişkilidir. Relaksasyon aynı zamanda atrio-ventriküler basınç gradiyenti, pik ventrikül dolum hızı ve “erken-geç” dolum hızı şekilleri gibi faktörlerden etkilenir. Elastik gerilim ya da ventriküler restorasyon düşük basınç 19 volümündeki fraksiyonel kısalmaya bağlıdır. Bu durumda negatif diyastolik basınçlar henüz dolum halinde olmayan kalpte geçici bir emici güç yaratırlar. Diyastolik basınç volüm ilişkisini etkileyen internal ve eksternal güçler vardır. İnternal güçler arasında yapısal sertlik ( sarkomerler, miyositler vs ) aktif sertlik ve vizkosite vardır. Eksternal güçler ise septal düzleşme, sağ ventrikül hareketleri ve hatta çıkış yolu gradiyentleridir. Atrial kontraksiyon da diyastolik fonksiyonun önemli parametrelerinden biridir. Atrio-ventriküler interval diyastol dolum süresini önemli derecede etkilemekte olup verapamil gibi kalsiyum kanal blokerleri, blokerler ve iki odacıklı pace makerların kullanımıyla olumlu yönde değiştirilebilir. Deneysel çalışmalar götermiştir ki optimal ventrikül dolumu PR intervali 100-120 ms aralığında olduğunda gerçekleşmektedir. Atrial büyüklük, basınç ve sertlik de şaşırtıcı olarak sol ventrikül dinamiklerini etkilemektedir. Bu özellikler sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunda çoğunlukla bozulmuştur. Diyastolik fonksiyonun moleküler ve biyokimyasal regülasyonu Diyastolik fonksiyonu bozarak diyastolik kalp yetmezliğinin gelişimine neden olan mekanizmalar; miyokardın içindeki ve dışındaki faktörler olarak ayrılabilir. Miyokarda ait faktörler kalp kası hücresi ( kardiyomiyosit ), kalp kasını saran extrasellüler matrix ve nörohormanların otokrin ve parakrin üretimini aktive eden yapılar olmak üzere yapısal ve işlevsel bileşenlere ayrılabilir. Her bir mekanizma diyastolik disfonksiyon ve kalp yetmezliği gelişiminden sorumlu major patolojik işlevleri etkileyebilir. Basınç yükü hipertrofisine, iskemiye ve kardiomiyopatiye bağlı gelişen diyastolik kalp yetmezliğinde miyokarda ait, miyokard dışı, hücresel ve nörohumoral faktörlerden herbiri rol oynar. Kardiyomiyosit: Diyastolik disfonksiyon kalp kası hücresinin kendine ait intrensek mekanizmalara bağlı oluşabilir. Bunlar kalsiyum homeostazisindeki değişikliklere bağlıdır. Olası sebepler; 1-) Sodyum kalsiyum ve kalsiyum pompası gibi kısa ve uzun dönemde sitozelden kalsiyum çıkışını sağlayan sarkolemmal kanalların işlevini yerine getirememesi 2-) SR Ca +2 ( SERCA )ATP ase ın azalmasına bağlı olarak sarkoplazmik retikulumun yetersiz Ca ( SR Ca ) geri alımı 3-) Fosfolamban, kalmodulin ve kalsequestrin gibi SR Ca ATP ase’ı modifiye eden proteinlerin fosforilasyonundaki değişiklikler 20 Yukarıda tarif edilen durumlardan herhangibiri artmış diyastolik kalsiyum konsantrasyonuna, kalsiyum akışının azalmasına ve diyastolik kalsiyum konsantrasyonun yavaşlamış azalmasına neden olabilir. Mevcut değişikliklerin kardiak hastalıklarda oluştuğu gösterilmiş olup hem aktif relaksasyonda hem de pasif sertlikte etkileri vardır(24). Kontraktil proteinler kalın miyozin filamenti ve ince aktin filamenti proteinlerinden oluşur. Aktine bağlı kompleks düzenleyici proteinler arasında Tropomiyozin, Troponin T, C ve I bulunur. Relaksasyon sırasında miyozinin aktinden ayrılması için gerekli ATP hidrolizi, Troponin C’den kalsiyum salınımını ve SR tarafından aktif olarak kalsiyum geri alımını gerektirir. Bu adımlardan herhangibirinin, miyofilament proteinlerinin veya ATP ase ın modifikasyonu diyastolik fonksiyonu etkileyebilir(24,25). Normal diyastolik fonksiyonun yerine getirilebilmesi, düşük seviyede hidrolize olmuş ATP ürün konsantrasyonu( ADP ve iP ) ve yeterli ADP/ATP oranı gibi uygun enerji faktörlerinin varlığını gerektirmektedir(126). Diyastolik disfonksiyon, mutlak ADP ve Pi konsantrasyonunun ya da rölatif ADP/ATP oranının arttığı durumlarda ortaya çıkabilir. Enerji faktörlerinde gözlenen bu anormallikler düşük fosfokreatinin seviyelerinden dolayı ADP’nin ATP’ye yeterince dönüşememesi sonucu oluşabilir. Kardiyomiyositin hücre iskeleti mikrotubuller, ara filamanlar (desmin), mikrofilamanlar (aktin) ve endosarkomerik proteinlerden oluşur ( titin, nebulin, α aktin, miyomesin ve M protein )(26). Hücre iskeletinin temelini oluşturan bu proteinlerin yapısında meydana gelebilecek değişikliklerin diyastolik fonksiyonu etkilediği görülmüştür. Titin izotiplerindeki değişimin relaksasyonu ve vizkoelastik sertliği etkilediği gösterilmiştir. Kasılma esnasında, titin komprese olduğunda, potansiyel enerji birikimi olur ve diyastol esnasında bir vizkoelastik yay gibi hareket ederek taşıdığı potansiyel enerjiyi açığa çıkarır. Bu sayede elastik bir güç gibi hareket ederek miyokardı istirahat uzunluğuna getirmeye çalışır. Dahası titinin diyastol esnasındaki açılımı kısıtlıdır ve bu özellik miyokardın istirahat uzunluğundan daha fazla gerilmesine engel olmak içindir(27). Dilate kardiyomiyopatilerde yapılan deneysel çalışmalarda titin izoformlarının ve bunların dağılımının diyastolik sertlikte artışa sebebiyet verecek şekilde yeniden düzenlendiği gösterilmiştir. Benzer şekilde mikrutubul dansitesi ve dağılımındaki artışın da bazı basınç artışı çeşitlerinde yapışkan bir yük gibi hareket ederek miyokardın ve kardiyomiyositlerin vizkoelastik sertliğini arttırdığı gösterilmiştir. Eğer mikrotubuller akut olarak kimyasal ve fiziksel ajanlarla depolimerize edilirse diyastolik fonksiyonda meydan gelen bu değişimler reversibldir(28). 21 Şekil 1: Kardiyomiyositin ultrastrüktürel yapısı ( Braunwald ) Ekstrasellüler M atriks: Ekstrasellüler matrixte (ESM) meydana gelebilecek değişiklikler de diyastolik fonksiyonu etkileyebilir. Miyokarda ait ESM 3 önemli bileşenden oluşmuştur. 1-) Tip 1,3 kollajen ve elastin gibi fibriler proteinler 2-) Proteoglikanlar 3-) Tip 4 kollajen, laminin ve fibronektin gibi bazal membran proteinleri Fibriler kollajenin diyastolik kalp yetmezliğinin gelişiminde ESM yapıları içinde en etkili yapı olduğu ileri sürülmüştür(29). Fibriler kollajendeki değişimin diyastolik disfonksiyon ve diyastolik kalp yetmezliği gelişiminde önemli rol oynadığını gösteren kanıtlar şu 3 patoloji üzerinde yoğunlaşmıştır. 22 1-) Diyastolik fonksiyonu etkileyen proçesler aynı zamanda fibriller kollajeni özellikle miktar, geometri, dağılım, çapraz bağlanma ve Tip 1/Tip 3 kollajen oranı bakımından da etkilemektedir. 2-) Fibriler kollajenin normalizasyonu ile diyastolik fonksiyonların arasında ilişki saptanmıştır. 3-) Kollajen metabolizmasının kronik olarak değiştirildiği deneylerde, diyastolik fonksiyonun da değiştiği gösterilmiştir(30). Diğer fibriler proteinlerin, bazal membran proteinlerinin proteoglikanların rolü henüz tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Kollajen biyosentez ve yıkımında en az 3 major etken vardır. Bunlar; fiziksel, nörohumoral ve büyüme faktörlerince düzenlenen transkripsiyonel regülasyon, kollajen çapraz bağları ile ilişkili posttranslasyonel regülasyon ve enzimatik yıkımdır. Bu süreç, kalbin iş yükünden ( preload ve afterload), renin angiotensin sistemini içeren nörohumoral aktivasyondan, sempatik sinir sisteminden ve büyüme faktörlerinden etkilenir. Kollajen yıkımı, kofaktör olarak çinko kullanan proteolitik enzimlerin ve matrix metalloproteinazlarının kontrolü altındadır(31). Sentez ve yıkım arasındaki denge spesifik bir zamanda belli bir patolojiye göre total kollajen miktarını belirler. Sentez, yıkım veya regülasyon işlemlerinde meydana gelebilecek değişimlerin diyastolik fonksiyonu bozup kalp yetmezliği gelişimine sebep olabileceği gösterilmiştir. Endotel aktivasyonunda kardiak ve nörohumoral faktörler: Gerek akut gerekse kronik zeminde kardiak ve nörohumoral kökenli endotel aktivasyonunun ve/veya inhibisyonunun diyastolik disfonksiyonu etkileyebileceği gösterilmiştir. RAAS’nin kronik aktivasyonu neticesinde ESM fibriler kollajen miktarının arttığı ve bunun da artmış sertlik ( stiffness ) ile ilişkili olabileceği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bu sebeple RAAS’nin inhibisyonu fibriler kollajendeki artışı önleyip beraberinde sertliği azaltabilir. Dahası endotel sistemlerinin nörohumoral ve kardiak aktivasyonu/inhibisyonunun relaksasyonu ve sertliği etkilediği gösterilmiştir(32). Akut farmakolojik girişimlerin etki süreleri kısa olduğuğundan, ESM’yi etkilemek için yeterli süreleri yoktur; bu nedenle ilaçların diyastolik fonksiyona etkileri direk kardiyomiyosit üzerine olup bu sayede bir ya da daha fazla hücresel bileşeni değiştirmek şeklindedir. Örnek olarak basınç yükü altındaki hastaların bir NO donörü olan ACE-İ ile tedavisi, sol ventrikül basıncında düşüş, dolum miktarı ve hızında artış ile sonuçlanmaktadır. Mevcut bulgular 23 miyokard sertliğindeki azalma ile uyumludur. Dahası kalbin en belirgin olarak endokard tabasında gözlenen bir siklik NO salınımı vardır. Bu salınım relaksasyon ve dolum dönemlerinde pik yapmaktadır. Bu kısa pikler relaksasyonun ve sertliğin vurudan vuruya ayarlanmasını sağlar(33). Diyastolik disfonksiyonun noninvaziv değerlendirilmesi Diyastolik disfonksiyon, fizik muayene, kalp kateterizasyonu, nükleer görüntüleme yöntemleri, ekokardiyografi ve CT/MRI gibi birtakım invazif ve noninvazif yöntemlerle değerlendirilebilir. Bununla birlikte 2 boyutlu ekokardiyografi diyastolik disfonksiyon değerlendirilmesinde en yaygın kullanılan tanı metodudur. Ekokardiyografi kullanılarak transmitral akım, pulmoner venöz akım, renkli M mode akım paterni değerlendirilirken doku doppleri ile miyokard hareketleri değerlendirilebilir. Ekokardiyografide en sık kullanılan ölçümler E ve A dalgalarının hızlarıdır. Normal bir sol ventriküle sahip genç hastada diyastolik dolumun büyük bir kısmı belirgin E dalgasıyla ifade edilen erken fazda olur. Diyastolik dolumda atrial kontraksiyon daha az rol oynadığı için A dalgası E dalgasına kıyasla daha küçüktür. Bununla birlikte sol ventrikülün pasif dolumunda daha yüksek basınçlara ihtiyaç duyulursa, diyastolik dolum atrial kontraksiyona daha fazla bağımlı olur. Bu nedenle A dalgası E dalgasından daha büyük olur. Dolum hızlarının değerlendirilmesi E ve A dalga hızlarının ölçümü, E/A oranının hesaplanması, deselerasyon zamanın ve pulmoner ya da hepatik venlerdeki akım hızlarının ölçümü ile olur. Bu noktada diyastolik akım hızlarının yükek oranda yaşa bağlı olduğunu hatırlamak çok önemlidir. Birey yaşlandıkça, sol ventrikül sertleşir ve daha az kompliyansa sahip olur ve bu nedenle ventrikül pasif olarak doldurmak için gerekli basınç artar. Diyastolik dolum atrial kontraksiyonun katkısına daha bağımlı hale gelir. Dolum hızı şekilleri hastalığın derecesine bağlı olarak değişiklik gösterir. 1. derecede diyastolik disfonksiyonda daha küçük E dalgası, daha büyük A dalgası, artmış deselerasyon zamanı ile karakterize relaksasyon değişiklikleri olur. 2. derece diyastolik disfonksiyonda görünüşte normal gibi olan E ve A dalgasıyla karakterize pseudonormalizasyon paterni vardır. Öte yandan atrial sistol süresince pulmoner vende geri akım izlenmektedir. Bu görüntü artmış ön yüke bağlı oluşmaktadır. İnceleme esnasında önyükü azaltacak manevralar ( valsalva gibi ) ve ilaçlar gizlenmiş olan diyastolik disfonksiyonu ortaya çıkarabilir. Son olarak 3. derecede ya da restriktif dolum paterninde kısa ve keskin bir deselerasyon zamanının olduğu oldukça belirgin bir E dalgası ve küçük bir A dalgası vardır. Bu hastaların prognozları diğerlerine göre belirgin derecede daha kötüdür. 24 Şekil-2: Transmitral doppler akım paternleri( Braunwald) Doku doppleri son dönemlerde kullanılmaya başlanan ve ekokardiyografinin diagnostik ve prognostik değerini artırabilecek bir yöntemdir. Renkli M Mode taramaları da dolum şeklinin oluşturduğu eğiminin diyastolik dolum ile uyumlu olması bakımından yararlıdır. Klasik doppler yüksek hızlı kan akımını ölçerken doku doppleri ise sol ventrikül kasına ait hız paternlerini ölçmesi bakımından daha duyarlıdır. Standart doplerin ölçtüğü kan akımı yüksek oranda dolum esnasındaki hemodinamik şartlara bağlıdır. Mevcut hemodinamik şartlara bağlı olarak teşhis kolaylıkla atlanabilir. Bununla birlikte doku doppleri ve renkli M mode görüntüleme yöntemeleri, büyük oranda hemodinamik parametrelerden ( ön yük, kan basıncı, kalp hızı vs ) bağımsızdır. Bu nedenle, diyastolik disfonksiyonun tanısında ve prognozun belirlenmesinde ekokardiyografi önemli bir yer tutmaktadır. Bununla birlikte hemodinamik değişiklikler tarafından oluşturulan hatalar en önemli kısıtlayıcı yanıdır. Bu sebeple yeni teknik üzerinde de çalışılmaktadır. Diyastolik disfonksiyonun tedavisi: Genel olarak tedavi altta yatan hastalığı düzeltmeye yönelik olmalıdır. Bu noktada özellikle hipertansiyon ve iskeminin düzeltilmesi önem taşımaktadır. Miyokard iskemisini düzeltmek için yapılan angioplasti ve bypass operasyonlarından sonra diyastolik 25 fonksiyonların düzeldiği gösterilmiştir. Benzer şekilde aort darlığı nedeniyle aort kapak replasmanı yapılan hastalarda da belirgin diyastolik düzelme olmaktadır. Diyastolik kalp yetmezliği olan hastaların farmakolojik tedavisinde; diüretikler, ACE-i, kalsiyum kanal blokerleri ve β blokerler kullanılabilir. Bu noktada kalp hızının yavaslatılarak ventrikül dolumu için yeterli zaman sağlanması ( β bloker, kalsiyum kanal blokeri gibi), diüretik kulanımı ile pulmoner konjesyonun ve semptomatik rahatlamanın sağlanması, ACE-i kullanımıyla hipertrofinin geriletilmeye çalışılması tedavi esaslarını oluşturmaktadır(34). Bütün bunlara rağman diyastolik yetmezliğin tedavisi sorun olmaya devam etmekte ve bu konuda büyük randomize çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Diyastolik disfonksiyonun patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte ileride daha etkin tedavi biçimleri ortaya çıkacaktır(35). NATRİÜRETİK PEPTİDLER Giriş Domuz beyninden 1980’li yıllarda izole edilen “brain” natriüretik peptid (BNP), natriüretik peptid ailesinin bir üyesidir. Diğer üyeler atriyal natriüretik peptid (ANP), C-tipi natriüretik peptid (CNP) ve Dendroaspis natriüretik peptid (DNP)’dir. Her biri prohormon olarak sentezlenir. Birtakım işlemlerden geçerek sistin köprüsü ile birbirine bağlanan farklı sayı ve dizilimde aminoasit içeren olgun hormon haline dönüşürler. Bunlardan ANP ve BNP sirkülasyona salınan kardiyak hormonlardır, CNP daha çok lokal hormon olarak görev yapar ve en çok santral sinir sistemi ile vasküler endotelde bulunur. Dendroaspis natriüretik peptid ise insan plazmasından ve atriyal miyokard’tan son yıllarda izole edilmiş olup insanlardaki fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Brain natriüretik peptid 108 aminoasitlik bir prohormon olarak sentezlenir ve daha sonra 32 aminoasitlik BNP ve N-terminal BNP (NBNP)’ye parçalanır (36-37) 26 Prepro BNP (134aa) Kardiyomiyosit Sinyal peptidi(26 aa) Pro-BNP (108 aa) Serin proteaz? Serin proteaz? sekresyon Kan NT-proBNP (1-76) BNP (77-108 aa) Şekil 3:Myositlerden, NT-Pro BNP ve BNP sentezi Hem atriyum hem de ventriküllerden sentezlenen ANP’nin tersine, plazma BNP’nin temel kaynağı ventriküllerdir. Bu nedenle BNP’nin ventrikül hastalıklarında duyarlığı ve özgüllüğü daha fazladır (38-39). Atriyal natriüretik peptid depo granülleri içinde bulunur ve egzersiz gibi minör bir uyaranla bile kan dolaşımına salınır. “Brain“ natriüretik peptid’in ise çok azı depo granüllerinde bulunur. Salınım kontrolü ANP’de olduğu gibi depo granüllerden kana verilme aşamasında değildir. “Brain“ natriüretik peptid’in sentezi genomik kontrol ile olur. Sentez için en önemli uyaran basınç ve volüm yükünün oluşturduğu miyosit gerilimidir (40). Uyarı geldiğinde hızlı dönüşümlü TATTTAT (T: timin, A: adenin nükleotidi) nükleik asit dizilimine sahip olan gen sayesinde BNP, basınç ve volüm yükü ile orantılı olarak patlamalar şeklinde sentezlenir (41). Bu nedenle BNP’nin plazma düzeyinin artması için belli bir süre gerekmektedir. Ayrıca kalp hızı artışı, glukokortikoidler, tiroid hormonları, endotelinI ve anjiyotensin-II de BNP sentezini uyarabilmektedir. Brain natriüretik peptid parçalanmaya ANP’den daha dayanıklı olup, plazma yarılanma ömrü de daha uzundur (yaklaşık 18-22 dk). “Brain” natriüretik peptid, reseptör aracılığı ile hücre zarından granüller halinde alınıp 27 sitoplazmada parçalanarak (endostoz) veya böbrek ve damar endotelinde bulunan çinko içeren endopeptidazlarla yıkılarak plazmadan temizlenir (42). “Brain“ natriüretik peptid etkilerini natriüretik peptid reseptör-A ’ya bağlanıp siklik GMP’yi artırarak gösterir. Natriüretik Peptid reseptörleri: Guanilat siklaz ailesinden olup intrasellüler c-GMP yapımını arttırırlar A – reseptörleri : ANP / BNP’ yi bağlar. B – reseptörleri : CNP’ yi bağlar. C – reseptörleri : Peptidlerin klirensinde rol oynar. BNP’nin afinitesi düşük, yarı ömrü uzun ( 20 dk. ) ANP’nin afinitesi yüksek, yarı ömrü kısa ( 3 dk.) NT-proANP yarı ömrü 1 saat NT-proBNP yarı ömrü 2 saat. BNP’nin Etkileri “Brain“ natriüretik peptid santral ve periferik sinir sistemini etkileyerek sıvı-elektrolit dengesini düzenler. “Brain“ natriüretik peptid’in diüretik, natriüretik ve vazodilatör etkileri vardır. Diürez ve natriürez renal hemodinamiyi etkileyerek ya da direkt tübüler etki ile olur (43). Aferent arteriyolar dilatasyon ve eferent arteriyolar vazokonstrüksiyon ile glomerül filtrasyon hızını artırır. Proksimal tübüldeki anjiyotensin -II aracılığı ile olan su ve sodyum reabsorbsiyonunu, toplayıcı kanalda da vazopressin’in etkisini bloke ederek natriürez ve diürezi artırır. Vasküler düz kasta relaksasyon yaparak arteryel ve venöz dilatasyona neden olur. Bunun sonucunda ard ve ön yük azalır (44). Miyositlerde relaksasyona neden olur. Ayrıca miyokard’ta fibrotik ve proliferatif süreci önler (44-46). Vazodilatör etkisi ile periferik vasküler direnci azaltarak kardiyak debiyi artırır, doluş basınçlarını ve pulmoner kapiller uç basıncını (PCW) azaltır. Antimitojenik etkilerinden dolayı ateroskleroz, hipertansiyon, restenoz gibi damar duvarını etkileyen patolojilerde proliferasyonu modüle edici etkisi olduğuna inanılmaktadır. Ayrıca BNP santral ve periferik sempatik sinir sistemini inhibe eder (47), vagal tonusu artırır, renin-aldosteron salınımını önler, endotelin-I ve anjiyotensin-II’nin etkilerini bloke eder (48). “Brain“ natriüretik peptid ve N-BNP uygun maliyetle, doğru ve hızlı bir şekilde ölçülebildiği takdirde önemli tanısal ve prognostik bilgiler sağlar. Acil servis, yoğun bakım ünitesi ve poliklinik koşullarında 15 dakika içinde BNP ölçümü yapılabilmektedir. Plazma BNP düzeyi, sol ventrikül kompliyansının azalmasına bağlı olarak yaşla birlikte artmaktadır. Ortalama BNP düzeyleri 55-64 yaş arasında 26.2±1.8 pg/ml, 65-74 28 yaş arasında 31.0±2.4 pg/ml, 75 yaş üzerinde ise 63.7± 6.0 pg/ml olarak bulunmuştur. Kalp yetersizliği (KY) bulunan kadınlarda BNP düzeyleri aynı yaş grubundaki erkeklere göre daha yüksektir (49). Natriüretik peptidlerin laboratuar analizleri Pratikte ANP,NT-proANP, BNP, NT-proBNP seviyelerine kanda bakılabilmektedir. •ANP ; EDTA-Aprotinin’li tam kanda oda sıcaklığında 2-3 saat stabl kalır.( - 80oC de aylarca stabl kalır.) •NT-proANP ; EDTA’ lı tam kanda 3 gün stabl •BNP ; EDTA’lı plazmada -20oC’de bir ay stabl kalır. •NT-proBNP ; Oda sıcaklığında EDTA’lı tam kanda 3 gün , plazmada 24 saat stabl kalır. Analiz için kan alırken : •Oturur / Yatar pozisyonlar tercih edilmeli, •10 dk. bir dinlenme sonrası, •Hormon salınımı sirkadiyen ritm gösterir, •İlaçlardan kan düzeyi etkilenir, •Tuz alımı kan düzeyini etkiler, •Hamileliğin 3.trimestrında NP’ler artar. •Normalde ANP/BNP kan düzeyleri: 3-6 pmol / lt’ dir. •NT-proANP / NT-proBNP düzeyleri: 20-50 kat fazladır. •Kan düzeyleri Kadın > Erkek •Yaş ile ( 60 y < ) kan düzeyi artar. •Renal yetmezlik / Aşırı sıvı-tuz yüklenmesi / Asit olgularında kan düzeyi artar. Natriüretiklerin klirensleri Natriüretik peptitler dolaşımdan iki yol ile temizlenir. 1.) NPR-C reseptörleri aracılığı ile, 29 2.) Nötral endopeptidaz tarafından enzimatik yıkılım (Bu enzim yüksek konsantrasyonlarda böbrek, akciğer, beyin ve nötrofillerde bulunur). Affinite: CNP>ANP>BNP Yarılanma süreleri: - ANP: 3 dakika - BNP: 20 dakika - NT-proANP: 1 saat - NT-proBNP: 1 - 2 saat ANP’nin tam kandaki invitro stabilitesi çok düşük iken, NT-pro ANP, NT-proBNP ve BNP’nin stabilitesi yüksektir. Yanlış Pozitif ve Yanlış Negatif Sonuçlara Yol Açan Durumlar “Brain“ natriüretik peptid düzeyleri, böbrek yetersizliğinde prediyaliz aflamas›na gelindiği geç dönemlerde ve diyaliz yapılan hastaların hemen hepsinde artar. Bu artıştan BNP’nin klirens reseptörlerinin “down“-regülasyonuna bağlı renal atılımda azalma ve artmış intravasküler volüme sekonder olarak sentezdeki artış sorumludur. Akut miyokard infarktüsünde (AMI) hem BNP hem de N-BNP düzeyleri artar. Akut miyokard infarktüsünden 2-4 gün sonra artan BNP düzeyleri kalbin yeniden biçimlenme (remodeling) süreciyle ilişlkilidir ve LV disfonksiyonu gelişimi ve mortalite için güçlü bir prediktördür (50). Kardiyak kökenli dispne etyolojileri aras›nda BNP’nin normal olduğu birkaç durum vardır. Bunların başında akut akciğer ödeminin erken dönemi gelir. Çünkü BNP’nin plazmada artış gösterebilmesi için en az bir saatlik süre gerekmektedir. Mitral darlığı ve atriyal miksoma gibi sol ventrikül miyokardının etkilenmediği durumlarda dispne nedeni kardiyak kökenli olduğu halde BNP normaldir. Akut mitral yetersizlği gibi LV fonksiyonlarının henüz normal olduğu durumlarda da akut KY tablosuna rağmen BNP normal bulunabilir (Tablo 4). Tablo 4. Yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara yol açan durumlar 30 Asemptomatik LV Sistolik Disfonksiyonunu Taramada BNP’nin Önemi Asemptomatik LV disfonksiyonunun erken evrede saptanması son derece önemlidir. Çünkü beta-bloker ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) gibi erken dönemde uygulanan tedavi stratejileri sayesinde semptomatik KY’ne progresyon önlenebilmektedir. Diyabetes mellitüs, geçirilmiş miyokard infarktüsü, son dönem böbrek yetersizliği ve antrasiklin kemoterapisi LV disfonksiyonu için predispozisyon yaratan durumların başında gelir (51-53) Bin altı yüz otuz beş olgunun alındığı bir toplum taramasında sistolik disfonksiyon için 18 pg/ml’nin altındaki BNP düzeyinin negatif prediktif değeri %97 bulunmuştur (54). Ekokardiyografi’nin bu amaçla kullanımı daha önce de belirtildiği gibi pahalı oluşu ve her yerde bulunmaması nedeniyle pratik değildir. Maisel ve ark.’nın (55) BNP düzeyi ile ekokardiyografik verileri karşılaştıran çalışmalarında KY öyküsü olmayan ve önceden LV disfonksiyonu saptanmamış hastaların %51’inde anormal ekokardiyografik bulgulara rastlanmıştır. Bu grubun BNP düzeyleri (328±29pg/ml), %49’luk grubu oluşturan KY öyküsü bulunmayan ve ekokardiyografik özellikleri normal bulunan hastalara göre (30±3pg/ml) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Kalp yetersizliği öyküsü olan ve önceden LV disfonksiyonu olduğu bilinen hastaların tümünde anormal ekokardiyografik bulgulara ve yüksek BNP düzeylerine (545±45pg/ml) rastlanmıştır. Ancak BNP, LV disfonksiyonunun hafif olduğu durumlarda normal olabilir (56). Bu, BNP konsantrasyonlarının NYHA sınıfı ve hemodinamik parametrelerden PCW ile LV enddiyastolik basıncı düşük olan KY hastalarında daha az yükselmesi ile ilişkili olabilir (56). Bu 31 nedenle BNP düzeyleri normal bulunduğunda, yüksek riskli kişilerde semptom olmasa bile ekokardiyografi yapılmalıdır. Diğer taraftan BNP düzeylerinin yüksek bulunduğu hastalarda ileri kardiyak incelemelerin yapılması uygun olur. Sonuç olarak BNP’nin LV disfonksiyonu gelişimini izlemede tarama testi olarak ya da tanısı kesinleşmiş hastalığın aşamalı ilerlemesini izlemek için kullanılabileceğini söyleyebiliriz. Tablo 5:Sol ventrikül disfonksiyonun taranmasında BNP’nin potansiyel kullanım alanları -Son dönme böbrek yetmezliği -Diyabetik hastalar -Transplant rejeksiyonu -Kardiyotoksik ilaç kullanımı -Kapak hastalığı bulunan hastalarda cerrahi zamanlama -Hipertrofik kardiyomyopati taraması -Erişkin solunum sıkıntısı sendromu(ARDS) LV Diyastolik Disfonksiyonu ve BNP Aort darlığı, hipertrofik kardiyomiyopati, hipertansiyon, restriktif kardiyomiyopati gibi LV diyastolik disfonksiyonu (LVDD) oluşturan hastalıklarda BNP artabilmektedir (5758). Ancak bu artış sistolik disfonksiyona göre daha azdır. “Brain“ natriüretik peptid düzeyleri diyastolik disfonksiyonun şiddeti ile ilişkili olarak artmaktadır. Lubien ve ark. (59) restriktif doluş paterni gösteren hastalarda BNP düzeylerini (428 pg/ml), gevşeme bozukluğu olanlara göre (230 pg/ml) daha yüksek bulmuştur. İzole diyastolik disfonksiyonda BNP’nin tanı koymadaki değeri sistolik disfonksiyondaki gibidir. Klinik olarak anlamlı LVDD’nin dışlanmasında 57 pg/ml’den düşük BNP düzeyleri %100’lük negatif prediktif değere sahiptir. Klinik olarak KY bulunan ve normal LV fonksiyonu bulunan hastalarda LVDD’nin en güçlü prediktörünün BNP olduğu saptanmıştır. “Brain“ natriüretik peptid tek başına sistolik ve diyastolik disfonksiyonu ayırt edememekle birlikte, ekokardiyografi ile sistolik fonksiyonların normal bulunduğu durumlarda düşük BNP düzeyleri klinik olarak LVDD olasılığını dışlar. 32 MATERYAL VE METOD Çalışma; Ekim 2005- Şubat 2006 tarihleri arasında Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde, 100 kişide (80 hipertansiyonlu hasta, 20 sağlıklı kontrol grubu) yapıldı. Hastalar iç hastalıkları polikliniklerine başvuran kişiler arasından seçildi. Çalışma grubu seçiminde aşağıdaki kriterler uygulandı: A-Çalışmaya alınma kriterleri: Hipertansiyonu olan veya antihipertansif ilaç alan hastalar 30 -70 yaş arası erkek veya kadın hastalar Elektrokardiyogramları normal olan hastalar B- Çalışmaya alınmama kriterleri: Tip II diyabetes mellitüsü olan hastalar Koroner arter hastalığı olan hastalar Başka kardiyak hastalığı olanlar(kalp kapak hastalığı,kardiyomyopati,kalp yetmezliği vd.) Üre,kreatinin yüksekliği yada böbrek yetmezliği olan hastalar Yakın zamanda geçirilmiş serebrovasküler hastalığı olanlar Çalışma tarihleri arasında iç hastalıkları polikliniklerine başvuran ve alınma kriterlerine uygun tüm kişiler değerlendirmeye alındı. Bu kişiler arasında yukarıda belirtilen 5 çalışmaya alınmama kriterinin hiçbirisini taşımayan toplam 80 kişi (21 E, 59 K) vardı. Kontrol grubu olarak Ekokardiyografileri normal olan 20 kişi (9 E, 11 K) alındı. Açlık kan şekeri, üre, kreatinin, AST, ALT, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid düzeyi), hemogram ve NT-Pro-BNP için antekübital venden kan alınarak, kuru düz ve EDTA’lı tüplere boşaltıldı. Kullanılan kitinin adı:N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide Yöntem:Poliklonal Sandviç yöntemi(Radyoimmunassay), Dade Behring firması Elektrokardiyogramlar çekildi. 100 hastanında EKG’leri normaldi. Hastalar en az 10 dakika istirahat ettikten sonra, kan basınçları supin pozisyonda, her iki koldan uygun manşonlu, civalı tansiyon aletiyle aynı kişi tarafından Korotkoff faz I ve faz V sesleri baz alınarak ölçüldü. Kan basıncı yüksek saptanan kişilerin 10 dakika sonra tekrar 33 kan basınçları ölçüldü. Çalışmaya alınan kişilerde hipertansiyon tanısı için JNC -7 kriterleri (tablo 2) ve yine normotansif veya hipertansif ama daha önce hipertansiyon tanısı almış ve antihipertansif ilaç alan hastalarda çalışmaya dahil edildi. Ekokardiyografi: Tüm ekolar vivid 3 pro marka (cingmed teknoloji) EKO cihazı ile transtorasik olarak yapıldı. Hastalar sol lateral dekübit pozisyonunda olacak şekilde incelenip, parasternal uzun, kısa aks, apikal dört boşluk, beş boşluk görüntüleri eşliğinde iki boyutlu, M Mode, C- Doppler ve akım doppleri kulanılarak ölçümler yapıldı. Amerikan Ekokardiyografi Birliği’nin önerileri doğrultusunda; tüm ekolar aynı kişi tarafından ve sirkadyen değişikliklerin diyastolik disfonksiyona olan etkisini ortadan kaldırmak için gün ortasında yapıldı. Transmitral akım doppleri incelemelerinde aşağıdaki parametrelere bakıldı; 1-) E dalgası pik hızı ( cm/sn): Erken diyastolde pik transmitral dolum hızı. 2-) A dalgası pik hızı ( cm/sn): Geç diyastolde pik transmitral atrial dolum hızı. 3-) Deselerasyon zamanı ( ms ): E dalgası pik hızının sıfıra yaklaşırken gösterdiği eğimin süresi. 4-) Izovolumetrik relaksasyon zamanı( ms ): Aort kapağı kapandıktan sonra mitral kapak açılana kadar geçen süre. Gereğinde pulmoner ven akım örneklemesi yapılması için apikal dört boşlukta sağ superior pulmoner ven akımı kullanıldı ve akım örneği 1-2 cm içeriden alındı. Burada sistolik, diyastolik ve atrial geri akımlar kaydedildi. Diyastolik fonksiyonların sınıflandırılmasında klasik bilgiler kullanıldı. ( Stage I: Bozulmuş relaksasyon, Stage II: Pseudonormal pattern, Stage III:Restriktif patern ) Diğer standart incelemeler içerisinde sol ventrikül diyastol ve sistol sonu çapları, duvar kalınlıkları, aort kökü, sol atrium ve sağ ventrikül çıkış yolu genişliği bulunmaktadır. Kapak yapıları ve duvar hareketleri ayrıntılı olarak incelenerek patolojisi olanlar çalışmaya alınmadı. İstatistiksel Analiz: Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi, değişkenlerin birbirleri ile ilişkilerini belirlemede Pearson korelasyon testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 34 BULGULAR Çalışma, Ekokardiyografi yöntemi ile grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyon saptanan 80 hasta ve yine Ekokardiyografi ile sol ventrikül fonksiyonları normal olan 20 hasta ile yapıldı. Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p = 0.069). Grade I Sol Ventrikül Yaş Cinsiyet Diyastolik Disfonksiyon Normal 56,24±8,59 52,1±10,56 Erkek 21 (%26,3) 9 (%45) t:1,83 Kadın χ²:2,67 p=0,102 59 (%73,8) 11 (%55) p=0,069 Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu ve normal grubun yaş ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:1,83 p=0,069). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu ve normal grubun cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:2,67 p=0,102). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyon NT-Pro-BNP 248,13±186,527 Normal 63,92±54,4 t 7,63 p 0,0001 Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu grubun NT-Pro-BNP ortalamaları normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (t:7,63 p=0,0001). 35 NT-Pro-BNP Erkek Kadın 206,92±254,70 213,16±145,74 t -0,15 p 0,877 Kadın ve erkeklerin NT-Pro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:-0,15 p=0,877). NT-Pro-BNP Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyon Normal Erkek Kadın 273,92±276,94 238,94±143,58 50,57±64,34 74,83±44,93 t p 0,73 -0,99 0,464 0,334 Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu grupta kadın ve erkeklerin NT-Pro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:0,73 p=0,464). Normal grupta kadın ve erkeklerin NT-Pro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:-0,99 p=0,334). r NT-Pro-BNP p Yaş 0,080 0,426 NT-Pro-BNP değerleri ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir (r= 0,080 p=0,426). 36 Yaş 57 56 55 54 53 52 51 50 LVDD(Grade I) Normal NT-Pro-BNP 250 200 150 100 50 248,13 63,92 0 Normal LVDD(Grade I) 37 Erkek Kadın Cinsiyet 80% 60% 40% 20% 0% LVDD(grade I) Normal NT-Pro-BNP 214 212 210 208 206 204 202 Kadın Erkek 38 TARTIŞMA Bu çalışmada, NT-Pro-BNP düzeyi, Grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu olan esansiyel hipertansiyonlu hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Normotansif veya antihipertansif ilaç almayan ve Ekokardiyografisi normal olan olgularda NT-Pro-BNP düzeyi 63,92±54,4 geldi. Yine yapılan bir çalışmada(60), sistolik fonksiyonları normal, diyastolik disfonksiyonu olan 294 olgu EKO bulguları ve NT-Pro-BNP seviyeleri ile karşılaştırılmış, Diyastolik fonksiyon bozukluğu tanısında 62 pg/ml BNP değerlerinin Sensitivitesi % 85 ; Spesifitesi % 83 olduğu saptanmış.En yüksek BNP değerleri restriktif patern varlığında saptanmış. Biz ise çalışmada sadece garde I sol ventrikül diyastolik disfonksiyonlu hastalarda kanda NT-Pro-BNp düzeyine baktık. Esansiyel hipertansiyonda diyastolik disfonksiyon bazı fonksiyonel ve morfolojik safhalardan geçerek yavaş yavaş ilerler. İlk safha konsantrik remodeling’le birlikte Sol ventrikül diyastolik disfonksiyondur. Bu daha sonra konsantrik LVH ile birlikte asemptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyona ilerler. Diğer safhalar sırası ile; ekzantrik LVH ile birlikte asemptomatik LV dilatasyonu; ve Eksantrik LVH ve daha fazla dilatasyonla birlikte semptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyonu. LIFE çalışmasında, hipertansiyonu ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda NT-Pro-BNP kardiyovasküler olaylar için prediktif olarak bulunmuştur(61) Hidebrandt P ve ark. ‘nın yaptığı bir çalışmada, arteriyel hipertansiyonu, ekokardiyografik olarak LVH bulunan ve sol ventrikül fonksiyonunu koruyan 36 hastada NTPro-BNP sağlıklı bireylerden sekiz kat daha yüksek bulunmuştur. LV kütle indeksiyle korele olan log NT-Pro-BNP(R= 0,47 p=0,0002) manyetik rezonans görüntülenmesiyle ölçülmüştür. Arteriyel hipertansiyonu olan diğer bireylerde diyastolik özelliklerle zayıf ama anlamlı bir korelasyon gösterilmiştir. Hipertansiyon, EKO ile sol ventrikül hipertrofisi bulunan ve Lvfonksiyonu korunmuş olan hastalarda yakın zamanda yapılan bir çalışmada NT-ProBNP’nin özellikle kardiyovasküler hastalık öyküsüyle kombine olduğunda çok güçlü bir prognostik belirteç olduğu gösterilmiştir. (62) Uusiama P ve ark.’nın yaptığı Anglo-İskandinav Kardiyak sonlamın Çalışmasında, hipertansiyon vazoaktif peptidlerin ve prokollajen peptidlerin konsantrasyonlarında değişimlerle bağlantılıdır. Ama bunların sol ventrikül hipertrofisi ve kardiyak fonksiyonla 39 olan ilişkileri açık değildir. Yazarlar Anglo-İskandinav Kardiyak Sonlanım çalışmasında 97 hipertansiyon hastasında atriyal natriüretik peptidin(ANP), onun aminoterminal petidinin(NTPro-ANP), B-tipi natriüretik peptidin(BNP), andotelin-I(ET-I), plazma düzeylerini ve tip I prokollajenin(PINP) aminoterminal propeptidinin serum düzeylerini ve ekokardiyografik parametreleri ölçmüşlerdir. Sol ventrikül hipertrofili hastalarda ve diyastolik disfonksiyonun ekokardiyografik belirtileri olan hastalarda plazma BNP düzeyleri, hipertrofi ve normal diyastolik parametreleri olan hastalardan daha büyüktür.(63) Aort darlığı, hipertrofik kardiyomiyopati, hipertansiyon, restriktif kardiyomiyopati gibi LV diyastolik disfonksiyonu (LVDD) oluşturan hastalıklarda BNP artabilmektedir (6465). Ancak bu artış sistolik disfonksiyona göre daha azdır. “Brain“ natriüretik peptid düzeyleri diyastolik disfonksiyonun şiddeti ile ilişkili olarak artmaktadır. Lubien ve ark. (66) restriktif doluş paterni gösteren hastalarda BNP düzeylerini (428 pg/ml), gevşeme bozukluğu olanlara göre (230 pg/ml) daha yüksek bulmuştur. İzole diyastolik disfonksiyonda BNP’nin tanı koymadaki değeri sistolik disfonksiyondaki gibidir. Klinik olarak anlamlı LVDD’nin dışlanmasında 57 pg/ml’den düşük BNP düzeyleri %100’lük negatif prediktif değere sahiptir. Klinik olarak KY bulunan ve normal LV fonksiyonu bulunan hastalarda LVDD’nin en güçlü prediktörünün BNP olduğu saptanmıştır. “Brain” natriüretik peptid tek başına sistolik ve diyastolik disfonksiyonu ayırt edememekle birlikte, ekokardiyografi ile sistolik fonksiyonların normal bulunduğu durumlarda düşük BNP düzeyleri klinik olarak LVDD olasılığını dışlar. Asemptomatik LV disfonksiyonunun erken evrede saptanması son derece önemlidir. Çünkü beta-bloker ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) gibi erken dönemde uygulanan tedavi stratejileri sayesinde semptomatik KY’ne progresyon önlenebilmektedir. Diyabetes mellitüs, geçirilmiş miyokard infarktüsü, son dönem böbrek yetersizliği ve antrasiklin kemoterapisi LV disfonksiyonu için predispozisyon yaratan durumların başında gelir (67-69) (Tablo 5). Bin altı yüz otuz beş olgunun alındığı bir toplum taramasında sistolik disfonksiyon için 18 pg/ml’nin altındaki BNP düzeyinin negatif prediktif değeri %97 bulunmuştur (70). Ekokardiyografi’nin bu amaçla kullanımı daha önce de belirtildiği gibi pahalı oluşu ve her yerde bulunmaması nedeniyle pratik değildir. Maisel ve ark.’nın(71), BNP düzeyi ile ekokardiyografik verileri karşılaştıran çalışmalarında KY öyküsü olmayan ve önceden LV disfonksiyonu saptanmamış hastaların %51’inde anormal ekokardiyografik bulgulara rastlanmıştır. Bu grubun BNP düzeyleri (328±29pg/ml), %49’luk grubu oluşturan KY öyküsü bulunmayan ve ekokardiyografik özellikleri normal bulunan hastalara göre (30±3pg/ml) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Kalp yetersizliği öyküsü olan ve önceden LV disfonksiyonu olduğu bilinen hastaların tümünde anormal ekokardiyografik 40 bulgulara ve yüksek BNP düzeylerine (545±45pg/ml) rastlanmıştır. Ancak BNP, LV disfonksiyonunun hafif olduğu durumlarda normal olabilir (72). Bu, BNP konsantrasyonlarının NYHA sınıfı ve hemodinamik parametrelerden PCW ile LV enddiyastolik basıncı düşük olan KY hastalarında daha az yükselmesi ile ilişkili olabilir (72). Bu nedenle BNP düzeyleri normal bulunduğunda, yüksek riskli kişilerde semptom olmasa bile ekokardiyografi yapılmalıdır. Diğer taraftan BNP düzeylerinin yüksek bulunduğu hastalarda ileri kardiyak incelemelerin yapılması uygun olur. Sonuç olarak BNP’nin LV disfonksiyonu gelişimini izlemede tarama testi olarak ya da tanısı kesinleşmiş hastalığın aşamalı ilerlemesini izlemek için kullanılabileceğini söyleyebiliriz. 41 SONUÇ Ekokardiyografi yöntemi ile Grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyon saptanan esansiyel hipertansiyonlu hastalarda kanda NT-Pro-BNP düzeyine bakılması ile ilgili çalışmanın sonuçları; 1. NT-Pro-BNP, Grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu olan esansiyel hipertansiyonlu hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. 2. Diyastolik disfonksiyon sol ventrikül hipertrofisi gelişmesinden, aterosklerotik hastalıktan ve hipertansiyonla ilişkili sistolik kalp yetmezliğinden önce olabilir. Bu yüzden NT-Pro-BNP yüksekliği esansiyel hipertansiyonlu hastaların, kalp yetmezliğine gidişatını belirlemede byokimyasal bir belirteç olabilir. 3. NT-Pro-BNP yüksekliği, esansiyel hipertansiyonun ilk ekokardiyografik bulgusu olan sol ventrikül diyastolik disfonksiyonun biyokimyasal olarak saptanmasında bir marker olabilir. 42 ÖZET Kitlesel araştırmalar, her yaş grubu dahil edilirse, tüm nüfusun % 10’unun hipertansiyonlu olduğu sonucunu vermiştir. Erişkinlerde bu oran %25’e, altmış yaşın üzerinde %50-60’a ulaşmaktadır. Ülkemizde yapılan TEKHARF çalışması sonuçlarına göre ülkemiz erişkinlerinde hipertansiyon insidansı %33 olarak saptanmıştır. Gene aynı araştırmalara göre hipertansiyonluların %50’si hipertansiyonlu olduklarının bilincinde değillerdir. Esansiyel hipertansiyon, kardiyovasküler komplikasyonları ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir tablodur. Hipertansiyonla ilişkili kalp yetmezliği, ventriküler remodeling ile karakterizedir ve kan basıncı kontrolünün ve myokard iskemisinin derecesine göre, asemptomatik diyastolik sol ventrikül disfonksiyonunda semptomatik diyastolik disfonksiyona ilerleyebilir. Diyastolik disfonksiyon sol ventrikül hipertrofisi gelişmesinden, aterosklerotik hastalıktan ve hipertansiyonla Bu ilişkili sistolik kalp yetmezliğinden önce olabilir. çalışmada ekokardiyografi ile sol ventrikül sistolik fonksiyonu normal olan ve Grade I sol ventrikül diyastolik disfonksiyon saptanan hastaların kanında NT-Pro-BNP seviyelerine bakıldı. Hipertansiyonun sol ventriküldeki ilk morfolojik ve fonksiyonel değişikliklerinden olan sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunun biyokimyasal olarak belirlenmesi amacıyla, kanda NTPro-BNP(Brain Natriüretik Peptid) seviyesine bakılarak saptanmaya çalışıldı. Bu amaçla; Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Polikliniklerine başvuran, belirlenmiş kriterlere uyan toplam 100 kişi çalışmaya alındı. Bu kişiler arasında yukarıda belirtilen 5 çalışmaya alınmama kriterinin hiçbirisini taşımayan toplam 80 kişi (21 E, 59 K) vardı. Kontrol grubu olarak sol ventrikül diyastolik fonksiyonları normal olan 20 kişi (9 E, 11 K) alındı. Çalışmanın sonuçları; Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p = 0.069). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu ve normal grubun yaş ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:1,83 p=0,069). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu ve normal grubun cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:2,67 p=0,102). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu grubun NT-Pro-BNP ortalamaları normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (t:7,63 p=0,0001). Kadın ve erkeklerin NT-Pro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:-0,15 43 p=0,877). Grade I Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonlu grupta kadın ve erkeklerin NTPro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:0,73 p=0,464). Normal grupta kadın ve erkeklerin NT-Pro-BNP ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (t:-0,99 p=0,334). NT-Pro-BNP değerleri ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir (r= 0,080 p=0,426). Sonuç olarak Asemptomatik LV disfonksiyonunun erken evrede saptanması son derece önemlidir. Çünkü beta-bloker ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) gibi erken dönemde uygulanan tedavi stratejileri sayesinde semptomatik KY’ne progresyon önlenebilmektedir. 44 KAYNAKLAR 1.Crawford Kardiyoloji 1.Baskı 2.Cilt, Michael H Crawford, John P DiMarco, Bölüm 3: Hipertansif Kalp Hastalığı, Sayfa:1.1-11.16. 2.Lifton RP. Moleculer genetics of human blood pressure variation.Science 1996;272:676-80. 3. Harrap SB. Genetics. Ln: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension: companion to Brenner and Rector’s The kidney. Philadelphia, PA : WB Saunders, 1999: ch. 4. 4.Gillman MW, Ellison RC. Chilodhood prevention of essential hypertension. Pediatr Clin North Am. 1993;40:179-94. 5. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10year longitudinal study in middle-aged men. J hypertens 1991; 9 :217-23 6. Ebrahim S, Smith GD. Lowering blood pressure: a systematic review of sustained effects of nonpharmacological interventions. J Public Health Med 1998;20:441-8 7. Shaper AG, Wannamethee G,Weatherall R. Physical activity and ischaemic heart disease in middle-aged British men. Br Heart J 1991;66:384-94. 8. Shaper AG, Wannamethee G, Weatherall R. Physical activity and ischaemic heart disease in middle-aged British men. Br Heart J 1991; 66: 384-94. 9. Marmot MG, Elliot P, Shipley MJ, et al. Alcohol and blood pressure: the İNTERSALT study. BMJ 1994; 308:1263-7. 10. Witteman JC, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Relation of moderate alcohol consumption and risk of hypertension in women. Am J Cardiol 1990;65:633-7. 45 11. Elliot P, Stamler J, Nichols R, et al. İntersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations. İntersalt Cooperative Research Group. BMJ 1996; 312: 1249-53 12. Cappuccio FP, Markandu ND, Carney C, Sagnella GA, Mc Gregor GA. Doble-blind randomised trial of modest salt restriction in older people. Lancet 1997; 350: 850-4 13. Jonas BS, Franks P, Ingram DD. Are symptoms of anxiety and depression risk factors for hypertension? Longitudinal evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey 1 Epidemiologic Follow-up Study. Arch Fam Med 1997;6:43-9. 14. Abaoğlu-Aliksanyan:Semptomdan Teşhise 10. Baskı, Cilt1, İstanbul 2003, sayfa 574-594 15. Esler M, Lambert G, Jennings G. Regional norepinephrine turnover in human hypertension. Clin Exp Hypertens 1989; 11(suppl 1) : 75-89. 16.Y.Eryılmaz, Angiyotensin II ve Angiyotensin II antagonistleri, 2.baskı, 2005, syf.17,38,39 17. Nave E, Luscher TF. Endothelium-derived vasoactive factors in hypertension; nitric oxide and endothelin. J hHypertens 1995; 13(suppl 2): S39-48 18. Levin, ER. Endhotelins. N Engl J Med 1995; 333:356-63. 19. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y,et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist,bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan HypertensionInvestigators. 20. Van den Hoogen PCW, Feskens EJM, Nagelkerke NJD, et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. N Engl J Med 2000 ; 342 : 1-8. 46 21. Liao Y Cooper RS, McGee DL, Mensah G, Ghali JK. The relative effects of left ventricülar hypertrophy,coronary artery disease, and ventricular dysfunction on survival among black adults JAMA 1995; 273 :1529-7 22. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ, et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essantial hypertension. J Am Cll Cardiol 1992; 19:1550. 23.Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncuomplicated essential hpertension . Ann İntern med 1991; 114:345-52 24. Apstein CS, Morgan JP. Cellular mechanisms underlying left ventricular diastolic dysfunction.In: Gaasch WH, LeWinter MM, eds. Left Ventricular Diastolic Dysfunction and Heart Failure. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1994: 3–24 25. Ingwall JS. Energetics of the normal and failing human heart: focus on the creatine kinase reaction. Adv Org Biol. 1998; 4: 117–141. 26. Kostin S, Hein S, Arnon E, et al. The cytoskeleton and related proteins in the human failure heart. Heart Failure Rev. 2000; 5: 271–280. 27. Cazolla O, Freiburg A, Helmes M, et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness. Circ Res. 2000; 86: 59–67. 28. Tagawa H, Wang N, Narishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload cardiac hypertrophy. Circ Res. 1997; 80: 281–289. 29. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and reninangiotensin-aldosterone system. Circulation. 1991; 83: 1849–1865. 30. Alil JE, Doering CW, Janicki JS, et al. Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventricle. Circ Res. 1989; 64: 1041–1050. 47 31. Spinale FS, Coker ML, Bond BR, et al. Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target. Cardiovasc Res. 2000; 46: 225–238. 32. Brutsaert DL, Fransen P, Andries LJ, et al. Cardiac endothelium and myocardial function. Cardiovasc Res. 1998; 38: 281–290. 33. Paulus WJ. Beneficial effects of nitric oxide on cardiac diastolic function: "the flip side of the coin." Heart Failure Rev. 2000; 5: 337–344. 34. Masuyama T, Kodama K, Nakatani S, et al. Effects of changes in coronary stenosis on left ventricular diastolic filling assessed with pulsed wave doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol 1988; 11:744-751 35.Howard Leong MD, Stuart Hutchison MD. Diastolic dysfunction. Cardiology Rounds.2000; 5: 1,7 36. Stein BC, Levin RI. Natriuretic peptides: physiology therapeutic potential and risk stratification in ischemic heart disease. Am Heart J 1998; 135: 914-23. 37. Cheung BM, Kumana CR. Natriuretic peptides-relevance in cardiac disease. JAMA 1998; 280: 1983-4. 38. Nagagawa O, Ogawa Y,Itoh H, et al. Rapid transcriptional activation and early mRNA turnover of BNP in cardiocyte hypertrophy. Evidence for BNP as an ‘emergency’cardiac hormone against ventricular over load. J Clin Invest 1995; 96: 1280-7. 39. Dickstein K. Natriuretic peptides in detection of heart failure. Lancet 1997; 351: 3-4. 40. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-6. 48 41. Yoshimura M, Yasue H, Okamura K et al. Different secretion pattern of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with conjestive heart failure. Circulation 1993; 87: 464-9. 42. Davidson NC, Naas AA, Hanson JK, et al. Comparison of atrial natriuretic peptide, BNP and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 1996; 77: 828-31. 43. Levin ER, Gardner DG et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-8. . 44. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, et al. Atrial natriuretic hormone has biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 1134-9. 45. Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts. Hypertension 1995; 25: 227-34. 46. Itıh H, Pratt RE, Dzau VJ. Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1990; 86: 1690-7. 47. Dloras JS. Sympathoinhibitory effects of atrial natriuretic factor in normal humans. Circulation1990; 81: 1860-73. 48. Burnett JC Jr, Granger JP, Opgenorth TJ. Effects of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release . Am J Physiol 1984; 247: 863-6. 49. Maisel AS . B-type natriuretic peptide (BNP) levels: diagnostic and therapeutic potential. Rev Cardiovasc Med 2001; 2: 13-8. 50. Omland T, Bonarjee WS , Lie RT, et al. Neurohumoral measurements as indicators of long term prognosis after acute myocardial infarction . Am J Cardiol 1995; 76: 230-5. 51. Struthers AD, Morris AD. Screening for and treating left ventricular abnormalities in diabetes mellitus: a new way of reducing cardiac deaths. Lancet 2002; 359: 1430-2. 49 52. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, Struthers AD. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting –enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341: 1109-13. 53. Mammalaci F, Zoccali C, Tripepi G, et al. Diagnostic potential of cardiac natriuretic peptides in dialysis patients. Kidney Int 2001; 59: 1559-66. 54. McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, et al. Symptomatic and asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet 1997; 350: 829-33. 55. Maisel AS, Krishnaswamy P, Koon F, et al. Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography for left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141: 367-74. 56. Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996; 76: 232-7. 57. Mizuno Y, Yoshimura M, Harada E, et al. Plasma levels of A- and B-type natriuretic peptides in patients with hypertrophic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86: 1036-40. 58. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis.Am Heart J 2001; 142: 725-32. 59. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002; 105: 595-601. 60. Emily Lubiem et al. Circulation 2002 ; 105:595-601 61. LIFE çalışması; J Hypertens. 2004 Aug;22(8):1597-1604 50 62. Hildebrandt P,Boesen M,Olsen M, Wachtell K,Groenning B:Eur J Heart 2004,6(3):313-7 63. Uusimaa P,Tokola H, Ylitalo A, İnt. J Cardiol. 2004 Nov;97(2):251-6 64. Mizuno Y, Yoshimura M, Harada E, et al. Plasma levels of A- and B-type natriuretic peptides in patients with hypertrophic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86: 1036-40. 65. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis.Am Heart J 2001; 142: 725-32. 66. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002; 105: 595-601. 67. Struthers AD, Morris AD. Screening for and treating left ventricular abnormalities in diabetes mellitus: a new way of reducing cardiac deaths. Lancet 2002; 359: 1430-2. 68. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, Struthers AD. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting –enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341: 1109-13. 69. Mammalaci F, Zoccali C, Tripepi G, et al. Diagnostic potential of cardiac natriuretic peptides in dialysis patients. Kidney Int 2001; 59: 1559-66. 70. McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, et al. Symptomatic and asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet 1997; 350: 829-33. 71. Maisel AS, Krishnaswamy P, Koon F, et al. Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography for left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141: 367-74. 51 72. Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996; 76: 232-7. 52
