TC Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi

T.C.
Sağlık Bakanlığı
İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi: Dr. Müferet Ergüven
İNFLAMATUAR ROMATİZMAL HASTALIKTA HEPATİT B PROFLAKSİSİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Bülent KAYA
İSTANBUL – 2008
ÖNSÖZ
Hastanemizde eğitimin ve bilimsel çalışmaların düzenli bir
şekilde yürütülmesi için gerekli ortamı sağlayan Sn. Başhekim Prof.
Dr. Hamit OKUR’a;
Tezimin hazırlık ve çalışma aşamalarında emeğini ve desteğini
esirgemeyen, uzmanlık eğitimim boyunca sonsuz bilgi ve
tecrübelerinden yararlandığım, yetişmemde büyük katkıları olan
değerli hocam Klinik Şefimiz Sn. Dr. Müferet Ergüven’e;
Disiplini, titizliği ve sabrıyla örnek olan, kliniğimizin değerli
başhekim yardımcı Sn. Dr. Asım Yörük’e;
Eğitimime olan katkılarından dolayı, birlikte çalışma fırsatı
bulduğum, bilgi ve tecrübelerini aktarıp, ilgi ve destek gösteren
kliniğimizin tüm uzman doktorlarına;
Yoğun çalışma temposu içinde bir aile gibi iyisiyle kötüsüyle
birçok anıyı paylaştığımız, zorlukları birlikte aştığımız, beraber gülüp
beraber yediğimiz içtiğimiz, sevgi ve destekleri ile yanımda olan tüm
asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin değerli hemşirelerine ve diğer
yardımcı personellerine;
Bütün hayatım boyunca karşılıksız sevgi ve desteklerini her
zaman gördüğüm sevgili aileme;
Bana her zaman destek olan, sevgisini hiç esirgemeyen, hep
yanımda olan ve bana hayatımın en güzel hediyesini (oğlumu) veren
canım eşime;
SONSUZ TEŞEKKÜRLER....
2
İÇİNDEKİLER
TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ..............................................................................................4
KISALTMALAR.................................................................................................................5
GİRİŞ ve AMAÇ..................................................................................................................6
GENEL BİLGİLER.............................................................................................................8
I. TARİHÇE.........................................................................................................................8
II. JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT SINIFLAMASI.........................................................9
III. EPİDEMİYOLOJİ........................................................................................................10
IV. ETYOPATOGENEZ.....................................................................................................10
V. KLİNİK BELİRTİLER..................................................................................................11
V. I. SİSTEMİK JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT............................................................11
V. II. OLİGOARTİKÜLER JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT..........................................13
V. III. UZAMIŞ OLİGOARTRİT......................................................................................15
V. IV. POLİARTİKÜLER JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT............................................15
V. V. ENTEZİT İLE İLİŞKİLİ ARTRİT............................................................................16
V. VI. JÜVENİL PSÖRİATİK ARTRİT............................................................................18
VI. TANI.............................................................................................................................19
VII. TEDAVİ......................................................................................................................21
HEPATİT B GENEL BİLGİLER.......................................................................................25
HASTALAR ve YÖNTEM.................................................................................................32
BULGULAR.......................................................................................................................36
TARTIŞMA.........................................................................................................................57
SONUÇLAR.......................................................................................................................62
ÖZET...................................................................................................................................65
KAYNAKLAR...................................................................................................................71
3
TABLOLAR
SAYFALAR
Tablo 1: Jüvenil idiopatik artritte sınıflama ve tanımlandırma
Tablo 2: Çocukluk çağında kullanılan NSAİİ ve kullanım dozları
Tablo 3: JİA tedavisinde kullanılan uzun etkili ilaçlar
Tablo 4: Dünyada HBV’nin endemisi
Tablo 5: Demografik özelliklerin gruplara göre değerlendirmesi
Tablo 6: JIA’li Hastaların Hastalık Aktivite Durumuna Göre Gruplandırılması
Tablo 7: JIA’li Hastaların Hastalık Subtipine Göre Dağılımı
Tablo 8: JIA’li Hastaların Kullandıkları İlaçlara Göre Dağılımı
Tablo 9: Gruplarda cinsiyetlere göre HbsAb titresi değerlendirmesi
Tablo 10: Gruplarda yaş ve hastalık süresi ile HbsAb ilişkisi
Tablo 11: HbsAb titresi ve aşıya humoral yanıt ilişkisinin gruplara göre dağılımı
Tablo 12: Hastalık aktivite durumuna göre aşıya yeterli humoral cevap
değerlendirmesi
Tablo 13: Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb titresinin dağılımı
Tablo 14: JIA subtiplerine göre HbsAb değerlendirmesi
Tablo 15: İlaç kullanımına göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
Tablo 16: İlaç kullanımına göre HBsAb titre değerlendirmesi
Tablo 17: İlaçlı Remisyondaki Hastaların İlaçsız Remisyondaki Hastalarla
Karşılaştırılması
Tablo 18: Aynı ilacı kullanan İlaçlı remisyonlu hastalar ile aktif hastaların HBsAb
düzeyinin karşılaştırılması
19-20
22
24
26
36
37
38
39
40
40
41
43
45
47
49
51
53
54
ŞEKİLLER
Şekil 1: JIA’li hastaların hastalık aktivite durumuna göre dağılım yüzdeleri
Şekil 2: JİA’li hastaların subtiplerine göre dağılım yüzdeleri
Şekil 3: JİA’li hastaların kullandıkları ilaçlara göre dağılım yüzdeleri
Şekil 4: HbsAb titresinin gruplara göre dağılımı
Şekil 5: Aşıya humoral yanıtın gruplara göre dağılımı
Şekil 6: Hastalık aktivite durumuna göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
Şekil 7: Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb titresi dağılımı
Şekil 8: JIA subtiplerine göre HbsAb titresi dağılımı
Şekil 9: İlaç kullanımına göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
Şekil 10: İlaç tiplerine göre HbsAb titresi dağılımı
Şekil 11: Aynı ilacı kullanan ilaçlı remisyonlu hastalar ile aktif hastaların HBsAb
Titrelerinin karşılaştırılması
Şekil 12: Salozopirin alan ilaçlı remisyon ve aktif olguların HbsAb titresi dağılımı
Şekil 13: MTX alan ilaçlı remisyon ve aktif olguların HbsAb titresi dağılımı
4
37
38
39
42
42
44
46
48
50
52
55
56
56
KISALTMALAR
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ACR
: American College of Rheumatology
ANA
: Anti-nükleer Antikor
Anti HBs : Hepatit B yüzey antikoru
CHAQ : Childhood Health Assesment Questionnaire
CRP
: C-reaktif Protein
DİC
: Dissemine İntravasküler Koagülasyon
DNA
: Deoksiribonukleik asit
EIA
: Enzyme Immunoassay
EİA
: Entesitle ilişkili artrit
EULAR : European League Against Rheumatism
HBV
: Hepatit B virüsü
HBeAg : Hepatit B erimiş antijeni
HBsAg : Hepatit B yüzey antijeni
HBIG
: Hepatit B Immunglobulin
HLA
: Human Leucocyte Antigen
ILAR
: International League Against Rheumatism
IVIG
: İntravenöz İmmünglobulin
JİA
: Jüvenil İdiyopatik Artrit
JPsA
: Jüvenil psöriatik artrit
MAS
: Makrofaj aktivasyon sendromu
MMR
: Kızamık-kızamıkçık-kabakulak aşısı
MTX
: Metotrexat
NSAİİ : Non-steroid Antiinflamatuar İlaç
PCR
: Polimeraz Zincir Reaksiyonu
RA
: Romatoid Artrit
RF
: Romatoid Faktör
RNA
: Ribonükleik asit
mRNA : Messenger Ribonükleik asit
SLE
: Sistemik Lupus Eritamatosus
TNF
: Tümör nekroz faktör
5
GİRİŞ VE AMAÇ
Juvenil idiopatik artrit (JİA), çocukluk çağının en sık görülen romatolojik hastalığı olup
etiyolojisi kesin bilinmemektedir. JİA' li hastaların %20' sinde erişkin yaşta da hastalık devam
etmektedir (1). Kronik eklem tutulumu ile seyretmekle beraber artrit dışında ateş, döküntü,
nefrit, kardit, üveit gibi eklem dışı bulguların da görüldüğü sistemik bir hastalıktır. Tanı için
patognomonik bulgular ve spesifik laboratuar testleri yoktur. JİA tanısı temelde klinik
bulgulara dayanarak Amerikan Romatoloji Koleji kriterlerine veya ILAR kriterlerine göre
diğer olası nedenler dışlanarak konulur.
Kronik sistemik bir hastalık olan JİA’in tedavisinde; akut dönemde enflamasyonu kontrol
altına almak, ağrıyı azaltmak, deformiteleri önlemek ve eklem fonksiyonlarını korumak, uzun
dönemde ise hastalığın ve tedavinin komplikasyonlarını azaltmak, normal büyüme ve
gelişmeyi sağlamak, rehabilitasyon ve ailenin eğitilmesi amaçlanır.
Akut ve kronik viral hepatitler pediatri alanında çalışan hekimlerin oldukça sık olarak
karşılaştıkları bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Sık görülmesinin yanında morbidite ve
mortalite açısından da sorunlara neden olabilmesi hastalığa ayrı bir önem kazandırmaktadır.
Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde bu hastalığın önemi bir kat daha artmaktadır.
Türkiye’de resmi rakamlara göre her yıl 25000 dolayında yeni viral hepatit olgusu ihbarı
yapılmaktadır (2).
Gelişen teknoloji ile birlikte Hepatit B alanında da önemli gelişmeler kaydedilmiş, aşı
geliştirilmiştir. Ne yazık ki bu gelişmelere rağmen Hepatit B’yi dünyadan silmek mümkün
olmamıştır. Hastalığın yayılmasında en büyük etmen, dünyadaki 400 milyonluk rezervuar
olan taşıyıcılardır (3). Hepatit B virüs taşıyıcılarının %90’ından fazlası temel sağlık
hizmetlerinin yetersiz olduğu, gelişmekte olan ülkelerde yaşadıkları görülmektedir (4). Bu
ülkelerde Hepatit B süt çocukluğu ve erken çocukluk çağının hastalığı olup ya anneden
bebeğe perinatal dönemde ( vertikal geçiş ) ya da HBsAg pozitifliği olan bireylerle yakın
temas ( horizontal geçiş ) ile bulaşmaktadır (5). Etkin Hepatit B aşısı ile insanlarda elde edilen
ilk başarılı sonuçların üzerinden 20 yılı aşkın bir süre geçmesine karşın, Hepatit B
enfeksiyonu tüm dünyada önemli bir toplum sağlığı sorunu olmayı sürdürmektedir (5,6).
Ülkemiz, genel taramalarda ortaya konan %3,9 – 12,5 arasındaki HbsAg seroprevalansı
değerleri ile orta derecede endemik bir ülke konumundadır (6,7).
Viral hepatitlerin çeşitli formlarına yönelik risk faktörlerinin çakışması nedeniyle, kronik
karaciğer hastalığı veya karaciğer harabiyetine neden olabilecek ilaç kullanan hastalarda, viral
süper-enfeksiyon riski sıklıkla daha yüksektir. Olasılıkla daha kötü prognozla eşleştirilmiş
6
olan yüksek enfeksiyon riski immünizasyonu (aşılamayı) gerektirmektedir. JİA’li hastalarda
gerek otoimmün mekanizmalarla gerek karaciğer toksisitesi olan ilaç kullanımıyla ilişkili
karaciğer
hastalığı
gelişme
riski
mevcut
olup
bu
hastalarda
HBV
aşılaması
değerlendirildiğinde, “(I) aşılamaya kimlerin ihtiyaç duyduğu?; (II) aşılamanın güvenli olup
olmadığı?; ve (III) aşılamanın etkili olup olmadığı?” sorularının yanıtlanması, JİA’li
hastalarda hepatit B aşısının uygulanmasına yönelik olarak etkili bir stratejiyi ortaya
koyacaktır. Bu hastalarda aşıların güvenirliği ve etkinliği konusunda çok sınırlı veri
bulunmakta ve aşılama için bir ana kaynak bulunmamaktadır. Bu hastalar için genellikle
kullanılan immunsupresif tedavide bu duruma ek bir belirsizlik katmaktadır. Ek olarak bir çok
meslektaşımız aşılamanın romatizmal hastalık relaps riskini artırdığı görüşündedir. Sonuç
olarak bu hastalarda pratikte aşılama, belirgin farklılıklar göstermekte ve yetersiz aşılamaya
yol açmaktadır. Her ne kadar hepatit B aşısının yetişkinler içinde kronik romatolojik
hastalıkları şiddetlendirdiğine inanılsa da, birkaç çalışma bu hastaların hepatit B aşısından
sonra efektif bir immünolojik cevap verdiklerini ve aşının güvenli olduğu gösterilmiştir (810,93). JİA’li hastalar içerisinde, efektif ilaç tedavileri bağışıklık sistemini ve bağışıklık
duyarlılığı bastırmıştır. Bu konuyla ilgili birkaç çalışma mevcuttur (11-14). Bu çalışmada JİA'
li çocuklar hastalığın subtiplerine göre, hastalık aktivite durumlarına göre ve bunun yanında
kortikosteroid, metotreksat, salazopirin ya da metotreksat+kortikosteroid alıp almadığına göre
gruplandırılmıştır. Çalışmamızda; JİA’li çocuklarda hepatit B aşısının güvenirliğini, aşının
normal çocuklara göre etkinliğini ve bu etkinliğin hastalık subtipleri, kullanılan ilaçlar ve
hastalık aktivite durumu ile ilişkisinin saptanmasını amaçladık.
7
GENEL BİLGİLER
Jüvenil İdiopatik Artrit (JİA); ağırlıklı olarak periferik artrit ile ortaya çıkan, endojen ya
da eksojen antijenlerin patogenezinde rol aldığı bağışıklık siteminde artmış yangısal yanıtla
belirginleşen süregen bir hastalıktır. Jüvenil idiyopatik artrit, tekil bir hastalık olmaktan çok
çeşitli klinik tabloların bir arada görülebileceği bir hastalıklar toplamıdır (15-16).
Tarihçe
JİA, birtakım eski hastalıkların yeni ortak adıdır. JİA, jüvenil romatoid artrit (JRA) ve
jüvenil kronik artrit (JKA) yerine geçen ve her iki eski tanımı da kapsayan bir terimdir. JİA,
yüzyıllar öncesinden beri bilinen bir hastalıktır. Yapılan arkeolojik çalışmalarda M.S. 1000
yıllarından kalma iskelet değişikliklerinin olduğu kronik artritli çocuk kalıntıları
bulunmuştur.Hastalığın 1500’lerde tanımlanmasına karşın özenli çalışmalar 1800’lerde Cronil
ve Diamestberg’in çalışmalarına kadar yapılmamıştır. 1890 yılında kronik artritli çocuklarda
büyüme bozuklukları iki araştırmacı tarafından ilk kez bildirilmiştir. Bunu izleyerek 1897’de
Dr. Geoerge F. Still tarafından yapılan çalışma ile çocuklardaki süregen artritin
yetişkinlerdeki romatoid artritten oldukça farklı olduğu gösterilmiştir. 1972 yılında Amerikan
Romatoloji Birliği (ACR), JRA olarak adlandırılan hastalığı klinik formlarına göre sistemik
başlangıçlı, oligoartriküler ve poliartriküler tip olmak üzere 3 alt tipe ayırmışlardır (17). Fakat
bu sınıflamanın hastalığın bazı tiplerini tam olarak açıklayamadığını düşünen Avrupalı
Pediatrik Romatologlar (EULAR) 1977 yılında hastalığı JKA olarak adlandırıp yeniden
sınıflandırdılar. Bu sınıflamaya göre hastalık, klinik formlarına göre oligoartriküler, RF
pozitif poliartriküler, RF negatif poliartriküler, jüvenil spondiloartropati, jüvenil ankilozan
spondilit, jüvenil psöriatik artrit ve iltihabi barsak hastalıkları ile ilişkili artrit olarak alt tiplere
ayrılmıştır. Uluslararası bir sınıflandırma oluşturmak amacıyla 1995 yılında Santiago’da
toplanan Avrupalı ve Amerikalı bilim adamları hastalığı Jüvenil İdiopatik Artrit olarak
adlandırıp International League Against Rheumatism (ILAR) sınıflamasını oluşturdular. Bu
sınıflamaya göre sistemik artrit, oligoartriküler, RF (-) poliartriküler, RF(+) poliartriküler,
uzamış oligoartriküler, entezitle ilişkili artrit, jüvenil psöriatik artrit ve diğer olmak üzere 8 alt
tipe ayrılmıştır (18-27).
8
Jüvenil İdiopatik Artrit Sınıflaması
Hastalığın ana tanısal ölçütleri, 16 yaşından önce başlayıp 6 haftadan uzun süren, en az
bir eklemi tutan artrit ve başka bilinen bir etiyolojinin ortaya konulamamasıdır. Artrit,
eklemde şişme, ısı artışı, hareket kısıtlılığı ya da kızarıklık olarak tanımlanır. Bu tabloya ağrı
da eşlik edebilir.İlk kez 1995 yılında ILAR Santiago sınıflama ölçütlerini geliştirdi. Daha
sonra bu sınıflama Durban sınıflama ölçütleri olarak gözden geçirilip düzeltildi ve 1998
yılında yayınlandı. Son olarak da 2001'de Edmonton düzenlenmesi ile yayınlandı. 16
yaşından önce başlayan (jüvenil), nedeni bilinmeyen (idiopatik) ve en az 6 hafta süren
artritlerin sınıflaması Durban sınıflama ölçütlerine göre aşağıdaki şekilde yapılmaktadır (2627) :
a. Sistemik artritler
b. Oligoartriküler
-Persistan oligoartritler
-Uzamış (extended) oligoartriküler
c. Poliartriküler
-RF pozitif poliartritler
-RF negatif poliartritler
d. Entezit ile ilişkili artritler
e. Jüvenil psöriatik artrit
f. Diğer artritler
-Üstteki kategorilere uymayanlar
-Üstteki kategorilerden birkaç tanesine birden uyanlar
Hastalık iki aşamada değerlendirilir. Başlangıç tipi derken ilk 6 aydaki tablo göz önüne
alınır. Hastalık seyir tipi saptanırken ise 6 aydan sonra tabloya eklenen değişiklikler ele alınır.
Örneğin tipik ateş, döküntü ile başvuran bir hastaya inceleme sonucu sistemik başlangıçlı JİA
tanısı konur. Ancak izlem sırasında hastanın sistemik bulguları gerileyip, beşten fazla
ekleminde artrit tabloya hâkim olabilir. O zaman sistemik başlayan ama poliartriküler devam
eden JİA’ den söz edebiliriz. Bu yaklaşım özellikle hastalığın prognozunu dolayısıyla
tedavisini belirlemede ve daha homojen alt gruplar oluşturmada önem kazanmaktadır.
9
Epidemiyoloji
Çocukların %7-8’i eklem ağrısından yakınırken bunların ancak %1’inde süregen artrit
gelişir.Jüvenil idiopatik artritin sıklığı ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Bu konuda
birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen hastalığın net bir insidans ve prevelans değeri
bulunamamıştır.Yapılan çalışmalarda çeşitli ülkelerde saptanan ortalama insidans 9,225/100.000 prevelans ise 12-113/100.000 bulunmuştur. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise
JİA prevelansı 64/100.000 olarak bulunmuştur (31). JİA ile ilgili olarak yapılan
epidemiyolojik çalışmalarda saptanan önemli bulgulardan birisi de hastalığın dağılımının ve
alt gruplarının özelikle farklı etnik gruplarda ve sosyoekonomik düzeylerde değişkenlik
göstermesidir. Gelişmiş ülkelerde JİA’nın özelikle kızlarda daha sık görülmesine karşın,
gelişmekte olan ülkelerde erkeklerde hastalık daha sık görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en
sık görülen JİA tipi ANA pozitifliği ve üveit varlığı ile süren oligoartrit iken, buna karşın
gelişmekte olan ülkelerde bu grup çok nadiren ortaya çıkmaktadır. Buna karşın, bize
benzeyen ülkelerde en sık görülen JİA tipi ise entezitle ilişkili artrit ve poliartriküler JİA
olmaktadır (18-42).
Etyopatogenez
JİA’nın etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Fakat iki ana neden üzerinde
durulmaktadır. Bunlardan birincisi hastalarda bulunan immünolojik yatkınlık, ikincisi ise
çevresel etkenlerdir. Çevresel nedenler içinde en çok suçlanan enfeksiyonlar olmakla birlikte
stres ve travma da etiyolojide önemli rol oynamaktadır. Hastalık enfeksiyonla ya da
postenfeksiyöz süreçte ortaya çıkabilir. Özelikle enterik enfeksiyonlar, Parvovirüs B19,
Rubella, Kabakulak, Hepatit B, Ebstein-Barr virüs ve Mikoplazma enfeksiyonunu izleyerek
söz konusu klinik tablolar ortaya çıkabilmektedir.Özelikle düşme sonrası oluşan oligoartrit
hasara bağlı yeni otoantikorların ortaya çıkmasına bağlanabilir. İmmünolojik yatkınlıkta en
çok suçlanan nedenler ise belirli doku gruplarının varlığıdır. Bu başlık altında en çok sözü
edilenler ise HLA B-27 ve HLA DR-4’tür.
Çeşitli nedenler ile uyarılmış olan T lenfositleri Th1 ve Th2’ye ayrılır. JİA’da baskın olan
Th1 hücrelerdir. Bu hücrelerden salınan mediatörler makrofajları uyararak inflamatuar
sitokinlerin (özelikle interlökin 1 ve 6, tümör nekroz faktör α) ve öncülerinin salınmasına yol
açmaktadır. Bu salınım sonucu ise hedef eklem üzerinde çeşitli inflamatuar olaylar
başlamaktadır. Eklemde oluşan inflamatuar etkileşim sonucu sinovit ve eklem içi sıvı
miktarında artma olmaktadır. Sinovit, villöz hipertrofi ve subsinovyal dokuda hiperemi ile
10
karakterizedir. Süregenleşmiş enflamasyon sonucu oluşan sinoviyal hipertrofi ve sinovit ise
pannus olarak adlandırılmaktadır (18-25).
Klinik Belirtiler
Çalışmamızda ILAR sınıflaması kullanıldığı için, bu sınıflamaya ait alt gruplardan
aşağıda söz edilecektir.
Sistemik JİA
Jüvenil idiopatik artritli hastaların yaklaşık %10-20’sini oluşturur. İntermittan karakterli
yüksek ateş ve diğer eklem dışı bulgularla karakterizedir. Kız erkek oranı eşittir.Etkilenen
çocuklar genellikle 4 yaşından küçük olmakla birlikte herhangi bir yaşta da görülebilir. Ateş
karakteristik olarak günde bir ya da iki kez 39,5 dereceye kadar yükselir. Daha sonra normale
hatta normalin altına iner. Ateş gün içinde sabah ve akşam olmak üzere 2 kez pik yapar.
Hastaların çoğunda ateşle beraber vücudun herhangi bir bölümünde çoğunlukla gövde ve
proksimal ekstremitelerde pembe renkli, ateşin düşmesi ile kendiliğinden sönen; bazen
kaşıntılı olabilen tipik olarak maküler, ortası soluk, bir santimetreden küçük döküntüler ortaya
çıkar. Koebner işareti pozitif olabilir. Ateş pikleri hastalığın başlangıç dönemlerinde tipik
olmayabilir. Çoğunlukla tedavi başlandıktan sonra karakteristik ateş pikleri görülebilir. Diğer
sistemik bulgular yorgunluk, irritabilite, uykuya eğilim ve kas ağrılarıdır. Bu belirtiler
genellikle ateşin yükselme döneminde görülür. Ateşin düşmesi ile bu yakınmalar kaybolur.
Hastaların çoğuna yakın bölümünde belirgin miyalji, artralji veya geçici artrit özellikle ateşli
epizot sırasında görülebilir. Bu belirtiler ateşin düşmesi ile geriler. Bazen hastalık sırasında,
bir kısmında persistan artritin görüldüğü multipl eklem tutulumunun olduğu hem küçük hem
de büyük eklemlerin tutulduğu poliartriküler tip gelişebilir. Başlangıçta oligoartriküler
olmasına rağmen zaman içinde hastalık çoğunlukla poliartriküler tipe dönüşür. Tutulan
eklemler, çoğunlukla diz, dirsek, el-ayak bileği ve kalça eklemleri olmakla birlikte küçük
eklemler de tutulabilir. Kalça eklemi tutulduğunda çoğunlukla bilateraldir ve destrüktif
gidişlidir. Hastaların çoğunluğunda kullanılan steroide, immobilizasyona, kötü beslenme ve
artmış sitokin düzeylerine bağlı olarak osteoporoz vardır. Poliartrit geliştikten sonra tipik ateş
ve döküntü atakları çoğunlukla kaybolur. Bu durumda hastalık poliartriküler tipten ayırt
edilemez. Bazen hastalık sistemik semptomlar dışında herhangi bir klinik belirti göstermeden
ataklar halinde yineleyebilir (ateş ve döküntü gibi). Daha az sıklıkta hastalarda tenosinovit,
sinoviyal kist, peritonit, miyokardit olmadan valvülit veya beraberinde miyokardit, pulmoner
11
parankimal hastalık, santral sinir sistemi tutulumu, renal tutulum, krikoaritenoid eklem
tutulumuna bağlı olarak stridor ve lenfödem gibi daha nadir klinik belirtilerle karşımıza
çıkabilir
(47).
Hastaların
yaklaşık
üçte
ikisinde
belirgin
lenfadenopati
ve/veya
hepatosplenomegali görülür. Yangısal sürece bağlı olarak karaciğer enzimlerinde hastalığın
aktif döneminde hafif yükseklik saptanabilir. Plörezi ve perikardit hastaların yaklaşık
%50’sinde görülür. Buna rağmen hastaların çoğu asemptomatiktir. Perikardit ve miyokardit
steroid tedavisine çok hızlı yanıt verir. Artrit ise bu semptomlara eşlik edebilir ya da haftalar
veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve tanıyı zorlaştırabilir. Sistemik artriti olan hastalarda
genellikle semptomların şiddeti daha belirgindir. Ancak nadiren ciddi ağrılar olur. Bu
durumda malignite şüphesi dışlanmalıdır. Sistemik artriti olan hastaların çoğu serozit ile
başvurabilirler. Bunların %33’ü perikardittir. Ateş ve diğer semptomlar nadiren aylarca
sürebilir ancak 6 aydan daha fazla sürekli olması nadirdir (18-25).
Sistemik JİA’li hastalarda belirgin lökositoz vardır. Bu sayı bazen 100.000/mm³’ü
aşabilir. Belirgin sola kayma vardır. C-reaktif protein (CRP), ferritin, C3, C4 düzeyinde
yükselme vardır. Hastalarda belirgin olarak normositik-normokrom ya da mikrositikhipokrom
kronik hastalık anemisi görülür. Belirgin anemi hastaların % 40’da görülür. Aneminin nedeni
demir eksikliği, inefektif eritropoez, yetersiz beslenme ve kullanılan ilaçlara bağlı olarak
ortaya çıkan gastrointestinal kayıp olabilir. Sistemik başlangıçlı JİA’lıların tamamında ANA
ve RF negatiftir. Eritrosit sedimantasyon hızı artmıştır, çoğunlukla 100 mm/saatten fazladır.
Tüketim koagülopatisi ve karaciğer fonksiyonlarında ciddi bozukluk görülebilir. Akut faz
reaktanı olan ferritin belirgin olarak artmıştır. Yüksek sedimantasyon hızı ve süregelen
enflamasyonun diğer bulguları eşliğindeki düşük ve hatta normal trombosit sayısı farklı bir
tanıyı (lösemi, sepsis) ya da tüketim koagülopatisi ile komplike olmuş JİA’yı
düşündürmelidir. Sistemik artriti olanlarda orta şiddette koagülopati görünürde sıktır. Ancak
hastaların küçük bir kısmında hastalığın erken döneminde makrofaj aktivasyon sendromu
(MAS veya Hemofagositik sendrom) gelişebilir. MAS yaşamı tehdit edici bir hastalıktır. Bu
hastalarda tipik olarak, orta/ağır DIC (trombositopeni, artmış fibrin yıkım ürünü, artmış fibrin
d-dimer, azalmış fibrinojen, uzamış protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanı)
vardır.MAS’lı hastalarda ayrıca belirgin olarak azalmış eritrosit sedimantasyon hızı, ağır
anemi, lökopeni, karaciğer fonksiyon bozuklukları görülür. MAS poliartritli hastalarda da
bildirilmiş ve özelikle EBV gibi viral enfeksiyonlar, NSAİD ilaçlar, intramusküler altın
preparatları ve sülfosalazine bağlı olarak gelişebileceği düşünülmektedir. MAS’ın görülmesi
için hastaların tipik sistemik başlangıçlı epizotta olmasına gerek yoktur. Hastalarda süregen
ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati ve ensefalopati vardır. Kesin tanı kemik iliği
12
aspirasyonu ve doku biyopsilerinde hemofagositozun gösterilmesi ile konur. Tedavi genellikle
destekleyicidir. Taze donmuş plazma ve trombosit süspansiyonları akut kanama durumlarında
verilir. Karaciğer fonksiyonları bozuk olduğu için K vitamini etkisizdir. Hastaların çoğu
intravenöz yüksek doz kortikosteroide 24-48 saatte dramatik olarak yanıt verir.
Kortikosteroidlere yeterli yanıt vermeyen hastalarda siklosporin A 5 mg/kg iv veya 8 mg/kg
oral yoldan verilebilir. Ancak siklosporin A tüm laboratuar bulguları normale dönene kadar
başlanmamalıdır. Enfeksiyona bağlı geliştiği düşünülen MAS’lı hastalarda IVIG yararlı
olabilir. (18-25,48)
Sistemik başlangıçlı JİA’lı hastalarda genellikle üveit görülmez. Ancak nadir de olsa
superior oblik tenosinovitle beraber görülebilir. Bu durum Brown sendromu olarak
adlandırılır. Ancak yine de yıllık kontrol mutlaka yapılmalıdır (43-46).
Amiloidoz Amerika’da nadir görülmesine rağmen, Avrupa’da %5 olarak bildirilmiştir.
Ülkemizde 1991 yılında Özdoğan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada bu oranın %16
olduğu bildirilmiştir (32). Biriken amiloid AA tipindeki amiloiddir.
Büyüme gelişme ve seksüel gerilik sıklıkla görülür. Bu durum aktif hastalık, yetersiz
beslenme ve kullanılan kortikosteroidlere bağlı olabilir. Ancak aktif hastalığın kontrol altına
alınması ve remisyonu ile birlikte normal büyüme yakalanabilir. JİA’lılarda mortalite oranı
Amerika’da %1’in altındadır. Ancak sistemik JİA’lılarda 15 yıllık sağkalım %86’yı
geçmemektedir (18-25) .
Oligoartriküler JİA
Yapılan çalışmalarda JİA’ların %61-76’sının oligoartriküler başlangıçlı tip olduğu
belirlenmiştir. Hastaların üçte ikisini kızlar oluşturur. Hastalık genellikle 1 ve 4 yaşları
arasında başlar. Oligoartriküler tip, hastalığın izlem süresinde yeni eklem tutulumu olup
olmamasına göre iki alt grupta değerlendirilir:
a. Persistan oligoartriküler JİA : 6 aydan sonra da tutulan eklem sayısı 4 veya daha az ise
hasta bu kategoride değerlendirilir.
b. Uzamış (extended) oligoartriküler JİA : 6 aydan sonra tutulan eklem sayısı giderek 5’i
aşarsa hasta bu gruba alınır (18-27).
Daha önce kullanılan EULAR sınıflamasına göre oligoartriküler form, başlangıç yaşına
göre erken ve geç başlangıçlı olmasına göre 2 alt gruba ayrılmaktaydı. Durban sınıflaması
ölçütlerinde sözü edilen oligoartriküler form erken tipe uymaktadır. Geç başlangıçlı olan, yani
6 yaşından sonra başlayan, erkek çocuklarda daha sık görülen, alt ekstremitede, özelikle
13
kalçalarda, genellikle asimetrik artrit yapan ve sık olarak HLA B27 ilişkisi gösterilebilen alt
grup, oligoartriküler başlığı altından alınıp entezit ile ilişkili artritler grubuna sokulmuştur.
Bunun nedeni bu grupta izlem sırasında seronegatif spondiloartropati özelikleri taşıyan
tabloların gelişmesidir.
Oligoartriküler JİA, ABD ve Batı Avrupa’dan bildirilen serilerin en büyük grubunu
oluşturmaktadır (%35-40). Buna karşılık Türk JİA popülasyonunda bu forma daha az
rastlanmaktadır (%16).
Oligoartriküler tutulum genellikle 6 yaşından önce başlar ve özellikle kız çocuklarında
görülür (kız: erkek oranı 5:1’dir). Nadiren başlangıç yaşı 7 yaşını geçer. Hastaların tümünde
RF negatiftir, %70 kadarında ANA pozitif bulunur. Daha çok alt taraf eklemleri asimetrik
olarak tutulur. En sık diz, ayak bileği hastalığa katılırken kalça tutulumu çok nadirdir. Küçük
eklemlerde de artrit görülebilir. Erken dönemde ufak eklem tutulumu hastalık seyrinde tutulan
eklem sayısının artabileceğini ya da sedef artropatisinin gelişebileceğinin habercisi olabilir.
Bazen sadece tek eklem tutulumu da olabilir. Eklem bulguları genellikle geriler, ciddi bir
fonksiyon kaybına yol açmaz. Yakınmalar sinsi veya ani başlangıçlı olabilir. İlk yakınma
genellikle istirahat sonrası topallamadır. Hasta genelde başlangıçta farkında değildir. Sabah
sertliği geçtikten sonra hasta koştuğunda topallama daha belirgin hale gelir. Eklemde şişlik,
kızarıklık, ısı artışı da görülebilir. Ateş, yorgunluk ve kilo kaybı gibi genel hastalık belirtileri
nadiren görülür (18-27).
Bu grupta temel sakatlık nedeni eklemden çok göz tutulumudur. Çocukların ortalama
dörtte birinde sinsi olarak başlayan kronik ön üveit (iridosiklit) ortaya çıkmaktadır. Erken tanı
konmaz ve tedavi edilmezse band keratopati, katarakt ve körlük gelişebilir. Ancak elimizde
göz tutulma riski taşıyan çocukları önceden belirleme olanağı vardır. Bu çocukların %95’inde
ANA pozitif olarak bulunmaktadır. Bu ilişki gösterildiğinden beri üveite bağlı ciddi görme
kaybı anlamlı olarak azalmıştır. Erken dönemde yakalanan üveitler genellikle yerel tedaviye
yanıt vermekte, hastaların ancak ufak bir kısmında sistemik tedavi gerekmektedir. Türk JİA’li
hastalarda üveit sıklığı ve ANA pozitifliği Batı ülkelerine göre daha azdır (18-20, 32, 49-57).
Genel büyüme geriliği nadirdir. Ancak tutulan eklemdeki hasarın şiddetine bağlı olarak
ekstremiteler arası belirgin uzunluk farkı görülebilir. Oligoartritli hastaların yaklaşık %20’i 5
yıl içinde nüks eder. Bu nedenle oligoartrit durumunda intraartiküler steroid kullanımı
gündeme gelmiştir.
Oligoartriküler erken başlangıçlı hastaların %70’inde ANA pozitifliği olmakla beraber
RF genellikle negatiftir. Hastalığın akut epizodik dönemi dışında akut faz yanıtı belirgin
değildir. Aktif artrit durumunda hafif anemi ve lökositoz görülebilir.
14
Uzamış Oligoartrit
Bu gruba giren hastalar daha önceki sınıflamalarda oldukça ciddi sorun oluşturmakta idi.
Hastalık başlangıcında oligoartriküler tipte eklem tutulumu olan fakat ne ANA pozitifliği ne
de üveiti saptanan ve çoğunlukla da erkek olan bu çocukların hangi başlık altında toplanacağı
belirsizdi. Bu grup çocukların en ilginç özelliklerinden birisi de bu hastaların belli bir süre
sonunda poliartriküler tutulum göstermeleridir. Bu grupta yer alan hastaların özgün bir
labarotuar verisi yoktur. Bu grup olgular çoğunlukla metotreksat tedavisine oldukça olumlu
yanıt verirler (18-25).
Poliartriküler JİA
Hastaların %30-40’ı bu gruptadır. Hastalarda 5 veya daha fazla eklem tutulumu vardır.
Hastaların yaklaşık %75’i kızdır. Hastalık 1-3 ve 8-10 yaşlarında yoğun olarak görülür. Bu
gruptaki olgular RF pozitif ve RF negatif olmak üzere 2 alt sınıfa ayrılır. RF negatif hastalık
tüm JİA’lıların %20-30’unu, RF pozitif hastalık ise %5-10’unu oluşturur. RF negatif poliartrit
herhangi bir yaşta görülebilir. Ancak çoğunlukla erken çocukluk yaşlarında görülür. RF
pozitif poliartrit ise 8 yaştan önce nadirdir. Her iki grupta da kızlar daha çok etkilenir. RF
pozitif olan hastaların %80’i erişkin tip romatoid artrite benzer. Bununla beraber RF negatif
olan olguların ancak %20’si erişkin tip romatoid artrite benzer. Her iki gruptan hastaların tipik
olarak hafif ateş, yorgunluk, hafif kilo kaybı ve anemiye ait bulgu ve semptomları vardır.
Ayrıca hastalarda orta derecede hepatosplenomegali ve hafif düzeyde büyüme geriliği
görülebilir. Herhangi bir sinoviyal eklem tutulumu görülebilir. Ancak lumbotorasik eklem
tutulumu çoğunlukla yoktur. Artrit başlangıçta simetrik olabilir, bazen de asimetrik poliartrit
görülebilir. Başlangıçta bir kaç eklem tutulumu şeklinde başlayıp zamanla poliartrit şeklini
alır. Elin küçük eklem tutulumu (özelikle proksimal küçük eklemler ve metakarpofalengeal
eklemler) ve el bileği eklemlerinin simetrik olarak tutulumu tipiktir. Aynı zamanda ayakların
küçük eklem tutulumu daha az sıklıkla da olsa görülebilir. Daha büyük eklem tutulumu, kalça,
boyun, omuz, temporomandibuler eklem tutulumu hastaların yaklaşık %50’sinde görülebilir.
Zamanla servikal spinal eklem tutulumu füzyonlara, C1 ve C2 subluksasyonlarına ve buna
bağlı spinal kord basısına bağlı semptomlar görülebilir. Kalça tutulumu özellikle ağır olabilir
ve 20 yaşından önce eklem replasmanına ihtiyaç duyulabilir.
Başlangıçta üveit olmamakla birlikte hastaların %5’inde üveit gelişebilir. Bu nedenle
hastalara rutin olarak her 6 ayda bir yarık lamba ile göz muayenesi yapılmalıdır. Seronegatif
15
hastalarda yakınmalar ani başlangıçlı ya da sinsidir. Genellikle erken çocukluk yaşlarında
görülür. Sistemik hastalığa özgü olan ateş ve döküntü genelde görülmez. Tutulan eklemde
şişlik, kızarıklık, ağrı ve hareket kısıtlılığı belirgindir. Ancak destrüksiyon çoğunlukla
görülmez. Bu hastaların yaklaşık %25’inde ANA pozitif olabilir. Bu hastalarda başlangıçta
RF negatiftir ve hastalık süresince negatif seyreder.
Seropozitif poliartritli hastalarda da yakınmalar ani ve sinsi başlangıçlı olabilir. Bu grup
tüm JİA’lı hastaların %5’ini oluşturur. Bu grup hastalar çoğunlukla 8 yaşından büyük
çocuklardır. Subkutan nodüller genellikle basınca maruz kalan yerlerde daha belirgin olarak
görülürler. Histolojik olarak bu nodüller erişkin romatoid artritteki nodüllere benzer. Nodüller
spontan olarak gerileyip tekrar ortaya çıkabilir. Nodül varlığı RF titresi ile paraleldir.Bazı
hastalarda romatoid vaskülit kendini çoğunlukla alt ekstremitelerde ülseratif lezyonlar
şeklinde gösterir. Bu durum romatoid faktör, İmmünglobulin ve immun komplekslerin damar
duvarına oturması sonucu görülür. Eklemlerde destrüksiyon ilerleyicidir ve çoğunlukla bir yıl
içinde kalıcı deformite bırakır. Nadiren hastalarda lökopeni ve splenomegalinin eşlik ettiği
Felty sendromu veya Sjögren sendromuna ait bulgular eşlik edebilir. Ancak son iki durum
çoğunlukla erişkin romatoid artrite eşlik eder. Bu hastaların hemen hepsinde RF, yaklaşık
yarısında da ANA pozitiftir.
Poliartriküler tip JİA’de genellikle süregen enflamasyona bağlı olarak orta derecede
kronik hastalık anemisi vardır. Aktif hastalık döneminde genellikle orta derecede
lenfadenopati ve hepatosplenomegali vardır. Hastalığın aktivitesinin derecesine göre belirgin
olarak büyüme gelişme geriliği görülebilir. Karaciğer enzimlerinde hastalığın aktivitesi ve
kullanılan tedaviye bağlı olarak yükseklik olabilir. Aktif hastalığın ortadan kalkmasıyla
normale döner (18-25).
Entesitle İlişkili Artrit
Bu grupta yer alan hastalar özelikle son 20 yıldan bu yana pediatrik romatolojinin
önemli tartışma konularından birisini oluşturmaktadır. Çünkü bu çocuklar hem JİA
özeliklerini hem de jüvenil spondiloartropati özelliklerini taşımaktadırlar. Bu grupta yer alan
hastaların tanımlanması amacı ile bugüne dek Tip 2 oligoartriküler JİA, geç başlangıçlı JKA,
SEA (seronegatif entesopati ve artropati) sendromu, HLA B27 ile birlikte olan artropati ve
erken jüvenil spondiloartropati tanımlarının kullanılması önerilmişse de artık bu grubu
sınıflamada entezitle ilişkili artrit (EİA) tanımı kullanılmaktadır. Bu çocuklar doğrudan
ankilozan spondilit ya da iltihaplı barsak hastalığına spondilartrit tablosu ile başlamayan
16
ancak zaman içinde spondilartritlerden birine dönüşme olasılığı taşıyan olgulardır. Batı
serilerinde %15-20, ancak ülkemizde %30-40’lara varan sıklıkta karşımıza çıkmaktadır.
EİA çoğunlukla erkek çocuklarda görülür ve 10 yaşından sonra ortaya çıkar. Bu grupta
yer alan çocukların en önemli özellikleri RF ve ANA’larının negatif olması, entesopatilerinin
ve alt ekstremite artrit ya da artraljilerinin olmasıdır. Hastaların yaklaşık %60’ında HLA B27
pozitif olarak saptanır (18-25).
Entesopati, tendonların kemiğe yapışma yerinde oluşan enflamasyondur. En çok aşil
tendonu etkilenir. Çoğunlukla topuk ağrısı ya da ilgili tendon bölgesinde belirginleşen ağrı ve
duyarlılık ile ortaya çıkar. Fakat entesopati sadece jüvenil spondiloartropatilere özgü bir bulgu
değildir. Diğer JİA’lerde hatta SLE’de bile görülebilir. Ayrıca Ailevi Akdeniz Ateşi’nin gidişi
sırasında da hastaların ortalama %11’inde entesopati ve spondiloartropati kliniği
görülebilmektedir.
Bu grup hastalarda görülebilen eklem tutulumu çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen,
asimetrik ve oligoartriküler tiptedir. Hastalarda artritin ortaya çıkışını ateşli hastalıklar ya da
travma provoke edebilir. Oligoartriküler JİA’dan ayıran en önemli farkı ise kalça ekleminin
de çok sık olarak etkilenebilmesidir. Hastalık başlangıcında alt ekstremiteye yerleşen, uzun
süren artralji de tabloya eklenebilir. Aksiyal iskelet sisteminde tutulum nadirdir. Eklem
tutulumu NSAİ ilaçlara hızla yanıt verir. Artropati yineler tarzda sürebilir ve bazen de uzun
süren tam ya da parsiyel remisyonlar olabilir. Eklemlerde sekel oluşma oranı diğer gruplara
göre oldukça azdır.
Hastalığın gidişini etkileyen en önemli gösterge HLA B27 pozitifliğidir. HLA B27 pozitif
olan olgularda ankilozan spondilite dönüşme oranı oldukça yüksektir ve hastalık sık
yinelemeler ile sürer. Hastalık başlangıcında EİA ya da benzer tanı alan hastaların %90’ının
10 yıl sonra ankilozan spondilite dönüştükleri 2 farklı çalışmada gösterilmiştir. İlkinde
1982’de SEA sendromunun tanımlandığı 39 olgu ortalama 11 yıl sonra değerlendirilmiş ve
bunların 36’sında ankilozan spondilit geliştiği gösterilmiştir. Benzer verileri Meksikalı
araştırmacılar da göstermişlerdir. Bundan ötürü EİA’in aslında jüvenil spondiloartropatilerin
erken dönemi olduğunu savunan ve bu grup hastalıkların JİA başlığı altında değil, spondilitler
içinde değerlendirilmesini öneren araştırmacılar vardır.
Akut semptomatik üveit entezitle ilişkili artritli hastaların yaklaşık %10-20’sinde görülür.
Üveit akut, ağrılı ve fotofobik iritis, sklera ve konjunktivanın belirgin kızarıklığı ile
karakterizedir. Üveit tek taraflı ve ataklar halinde belirginleşebilir. Hatta iskelet
yakınmalarından önce kendini gösterebilir. Tutulan eklemler ayak bileği, kalça, diz ve
17
metatarsofalengeal eklemlerdir. Akut anterior üveitin HLA B27 pozitif olan hastalarda
gelişme olasılığı daha yüksektir (32, 43-46, 49).
Jüvenil Psöriatik Artrit
Sedef artropatisi daha önce seronegatif spondilartritler grubunda ele alınmaktaydı.
Giderek daha iyi tanımlanması sonucu, kendi ismi ile anılabilecek kadar belirleyici özelikleri
olduğuna karar verildi. Sadece spondilit ve sakroileit ile seyreden tipi yine jüvenil
spondiloartropatiler arasında değerlendirilmektedir. Genellikle 9-12 yaşlar arasında başlar ve
kız çocuklarında daha sık görülür (kız:erkek oranı 3:2’dir). Southwood’un (58) önerdiği
jüvenil psöriatik artrit (JPsA) tanı ölçütleri şöyledir: Majör olanlar artrit ve tipik sedef
plakları, minörler ise daktilit, yüksük tırnak, sedefe benzer döküntü, ailede sedef öyküsünün
bulunmasıdır. Kesin JPsA tanısı için 1 majör ve 3 minör ya da 2 majör kriter gerekmekte,
olası tanı için ise 1 majör ve 2 minör kriter yetmektedir. Artrit %50 olguda cilt lezyonlarından
önce ortaya çıkar. Eklem tutulumu değişik tablolar gösterir. Tipik olarak küçük eklemleri
tutan asimetrik bir oligo- veya poliartrit olarak başlar. Distal interfalengeal (DİF) eklem
tutulumu sedef artritini düşündürür. Genellikle bir ya da birkaç parmağın hem MCF, hem PİF
ve DİF eklemi tutulur ve sosis parmak denilen görüntü ortaya çıkar. Bu görüntü artrit yanında
fleksör tenosinovit ile de oluşur. Hastaların %20-40 kadarında bu klinik tablo vardır.
Etkilenen parmakta tırnaklarda çukurcuklar görülür (nail pitting). Bazı hastalar ise seropozitif
poliartriküler JİA’dekine benzer simetrik poliartrit ile karşımıza gelebilir. Hastaların bir
bölümünde ise sakroileit ve spondilit tipi tutulum olabilir. Sakroileit genelde tek taraflıdır.
Jüvenil psöriatik artritte aksiyel tutulum erişkinlere oranla azdır. Erişkinlerden bir farkı da
artroplasti gerektiren kalça tutulumunun çocuklarda daha fazla olmasıdır.
Sedefin deri bulguları bazen çok belirgin ve yaygın olabilir. Ancak bazı olgularda
özellikle aramak gerekebilir. Tipik olarak sedef plakları eklemlerin ektansör yüzlerine, saçlı
deriye, umbilikal çukura, perineye yerleşir.Tırnaklardaki sedef bulguları oldukça tipiktir.
Yüksük tırnak görünümü, subungual keratoz, onikoliz gibi değişiklikler artritle seyreden sedef
olgularında %60 oranında görülmesine karşılık, artrit olmayanlarda %30-40 kadardır. Kronik
ön üveit JPsA’da %17 oranında görülmekte ve bunların %60-70’inde ANA pozitif olarak
bulunmaktadır. O nedenle 3-6 ay aralarla biomikroskopla göz muayenesi gerekmektedir (1825, 49, 58, 59).
18
TANI
JİA tanısı tamamı ile klinik ölçütlere göre yapılır. JİA tanısının konulabilmesi ve tam
klinik tablonun oturması bazen uzun bir zaman dilimi alabilir. Hastalar başlangıçta farklı
tanılar ile izlenebilir. Hastalığın özgün bir laboratuar verisi yoktur. Laboratuar verileri
yalnızca ayırıcı tanıda, alt grupları ayırmada ve izlemde yardımcı olmaktadır. Tanıda mutlaka
her hastaya göz ön kamara muayenesi yapılmalıdır. JİA’de en büyük sorun tanı
konulmasından çok hastalık aktivitesinin nasıl değerlendirileceği konusunda yaşanmaktadır.
Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde ailenin ve çocuğun kendini nasıl hissettiği, aktif
eklem sayısı, anemi düzeyi, trombosit sayısı, sedimantasyon hızı, Steinbrocker skoru ve
hekim değerlendirme skoru kullanılmakta ise de hiçbirinin aktiviteyi tam olarak ortaya
koymadığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bunu izleyerek özellikle 1990’lı yıllar boyunca
JİA’lı çocuklar için sağlık değerlendirme yöntemleri üretilmiştir. Bu konuda kullanımda olan
JAFAR (Jüvenil Artritis Functional Assesment Report) , JAFAS (Jüvenil Arthritis Functional
Assesment Scala) ve CHAQ (Childhood Health Assesment Questionnaire) testleri
bulunmaktadır (18-25). JİA' daki kullanımda CHAQ testi özellikle çok etkin olarak
saptanmış, daha sonra bu testin çeşitli dillerdeki dönüşümleri yapılmış ve kullanılmaya
başlanmıştır (60).
Tablo I: Jüvenil idiopatik artritte sınıflama ve tanımlandırma
Hastalık
1-Sistemik artrit
a-Kesin
b-Olası
2-RF negatif
Poliartrit
Ölçütler
Tanımlayıcılar Dışlanacak hastalıklar
1-En az 2 hafta süren
1-Başlangıç yaşı
1-Yenidoğan
gösterilmiş, pik yapan ateş
başlangıçlı
2-Eritamatoz döküntü
2-Artritin gidişi
multienflamatuar
a-oligoartriküler
hastalık
b-poliartriküler
2-Periodik
c-Yinelemeyen tip
sendromlar
(özellikleailesel
3-Artrit
3-Hastalık gidişi
Artritin olmadığı durumda
4-Pozitif ANA
Akdeniz ateşi )
yukarıdaki ikisine ek olarak
3-İlaç duyarlılığı
1- Yaygın lenf bezi
5-Pozitif RF
büyüklüğü
2- Hepatomegali ya da
splenomegali
3-Serosit
Hastalığın ilk 6 ayında 5 ya
da daha fazla eklemin artriti
19
1-Başlangıç yaşı
2-Artrit dağılımı
a- Simetrik
b- Asimetrik
3- Pozitif ANA
4- Üveit
Pozitif RF
3-RF Pozitif
Poliartrit
4- Oligoartrit
1-Hastalığın ilk 6 ayında 5
1-Başlangıç yaşı
ya da daha fazla eklemin artriti
2-3 aylık süre dışında en
2- Artrit dağılımı
az 2 kez saptanan pozitif
a- Simetrik
RF
b- Asimetrik
3-Pozitif ANA
Hastalığın ilk 6 ayında 1-4
eklemin tutulduğu artrit
1- Başlangıç yaşı
Ailede psoriasis
öyküsü
1- Ailesel
psoriasis
2- Ailesel
spondiloartropati
2- Artrit dağılımı
a- Büyük eklemler
b- Küçük eklemler
c- Ağırlıklı üst eksremitenin
tutulduğu
d- Ağırlıklı alt
ekstremitenin
tutulduğu
3- Pozitif ANA
3- Pozitif RF
4- Üveit
5- Uzamış
oligoartrit
6- Entezitle
ilişkili artrit
1-Hastalığın ilk 6 ayında 1-4
eklemin tutulduğu artrit
2- Hastalığın ilk 6 ayında
sonra 5 ya da daha fazla
eklemin tutulduğu artrit
Artrit ya da entesitin birlikte
olduğu ya da her birinin
aşağıdakilerden en az ikisi
ile birlikte olduğu durum:
1- Sakroilyak eklem
duyarlılığı
2- Inflamatuar bel ağrısı
1- Başlangıç yaşı
2- Artrit dağılımı
a-Büyük eklemler
b-Küçük eklemler
c-Ağırlıklı üst
ekstremitenin
tutulduğu
3- Pozitif ANA
4-Üveit
1- Ailesel
psöriasis
2- Pozitif RF
1- Başlangıç yaşı
1- Pozitif ANA
2-Artrit dağılımı
2- Pozitif RF
a- Büyük eklemler
b- Küçük eklemler
3-Inflamatuar
c- Ağırlıklı üst
barsak
ekstremitenin
hastalığı artriti
tutulduğu
d- Büyük, küçük
eklem tutulum
farkının olmadığı
e- Aksiyel iskelet sistemi tutulumu
7- Psöriatik artrit Artrit ve psöriasis ya da artritle birlikte
psöriasisin aile öyküsü ile birlikte
1- Daktilit
2- Tırnak bozuklukları(yenik ya da onikoliz)
20
Pozitif RF
TEDAVİ
Tüm romatizmal hastalıklarda olduğu gibi JİA tedavisi de bir ekip işidir. Bu ekipte
pediatrik romatolog, fizyoterapist, ortopedist, çocuk psikiyatristi ve hasta ailesi aktif olarak
yer almalıdır. Tedavinin tıbbi boyutunda öncelikli amaç ağrının geriletilmesi ve hastalık
aktivitesinin baskılanmasıdır. Tedavide tüm romatizmal hastalıklarda kullanılması önerilen
piramit şeması kullanılabilinir. Başlangıçta tedavide aspirin veya NSAİİ kullanılmaktadır.
Çocuklarda en sıklıkla kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ibuprofen, indometazin,
tolmetin ve naproksen sodyumdur. Bu ilaçlar öncelikle 12 yaş altı çocuklarda
kullanılmaktadır. Çoğu oligoartrit yalnızca NSAİİ tedavisine dramatik yanıt verir. Bu ilaçlar
düşük dozlarda analjezik etkiyle ağrıyı azaltırlar, ancak yüksek dozlarda antiinflamatuar etki
gösterirler. Yüksek dozlarda siklooksigenaz enzimini inhibe ederek prostaglandin oluşumunu
engellerler. Ayrıca fosfolipaz C inhibisyonu, oksijen radikallerinin oluşumunun engellenmesi
ve
inflamatuar
sitokinlerin
haberci
RNA'
larının
transkripsiyonunu
engelleyerek
antiinflamatuar etkinlik gösterirler. Tedavinin ilk 1-3 günü ağrının azalması şeklinde yanıt
alınır. Ancak antiinflamatuar yanıt 1-3 ay kadar uzun sürebilir. Yan etkileri anoreksi, gastrit,
gastrointestinal kanama, daha az sıklıkla hepatik, renal ve santral sinir sistemine ait yan
etkilerdir. Gastrik yan etkileri azaltmak amacıyla yiyeceklerle alınmalı, sukralfat, misoprostol,
antiasit ve histamin-2 reseptör antagonistleri kullanılmalıdır. Yüksek doz NSAİİ alan hastalar
dışkıda gizli kan, karaciğer fonksiyonları ve böbrek fonksiyonları açısından 3-6 aylık aralarla
takip edilmelidir (18-25, 61, 62). Tablo II’ de en sık kullanılan NSAİİ ilaçların doz ve
kullanım aralıkları verilmiştir.
Fakat tedavide çoğunlukla NSAİİ yalnız başına etkili olamadıkları için diğer uzun etkili
ve daha güçlü antiinflamatuar ilaçlara gereksinim duyulur. Özellikle oligoartrit ve entezitle
ilişkili artritlerde sulfosalazinin etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.Yukarda anlatılan
NSAİİ’lara ek olarak 5-lipoksigenazı inhibe ederek, lökotrien sentezini de engelleyerek
antiinflamatuar etkinlik gösterirler. Bu nedenle oligoartrit ve entezitle ilişkili artritli hastalarda
sık kullanılmaktadır. Tedaviye yanıt birkaç hafta içinde alınır. Yan etkileri, alerjik
reaksiyonlar, kemik iliği baskılanması,gastrointestinal şikayetler, geriye dönüşlü oligospermi,
hepatik ve renal toksisitedir. Başlangıç dozu 10-20 mg/kg/gün olup haftalar sonra 30-50
mg/kg/gün’e çıkılır (18-25).
21
Kortikosteroidler antiinflamatuar ilaçlar içinde en etkili olandır. Ancak yan etkilerinin
fazla olması ve destrüktif eklem hasarını belirgin olarak önlememeleri nedeniyle kullanımı
sınırlıdır. oligoartriküler tip hastalıkta özelikle monoartrit olarak kendisini gösteren büyük
eklem tutulumunda intraartiküler steroid kullanımı oldukça faydalıdır. Bu amaçla
metilprednizolon asetat ya da triamnicolon heksasetonid kullanılmaktadır. Bu şekille sistemik
yan etkilerden korunmuş olunur. Tedaviye yanıt genellikle yavaş olarak gelişir. Aynı ekleme
yineleyen intraartiküler steroid enjeksiyonu gerektiğinde aradan 3-4 aylık bir sürenin geçmesi
gereklidir (18-25, 63).
Sistemik tip artrit grubunda NSAİİ 'lara yanıt alınmadığından steroidlerin oral veya
parenteral kullanımı sistemik bulguları belirgin olarak geriletir. Eklemdeki ağrı, şişlik,
duyarlılık veya hastalıkla ilişkili kardit, hepatit, pulmoner hastalığa ek olarak ateş, kaşeksi ve
anemi gibi bulgular steroid tedavisine anlamlı yanıt verirken, eklemlerdeki destrüktif olaylar
çoğunlukla devam eder. Sistemik steroidlerin kullanılmasına bağlı olarak büyüme geriliği,
glikoz intoleransı, şişmanlık, hirsutizm, osteopeniye bağlı patolojik kemik kırıkları ve
vertebral kolaps, oküler katarakt oluşumu, hiperlipidemi, hipertansiyon, immunsupresyon,
psişik durumda bozulma ve miyopati gibi yan etkiler görülebilir. Ancak hastalığın aktif süreci
kontrol altına alındıktan sonra düşük doz veya gün aşırı doz yan etkilerin görülme sıklığını
22
azaltır. Kardit veya perikardite bağlı gelişen konjestif kalp yetersizliği veya tamponad
durumunda 1-2 mg/kg/gün verilebilir. Bunun dışında genellikle 1 mg/kg/günden az verilir.
Hastanın yakınmalarının ve fizik bulgularının azalmasına bağlı olarak doz azalması
yapılabilir. Nadir durumlarda 30 mg/kg gibi yüksek dozlarda pulse steroid kısa süreli şiddetli
sistemik hastalığı baskılamak için parenteral yolla kullanılabilir (18-25).
Yukarıda anlatılan ilaçlara yanıtın alınmadığı sistemik, destrüktif poliartrit ve psöriatik
artrit durumlarında tedaviye metotreksat eklenebilir. Düşük dozlarda interlökin-1 yapımını ve
birçok hücresel fonksiyonları inhibe ederek antiinflamatuar etkinlik göstermektedir. Çoğu
hasta tedaviye başlangıcın ilk 2-3 haftasında yanıt verir. Ancak tedaviye yanıt bazen uzun
sürebilir. Boş mideye alındığında çabuk emilir. Subkutan veya intramusküler 10 mg/m2/hafta
kullanılır. Bulantı, kusma, oral ülser, orta derecede saç dökülmesi gibi yan etkiler 1
mg/kg/gün folinik asit kullanılarak azaltılabilir. Hepatit, karaciğer fibrozu, fertilitenin
olumsuz etkilenmesi gibi yan etkiler ilaç kesildikten kısa bir süre sonra düzelir. Hastalar bu
yan etkilerden dolayı rutin olarak karaciğer fonksiyon testleri, albümin seviyesi, protrombin
zamanı ve tam kan sayımı açısından yakın izlenmelidir.
Daha önce kullanılmakta olan altın tuzları, D-penisilamin ve hidroksi klorokin gibi uzun
etkili ilaçlar artık kullanılmamaktadır. Özellikle metotreksata yanıt vermeyen olgularda yeni
tedavi seçenekleri ortaya konulmaktadır. Bu konuda en çok dile getirilenler TNF bağlayıcısı
olan etanersept ve infliksimabdır. Bu iki ilacın etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.
Ancak bu ilaç ülkemizde henüz yeni kullanıma girmiştir (18-25).
Anti-TNF
ilaçlar
RA’in
klinik
bulgu
baskılanmasında, sakatlığın önlenmesinde,
ve
semptomlarının
etkili
bir
şekilde
yaşam kalitesinin arttırılmasında, eklem
harabiyetinin önlenmesinde etkili olduğu bulunmuştur. Günümüzde anti-TNF ilaçlar RA
dışındaki romatizmal hastalıklarda da kullanılmaktadır. Bu ilaçların klinik endikasyonlarını
genişletmeye yönelik çalışmalar hızla devam etmektedir. Diğer tüm ilaçlarda olduğu gibi bu
ajanlarda da etkinliğin yanı sıra yan etkiler açısından güvenirlik önemli bir konudur. AntiTNF ilaçların yan etkilerini; enfeksiyonlar (genel ve fırsatçı) ve enfeksiyon dışı bulgular
(demiyelinizan hastalık, lupus benzeri klinik tablo, konjestif kalp yetmezliği, lenfoma gibi
maligniteler...) olmak üzere ikiye ayırabiliriz. Anti-TNF monoklonal antikorlar (infliksimab,
adalimumab) ve solubl TNF reseptörleri (etanersept, onersept ve lenersept) hem solubl hem
de membrana bağlı TNF’leri bağlamaları ve böylece onların fonksiyonlarını bloke etmelerine
karşın etki mekanizmaları açısından aralarında önemli farklar olduğu gösterilmiştir. Anti-TNF
monoklonal antikorlar sadece TNF-α’yı bağladığı için TNF-α ve ona bağlı sitokinlerin
aktivitelerini baskılarlar. Solubl reseptörler ise TNF-α’nın yanı sıra makrofajlar ve T
23
hücrelerinden salgılanan lenfotoksin-α (LT-α) veya eski adıyla TNF-β’yı da bağlarlar.
Olasılıkla LT-α’nın majör rol oynadığı bilinen juvenil idiyopatik artrit (JİA) tedavisinde
etanerseptin etkili olmasında bu özellik önemlidir (107).
Klinik çalışmalarda, JİA’in tedavisinde sadece etanerseptin etkili olduğu gösterilmiştir
(103,104). JİA’li hastalarda yapılan bir çalışmada 2 yıllık takip sonunda hastaların %69’da
%30, %67’de %50 ve %57’de %70 iyileşme sağlanmıştır. JİA’li hastaların tedavisinde
infliksimab ve adalimumab ile yapılmış çift kör, plasebo kontrollü çalışma yoktur. İnfliksimab
ile yapılan açık bir çalışmada JİA’li hastaların tedavisinde yüksek oranda başarısızlık rapor
edilmiştir (105). JİA’in patogenezi bazı yönleriyle RA’den farklıdır. Örneğin JİA’in
patogenezinde LT-α önemli rol oynamasına karşın, bu sitokinin RA’in patogenezindeki
fonksiyonu belli değildir (106). Monoklonal antikorlar (infliksimab ve adalimumab) sadece
TNF-α’yı bağlamalarına karşın, etanersept hem TNF-α hem de TNF-β’yı bağlamaktadır.
Belkide bu nedenle JİA tedavisinde etanersept daha etkin bulunmuştur. Etanersept genelde
haftada iki kez 0,4 mg/kg/doz subkutan veya 0,8 mg/kg/doz haftada bir kez subkutan olarak
uygulanır.
24
HEPATİT B VİRÜSÜ
HBV, Hepadnaviridae ailesinde yer alan bir DNA virüsüdür. Fakat DNA virüsü oldukları
halde retrovirüslerin replikasyon yöntemlerini kullanırlar. HBV, halen in vitro üretilememiş,
ama genomu bakteri, maya ve memeli hücre vektörlerinde klonlanmıştır (64).
HBV genomu 1974 yılında William S. Robinson tarafından izole edilmiştir. HBV
DNA’sı 3200 nükleotidli sirküler bir DNA molekülüdür (64).
HBV insanlarda hastalığa neden olan en küçük virüstür. Virüsün en önemli özelliği
genomu oluşturan sarmalların asimetrik olmasıdır. Tamamlanmamış asimetrik sarmal
mRNA’ya komplementerdir. Tamamlanmamış pozitif sarmal ise daha kısadır (65).
HBV Epidemiyolojisi
HBsAg ve anti-HBs gibi serumda kalıcı göstergelerinin varlığı sayesinde HBV
enfeksiyonunun prevelansı çok iyi araştırılabilmiştir. Enfeksiyonun dağılımı çeşitli coğrafi
bölgelerde çok değişkenlik gösterir. HBV göstergeleri ve taşıyıcıların prevelansı dikkate
alınarak dünya; düşük, orta ve yüksek endemisite bölgelerine ayrılmıştır.
HBV endemisitesinin düşük olduğu bölgeler Kuzey Amerika, Avustralya, Batı ve Kuzey
Avrupa ülkeleri gibi gelişmiş ülkelerdir. Prevelans %1’in altındadır(66,67). Enfeksiyon
çoğunlukla adolesan ve yetişkinlerde görülür, vakaların 2/3’ü 15-29 yaş grubundadır. Cinsel
temas ( %35 ) en önemli bulaşma nedenidir. Genel popülasyonda Hepatit B insidansı düşük
iken homoseksüeller, çok partnerli heteroseksüeller ve IV uyuşturucu bağımlıları gibi risk
gruplarında ve bazı etnik gruplarda enfeksiyon endemiktir.
Ortadoğu, Akdeniz havzası, Güneydoğu Avrupa, Orta-Latin Amerika, Rusya ve Japonya
gibi orta endemisite bölgelerinde HBsAg taşıyıcılık oranı % 2-7 arasında değişmektedir.
Türkiye de bu grupta yer alır. Bu bölgelerde enfeksiyon en sık çocuklarda ve yetişkinlerde
görülür. Bu bölgelerde taşıyıcı annelerdeki düşük oranda HBeAg pozitivitesi nedeniyle
perinatal bulaş nadirdir. Bu durum Türkiye içinde geçerlidir (68). En önemli bulaş horizontal
yoldur.
Asya ve Afrika gibi endemik bölgelerde HBV enfeksiyonunun epidemiyolojik paterni
oldukça farklıdır. 10 yaşına kadar nüfusun % 70- 90’ı enfekte olmaktadır. HBV ne kadar
erken alınırsa, asemptomatik enfeksiyon ve taşıyıcılık o kadar fazladır. Asya’da perinatal
bulaşma daha önemli iken Afrika’da bulaşma daha çok 1 yaşından büyük çocuklarda aile içi
horizontal yolla olmaktadır (Tablo-4).
25
TABLO-4 : Dünyada HBV’nün endemisi (66,67,69)
Endemisinin benzer olduğu bölgelerde bulaşma yolları risk grupları açısından farklılık
gösterir. Sağlıklı bireyler arasında taşıyıcılık oranı; tropikal bölgelerde ılıman bölgelerden,
erkeklerde kadınlardan, genç çocuklarda yetişkinlerden, kırsal kesimde şehirden ve bazı
topluluklarda, kötü sosyo – ekonomik şartlarda daha yüksektir. Yaşla beraber antikor
prevelansı da artar (69).
Ülkemiz genel taramalarda ortaya konan % 3.9-12.5 arasındaki HBsAg seroprevalansı
değerleri ile orta derecede endemik bir ülke konumundadır (6,7). İstanbul’da 1990 yılında 320
viral hepatitli çocuğun içinde olguların %24’ünden HBV sorumlu bulunmuştur (70). Aynı
bölgede sağlıklı çocuklarda yürütülen daha sonraki çalışmalarda 0-15 yaş arasında HBsAg
sıklığı % 2.7, anti HBc sıklığı ise 1994 yılında %6.48 iken 1998 yılında %15.9 olarak
saptanmıştır. Ege bölgesinde İzmir’de 21559 kişiden oluşan geniş bir çalışma grubunda 0-15
yaş arası çocukların %1.2’sinin HBsAg pozitif ve bütünde %5.5’inin HBV ile temaslı olduğu
ortaya konmuştur, aynı çalışmada HBV enfeksiyonu oranının %52.61 ile 56-60 yaş arasında
zirve yaptığı dikkat çekmektedir (71). Eskişehir 7-18 yaş arası %0.48’lik HBsAg ve
%3.73’lük anti HBc pozitifliği ile ülkemizde çocukluk çağında HBV enfeksiyonu sıklığının
en düşük olduğu bölge gibi gözükmektedir (72). Çocukluk çağını kapsayan diğer çalışmalarda
doğuya doğru ilerlendikçe HBsAg ve anti HBc pozitiflik oranlarının arttığı ve ilk 6-15 yaş
26
içerisinde sırasıyla %3.09-9.8 ve %19.3-20.4’e ulaştığı görülür (73,74). Hepatit B’nin hem
akut hepatitler arasındaki sıklığını hem de sağlıklı çocuklardaki bölgesel seroprevalansını
araştıran bir çalışma ise 1996-97 yıllarında Çukurova ve yöresinde çocukluk çağında akut
hepatitlerin %35.8 gibi önemli bir oranının HBV’e bağlı olduğunu göstermiş; 0-15 yaş arası
sağlıklı çocuklarda HBsAg pozitifliğinin %8’e vardığını ortaya koymuştur (75).
Hepatit B virüsünün Bulaşma Yolları
Hepatit B’nin yayılmasında en büyük etken Dünya’da 400 milyonluk büyük bir rezervuar
olan taşıyıcılardır. HBV’nin en yoğun bulunduğu vücut sıvıları sırasıyla, kan, semen ve
vajinal sekresyonlardır. Bunların dışındaki diğer vücut sıvıları da ( tükrük, ter, gözyaşı, süt,
nazofarengeal sıvılar ) potansiyel olarak enfeksiyözdür (67,76,77). Ancak dışkıda bulunmaz.
Tükrükte bulunduğu için insan ısırığı ile bulaşabilir. HBV’ nin 4 ana bulaşma yolu vardır:
1. Perkütanöz ( parenteral )
2. Perinatal
3. Horizontal
4. Seksüel
Perkütan bulaşmada, virüsle kontamine kan ve kan ürünleri, cerrahi aletler, enjektör,
intravenöz ilaç kullanımı, dövme, akupunktur, diş fırçası, müköz membranlara sıçrama gibi
nedenlerle bulaşır (69).
Horizontal bulaşmada özellikle aynı evde yaşayanlar arasında geçiş önemlidir (69,76).
Kalabalık yaşam şartları, kötü hijyen ve sosyoekonomik durum HBV’nin bulaşma oranını
arttırmaktadır (76). Horizontal bulaşın kan, tükrük ve seröz sıvıların defektli ciltle teması
sonucu olduğu kabul edilir (67).
Perinatal ( vertikal ) geçişte, annede HBsAg ve HBeAg pozitif ise bebeğe bulaştırma %
70-90, bebeklerde kronik enfeksiyon gelişme riski % 90, annede HBeAg negatif ise perinatal
enfeksiyon bebeklerin %10- 40’ında görülmekte, bu bebeklerin % 40-70’inde enfeksiyon
kronikleşmektedir. Perinatal bulaşmanın kesin şekli bilinmemekle beraber, % 10 kadarının in
utero alındığı, büyük bir kısmının doğum sırasında kan ve vücut sıvılarının yutulması ile
geliştiği kabul edilir. Anne sütünde HBsAg gösterilmiş olduğundan teorik olarak bulaştırıcı
olabilir. Fakat formül süt veya anne sütü ile beslenme arasında HBV enfeksiyonu açısından
fark bulunmadığı için bu bebeklerin üstün özellikli anne sütünden mahrum bırakılmamaları
gerekir (68).
27
HBV Enfeksiyonunun Serolojik Teşhisi
Akut viral hepatit B’yi klinik olarak diğer hepatitlerden ayırmak güçtür ve tanısı spesifik
serolojik testlerle konulmalıdır. HBsAg pozitifliği ilk beliren serolojik göstergedir. Hemen
hemen tüm enfekte bireylerde görülür. HBV ile temastan 1- 12 hafta sonra veya semptomların
başlangıcından 2- 8 hafta önce inkübasyon periyodu boyunca HBsAg serumda saptanır ve 3
ay sonra kaybolur (80,81,83,85,86). HBsAg’nin 3 aydan daha uzun süre sebat etmesi kronik
hepatit B enfeksiyonu gelişeceğini işaret etmektedir. Yetişkinlerin %95’inde HBsAg
kaybolur, %5’inde kronik HBsAg taşıyıcılığı gelişir. Kronik HBsAg taşıyıcılığı enfekte olan
yenidoğanlarda %90, bebeklerde %50 ve çocuklarda % 20 oranlarında gerçekleşmektedir
(85,87,88).
Anti-HBs, HBsAg kaybolduktan sonra ve genellikle hastalığın başlangıcından 3 ay sonra
ortaya çıkar, iyileşmeyi ve immüniteyi gösterir. Anti-HBs çoğu kişilerde hayat boyu kalıcıdır.
Anti-HBs ile birlikte anti-HBcIgG pozitifliği doğal immüniteyi, sadece anti-HBs pozitifliği
aşılama ile oluşan koruyuculuğu gösterir (79-82).
Anti-HBc IgM ve IgG semptomların başlamasıyla ortaya çıkar, IgM birkaç ay pozitif
kalır ve hastalığın başlangıcından 4-8 ay sonra serumda tespit edilemez. HBsAg’nin serumdan
kaybolup anti-HBs gelişinceye kadar geçen pencere döneminde anti-HBcIgM’in varlığı akut
enfeksiyonu gösteren en önemli markerdir. Ancak perinatal enfeksiyon gelişen bebeklerde
genellikle Anti-HBc IgM bulunmaz (81,82). Anti-HBc IgM’in sebat etmesi hastalığın
kronikleşeceğinin işaretidir. Anti-HBc IgM kronik HBV enfeksiyonunda düşük titrede
bulunur (81,83,85-87).
HBV’ne maruz kalanlarda anti-HBc IgG yıllarca veya hayat boyu pozitif kalabilir.
HBsAg taşıyıcılarında anti-HBc IgG yüksek titrede bulunur. Anti-HBs olmadan yüksek
titrede anti-HBc IgG olması viral enfeksiyonun devam ettiğini gösterir. Anti-HBs ile birlikte
anti-HBc IgG’nin düşük titrelerde bulunması hepatit B enfeksiyonunun çok eskiden
geçirildiğini gösterir (86,87).
HBeAg, viral replikasyonun devam ettiğini ve infektiviteyi gösterir, HBsAg’den kısa bir
süre sonra pozitifleşir, 10 haftadan daha uzun süre devam etmesi enfeksiyonun
kronikleşeceğinin belirtisidir. Anti-HBe nisbeten düşük infektivitenin ve hastalığın tamamen
iyileşeceğinin güçlü bir göstergesidir. Anti-HBe genellikle akut enfeksiyondan yıllar sonra
kaybolur. HBV-DNA viral replikasyonun en sensitif göstergesidir. HBsAg varlığında PCR ile
serumda HBV-DNA tespiti viremi düzeyini ortaya koyan en iyi markerdir ve serum
transaminaz düzeyleri ile doğru orantılıdır. (83,86,87).
28
KORUNMA
Hepatit B immünoproflaksisi
1- Pasif proflaksi
HBIG: Hepatit B proflaksisinde bugün tercih edilmesi gereken preparat HBIG’dir. HBIG
plazmasında
yüksek
titrelerde
anti-HBs
olduğu
bilinen
hiperimmun
vericilerden
hazırlanmaktadır. Standart immunglobulinde anti-HBs titreleri çok düşük olduğundan etkene
maruz kalınmasından sonra HBV enfeksiyonuna karşı proflakside etkili değildir (79,82).
2- Aktif Proflaksi
Hepatit B aşısı: Aşı yapıldığı kişinin yaşına bağlı olmak üzere uyluk anterolateraline ya
da deltoid bölgesine kas içi yolla verilir. 3 doz intramusküler hepatit B aşısı uygulanan infant,
çocuk ve genç erişkinlerin %95-99’unda koruyucu antikor düzeyi ( anti-HBs ≥10mİÜ/ml )
sağlanır. Aşılanan ve antikor titresi ≥ 10mIU/ml olan kişilerin yaklaşık %50 sinde 5-10 yıl
sonra antikor titresi saptanabilen düzeylerin altına inebilir ancak bu durumda bile anamnestik
antikor cevabı ile hastalığa karşı koruyuculuğun devam edeceği bildirilmiştir (82,89).
Günümüzde bağışıklık durumu normal çocuk ve erişkinlerin rutin şekilde rapel dozları
yapılması önerilmemektedir (82).Birincil aşı serisine serum anti-HBs antikor yanıtı vermeyen
kişilere (HBsAg pozitif olduğu saptanmadıkça) yeniden aşı yapılmalıdır. Yeniden aşılama
kapsamında 1-3 doz uygulanır; 3 doz daha yapıldıktan sonra anti-HBs negatif olmayı
sürdürenlerin başka bir aşı dozuna yanıt verme olasılıkları düşüktür (81,82).
Temas öncesi proflaksi
Bütün bebeklere doğumda ya da doğumdan sonra , 11-12 yaşına kadar bütün çocuklara ve
belli yüksek riskli gruplarda yer alan daha ileri yaştaki kişilere etkene maruz kalmadan önce
rutin aşı yapılması önerilmektedir (79,81,82).
Hepatit B aşısının standart uygulama şeması 0- 1- 6 olmakla birlikte, enfekte olma riski
yüksek kişilerde 0- 1- 2- 12 şeması önerilir. Her iki şema ile de aşının etkinliği %90’nın
üzerindedir. Koruyucu antikor titresi, anti-HBs düzeyinin 10mİÜ/ml ve üzerinde olmasıdır
(79).
29
Yüksek riskli gruplar (82):
- Fazla sayıda cinsel partneri olan homoseksüel ve heteroseksüeller.
- HBV taşıyıcılarının cinsel eşleri ve aynı evde birlikte yaşadığı kişiler,
- Meslek gereği kanla temas eden sağlık görevlileri,
- Gelişimsel sakatlığı bulunanların yaşadığı kurumlarda kalanlar ve çalışanlar,
- Hemodiyaliz uygulanan hastalar,
- HBV enfeksiyonunun endemik olduğu ülkelerden evlat edinilenler ve bu çocuklarla aynı
evde yaşayanlar,
- Islah evi gibi özgürlüğü kısıtlayıcı kurumlarda kalanlar,
- Pıhtılaşma faktör konsantreleri verilen kanama eğilimli hastalar,
- HBV enfeksiyonu endemikliği yüksek olan bölgelere yolculuk yapanlar,
- Enjeksiyon ile madde kullananlar.
Temas sonrası proflaksi
Yapılan çalışmalar HBV ile temas etmiş kişilerde HBIG’in koruyucu olduğunu
göstermiştir. Temastan sonraki ilk 7 gün içinde uygulanacak pasif proflaksinin etkili
olabildiği gösterilmiştir. Ancak ilk 48 saat içinde verilen HBIG’in 3-7 günler arasında
verilenden daha etkili olduğuna dair bilgiler de vardır. Bu nedenle riskli temaslarda
maksimum korunmanın sağlanabilmesi için HBIG’in en kısa sürede yapılması doğru olur.
Uygulama dozu 0,07 ml/kg’dir (79).
Temas sonrası proflakside duyarlı kişilere rekombinant HBV aşısı ve HBIG beraber
uygulanır. HBsAg veya anti-HBs pozitif kişilere proflaksi uygulanmasına gerek yoktur.
HBIG, aşı ile anti-HBs cevabı gelişene kadar pasif korunmayı sağlar. Bu nedenle temas
sonrası proflakside; bir yandan HBIG deltoid adaleye intramusküler yapılırken , diğer deltoid
adaleye de hepatit B aşısının ilk dozu yapılır. HBIG’in tek bir İM dozunun yarılanma ömrü
yaklaşık 22 gündür. Temastan sonra HBIG uygulaması 3 gün veya üzerinde geciktirilirse,
koruyucu etkinlik azalır (90).
Temas sonrası proflaksi gerektiren durumların başında HBV ile enfekte materyalle iğne
batması şeklinde veya mukozalar aracılığı ile olan temas gelir.
Temas sonrası proflaksinin en önemli gerekçelerinden biri de HBV ile enfekte anneden
doğan bebektir. Perinatal enfeksiyonun %90 kronikleştiği bilinmektedir. Preterm olanlarda
dahil olmak üzere, HBsAg pozitif annelerin doğurduğu bebeklere, doğumu izleyen 12 saat
içinde ayrı ayrı yerlerden hepatit B aşısının ilk dozu ve HBIG (0.5 ml) uygulanmalıdır.
30
HBsAg pozitif annelerin doğurduğu bebeklerin yaklaşık %95’ inde, erken aktif ve pasif
immunoproflaksi uygulanarak perinatal HBV enfeksiyonu bulaşması önlenebilmektedir (8183).
İstenmeyen reaksiyonlar:
Erişkinler ve çocuklarda en sık bildirilen yan etkiler,
enjeksiyon yerinde ağrı ve 37.7 dereceyi geçen ateştir. Halsizlik, başağrısı ve irritabilite gibi
hafif sistemik şikayetlerde bildirilmiştir. Anafilaksi 600.000’ de birdir. Hepatit B aşıları ile ani
bebek ölümü sendromu, kronik yorgunluk sendromu, diabetes mellitus ve multiple skleroz
arasında ilişki yoktur (78).
Hepatit B aşısının kontraendikasyonları:
Aşı bileşenlerinin herhangi birine
karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlere aşı yapılmamalıdır. Orta ve ağır derece akut hastalığı
olduğu bilinen kişiler de iyileşinceye kadar aşılanmamalıdır. Hepatit B aşısı immun
yetmezliği olanlarda kullanılabilir ancak bu kişilerde aşıya antikor yanıtı suboptimal olabilir.
Gebelik ve HBV aşısı: Gebe kadınlara aşı yapıldığında gelişmekte olan fetüs üzerinde
herhangi bir yan etki gözlenmemiştir. HBV enfeksiyonu annede ağır hastalıkla ve
yenidoğanda da kronik enfeksiyonla sonuçlanabileceğinden, gebelik durumu kadınların
aşılanması için bir kontraendikasyon olarak kabul edilmemelidir.
31
HASTALAR VE YÖNTEM
Bu çalışma Ekim 2003 - Ekim 2008 tarihleri arasında SB Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Romatoloji Polikliniği ve Sağlam Çocuk
Polikliniği’nde yürütülmüştür.
Hasta grub, hastalığının başlangıcından itibaren kliniğimizde izlenip düzenli kontrolleri
yapılan, en son 2001’de düzenlenerek yayınlanan ILAR teşhis kriterlerine uyan Juvenil
İdiopatik Artrit tanısı almış hastalar arasından oluşturuldu. Ailelere çocuklarının Hepatit B’ye
karşı aşılanıp aşılanmadıkları ve hepatit geçirme öyküsü soruldu. Hepatit B yüzey antijeni
(HBsAg) ve hepatit B antikor (anti-HBs) değerleri bütün aşılanmamış ve hepatit geçirme
hikayesi olmayan çocuklarda saptandı. Bu çocuklardan negatif HBsAg ve negatif Anti-HBs
olanlar çalışmaya dahil edildi. JİA ile birlikte başka bir kronik hastalığı olan, düzenli takibi
yapılamayan hastalar çalışma kapsamına alınmadı.
Kontrol grubu ise genel polikliniklerimize çeşitli tetkik ve sağlık raporu için başvuran,
bilinen herhangi bir rahatsızlığı olmayan, Hepatit B geçirme ve aşılanma hikayesi olmayan
sağlıklı çocuklar arasından rastgele seçilerek oluşturuldu. Bu çocuklardan negatif HBsAg ve
negatif Anti-HBs olanlar çalışmaya dahil edildi.
Çocuklar polikliniğe başvurduklarında yapılan çalışmayla ilgili çocukların anne veya
babasına bilgi verilerek çalışmaya katılıp katılmak istemedikleri soruldu. Çalışmaya katılmayı
gönüllü olarak kabul edenlere aydınlatılmış onam formu örneği verilerek imzalı onam formu
alındı.
Tamamı 2001’de Edmonton düzenlenmesi ile tekrar yayınlanan ILAR sınıflama
ölçütlerine uyan 64 JİA' li çocuk, (28 erkek, 36 kız) çalışmaya dahil edilmiştir (grup 1). JİA’
li bütün çocuklar hastalık subtiplerine göre, hastalık aktivite durumuna göre ve kullandıkları
ilaçlara göre üç ana gruba ayrıldı. Hastalık subtiplerine göre; 11’i sistematik JİA, 26’sı
oligoartriküler JİA, 7’si RF negatif poliartriküler JİA ve 18’i entezitle ilişkili JİA, 1’i uzamış
oligoartriküler JİA, 1’i RF pozitif poliartriküler JİA’liydi. Hastalık aktivite durumuna göre;
ilaçsız remisyonlu 20 hasta (% 31,3 olgu), ilaçlı remisyon 30 hasta (% 46,9 olgu), hastalığı
aktif olan 14 hasta (% 21,9 olgu) bulunmaktaydı. Remisyon içerisinde kabul edilenler en az
altı aydır şikayetleri olmayan ve CHAQ skorları 0.5’den daha az olan hastalardı. Aktif olarak
değerlendirilen hastalar ise son altı aydır şikayetleri olan veya aşılama programı yapılırken
şikayetleri nedeniyle ek ilaç başlanan ve CHAQ skorları 0.5’den yüksek olan hastalardı.
JİA’li çocuklar kullandıkları ilaçlara göre de; kortikosteroid ‘prednizolon (1-6 mg/kg/gün)’,
metotreksat (10mg/m2/hafta), salazopirin (50 mg/kg/gün) ya da kortikosteroid-metotreksat
32
‘Günlük ortalama prednizolon dozu 3.5 mg (1-6 mg/gün)- metotreksat (10mg/m2/hafta)’ alıp
almadığına göre gruplandırılmıştır. JİA’li olguların 19’u prednol, 34’ü metotreksat, 22’si
salazopirin, 38’i hem metotreksat hem de prednol almıştır. Ayrıca 4 olgumuzda anti-TNF
almıştır. Kontrol grubu olarak 31’i kız 36’sı erkek olmak üzere 67 çocuk çalışmaya dahil
edilmiştir (grup 2). Çalışmamız 3 aşamada yapıldı.
1. Aşama - Klinik Değerlendirme: Bu aşamada tüm JİA’li hastalarımızın demografik
özellikleri, kliniği, hastalık aktiviteleri ve kullandığı ilaçları değerlendirilerek çalışma grubu
oluşturuldu. Çalışma grubu 1 yıl boyunca düzenli bir şekilde takip edilmiştir ve çocuklar her
ay aynı çocuk uzmanı ve asistanı tarafından görülmüştür (Uzm.Dr.M.Ergüven , Dr.B.Kaya).
Aşılamaya başlarken, birinci ayda ve altıncı aydaki aşılamalar sonrasında, hastaların klinik
durumları, CHAQ skorları saptanmış ve form oluşturularak kaydedilmiştir. Bu kontrollerde
tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı ve CRP SB.Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Bakteriyoloji Laboratuarı’nda her JIA ‘lı çocuk için ölçülmüştür. Ailelere olası aşı
yan etkilerini kaydetmeleri için hazırlanmış formlar verilmiştir. On gün içerisindeki aşılamaya
bağlı bütün yerel ( şişlik, kızarıklık, apse oluşması vb…) ya da sistemik yan etkiler (JIA’e
bağlı olmayan ateş,yaygın miyalji gibi) kaydedilmiştir.
2. Aşama - Aşılama: Çalışmaya alınan JİA’li olgulara çalışmanın başlangıcında Sağlam
Çocuk polikliniğimizden 0, 1 ve 6. aylarda aşılanma tarihlerini gösteren aşı takvimi verilmiş
ve çocuklar bu takvime göre aşılanmıştır. Kontrol grubundaki sağlıklı çocuklar aynı şekilde
aşılanmıştır. On yaşına kadar olan çocuklar 10 µg DNA rekombinant aşısı ile; 10 yaşından
daha büyük çocuklar ise 20 µg dozlu DNA rekombinant aşısı ile aşılanmıştır. Çalışma
grubundaki bütün çocuklara
DNA rekombinant aşısı uygulanmıştır (Euvax-B®).
Aşılamadaki uygulamalara bağlı oluşabilecek negatif aşı
yanıtının çalışmayı minimum
etkilemesi için aşılar aynı firmadan sağlanıp, aynı ekip tarafından sağlam çocuk
polikliniğimizde uygulanmıştır.
3. Aşama - Hümoral yanıtın değerlendirmesi: Aşı takviminin bitiminin bir ile üçüncü ay
aralarında bütün çocuklardan serum örnekleri toplanmıştır. Tüm kan örnekleri venöz alındı,
santrifüje edildikten sonra serumu alındı. Serum örnekleri serolojik analize kadar – 40
derecedeki derin dondurucuda çalışma gününe kadar saklandı. Örnekler SB. Göztepe Eğitim
ve Araştırma Hastanesi Bakteriyoloji Laboratuarı’nda çalışıldı.Anti-HBs konsantrasyonları
33
enzim immünoassay (AUSAB EIA, Abbott Laboratories, Chicago, Illinois, USA) tarafından
ölçülmüştür ve mlU/ml olarak ifade edilmiştir. Çalışmada tam otomatik enzim immunoassay
cihazı kullanıldı. Çalışmamızda kullanılan serolojik tanı yöntemi ELİSA, immunoreaktif
(antijen veya antikor) tayini için işaretleyici olarak bir enzimin kullanıldığı, duyarlılığı ve
özgüllüğü çok yüksek olan bir testtir (91). Bu test için kullanılan en uygun isim EIA (Enzyme
immunoassay)’dır. Bununla beraber patenti bir firmaya ait olan ELISA ismi daha çok
bilinmektedir. Clone sistem HBsAg ve Anti HBs testi “Sandwich” esasına dayanan bir EIA
yöntemidir. Bu yöntem:
1. Antijen ( Ag ) Antikor ( Ab ) tayini: Bağlı olan katı faza sırasıyla Ag, aranan muayene
maddeleri ve enzim işaretli spesifik Ab ilave edilir. Sonuçta enzim işaretli sandwich
kompleksi oluşur. Substrat ilavesi ile oluşan rengin şiddeti Ag miktarı ile doğru orantılıdır.
Çift Ab kullanıldığından bu yönteme “çift Ab sandwich metodu” da denir.
2. Antikor yakalama: Burada faza Ag bağlı durumdadır. Üzerine sırasıyla Ab, aranan
numune ve enzimle işaretli anti – Human İmmünglobulin konur. Substrat ilavesiyle oluşan
rengin şiddeti aranan Ab’ın miktarını gösterir.
HBsAg test prosedürü:
1. Serum / Plazma ve kontroller monoklonal antikor ile kaplı olan mikro-kuyucuklara
dağıtılır.
2. Mikro-kuyucuklarda pozitif örnek inkübe edildiği zaman kaplanmış monoklonal antikor (
solid faz antikoru ) serumdaki HBsAg ile bağlanır.
3. Enzim peroksidaz ile belirlenmiş 2. monoklonal anti HBs ile tekrar inkübasyon sandwich
immun kompleksinin mikro-kuyucuklara bağlanmasını sağlar. ( solid faz antikoru + HBsAg +
Antikor Hidrojen Peroksidaz )
4. Reaksiyona girmeyen maddeleri elimine etmek için yıkama yapılır.
5. Substrat ilavesi yapılır ve inkübasyon sonrası reaksiyon durdurulur.
6. Sonuçlar, 450 nm dalga boyunda spektrofotometre tarafından okunur. Testin metodu
kalitatif olduğu için normal olarak cut off hesaplanır ( cut off: N+/- 0,050 ). Cut off değerinin
üzerindeki değerler pozitif olarak değerlendirilir.
34
Anti HBs test prosedürü:
1. Serum veya plazma ve kontroller purifiye human HBsAg ile kaplı mikro-kuyucuklara
dağıtılır.
2. Serum örneğinde Anti HBs varsa inkübasyon sonrası Anti HBsAg + HBsAg immunkompleksi katı faza bağlanır.
3. Yıkama ile reaksiyona girmeyen fraksiyonlar uzaklaştırılır.
4. HBsAg – peroksidaz conjugate ile 2. inkübasyon sonunda, solid faz HBsAg + Anti HBs +
HBsAg hidrojen peroksidaz sandwich’i oluşur.
5. Kromojen substrat ilavesi yapılarak 3. inkübasyondan sonra reaksiyon durdurulur.
6. Sonuçlar 450 nm dalga boyunda spektrofotometre ile okunur.
Testin değerlendirilmesinde;
A ) Kalitatif sonuç: Cut off değerinden yüksek çıkan değerler pozitif olarak değerlendirildi.
B )Kantitatif sonuç: 0 – 10 – 20 – 50 – 100 mık / lt standartları kullanılarak log – log eğrisi
çizdirilerek kantitatif metotla çalışıldı.
10 mÜ/ml altında: ( - )
10 – 100 mÜ/ml: zayıf immun cevap
100 mÜ/ml üzerinde: yeterli immun cevap, olarak değerlendirildi.
İstatistiksel İncelemeler
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri
değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra
normal dağılım gösteren niceliksel verilerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi,
normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında ise Kruskall
Wallis test ve Mann Whitney U test kullanıldı. Parametreler arası ilişkileri saptamada Pearson
korelasyon analizi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi
kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
35
BULGULAR
Çalışma Ekim 2003 - Ekim 2008 tarihleri arasında SB. Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Çocuk Kliniğinde yapılmıştır. Olgular iki grup altında incelenmiş olup, 64 (%48,9)
olgu JİA’li çocuk olup Grup I; 67 (%51,1) olgu ise sağlam çocuk olup Grup II; olarak
tanımlanmıştır. Bu grupların demografik özellikleri tablo 5’de verilmiştir.
Tablo 5: Demografik özelliklerin gruplara göre değerlendirmesi
Gruplar
Grup I
Grup II
(JIA’li çocuklar)
(sağlam çocuklar)
Ort±SD
Ort±SD
10,73±3,89
9,41±3,80
0,051
n (%)
n (%)
†p
Kız
36 (%56,2)
31 (%46,3)
Erkek
28 (%43,8)
36 (%53,7)
Yaş (yıl)
Cinsiyet
p
0,253
 : student t test
†: Ki kare test
Grupların yaş dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir
(p>0,05).
Grupların cinsiyet oranlarının dağılımları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
JİA’li olgular hastalığın aktivite durumuna göre ilaçsız remisyon, ilaçlı remisyon ve aktif
olak üzere üç ana gruba ayrılmıştır (tablo 6 ve şekil 1).
Ayrıca JİA’li olgular hastalık subtiplerine göre (tablo 7 ve şekil 2) ve kullandıkları
ilaçlara görede gruplara ayrılarak ayrı olarak değerlendirilmiştir (tablo 8).
36
A) JİA ‘li OLGULARIN HASTALIK AKTİVİTE DURUMU, HASTALIK
SUBTİPLERİ VE KULLANDIKLARI İLAÇLARA GÖRE DAĞILIMLARI
Tablo 6: JIA’li Hastaların Hastalık Aktivite Durumuna Göre Gruplandırılması
Hastalık Aktivite Durumu
n
%
İlaçsız Remisyon
20
31,3
İlaçlı Remisyon
30
46,9
Aktif
14
21,9
JIA’li hastalarda hastalık aktivite durumuna göre dağılımlara bakıldığında; ilaçsız
remisyonlu olgu %31,3; ilaçlı remisyonlu olgu %46,9 ve aktif olgu %21,9 oranında
görülmektedir.
JİA'li hastaların hastalık aktivite durumuna göre
dağılım yüzdeleri
%21,9
%31,3
aktif hastalar
ilaçlı remisyonlu hastalar
ilaçsız remisyonlu hastalar
%46,9
Şekil 1
37
Tablo 7: JIA’li Hastaların Hastalık Subtipine Göre Dağılımı
JIA subtipi
n
%
Sistemik JIA
11
17,2
RF Negatif Poliartriküler JIA
7
10,9
RF Pozitif Poliartriküler JIA
1
1,6
Oligoartriküler JIA
26
40,5
Uzamış Oligoartriküler JIA
1
1,6
Entesitle İlişkili JIA
18
28,1
JIA’li olguların subtiplerine göre dağılımına bakıldığında; sistemik JIA %17,2; RF negatif
poliartiküler JIA %10,9; RF pozitif poliartiküler JIA %1,6; oligoartiküler JIA %40,5; uzamış
oligoartiküler JIA %1,6 ve entesitle ilişkili JIA %28,1 oranında görülmektedir.
JIA'li Hastaların Subtiplerine Göre Dağılım
Yüzdeleri
%17,2
%28,1
Sistemik JIA
RF Negatif Poliartriküler JIA
RF Pozitif Poliartriküler JIA
%10,9
Uzamış Oligoartiküler JIA
%1,6
%1,6
%40,5
Şekil 2
38
Oligoartiküler JIA
Entezitle İlişkili JIA
Tablo 8: JIA’li Hastaların Kullandıkları İlaçlara Göre Dağılımı
İLAÇ
n
%
Anti TNF
4
6,3
MTX
34
53,1
Prednol
19
29,7
Salazopirin
22
34,4
MTX - Prednol
38
60,3
JIA’li Hastaların kullandıkları ilaçlara göre dağılımlarına bakıldığında Anti-TNF %6,3 olguda;
MTX %53,1 olguda; Prednol %29,7 olguda; salazoprin %34,4 olguda ve MTX+Prednol %60,3
olguda kullanıldığı görülmektedir.
JİA'li Hastaların kullandıkları ilaçlara göre dağılım
yüzdeleri
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Anti-TNF
alanlar
MTX alanlar
Prednol alanlar
Şekil 3
39
Salazopirin
alanlar
MTX-Prednol
alanlar
B) AŞIYA YETERLİ İMMUN CEVABIN VE ANTİ-HBs TİTRELERİNİN GRUPLARA GÖRE
KARŞILAŞTIRILMASI
Tablo 9: Gruplarda cinsiyetlere göre HbsAb titresi değerlendirmesi
Cinsiyet
Grup I
Kız
Erkek
HbsAb titresi
HbsAb titresi
(mÜ/ml)
(mÜ/ml)
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
135,64±114,40
128,54±118,79
(113,21)
(114,29)
268,83±116,43
263,24±143,33
(288,64)
(288,82)
(JIA’li çocuklar)
Grup II
(sağlam çocuklar)
p
0,650
0,945
Mann Whitney U test
►Grup I (JIA’li çocuklar)
olgularda; cinsiyetlere göre HbsAb titreleri arasında anlamlı
farklılık görülmemektedir (p>0,05). Grup II (sağlam çocuklar) olgularda da cinsiyetlere göre HbsAb
titreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
Tablo 10: Gruplarda yaş ve hastalık süresi ile HbsAb ilişkisi
HbsAb titresi
r
p
Grup I
Yaş
0,152
0,229
(JIA’li çocuklar)
Hastalık süresi
0,074
0,561
Yaş
0,082
0,511
Grup II
(sağlam çocuklar)
r: Pearson korelasyon katsayısı
►Grup I (JIA’li çocuklar) olgularda da yaş ile HbsAb titreleri arasında zayıf bir ilişki
görülmesine rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). Hastalık süresi ile HbsAb
titreleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmemektedir (p>0,05). Grup II (sağlam
çocuklar) olgularda; yaş ile HbsAb titreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
görülmemektedir (p>0,05).
40
Tablo 11: HbsAb titresi ve aşıya humoral yanıt ilişkisinin gruplara göre dağılımı
HbsAb Titresi (mÜ/ml)
Grup I
Grup II
(JIA’li çocuklar)
(sağlam çocuklar)
Ort±SD
Ort±SD
132,53±115,46
265,83±130,63
(113,43)
(288,64)
n (%)
n (%)
(Medyan)
Aşıya
Negatif (<10 mÜ/ml)
11 (%17,2)
1 (%1,5)
humoral
Düşük yanıt (10-100 mÜ/ml)
17 (%26,6)
8 (%11,9)
yanıt
Normal yanıt (>100 mÜ/ml)
36 (%56,3)
58 (%86,6)
p
0,001**
†p
0,001**
 : student t test
†: Ki kare test
** p<0.01
►HbsAb titresi Grup II (sağlam çocuklar) olgularda Grup I (JIA’li çocuklar) olgulara göre
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).
►Aşıya humoral yanıt ilişkisi de gruplara göre ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermektedir
(p<0,01). Negatif yanıt oranı Grup I (JIA’li çocuklar) olgularda Grup II’e (sağlam çocuklar) göre
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. Normal yanıt ise Grup II (sağlam çocuklar) olgularda
yüksektir.
41
HbsAb Titresi
ort+SD
(mÜ/ml)
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Grup I
(JIA’li çocuklar)
Grup II
(Sağlam çocuklar)
Şekil 4: HbsAb titresinin gruplara göre dağılımı
Aşıya Humoral Yanıt
oran (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Negatif
(<10 mÜ/ml)
Düşük yanıt
(10-100 mÜ/ml)
Grup I Grup II
Normal yanıt
(>100 mÜ/ml)
Şekil 5: Aşıya humoral yanıtın gruplara göre dağılımı
42
Tablo 12: Hastalık aktivite durumuna göre aşıya yeterli humoral cevap
değerlendirmesi
HbsAb
Hastalık aktivite durumu
(-)°
(+)°°
n(%)
n(%)
İlaçsız remisyon (n=20)
1 (%5,0)
19 (%95,0)
İlaçlı remisyon (n=30)
4 (%13,3)
26 (%86,7)
Aktif (n=14)
6 (%42,9)
8 (%57,1)
Kontrol (n=67)
1 (%1,5)
66 (%98,5)
11 (%17,2)
53 (%82,8)
1 (%5,0)
19 (%95,0)
İlaçlı remisyon+ aktif (n=44)
10 (%22,7)
34 (%77,3)
İlaçlı remisyon+ aktif (n=44)
10 (%22,7)
34 (%77,3)
1 (%1,5)
66 (% 98,5)
Hasta (n=64)
İlaçsız remisyon (n=20)
Kontrol (n=67)
p
0,012*
0,002**
0,081
0,001**
 : ki kare test °HBsAb titresi <10 mÜ/ml
**p<0,01
°° HBsAb titresi >10 mÜ/ml
►Hastalık aktivite durumuna göre yeterli humoral cevap görülme oranları istatistiksel olarak
anlamlı farklılık göstermektedir (p<0,05). Anlamlılık aktif gruptan kaynaklanmaktadır, aktif grubun
HbsAb negatiflik oranı anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. İlaçsız remisyon ile ilaçlı
remisyon grubunun HbsAb oranları arasında anlamlı farklılık yoktur (p>0,05).
►Hastalık aktivite durumuna göre hasta ve kontrol grubu olguların HbsAb dağılımları arasında
da istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01). Hasta grubun HbsAb negatiflik oranı
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır.
►İlaçsız remisyon grubu ile ilaçlı remisyon+aktif grubun HbsAb dağılımları arasında da
istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
►İlaçlı remisyon+aktif grup ile kontrol grubu olguların HbsAb dağılımları arasında da
istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01). İlaçlı remisyon+aktif grubun HbsAb
negatiflik oranı anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır.
43
0%
HbsAb(-)
44
İlaçlı+ilaçsız+Aktif
(n=64)
İlaçlı remisyon+
aktif (n=44)
Aktif (n=14)
İlaçlı remisyon
(n=30)
İlaçsız remisyon
(n=20)
Kontrol (n=67)
100%
80%
60%
40%
20%
HbsAb(+)
Şekil 6: Hastalık aktivite durumuna göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
Tablo 13: Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb titresinin dağılımı
Hastalık Durumu
İlaçsız
İlaçlı
Remisyon
Remisyon
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
265,83±130,6
205,73±111,0
120,86±107,6
52,99±73,3
(288,64)
(205,68)
(112,32)
(18,40)
Sağlam
HbsAb Titresi
(mÜ/ml)
(Medyan)
Aktif
p
0,001**
†p
Sağlam- İlaçsız Remisyon
0,050*
Sağlam- İlaçlı Remisyon
0,001**
Sağlam- Aktif
0,001**
İlaçsız Remisyon- İlaçlı
0,005**
Remisyon
İlaçsız Remisyon- Aktif
0,001**
İlaçlı Remisyon- Aktif
0,011*
: Kruskal Wallis test
† : Mann Whitney U test
*p<0,05
**p<0,01
►Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb titre ölçümleri arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık görülmüştür (p<0,01); anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını
saptamak için yapılan Post Hoc ikili değerlendirmelerde; sağlam grubun HbsAb titresi ilaçsız
remisyon, ilaçlı remisyon ve aktif gruplarından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,05). İlaçsız remisyon grubunun HbsAb ölçümleri ilaçlı remisyon ve aktif gruptan anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). İlaçlı remisyon grubunun HbsAb ölçümleride aktif
gruptan anlamlı düzeyde yüksektir (p<0,05).
45
ort+SD
(mÜ/ml)
HbsAb Titresi
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Sağlam
İlaçsız Remisyon
İlaçlı Remisyon
Aktif
Şekil 7: Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb titresi dağılımı
46
Tablo 14:JIA subtiplerine göre HbsAb değerlendirmesi
HbsAb titresi (mÜ/ml)
JIA Subtipleri
p
n
Ort±SD
Medyan
Sağlam (n=67)
67
265,83±130,63
288,64
0,001**
Sistemik JIA (n=11)
11
81,54±100,95
42,40
0,001**
RF Negatif Poliartriküler JIA(n=7)
7
142,02±118,30
128,40
0,001**
Oligoartriküler JIA (n=25)
26
126,76±103,44
112,86
0,001**
Entesitle İlişkili JIA (n=18)
18
157,83±126,30
118,94
0,001**
†p
Sağlam-Sistemik JIA
0,001**
Sağlam-RF Negatif Poliartriküler JIA
0,025*
Sağlam-Oligoartriküler JIA
0,001**
Sağlam- Entesitle İlişkili JIA
0,003**
Sistemik JIA- RF Negatif Poliartriküler JIA
0,134
Sistemik JIA-Oligoartriküler JIA
0,100
Sistemik JIA- Entesitle İlişkili JIA
0,039*
RF Negatif Poliartriküler JIA- Oligoartriküler JIA
0,767
RF Negatif Poliartriküler JIA- Entesitle İlişkili JIA
0,928
Oligoartriküler JIA- Entesitle İlişkili JIA
0,475
: Kruskal Wallis test
† : Mann Whitney U test
*p<0,05
**p<0,01
►JIA subtiplerine göre HbsAb titre ölçümleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
farklılık görülmüştür (p<0,01); anlamlılığın hangi subtipten kaynaklandığını saptamak için yapılan
Post Hoc ikili değerlendirmelerde; sağlam grubun HbsAb titresi sistemik, RF negatif poliartiküler;
oligoartiküler ve entesitle ilişkili JIA subtiplerinden anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,01). Sistemik JIA subtipinin HbsAb ölçümleri entesitle ilişkili JIA subtipinden anlamlı düzeyde
düşük olarak saptanmıştır (p<0,05). Diğer JIA subtiplerinin HbsAb ölçümleri arasında ise anlamlı
farklılık yoktur (p>0,05).
47
HbsAb titresi
ort+SD
(mÜ/ml)
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Sağlam
Sistemik JIA
RF Negatif
Poliarticuler JIA
Oligoarticuler JIA
Entesitle İlişkili
JIA
Şekil 8: JIA subtiplerine göre HbsAb titresi dağılımı
48
Tablo 15: İlaç kullanımına göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
HbsAb
MTX
Prednol
MTX+Prednol
 : ki kare test
*p<0,05
HbsAb (-)°
HbsAb (+)°°
n(%)
n(%)
Almayan
2 (%6,7)
28 (%93,3)
Alan
9 (%26,5)
25 (%73,5)
Almayan
2 (%4,4)
43 (%95,6)
Alan
9 (%47,4)
10 (%52,6)
Almayan
1 (%3,8)
25 (%96,2)
10 (%26,3)
28 (%73,7)
Alan
°HBsAb titresi <10 mÜ/ml
p
0,036*
0,001**
0,019*
°° HBsAb titresi >10 mÜ/ml
**p<0,01
►MTX alan olguların aşıya negatif Anti-HBs cevap verme oranları almayanlardan istatistiksel
olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
►Prednol alan olguların aşıya negatif Anti-HBs cevap verme oranları almayanlardan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).
►MTX ve prednol beraber alanların alan olguların aşıya negatif Anti-HBs cevap verme oranları
almayanlardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
49
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Almayan
MTX
Alan
Almayan
Alan
Prednol
HbsAb (-)
Almayan
Alan
MTX+Prednol
HbsAb (+)
Şekil 9: İlaç kullanımına göre aşıya yeterli humoral cevap değerlendirmesi
50
Tablo 16: İlaç kullanımına göre HBsAb titre değerlendirmesi
HbsAb Titresi (mÜ/ml)
MTX
Salazopirin
Prednol
MTX+Prednol
n
Ort±SD
Medyan
Almayan
30
200,36±125,30
205,54
Alan
34
72,68±61,50
69,40
Almayan
42
141,76±110,12
115,59
Alan
22
114,92±125,80
73,37
Almayan
45
167,30±114,54
134,68
Alan
19
50,18±66,42
18,40
Almayan
25
210,68±118,27
212,14
Alan
38
74,75±67,00
65,40
 : Mann Whitney U test
p
0,001**
0,280
0,001**
0,001**
** p<0.01
►MTX alan olguların HbsAb titreleri almayanlardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
►Salazoprin alanlar ile almayanların HbsAb titreleri arasında anlamlı farklılık yoktur (p>0,05).
►Prednol alan olguların HbsAb titreleri almayanlardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
►MTX ve prednol beraber alanların alan olguların HbsAb titreleri almayanlardan istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
51
ort+SD
(mÜ/ml)
HbsAb Titresi
350
300
250
200
150
100
50
0
Almayan
Alan
MTX
Almayan
Alan
Almayan
Salazoprin
Alan
Prednol
Almayan
MTX+Prednol
Şekil 10: İlaç tiplerine göre HbsAb titresi dağılımı
52
Alan
Tablo
17:
İlaçlı
Remisyondaki
Hastaların
İlaçsız
Remisyondaki
Hastalarla
karşılaştırılması : Kullandıkları ilaçların aşıya yeterli humoral yanıtının oluşumuna
etkisinin değerlendirmesi
HbsAb
(-)°
(+)°°
n(%)
n(%)
İlaçsız remisyon (n=20)
1 (%5,0)
19 (%95,0)
Prednol alan (n=19)
9 (%47,4)
10 (%52,6)
İlaçsız remisyon (n=20)
1 (%5,0)
19 (%95,0)
MTX alan (n=34)
9 (%26,5)
73 (%73,5)
İlaçsız remisyon (n=20)
1 (%5,0)
19 (%95,0)
10 (%26,3)
28 (%73,7)
MTX+Prednol alan (n=38)
 : ki kare test
*p<0,05
°HBsAb titresi <10 mÜ/ml
p
0,002**
0,050*
0,049*
°° HBsAb titresi >10 mÜ/ml
**p<0,01
►Prednol alan olguların HbsAb negatiflik olanları ilaçsız remisyon grubu olgulardan anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).
►MTX alan olguların HbsAb negatiflik olanları ilaçsız remisyon grubu olgulardan daha yüksek
oranda saptanmıştır ancak anlamlılık değeri sınırda anlamlı olarak görülmektedir (p≤0,05).
►Prednol+MTX alan olguların HbsAb negatiflik olanları ilaçsız remisyon grubu olgulardan
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
53
Tablo 18: Aynı ilacı kullanan İlaçlı remisyonlu hastalar ile aktif hastaların HBsAb
düzeyinin karşılaştırılması : Hastalık aktivitesinin aşıya karşı verilen immun cevaba
etkisinin değerlendirilmesi
Hastalık Aktivite Durumu
İlaç kullanan olgularda
MTX
Salazopirin
Prednol
MTX - Prednol
 : Mann Whitney U test
İlaçlı Remisyon
Aktif
HbsAb (mÜ/ml)
HbsAb (mÜ/ml)
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
85,86±62,37
41,05±48,51
(86,95)
(12,91)
156,27±132,84
26,32±28,01
(119,40)
(18,40)
38,32±43,77
55,65±75,61
(24,44)
(18,40)
84,69±61,34
55,65±75,61
(84,40)
(18,40)
p
0,031*
0,010*
0,792
0,065
* p<0.05
►Salazoprin alan; ilaçlı remisyondaki olguların HbsAb düzeyleri aktif olgulardan anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
►MTX alan; ilaçlı remisyondaki olguların HbsAb düzeyleri aktif olgulardan anlamlı düzeyde
yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
►Prednol alan ve MTX ile beraber prednol alan olgularda ise ilaçlı remisyon ile aktif grubun
HbsAb titreleri anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
►Ayrıca Anti-TNF alan 4 JIA’li olguda hepatit B aşısına yeterli antikor cevap oluşmamıştır. Bu
olgulardan 3’ü aktif biri ise ilaçlı remisyonda idi.
Yan etkiler ve aşı güvenilirliği: Hiçbir çocukta hepatit B aşısından kaynaklanan yan etki
görülmemiştir. Hiçbir JIA hastasında aşı ile ilişkili ateş yükselmesi,
klinik kötüleşme veya
aktivasyon görülmemiştir. Aşı öncesi ve sonrası periyotlarda CHAQ skorları farklı saptanmadı.
54
120
100
80
60
40
20
0
MTX alan ilaçlı
remisyon-aktif
Salazoprin alan ilaçlı
remisyon-aktif
Prednol alan ilaçlı
remisyon-aktif
MTX+Prednol alan
ilaçlı remisyon-aktif
Şekil 11: Aynı ilacı kullanan ilaçlı remisyonlu hastalar ile aktif hastaların HBsAb
titrelerinin karşılaştırılması
55
Salazoprin alanlarda
ort+SD
(mÜ/ml)
350
300
250
200
150
100
50
0
Aktif
İlaçlı Remisyon
Şekil 12: Salozopirin alan ilaçlı remisyon ve aktif olguların HbsAb titresi dağılımı
MTX alanlarda
ort+SD
(mÜ/ml)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
İlaçlı Remisyon
Aktif
Şekil 13: MTX alan ilaçlı remisyon ve aktif olguların HbsAb titresi dağılımı
56
TARTIŞMA
İnflamatuar romatizmal hastalığı olan çocuk ve adolesanlarda aşılama özel bir problemdir. Bu
hastalarda aşıların güvenirliği ve etkinliği konusunda çok sınırlı veri bulunmakta ve aşılama için bir
ana kaynak bulunmamaktadır. Bu hastalar için genellikle kullanılan immunsupresif tedavide bu
duruma ek bir belirsizlik katmaktadır. Ek olarak bir çok meslektaşımız aşılamanın romatizmal
hastalık relaps riskini artırdığı görüşündedir. Sonuç olarak bu hastalarda pratikte aşılama, belirgin
farklılıklar göstermekte ve yetersiz aşılamaya yol açmaktadır. Örneğin her üç JİA’li hastadan biri
eksik olarak aşılanır ki bu aşılara toksoid aşılardan tetanoz da dahildir. Risklerine rağmen aşılamanın
yararları, otoimmun hastalıkları olanlarda iyi bilinir. Bu hastalar immunsupresif tedavi aldıkları için
enfeksiyonlara karşı özellikle korunmalıdırlar. Bu nedenle romatizmal hastalığı olan çocuklar Robert
Koch Bağışıklama Komisyonu önerilerine göre mümkün olduğunca aşılanmalıdırlar. Ancak aşılama
vakti dikkatli bir şekilde seçilmeli, hastalık aktivitesi ve tedavisi göz önüne alınmalıdır (94).
Çalışmamızda da JİA’li çocuklarda Hepatit B aşısı ile ilgili olarak; aşının güvenirliği, aşının normal
çocuklara göre JİA’li çocuklardaki etkinliğini ayrıca hastalığın aktivite durumunun, subtiplerinin ve
hastalık sürecinde kullanılan ilaçların bu aşı etkinliği ile ilişkisini araştırdık.
Kronik romatolojik hastalıklarda ve immünsüpresif tedavi gören hastaların farklı aşı takvimleri
arasındaki antikor duyarlılık farkları hala açık değildir (9,11,13,14). Daha önce yapılan Hepatit B aşı
çalışmalarında 0., 1. ve 6. ayda yapılan aşının daha etkili olduğu gösterilmiştir ve en etkili aşı
takvimi olduğu belirlenmiştir (92, 93). Çalışmamızda bu aşı takvimi kullanılmıştır.
Bazı vaka raporlarındaki veriler göstermektedir ki hepatit B aşısı farklı otoimmün hastalıkları
tetikleyebilir (8,9). Kronik romatolojik hastalığa sahip olan hastaların aşı programlarında herhangi
bir yan etkinin veya hastalık aktivasyonu nun görülmediği çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir
(13,14,93,98,99). Bu çalışmalardan biri JİA’te meningokok aşılamasının güvenirliği ve etkinliği
üzerine olan Zonneveld-Huijssoon E. ve ark. yaptığı çalışmadır (98). MenC (meningokok c)
konjugat aşısı JİA hastalık aktivitesini agreve etmiyor yada relaps sıklığını artırmıyor sonucuna
varılmış. Heijstek MW ve ark. yaptığı bir diğer çalışmada da booster MMR (kızamık, kızamıkçık,
kabakulak) aşısının, JİA’li çocuklarda hastalık aktivitesini ve tedavisini etkilemediği sonucuna
varılmıştır (99). Diğer çalışmalardan ikisi influenza aşı ile yapılmış ve aşılanan JİA’li hastarda aşı
güvenli bulunmuştur (13,14). Ö Kasapçopur ve ark. yaptığı bir çalışmada da remisyondaki JİA’li
hastalar hepatit B aşısı ile aşılanmış ve sonuçta aşı güvenli bulunmuştur (93). Çalışmamızda da
hiçbir JİA hastasında Hepatit B aşıyla ilişkili ateş yükselmesi, klinik kötüleşme veya hastalık
aktivasyonu görülmemiştir.
57
Çalışmamızda sağlıklı ve JİA’li olgularda; yaş ve cinsiyet ile HbsAb titreleri arasında ilişki
saptanmamıştır. Ayrıca JİA’li olgularda hastalık süresi ile HbsAb titreleri arasında korelasyon
saptanmamıştır.
Çalışmamızda aşıya humoral cevap gruplara göre ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermektedir.
Pozitif Anti-HBs yanıt sağlam olgularda (%98,5), tüm JİA’li olgularda
(%82,8) saptanmıştır.
Hastalık aktivite durumuna (ilaçsız remisyon, ilaçlı remisyon ve aktif) göre pozitif Anti-Hbs cevabı
görülme
oranları
anlamlı
farklılık
göstermektedir
(p<0,05).
Anlamlılık
aktif
gruptan
kaynaklanmaktadır, aktif grubun Anti-Hbs negatiflik oranı (%42,9) anlamlı düzeyde yüksek olarak
saptanmıştır (p<0,05). İlaçsız remisyon (%95) ve ilaçlı remisyon grubunun (%86,7) aşıya pozitif
Anti-Hbs oranları ile sağlam çocuklarla aralarında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p<0,05). HbsAb
titresi sağlam olgularda JİA’li olgulara göre ileri düzeyde anlamlı ve yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,01). Hastalık aktivite durumuna göre HbsAb ölçümleri arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık
görülmüştür;
anlamlılığın
hangi
gruptan
kaynaklandığını
saptamak
için
yapılan
ikili
değerlendirmelerde; sağlam grubun HbsAb titresi ilaçsız remisyon, ilaçlı remisyon ve aktif
gruplarından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). İlaçsız remisyon grubunun
HbsAb ölçümleri ilaçlı remisyon ve aktif gruptan anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,05). İlaçlı remisyon grubunun HbsAb ölçümleri de aktif gruptan anlamlı düzeyde yüksek
saptanmıştır (p<0,05). Bunun sonucunda aktif hastalar dışında diğer JİA’li hastalar aşıya yeterli
antikor cevap vermekte fakat antikor düzeyi olarak tüm JİA’li hastalar anlamlı olarak düşük titrede
cevap vermektedir. Çalışmamızda, güçlendirici doz olmadan standart doz ve takvimle tüm JİA’li
çocuklar aşılandıktan sonra efektif antikor duyarlılığını büyük çoğunlukla (%82,8) kazanmışlardır
fakat hastalığı aktif olan hastaların ek bir doza veya güçlendirici doza ihtiyaç duyabileceği sonucu
çıkmıştır. Bunun ile ilgili daha önce yapılmış bir çalışma Davies ve Woo tarafından yapılan
çalışmadır (11). İngiliz Romatoloji Topluluğu güçlendirici dozlu standart hepatit B aşısının yeterli
antikor duyarlılığını sağlayacağını tavsiye etmiştir. Bir diğer çalışma ise Ö.Kasapçopur ve ark.
tarafından yapılan çalışmadır. Bu çalışmada ise tamamı remisyonda 39 JİA hasta aşılanmış ve
standart dozlu Hepatit B aşısı ile yeterli pozitif cevap (%97) alınmıştır. Ek bir doza veya
güçlendirilmiş doza ihtiyaç olmamıştır (93). Elkayam ve ark. tarafından yapılan bir çalışma da
göstermiştir ki romatoid artriti olan 22 yetişkinden 15’i (%68) hepatit B aşısına yanıt vermiştir (10).
Bilgilerimize göre, çocuklarda kronik romatolojik hastalıkla ilgili şu zamana kadar bu çalışmalara
ek olarak iki çalışma influenza aşısı, bir çalışma meningokok aşısı, bir çalışma da MMR aşısı ile
yapılmıştır. Bu çalışmaların tümünde aşılamalarda efektif bir antikor duyarlılığı görülmüş ve hastalık
aktivasyonu gözlenmemiştir (13,14,98,99). Benzer olarak immun sistem kaynaklı olduğu düşünülen
hastalıklardan nefrotik sendromla ilgili olarak Szajner-Milart I ve ark.’nın yaptığı nefrotik sendromlu
58
çocuklarda Hepatit B aşılamasının etkinliği çalışmasında da aşı yapılan 56 çocuğun 39’unda
koruyucu düzeyde Anti-HBs saptanmış (95).
JİA subtiplerine göre HbsAb ölçümleri arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmüştür
(p<0,01);
anlamlılığın
hangi
subgruptan
kaynaklandığını
saptamak
için
yapılan
ikili
değerlendirmelerde; sağlam grubun HbsAb titresi sistemik, RF negatif poliartiküler, oligoartiküler ve
entezitle ilişkili JİA subgruplarından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Sistemik
JİA subgrubunun HbsAb titre ölçümleri entezitle ilişkili JİA subgrubundan anlamlı düzeyde düşük
olarak saptanmıştır (p<0,05). Diğer JİA subgruplarının HbsAb ölçümleri arasında ise anlamlı
farklılık yoktur. Bunun sonucunda JİA subtiplerinin Hepatit B aşına yeterli immun cevap üzerine
etkisinin olmadığını fakat aşıya karşı gelişen Anti-HBs titreleri değerlendirildiğinde sistemik JİA’li
hastaların diğer JİA subtiplerine göre Anti-HBs titresi olarak en düşük yanıtı verdiği gözlendi.
Ayrıca entezitle ilişkili JİA subtipinin ise en yüksek titrede cevap verdiğini gözlendi. Bununla ilgili
yapılan tek çalışma olan Ö.Kasapçopur ve ark. tarafından yapılan çalışmada da antikor duyarlılığı
hastalığın subtipleri tarafından etkilenmemiştir (93).
Salazoprin alanlar ile almayanların pozitif Anti-Hbs oranları ve HbsAb titreleri arasında anlamlı
farklılık yoktur. Yani salazoprin ile aşılama arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.
İlaç kullanan hastaların, ilaçsız remisyondaki hastalarla karşılaştırılması: Bu değerlendirmedeki
amaç hastalığın etkisini sabit tutarak ilaçların ve aktivasyonun bağışıklama üzerine etkisini
saptamaktır. Prednol alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (% 47,4) ilaçsız remisyon grubu (% 5)
olgulardan anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). MTX alan olguların negatif AntiHbs oranları (% 26,5) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan daha yüksek oranda saptanmıştır
ancak anlamlılık değeri sınırda anlamlı olarak görülmektedir (p≤0,05). Prednol+MTX alan olguların
negatif Anti-Hbs oranları (%26,3) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır (p<0,05). Burada aşıya yeterli humoral yanıt üzerine negatif etkinin özellikle
Prednol den kaynaklandığını saptadık. Genel olarak JİA’li hastalarda aşıya pozitif yanıt ilaçlı
remisyondaki hastalarda %86,7 ilaçsız remisyondaki hastalarda ise %95 saptanmıştır. İkili
değerlendirmede, kullanılan immunsupresif ilaçların (prednizolon veya metotreksat) diğer
çalışmalarda da olduğu gibi bizim çalışmamızda da aşıdan kaynaklanan efektif antikor duyarlılığına
etkisinin olmadığı saptanmıştır. Muhtemel neden olarak immünolojik duyarlılığı etkiyen çeşitli
süreçler olabilmesidir (13, 14, 93, 98, 99). Ancak titreler üzerine özellikle prednolün olmak üzere
MTX’ında anlamlı olarak düşük titre ile ilişkisi olduğu saptanmıştır. İmmunolojik bir takım
bozukluklarla oluşan kronik hastalıklardan astım ve nefrotik sendrom ile ilgili olarak yapılan
çalışmalardan Masten B. ve ark. yaptığı astımlı çocuklarda Hepatit B aşısına immün yanıt
değerlendirmesinde Hepatit B aşılama inhale steroid tedavisinden etkilenmemiştir. Astımlarda
59
sistemik bağışıklama yanıtında hafif şaşma saptanmış ama anti-inflamatuar tedavi ile bu eğilimin
değişmediği saptanmış (96). La Manna A. ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada da steroide
duyarlı nefrotik sendromlu 18 erkek çocuk steroid tedavisi alırken aşılanmış, kontrol grubu olarak da
21 sağlıklı erkek çocuk aşılanmıştır. Aşılamaya cevap veren hastaların yüzdesi, kontrol grubuna göre
anlamlı olarak düşük ve Anti-HBs titreleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük saptanarak
steroide duyarlı nefrotik sendromlu erkek çocukların HBV aşılamasına yanıtı düşük olduğu kanısına
varılmıştır (97). Çalışmamızda da kullanılan sistemik steroidin aşıya karşı oluşan bağışıklık
mekanizmalarını negatif etkilediği saptanmıştır.
İlaç kullanan remisyondaki hastalar ile aktif hastaların karşılaştırılması: Bu değerlendirmedeki
amaç
ilaçların etkisini sabit tutarak hastalığın yani hastalık aktivasyonun bağışıklama üzerine
etkisini saptamaktır. MTX alan ilaçlı remisyondaki olguların HbsAb düzeyleri yine MTX alan aktif
olgulardan anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Prednol alan ve MTX+prednol
alan ilaçlı remisyonlu olgular ile aynı ilaçları alan aktif grubun HbsAb titreleri anlamlı farklılık
göstermemektedir. Bundan da hastalık aktivasyonun aşıya karşı oluşan Anti-HBs titresini etkilediği
ayrıca Prednol ve Prednol+MTX alan olgularda da remisyonda olsalar dahi hastalık aktivitesi kadar
bağışıklanma mekanizmalarının etkilendiği sonucu çıkarılabilir. Sadece MTX alan hastaların titre
sonuçlarına bakarak Prednol kadar bağışıklığı etkilemediği sonucunu çıkarabiliriz. Daha önceden de
belirttiğimiz gibi hastalığın aktif olması hem efektif antikor duyarlılığını hemde antikor düzeyini
anlamlı olarak negatif etkilemektedir.
Tüm JİA’li hastalar değerlendirildiğinde MTX alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%26,5)
almayanlardan (%6,7) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Ayrıca MTX alan
olguların HbsAb titreleri almayanlardan ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır( p<0,01).
Prednol alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%47,4) almayanlardan (%4,4) ileri düzeyde
anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). Ayrıca prednol alan olguların HbsAb titreleri
almayanlardan ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). MTX ve prednol beraber
alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%26,3) almayanlardan (%3,8) anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır (p<0,05). Ayrıca MTX ve prednol beraber alan olguların HbsAb titreleri
almayanlardan ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). Anti-TNF alan üçü aktif
biri ilaçlı remisyonda dört JİA’li olgunun hiçbirinde hepatit B aşısına yeterli humoral cevap
oluşmamıştır. Duca P. ve ark. yaptığı bir çalışmada yoğun immunsupresif tedavi alan karaciğer nakli
sonrası çocuklarda hepatit B aşısına karşı bağışıklık yanıtı değerlendiren bir çalışmada 47 hastadan
33’ü (%70) aşıya cevap vermiş, 14’ü (%30) cevap vermeyip booster doza ihtiyaç duymuştur. 7 hasta
(%50) booster sonrası cevap vermiştir. Toplam serokonversiyon %85 bulunmuş. Üçlü
immunsupresif (siklosporin, steroid, azothioprine) şema alan hastaların %66’sı, ikili (siklosporin,
60
steroid) şema alan hastaların %84’ü, monoterapi (siklosporin) alan hastaların %100’ü aşıya pozitif
cevap vermiş. Bu hastalarda da bizim hastalarda olduğu gibi özellikle Prednol ve MTX gibi
antiproliferatif bir ajan olan azothioprine den etkilenen bir aşı yanıtı saptanmıştır (100).
Çocuklarda kronik romatolojik hastalıkla ilgili şu zamana kadar ikisi influenza aşısı, biri Hepatit
B aşısı, biri meningokok aşısı, biride MMR aşısı ile yapılmış toplam beş çalışma bulunmaktadır. Bu
çalışmaların tümünde aşılamada efektif bir antikor duyarlılığı göstermiş ve hastalık aktivasyonu
gözlenmemiştir (13,14,93,98,99). Bizim çalışmamızda da bu sonuca ulaşılmıştır. Yalnızca aktif
durumda olan hastalar ile yoğun immunsupresif tedavi alan hastalarımızda kabul edilebilir aşı cevabı
alınmış fakat sağlam gruba göre anlamlı olarak düşük saptanmıştır. Bu hastalarımıza; benzer şekilde
yoğun kemoterapi alan maligniteli çocuklarda hepatit B proflaxi etkinliği çalışmasında olduğu gibi
güçlendirilmiş (40 mcg) ve 0, 1, 2 ve 12. aylarda uygulanan aşı takvimiyle yeterli cevap alınabilir
(101). Başka bir çalışmada da postnatal dönemde yada infant dönemde hepatit B aşısı olan ve daha
sonra malignite gelişen çocuk hastaların Anti-HBs profili incelenmiş; aşılama programına göre
aşılanan kanserli çocuklarda, yoğun kemoterapi ve immunsupresyona rağmen vakaların %60’ndan
fazlasında koruyucu düzeyde Anti-HBs saptanmıştır (102). Bu çalışmadan da ulusal aşı programının
önemli olduğu ve her çocuğun postnatal aşılanması gerektiği sonucu çıkmaktadır. Böylece yaşamları
boyunca oluşabilecek kronik hastalıklarda ve immunsupresyon durumlarında çocuklar bu
infeksiyonlardan korunmuş olacaktır.
Sonuç olarak tüm çocuklar gibi JİA’li çocuklarında Hepatit B aşısı ile aşılanması gerekir. JİA’li
hastalara Hepatit B aşısı yaparken hastanın kullandığı ilaçlar ve hastalık aktivitesi göz önünde
bulundurulmalı fakat aşının güvenli olduğu bilinerek tüm hastalar aşılanmalıdır. Yalnızca aktif
hastalar ve uzun süreli immunsupresif tedavi ( Prednol, kısmen MTX ve anti-TNF ) alan hastarın
aşılanmasında negatif yanıt gözönünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle aktif veya uzun süreli
immunsupresif tedavi gören JİA’li hastaların aşı sonrası kontrol serolojilerinin bakılması gerektiğini
düşünmekteyiz. Ayrıca bu hastalara uygun aşılama takvimi ve uygun aşı dozu tespiti için ileride
yapılacak kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
61
SONUÇLAR
1- Çalışma Ekim 2003 - Ekim 2008 tarihleri arasında SB. Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Çocuk Kliniğinde yapılmıştır. Olgular iki grup altında incelenmiş olup, 64 (% 48,9) olgu
JİA’li çocuklar olup Grup I; 67 (% 51,1) olgu ise sağlam çocuk olup Grup II olarak tanımlanmıştır.
Grupların yaş ve cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir
(p>0,05). Grup I (JİA’li çocuklar) olgularda hastalık aktivite durumuna göre dağılımlara
bakıldığında; ilaçsız remisyon % 31,3 olguda; ilaçlı remisyon % 46,9 olguda ve aktifler %21,9
olguda görülmektedir. İlaç kullanılımına göre bakıldığında Anti-TNF % 6,3 olguda; MTX % 53,1
olguda; Prednol % 29,7 olguda; salazoprin % 34,4 olguda ve MTX+Prednol % 60,3 olguda
görülmektedir.
2- Grup II (sağlam çocuklar) olgularda; yaş ve cinsiyet ile HbsAb titreleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki görülmemektedir (p>0,05). Grup I (JİA’li çocuklar) olgularda da yaş ve cinsiyet
ile HbsAb titreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmemektedir (p>0,05). Hastalık
süresi ile HbsAb titreleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmemektedir (p>0,05).
3- HbsAb titresi Grup II (sağlam çocuklar) olgularda {265,83±130,63 mIU/ml; medyan
(288,64)} Grup I (JİA’li çocuklar) olgulara {132,53±115,46 mIU/ml; medyan (113,43)} göre
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ve ileri düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).
4- Aşıya yeterli humoral cevap da gruplara göre ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermektedir
(p<0,01). Negatif yanıt oranı Grup I (JİA’li çocuklar) olgularda
(% 17,2) Grup II’e (sağlam
çocuklar) (% 1,5) göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Pozitif yanıt ise Grup
II (sağlam çocuklar) olgularda (% 98,5) yüksektir. Hastalık aktivite durumuna göre pozitif Anti-Hbs
cevabı görülme oranları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0,05). Anlamlılık
aktif gruptan kaynaklanmaktadır, aktif grubun Anti-Hbs negatiflik oranı (% 42,9) anlamlı düzeyde
yüksek olarak saptanmıştır. İlaçsız remisyon ( %95) ile ilaçlı remisyon grubunun (% 86,7) pozitif
Anti-Hbs cevabı oranları arasında anlamlı farklılık yoktur (p>0,05). İlaçsız remisyon grubu ile ilaçlı
remisyon+aktif grubun pozitif Anti-Hbs cevabı arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05). İlaçlı remisyon+aktif grup ile kontrol grubu olguların pozitif Anti-Hbs
cevabı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01). İlaçlı remisyon+aktif
grubun Anti-Hbs negatiflik oranı anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır.
5- Hastalık aktivite durumuna (ilaçlı remisyon, ilaçsız remisyon, aktif) göre HbsAb ölçümleri
arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmüştür (p<0,01); anlamlılığın hangi
gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc ikili değerlendirmelerde; sağlam grubun
HbsAb titresi {265,83±130,6 mIU/ml; medyan (288,64)} ilaçsız remisyon {205,73±111,0 mIU/ml;
62
medyan (205,68)}, ilaçlı remisyon {120,86±107,6 mIU/ml; medyan (112,32)} ve aktif gruplarından
{52,99±73,3 mIU/ml; medyan (18,40)} anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). İlaçsız
remisyon grubunun HbsAb ölçümleri ilaçlı remisyon ve aktif gruptan anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır (p<0,01). İlaçlı remisyon grubunun HbsAb ölçümleri de aktif gruptan anlamlı
düzeyde yüksektir (p<0,05).
6- JİA subtiplerine (sistemik, RF negatif poliartiküler, oligoartiküler ve entesitle ilişkili JİA)
göre HbsAb ölçümleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmüştür
(p<0,01); anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc ikili
değerlendirmelerde; sağlam grubun HbsAb titresi {265,83±130,6 mIU/ml; medyan (288,64)}
sistemik {81,54±100,95 mIU/ml; medyan (42,40)}, RF negatif poliartiküler {142,02±118,30
mIU/ml; medyan (128,40)}, oligoartiküler {126,76±103,44 mIU/ml; medyan (112,86)} ve entesitle
ilişkili JİA {157,83±126,30 mIU/ml; medyan (118,94)} subtiplerinden anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır (p<0,01). Sistemik JİA subtipinin {81,54±100,95 mIU/ml; medyan (42,40)}
HbsAb titre ölçümleri entesitle ilişkili JİA subtipinden {157,83±126,30 mIU/ml; medyan (118,94)}
anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,05). Diğer JİA subtiplerinin HbsAb ölçümleri
arasında ise anlamlı farklılık yoktur (p>0,05).
7- Salazoprin alanlar ile almayanların pozitif Anti-Hbs oranları ve HbsAb titreleri arasında
anlamlı farklılık yoktur (p>0,05).
8- İlaç kullanan remisyondaki hastaların ilaçsız remisyondaki hastalarla karşılaştırılması:
Prednol alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (% 47,4) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). MTX alan olguların negatif Anti-Hbs oranları
(% 26,5) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan daha yüksek oranda saptanmıştır ancak anlamlılık
değeri sınırda anlamlı olarak görülmektedir (p≤0,05). Prednol+MTX alan olguların negatif Anti-Hbs
oranları (%26,3) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan anlamlı düzeyde yüksek olarak
saptanmıştır (p<0,05).
9- MTX alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%26,5) almayanlardan (%6,7) istatistiksel
olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Ayrıca MTX alan olguların HbsAb
titreleri {72,68±61,50 mIU/ml; medyan (69,40)} almayanlardan {200,36±125,30 mIU/ml; medyan
(205,54)} istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
10- Prednol alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%47,4) almayanlardan (%4,4) istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). Ayrıca prednol alan olguların
HbsAb titreleri {50,18±66,42 mIU/ml; medyan (18,40)} almayanlardan {167,30±114,54 mIU/ml;
medyan (134,68)} istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
63
11- MTX ve prednol beraber alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (%26,3) almayanlardan
(%3,8) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Ayrıca MTX ve
prednol beraber alan olguların HbsAb titreleri {74,75±67,00 mIU/ml; medyan (65,40)}
almayanlardan {210,68±118,27 mIU/ml; medyan (212,14)} istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).
12- İlaç kullanan remisyondaki hastalar ile aktif hastaların karşılaştırılması: Salazoprin alan
ilaçlı remisyondaki olguların HbsAb düzeyleri {156,27±132,84 mIU/ml; medyan (119,40)} aktif
olgulardan {26,32±28,01 mIU/ml; medyan (18,40)} anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,05). MTX alan ilaçlı remisyondaki olguların HbsAb düzeyleri {85,86±62,37 mIU/ml; medyan
(86,95)} aktif olgulardan {41,05±48,51 mIU/ml; medyan (12,91)} anlamlı düzeyde yüksek olarak
saptanmıştır (p<0,05). Prednol alan ve MTX ile beraber prednol alan ilaçlı remisyonlu olgular ile
aktif grubun HbsAb titreleri anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
13- Ayrıca Anti-TNF alan 4 JİA’li olguda hepatit B aşısına yeterli humoral cevap oluşmamıştır.
Bu olgulardan üçü aktif biri ise ilaçlı remisyonda idi.
14- Yan etkiler ve aşı güvenilirliği: Hiçbir çocukta hepatit B aşısından kaynaklanan yan etki
görülmemiştir. Hiçbir JİA hastasında aşı ile ilişkili ateş yükselmesi, klinik kötüleşme veya
aktivasyon görülmemiştir. Aşı öncesi ve sonrası periyotlarda CHAQ skorları farklı saptanmadı.
64
ÖZET
Juvenil idiopatik artrit (JİA), çocukluk çağının en sık görülen romatolojik hastalığıdır. Kronik
sistemik bir hastalık olan JİA’in tedavisinde; akut dönemde enflamasyonu kontrol altına alınması,
ağrının azaltılması, deformitelerin önlenmesi ve eklem fonksiyonlarının korunması, uzun dönemde
ise hastalığın ve tedavinin komplikasyonlarının azaltılması, normal büyüme ve gelişmenin
sağlanması, hastanın rehabilitasyonu ve ailenin eğitilmesi amaçlanır. JİA’li hastalarda gerek
otoimmün mekanizmalarla gerek karaciğer toksisitesi olan ilaç kullanımıyla ilişkili karaciğer
hastalığı gelişme riski mevcut olup bu hastalarda HBV aşılaması değerlendirildiğinde, “(I) aşılamaya
kimlerin ihtiyaç duyduğu?; (II) aşılamanın güvenli olup olmadığı?; ve (III) aşılamanın etkili olup
olmadığı?” şeklinde üç ana sorunun yanıtlanması, JİA’li hastalarda hepatit B aşısının uygulanmasına
yönelik olarak etkili bir stratejiyi ortaya koyacaktır. JİA'li çocuklar hastalığın subtiplerine göre,
hastalık aktivite durumlarına göre ve bunun yanında kortikosteroid, metotreksat, salazopirin ya da
metotreksat+kortikosteroid alıp almadığına göre gruplandırılmıştır. Çalışmamızda; JİA’li çocuklarda
hepatit B aşısının güvenirliğini, aşının normal çocuklara göre etkinliğini ve bu etkinliğin hastalık
subtipleri, kullanılan ilaçlar ve hastalık aktivite durumu ile ilişkisinin saptanmasını amaçladık.
Bu çalışma 2003-2008 tarihleri arasında SB Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Romatoloji Polikliniği ve Sağlam Çocuk Polikliniği’nde
yürütülmüştür. Hasta grubu, hastalığının başlangıcından itibaren kliniğimizde izlenip düzenli
kontrolleri yapılan, en son 2001 de düzenlenerek yayınlanan ILAR teşhis kriterlerine uyan Juvenil
İdiopatik Artrit tanısı almış hastalar arasından oluşturuldu. 64 JİA' li çocuk, (28 erkek, 36 kız)
çalışmaya dahil edildi (grup 1). JİA’li bütün çocuklar hastalık aktivite durumuna göre ilaçsız
remisyon, ilaçlı remisyon ve hastalığı aktif olanlar olarak 3 ana gruba ayrıldı. İlaçsız remisyonlu 20
hasta (% 31,3 olgu), ilaçlı remisyonlu 30 hasta (% 46,9 olgu) ve hastalığı aktif olan 14 hasta (% 21,9
olgu) bulunmaktaydı. JİA’li çocuklar hastalığın subtipine göre de alt gruplara ayrıldı : 11’i
sistematik JİA, 26’sı oligoartriküler JİA, 7’si RF negatif poliartriküler JİA ve 18’i entezitle ilişkili
artrit, 1’i uzamış oligoartriküler JİA ve 1’i de RF pozitif poliartriküler JİA’li hastaydı. Bunun
yanında hastalar kortikosteroid, metotreksat, salazopirin ya da kortikosteroid-metotreksat alıp
almadığına göre gruplandırıldı. JİA’lı olguların 19’u metilprednizolon, 34’ü metotreksat, 22’si
salazopirin, 38’i hem metotreksat hem de metilprednizolon almaktaydı. Ayrıca 4 olgumuzda AntiTNF almaktaydı.
65
Kontrol grubu ise genel polikliniklerimize çeşitli tetkik ve sağlık raporu için başvuran, bilinen
herhangi bir rahatsızlığı olmayan, hepatit B geçirme ve aşılanma hikayesi olmayan 31’i kız 36’sı
erkek olmak üzere 67 sağlıklı çocuk arasından oluşturuldu (grup 2).
Her iki grupta 3 doz hepatit b aşısı ile aşılanıp son aşı dozundan 1-3 ay sonra bakılan Anti-HBs
titreleri ile karşılaştırılarak değerlendirildi.
Her iki grubun yaş ve cinsiyetleri açısından aralarında anlamlı fark saptanmadı. Ayrıca HbsAb
titresi ile yaş, cinsiyet ve hastalık süresi arasında anlamlı fark saptanmadı.
Sonuç olarak;
1- Aşı güvenirliğinin araştırılması: Hiçbir JİA hastasında aşı ile ilişkili ateş yükselmesi,
klinik kötüleşme veya aktivasyon görülmedi. Aşı öncesi ve sonrası periyotlarda CHAQ
skorları farklı saptanmadı.
2- Aşıların normal çocuklara göre JİA’li çocuklardaki etkinliğinin belirlenmesi: Aşıya
humoral yanıt durumu gruplara göre ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermekteydi. Pozitif
Anti-HBs yanıt sağlam olgularda (%98,5), tüm JİA’li olgularda (%82,8) saptandı. Aktif
grubun Anti-Hbs negatiflik oranı (%42,9) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı. İlaçsız
remisyon (%95) ve ilaçlı remisyon grubunun (%86,7) aşıya pozitif Anti-Hbs oranları ile
sağlam çocuklarla aralarında anlamlı farklılık saptanmamıştır. HbsAb titresi sağlam
olgularda JİA’li olgulara göre ileri düzeyde anlamlı ve yüksek olarak saptanmıştır. Bunun
sonucunda aktif hastalar dışında diğer JİA’li hastalar aşıya yeterli antikor cevap vermekte
fakat antikor düzeyi olarak tüm JİA’li hastalar anlamlı olarak düşük titrede cevap
vermektedir.
3- Hastalığın subtipinin aşı etkinliği üzerine etkisinin olup olmadığının değerlendirilmesi:
JİA subtiplerine göre HbsAb ölçümleri arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmüştür;
anlamlılığın hangi subtipten kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili değerlendirmelerde;
sağlam grubun HbsAb titresi sistemik, RF negatif poliartiküler, oligoartiküler ve entezitle
ilişkili JİA subtiplerinden anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. Sistemik JİA
subtipinin HbsAb titre ölçümleri entezitle ilişkili JİA subtipinden anlamlı düzeyde düşük
olarak saptanmıştır. Diğer JİA subtiplerinin HbsAb ölçümleri arasında ise anlamlı farklılık
yoktur. Bunun sonucunda JİA subtiplerinin Hepatit B aşına yeterli immun cevap üzerine
etkisinin olmağını fakat genel olarak sistemik JİA’li hastaların diğer JİA subtiplerine göre
Anti-HBs titresi olarak en düşük yanıtı vermekte, entezitle ilişkili JİA subtipinin ise en
yüksek titrede cevap verdiğini söyleyebiliriz.
66
4- Hastalık sürecinde kullanılan ilaçların aşı etkinliği üzerine etkisi: Metilprednizolon alan
olguların negatif Anti-Hbs oranları (% 47,4) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. MTX alan olguların negatif Anti-Hbs oranları (% 26,5)
ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan daha yüksek oranda saptanmıştır ancak anlamlılık
değeri sınırda anlamlı olarak görülmektedir (p≤0,05). Metilprednizolon+MTX alan olguların
negatif Anti-Hbs oranları (%26,3) ilaçsız remisyon grubu (% 5) olgulardan anlamlı düzeyde
yüksek olarak saptanmıştır. Burada aşıya yeterli humoral yanıt üzerine negatif etkinin
özellikle metilprednizolondan kaynaklandığını saptadık. Genel olarak JİA’li hastalarda aşıya
pozitif yanıt ilaçlı remisyondaki hastalarda %86,7 ilaçsız remisyondaki hastalarda ise %95
saptanmıştır. İkili değerlendirmede, kullanılan immunsupresif ilaçların (prednizolon veya
metotreksat) diğer çalışmalarda da olduğu gibi bizim çalışmamızda da aşıdan kaynaklanan
antikor duyarlılığına etkisinin olmadığı saptanmıştır. Fakat tüm hastalar düşünüldüğünde
metilprednizolonun aşıya verilen pozitif cevabı etkileyebileceği sonucuna varılmıştır.
Salazopirin ile aşı etkinliği ve titresi arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Anti-TNF
alan üçü aktif biri ilaçlı remisyonda 4 JİA’li olgunun hiçbirinde hepatit B aşısına yeterli
humoral cevap oluşmamıştır.
5- Hastalığın aktivite durumu ile aşı etkinliği arasındaki ilişkiyi belirlemek: Hastalık
aktivite durumuna göre pozitif Anti-Hbs cevabı görülme oranları anlamlı farklılık
göstermektedir. Anlamlılık aktif gruptan kaynaklanmaktadır, aktif grubun Anti-Hbs
negatiflik oranı (%42,9) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. Bunun sonucunda aktif
hastalar dışında diğer JİA’li hastalar aşıya yeterli antikor cevap vermekte fakat antikor düzeyi
olarak tüm JİA’li hastalar anlamlı olarak düşük titrede cevap vermektedir.
67
SUMMARY
Juvenile idiopathic arthritis (JIA), is the most common rheumatologic disease of childhood. In
treatment of JIA which is a chronic systemic disease; in short term, we aim to control inflammation,
decrease pain, prevent deformities and preserve joint functions and in long term we aim to decrease
complications of the disease and treatment, maintain normal growth and development, rehabilitate
the patient and educate the family. Both autoimmune mechanisms and consumption of drugs which
cause hepatotoxicity increase the risk of liver disease and when HBV vaccination is evaluated, three
questions have to be cleared: (I) which patients need vaccination?; (II) are the vaccines safe?; (III) is
vaccination effective? Children with JIA are classified in terms of disease subtypes, disease severity
and usage of corticosteroid, methotrexate, salazopyrin or methotrexate and corticosteroid. In our
study, we aimed to evaluate the efficacy of of hepatitis B vaccine in children with JIA, the efficacy
of vaccine when compared to healthy children, the effect of disease subtypes on vaccine efficacy,
the effect of drugs used in treatment of JIA on vaccine efficacy and the realtionship between disease
severity and efficacy of the vaccine.
This study was carried out in Goztepe Training and Research Hospital, Pediatric Rheumatology
outpatient clinic and Healthy child clinic between the years 2003-2008. The study group (group 1)
consists of 64 children with JIA (28 male and 36 female) diagnosed according to ILAR diagnostic
criteria that were published in 2001 and who are routinely followed up from our outpatient clinic
since the start of the disease. Children with JIA were divided into three main subgroups in terms of
disease activity as; patients in remission without drugs (20 patients, 31.3%), patients in remission
with drugs (30 patients, %46.9) and patients with active disease (14 patients, 21.9%). Children with
JIA were also divided in subgroups in terms of disease subtypes as: systemic JIA (11 cases),
oligoarticular JIA (26 cases), RF negative poliarticular JIA (7cases), enthesitis related JIA (18
cases), extended oligoarticular JIA (1 case) and RF positive poliarticular JIA (1 case).
Moreover, patients were also grouped in terms of consumption of corticosteroids, methotrexate,
salazopyrine or corticosteroid+methotrexate. Nineteen of them used metilprednisolone, 34
methotrexate, 22 salazopyrine and 38 both methotrexate and salazopyrine. Besides, 4 of them used
anti-TNF drugs.
Control group (group 2) consisted of 67 healthy children (31female, 36 male) who have applied
our healthy child outpatient clinic for various tests or health certificate and who do not have a history
of hepatitis B infection or vaccination.
Anti-Hbs titers were evaluated comparatively after 1-3 months in two groups who had 3 doses of
hepatitis B vaccine.
68
There was no statistically significant difference between the groups in terms of age and gender.
There was no significant relation between age, gender, disease duration and Hbs-Ab titers.
In conclusion;
1. Evaluation of vaccine safety: none of the patients had fever, clinical worsening or disease
activation after vaccination. There was no difference in terms of CHAQ scores before and
after vaccination.
2. Evaluation of efficacy of the vaccine in patients with JIA when compared to healthy children:
humoral response to vaccination was significantly different between the groups. Positive
anti-HBs response was 98.5% in healthy subjects and 82.8% in patients with JIA. Anti-Hbs
negativity rate (42.9%) in patients with active disease was significantly higher when
compared to other groups. There was no significant difference in terms of Anti-HBs
positivity rates between patients in remission with (95%) or without drugs (86.7%) and
healthy subjects. Hbs-Ab titers were significantly higher in healthy patients when compared
to patients with JIA. As a result, patients with JIA, except the cases with active disease had
sufficient antibody response; however the antibody titers were significantly lower when
compared to healthy subjects.
3. Evaluation of effect of disease subtypes on vaccine efficacy: there was statistically significant
difference between disease subtypes in terms of Hbs-Ab titers. When the subtypes were
compared in pairs to define the reason of this significance; we found out that Hbs-Ab titers of
the healthy patients were significantly higher than patients with RF negative poliarticular,
oligoarticular and enthesitis related JIA. Hbs-Ab titers of patients with systemic JIA were
significantly lower than patients with enthesitis related JIA. There was no significant
difference in Hbs-Ab titers between other JIA subtypes. As a result, we can refer that JIA
subtypes does not have effect on sufficiency of the immune response to Hepatitis B vaccine,
but in general, Hbs Ab titers in response to hepatitis vaccine is lowest in patients with
systemic JIA, while it is highest in enthesitis related JIA.
4. The effect of drugs used in treatment of JIA on vaccine efficacy: the rate of Anti-Hbs
negativity (47.4%) was significantly higher in patients receiving metilprednisolone when
compared to patients in remission without drugs (5%). This rate was also higher in patients
receiving methotrexate (26.5%), however significance is borderline (p≤0,05). The rate of
Anti-Hbs
negativity
was
significantly
higher
in
patients
receiving
metilprednisolone+methotrexate (26.3%) when compared to patients in remission without
drugs (5%). We detected that the negative effect on efficacy of the vaccine was mainly due to
metilprednisolone. In general, positive response to vaccine in patients with JIA was 86.7% in
69
patients in remission with drugs and 95% in patients in remission without drugs. When we
evaluated groups in pairs, similar to other studies, we found out that immunosuppressant
drugs (metilprednisolone and methotrexate) had no effect on antibody sensitivity due to
vaccination.
However,
when
all
patients
were
considered,
we
concluded
that
metilprednisolone can have an effect on positive response to vaccine. No relation was
detected between salazopyrine therapy and vaccine efficacy and antibody titers. None of the
patients receiving Anti-TNF drugs (3 in active phase and 1 in remission under drug therapy)
could develop sufficient humoral response to hepatitis B vaccine.
5.
Evaluation of relationship between disease severity and vaccine efficacy: we found
significant difference in anti –Hbs titer positivity rates in terms of disease activity. The
significance arises from the active group; the anti-Hbs negativity rate in active group was
significantly higher (42.9%). As a result of this, patients with JIA, except the ones with
active disease responded sufficiently to vaccine but antibody titers in general were
significantly lower.
70
KAYNAKLAR
1. Göre Andersson and Fasth: Natural History of JCA Journal Rheumatol 1995; 22:295-307.
2. Türkiye istatistiği yıllığı 1993. T.C. Başbakanlık Devlet İstatistik Enstitüsü. Devlet İstatistik
Enstitüsü Matbaası, Ankara Kasım 1993; 151-154.
3. Balık İ: Dünya’da ve Türkiye’de Hepatit B epidemiyolojisi. P: 91-101 in Kılıçturgay K: “viral
hepatit 94” 1994 Viral Hepatit Savaşım Derneği – İstanbul.
4. Maynard JE: Hepatitis B: global importance and need for control.Vaccine 1990: 8,s:18-20.
5. Szumuness W, Stevens CE, Harley EJ. Hepatitis B vaccine: demonstration of efficacy in a
controlled clinical trial in a high risk population in the United States. N Engl J Med 1980;303:833-41
6. Taşyaran MA. HBV infeksiyonu epidemiyolojisi. Tekeli E. Balık İ (Ed). Viral Hepatit 2003,
Ankara, Karakter Colr AŞ, 2003: 121-8.
7. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide J Hepatol 2003; 39:S 64-9.
8. Maillefert JF, Sibilia J, Toussirot E, Vignon E, Eschard JP, Lorcerie B, et al. Rheumatic disorders
after hepatitis B vaccination. Rheumatology (Oxf) 1999;38:978–83.
9. Avery RK. Vaccination of the immunosuppressed adult patients with rheumatological disease.
Rheumatol Dis Clin North Am 1999;25:567–84.
10. Elkayam O , Yaron M, Caspi D. Safety and efficacy of vaccination against hepatitis B in with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:623–5.
11. Davies K , Woo P. Immunization in rheumatic diseases of childhood: an audit of the clinical
practice of British paediatric rheumatology group members and a review of the evidence.
Rheumatology 2002;41:937–41.
12. Sibilia J , Maillefert JF. Vaccination and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:575–6.
13. Malleson PN, Tekano JL, Scheifele DW, Weber JM. Influenza immunization in children with
chronic arthritis: a prospective study. J Rheumatol 1993;20:1769–73.
14. Kanakoudi-Tsakalidou F , Trachana M, Pratsidou-Gertsi P, Tsitsami E, Kyriazopoulou-Dalaina
V. Influenza vaccination in children with chronic rheumatic diseases and long-term
immunosuppressive therapy. Clin Exp Rheumatol 2001;19:589–94.
15. Petty RE, Cassidy JT. Chronic arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE (eds) Textbook of Pediatric
Rheumatology. Elsevier Saunders Company, Fifth edition 2005:206-341.
16. Kulas DT, Schanberg L. Juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:392-398.
17. Cassidy JT, LevinsonJE, Bass JC et el.Astudy of classification criteria for a diagnosis of juvenile
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29:274-81.
71
18. Petty RE, Cassidy JT.Juvenile idiopathic arthritis. In:Cassidy JT,Petty RE Textbook of Pediatric
Rheumatology.WB Saunders Company 2001: 217-7.
19. Cassidy JT, Petty RE. Juvenile Rheumatoid Arthritis. In:Cassidy JT,Petty RE Textbook of
Pediatric Rheumatology. WB Saunders Company 2001: 218-319.
20. Martin K, Woo P.Juvenile idiopathic arthritis. In:Isenberg DA, Miller JJ Adolescent
Rheumatology. Martın Dunıtz 1999: 71-94.
21. Arısoy N, Kasapçopur Ö. Çocuklarda romatizmal hastalıklar .In:Onat T. Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları. 1996: 969-93.
22. Kasapçopur Ö.Çocukluk çağı romatizmal hastalıkları. Modern Tıp Seminerleri 2000; 126-137
23. Prieur AM, Dougados M.Pediatric Rheumatology.Baillieres Clinical Rheumatology. 1998; 12:
181-374.
24. Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, Glass DN. Oxford Textbook of Rheumatology.1998.
25. Maini RN, Zvaifler NJ. Rheumatoid arthritis and other synovial disorders. Rheumatology 1998:
5.17.1-5.25.10.
26. Fink CW, and the Task Force for Classification criteria. Proposal for the development of
classification criteria for idiopatic arthritides of childhood. J Rheumatol 1995; 22: 1566-69.
27. Petty RE, Southwood T, Baum J et al.Revision of the proposal classification criteria for juvenile
idiopathic arthritis; 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991-4.
28. Fink CW, Fernandez-Vina M, Stastny P.Clinical and genetic evidence that juvenile arthritis is
not a single disease. Pediatr Clin North America 1995;42:1155-69.
29. Moe N, Rygg M. Epidemiyology of juvenile chronic arthritis in northern Norway:a tenyear
retrospective study. Clin Exp Rheumatol 1998;16:99-101.
30. Graham TB, Glass GN. Juvenile rheumatoid arthritis:ethnic differences in diagnostic types. J
Rheumatol 1997; 24: 1677-9.
31. Özen S, Karaaslan Y, Özdemir O et el. Prevalence of JCA and familial Mediterranean fever in
Turkey:A field study. J Rheumatol 1998; 25: 2445-9.
32. Özdoğan H, Kasapçopur Ö,Dede H et al. Juvenile chronic arthritis in a Turkish population. Clin
Exp Rheumatol 1991; 9: 431-5.
33. Haffejee IE, Raga J, Coovadia HM. Juvenile chronic arthritis in black and Indian South African
children. S Afr Med 1984; 65: 510-4.
34. Pongpanich B, Daengroongroj P. Juvenile rheumatoid arthritis: clinical characteristics in 100
Thai patients Clin Rheumatol 1988; 7: 257-61.
35. Aggarwal A,Misra R.Juvenile chronic arthritis in India: Is it different from that seen in Wsestern
countries? Rheumatol Int 1994; 14: 53-6.
72
36. Aggarwal A, Misra R.Juvenile chronic arthritis in İndia:rarity of antinuclear antibodies and
uveitis. Indian J Pediatr 1996; 63: 301-4.
37. Arguedas O, Fasth A, Anderson –Gare B,Porras O. Juvenile chronic arthritis in Urban San Jose,
Costa Rica:a 2 year prospective study. J Rheumatol 1998; 25: 1844-50.
38. Arguedas O, Fasth A, Anderson-Gare B. A prospective population based study on outcome of
juvenile chronic arthritis in Costa Rica. J Rheumatol 2002; 29: 174-83.
39. Schwartz MM, Simpson P, KerrKL, Javis JN. Juvenile rheumatoid arthritis in African
Americans.J Rheumatol 1997; 24: 1826-9.
40. Siamopolou-Mavrıdou A, Mavridis AK, Terzioglu AG et al. Autoantibodies in Greek juvenile
chronic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 647-52.
41. Krumrey-Langkammerer, Hafner R. Evaluation of the ILAR Criteria for juvenile idiopathic
arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 2544-7.
42. Merino R,D e Inonencio J,Garcia-consuegro J. Evaluation of the ILAR Criteria for juvenile
idiopathic arthritis in Spanish children J Rheumatol 2001; 28: 2731-6.
43. Kanski JJ.Uveitis in juvenile chronic arthritis:incidence, clinical features and prognosis. Eye
1988; 2:641-5.
44. Candell Chalom E, Goldsmith DP, Koehler MA et el.Prevalance and outcome of uveitis in
regional cohort of patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:2031-34.
45. Kotaniemi K,Kautiainen H,Karma BA,Aho K.Occurence of uveitis in recently diagnosed
juvenile chronic arthritis. Ophtalmology 2001; 108:2071-75.
46. Tugal-Tutkun I, Havrlikova K,Pover WJ,Foster S.Changing patterns in uveitis of childhood.
Ophtalmology 1996; 103: 365-74.
47. Goldenberg J,Ferraz MB, Pessoa AP et al.Symptomatic cardiac involvement in juvenile
rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992; 34: 57-62.
48. Mouy R, Stephan JL, Pillet P et al. Efficacy of cyclosporine in the treatment of macrophage
activating syndrom in juvenile arthritis:report of five cases. J Pediatr 1996; 129: 750-4.
49. Dolifus H.Eye involvement in children’s rheumatic diseases. Baililieres Clin Rheumatol 1998;
12: 309-28.
50. Banares A,Jover JA, Fenandez-Gutierrez B et al. Patterns of uveitis as a guide in making
rheumatologic and immunologic diagnosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 358-70.
51. Sherry DD, Mellins ED, Wedgwood RJ. Decreasing severity of chronic uveitis in children with
pauciarticular arthritis. AJDC 1991; 145: 1026-28.
52. Rosenberg MA, Romanchuk KG. Antinuclear antibodies in arthritic and nonarthritis children
with uveitis. J Rheumatol 1990; 17: 60-61.
73
53. Cimaz RG, Fink WC. The prognosis of pauciarticular onset juvenile arthritis is not influenced by
the presence of uveitis J Rheumatol 1996; 23:357-59.
54. Giles CL.Uveitis in childhood. Ann Ophthalmol 1986; 21:13-28.
55. Kanski JJ. Juvenile arthritis and uveitis. Surv Ophthalmolgy 1990; 34:253-67.
56. Dana RM, Merayo-Lloves J, Schaumberg DA et al.Visual outcome prognostic indicators in
juvenile rheumatoid arthritis associated uveitis. Ophthalmol 1997; 104: 236-44.
57. O’Brien JM, Albert DM. Therapeutic approaches for ophthalmic problem in juvenile arthritis.
Rheumatol Dis Clin N Amer 1989; 15: 413-22.
58. Soutthwood TR, Petty RE, Malleson PN et al. Psoriatic arthritis in children. Arthritis
Rheumatism 1989; 32: 1007-13.
59. Hafner R, Michels H. Psoriatic arthritis in children.Cur OpinRheumatol 1996;8:467-72.
60. Özdoğan H, Ruperto N, Kasapçopur Ö et al. The Turkish version of childhood health assesment
questionnariaes (CHAQ) and the child health questionnariae. Clin Exp Rheumatol 200; 19: 158-62.
61. Giannini EH, Cawcel GD. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis:past,
precent and future. Pediatr Clin N Amer 1995; 42: 1099-1125.
62. Laxer RM, Silverman ED. The pharmacological management of juvenile chronic arthritis
Baillier’s Clin Pediatr 1993;1:825-73.
63. Ersoy Y. Metotreksat ve diğer toksik ilaçlar. Göksoy T. Romatizmal hastalıkların tanı ve
tedavisi, I. Baskı 2002; 907-26.
64. Tiollais P and Buendia MA: Hepatitis B virus. Scientific Am April 1991; 48-54.
65. Gerlich W 1993. HBV: Structure and molecular virology in viral hepatitis. Zuckermann AJ, and
Thomas HC (Eds), 1.th edition.
66. Eddieston AL, Dixon B ( eds ). İnterferons in the treatment of chronic virus hepatitis. Panine
Pres, 1990.
67. İnternational Council of Nurses. Hepatitis B, 1992.
68. Kurt H, Balık I, Özkan MŞ, Tekeli E: Gebelerde HBsAg prevalansı ve HBV taşıyıcısı
annelerden yenidoğana geçişi. 11. Ulusal Inf. Hast. Kongresi. Özet kitabı. İst. Eylül 1989.
69. Sobeslavsky O: Prevalance of markers of hepatitis B virus infection in various countries a WHO
colloborative study. Bull. WHO, 58: 621-628, 1980.
70. Sıdal M, Oğuz F, Okan F ve ark.Akut Viral Hepatitli olguların analizi. Klimik Derg 1990; 3:87-8
71. Tansuğ Ş, Düzgünsıvacı E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit B virüs enfeksiyonunun
seroepidemiyolojik araştırılması-İzmir- Viral Hepatit Derg 1999; 2: 96-109.
72. Uçar B, Akgün Y, Akgün N ve ark. Eskişehir ilinde yaşayan okul çağı çocuklarında hepatit B
seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Derg 1997; 1: 60-5.
74
73. Akbulut A, Kılıç SS, Felek S ve ark. Elazığ ili ve yöresinde hepatit B prevalansının araştırılması.
Viral Hepatit Derg 1995; 1: 29-33.
74. Emiroğlu HH, Kesecik M, Oğuz S ve ark. Şırnaktaki asker ve sivillerde asemptomatik hepatit B
virüsü taşıyıcılığı seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 2000; 1: 18-20.
75. Şahin KM, Yarkın F, Kocabaş E ve ark. Akut hepatit ön tanılı çocuklarla sağlıklı çocuklarda
HAV, HBV ve HCV markırlarının araştırılması. Viral Hepatit Derg 1998; 2: 104-8.
76. Blumberg BS: Sex – related aspects of Hepatitis B infection and it’s consequences Publ. 1990
pp: 3-7.
77. Kane MA: Transmission of the hepatitis B virus in areas of low endemicity fields Bn et al. ( eds )
Hepatitis B, Elsevier Sci publ. 1990, pp: 9-13.
78. Zuckermann JN. Protective efficacy, immunotherapeutic potential, and safety of hepatitis B
vaccines. J Med Virol 2006;78: 169-177.
79. Kılıçturgay K, Badur S (eds). Viral Hepatit 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, Deniz Ofset,
Ankara, 2001.
80. Neyzi O, Ertuğrul T. Pediatri. 3. baskı Nobel Tıp Kitabevleri 2002; cilt 1:564-565.
81. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB:Nelson textbook of pediatrics. 17th ed.(edited by
Richard E). WB Saunders 2004; 1327-1329.
82. American Academy of Pediatrics. Hepatitis B. In: Pickering LK, ed. 2000 Red Book: Report of
the Committee on Infectious Diseases. 25th ed. Elk Grove Village, IL: . American Academy of
Pediatrics; 2000.
83. Robinson WS: Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. Mandell GL, Bennett je, Dolin R (Eds).
Principles and Practice of infectious Diseases, 4 th edition, New York, Churchill Livingstone, 1995:
1406-1439.
84. Terrault NA, Wright TL: Viral Hepatitis A Through G, Sleisenger and Fordtran’s
Gastrointestinal and Liver Disease, Pathophysiology/ Diagnosis/ Menagement, 6.th Edition
(Eds:Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH), W. B. Saunders Company, 1998: 1123-1170
85. Koff RS: Viral Hepatitis, Diseases of the Liver, 7th edition (Eds: Schiff L and Schiff ER).
Philadelphia, J. B. Lippincott Company, 1993: 492-577.
86. Sherlock S, Dooley J: Virus Hepatitis, Diseases of the Liver and Biliary System, 10th Edition,
London, The Blackwellscience; 1995:1136-1153.
87. Sjögren MH: Serologic Diagnosis of Viral Hepatitis, Medical Clinics of North America,
Management of Chronik Liver Disease, ders Company, September 1996. 80 (5): 992-1000
88. Sherlock S, Dooley J: Chronic Hepatitis, Diseases of the Liver and Biliary System, 10th Edition,
London, The Blackwellscience; 1997: 303-335.
75
89. Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC. Immunization. In: Principles and Practice of
Infectious Diseases, 4th edition (Eds: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R), Churchill Livingstone; New
York 1995 p. 2770-2790.
90. Gerberding JL. Management of occupational exposures to bloodborne viruses. N Engl J Med
1995; 75: 1175-1187.
91. Turhanoğlu M, Arıkan E: Güneydoğu Anadolu Bölgesinde değişik gruplardaki HBsAg ve
antikorunun saptanması D.Ü Tıp Fak. Derg. 1987, 1-4: 28-40.
92. Halsey NA, Moulton LH, O’Donovan JC, et al. Hepatitis B vaccine administered to children and
adolescents at yearly intervals. Pediatrics 1999;103:1243–7.
93. Ö Kasapçopur, F Çullu, A Kamburoğlu-Goksel, et al. Hepatitis B vaccination in children with
juvenile idiopathic arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2004;63:1128-1130.
94. Minden K, Niewerth M, Borte M, Singendonk W, Haas JP. [Immunization in children and
adolescents with rheumatic diseases] Z Rheumatol. 2007 Mar;66(2):111-2, 114-8, 120.
95. Szajner-Milart I, Zajaczkowska M, Zinkiewicz Z, Borzecka H, Majewski M. Efficacy of
vaccination against viral hepatitis type B in children with the nephrotic syndrome. Ann Univ Mariae
Curie Sklodowska [Med]. 2003;58(1):402-8.
96. Masten B, McWilliams B, Lipscomb M, Archibeque T, Qualls C, Kelly HW, Schuyler M.
Immune response to hepatitis B vaccine in asthmatic children. Pediatr Pulmonol. 2003
Dec;36(6):522-8.
97. La Manna A, Polito C, Foglia AC, Di Toro A, Cafaro MR, Del Gado R. Reduced response to
hepatitis B virus vaccination in boys with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol.
1992 May;6(3):251-3.
98. Zonneveld-Huijssoon E, Ronaghy A, Van Rossum MA, Rijkers GT, van der Klis FR, Sanders
EA, Vermeer-De Bondt PE, Hoes AW, van der Net JJ, Engels C, Kuis W, Prakken BJ, Van Tol MJ,
Wulffraat NM. Safety and efficacy of meningococcal c vaccination in juvenile idiopathic arthritis.
Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):639-46.
99. Heijstek MW, Pileggi GCS, Zonneveld-Huijssoon E, et al. Safety of measles, mumps and rubella
vaccination in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:1384–1387.
100. Duca P, Del Pont JM, D'Agostino D. Successful immune response to a recombinant hepatitis B
vaccine in children after liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Feb;32(2):168-70.
101. Meral A, Sevinir B, Günay U. Efficacy of immunization against hepatitis B virus infection in
children with cancer. Med Pediatr Oncol. 2000 Jul;35(1):47-51.
76
102. Koltan S, Koltan A, Wysocki M, Debski R, Styczynski J. Anti-HBs profiles in children treated
for neoplastic disease who had been vaccinated against hepatitis B postnatally or as infants. J Hosp
Infect. 2005 May;60(1):73-7.
103. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile
rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;
342:763-9.
104. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children
with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: Interim results from an on-going multicenter,
open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003; 48:218-26.
105. Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, et al. Efficacy of repeated intravenous infusions of an antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, infliximab, in persistently active, refractory
juvenile idiopathic arthritis: results of an open-label prospective study. Arthritis Rheum 2005;
52:548-53.
106. Grom AA, Murray KJ, Luyrink L, et al. Patterns of expression of tumor necrosis factor alpha,
tumor necrosis factor beta, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid
arthritis and juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1996; 39:1703-10.
107. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2006, 26:430-440.
77