Radyasyon ve Kalp DERLEMELER REV‹EWS

276
DERLEMELER
REV‹EWS
Radyasyon ve Kalp
Dr.F.Suna K›raç
Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Nükleer T›p Anabilim Dal›, Denizli
Tümörlerin sa¤alt›m›nda lezyonlu alana radyoterapi uygulanmas› lezyona komflu normal dokular›n da radyasyona maruz
kalmas›na ve istenmeyen hasarlar›n geliflimine neden olmaktad›r. Hodgkin hastal›¤› ve meme kanserinin radyoterapisi
s›ras›nda akci¤erler ve kalp gibi tüm mediastinal yap›lar ›fl›nlama alan›nda kald›¤› için tümör dozunda radyasyon alabilir.
Genelde genç olan bu olgularda erken dönemde mortalite, primer hastal›k nedeni ile oluflurken iyileflen olgularda geç
dönemdeki ölümlerden çevre organlarda radyasyon etkisi ile oluflan yap›sal ve ifllevsel bozukluklar sorumlu tutulmaktad›r.
Torakal veya mediastinal radyasyon uygulanmas›n› takiben özellikle kardiyak yap›larda (perikard, miyokard, kapaklar) önemli yap›sal de¤ifliklikler geliflmekte ve geç dönemde (10-20 y›l sonra) ciddi ifllev bozukluklar›na neden olmaktad›r. Sa¤alt›m
modellerinin gelifltirilmesi ile tümörlerin tamamen iyileflmesi ve genelde genç olan bu olgular›n sa¤alt›m sonras› yaflam
süresinin uzamas› radyasyona ba¤l› kardiyovasküler komplikasyonlar›n görülme olas›l›¤›n› artt›rm›flt›r. Radyoterapi s›ras›nda
geliflebilecek erken kardiyak komplikasyonlara dikkat edilmesi ve uygun sa¤alt›m› geç dönemde ciddi ve dönüflümsüz ifllev
bozukluklar›n›n geliflimini önleyecektir. (Ana Kar Der, 2001; 1:276-282)
Anahtar kelimeler: radyoterapi, kalp
Radyasyonun biyolojik etkilerini inceleyen ilk çal›flmalarda kalp ve büyük damarlar radyasyona dirençli
olarak bildirilmifl; ancak daha sonra yap›lan deneysel
çal›flmalarda ve insanlarda mediastinal veya torakal
tümörlerin radyoterapi ile sa¤alt›m›ndan sonra kardiyak hasar geliflti¤i gösterilmifltir. Torakal ve mediastinal tümörlerin (lenfomalar, meme kanseri) radyoterapisi s›ras›nda kalbin bir k›sm› veya tamam› ›fl›nlama
alan›nda kalmakta ve tam tümör dozunda radyasyon
alabilmektedir. Sa¤alt›m modellerinin gelifltirilmesi ile
tümörlerin tamamen iyileflmesi ve k›smen genç olan
olgular›n sa¤alt›m sonras› yaflam süresinin uzamas›
radyasyona ba¤l› kardiyovasküler komplikasyonlar›n
görülme olas›l›¤›n› artt›rm›flt›r (1-5).
Torakal bölgeye radyasyon uygulanmas›na ba¤l›
olarak geliflen kardiyak olaylar sol ventrikül için ayr›nt›l› olarak incelenmifltir. Sa¤ ventrikül ve bafll›ca toplay›c› odac›klar olarak düflünülen atriyumlar›n da radyasyondan etkilendi¤i daha sonraki çal›flmalarda gösterilmifltir. Kalbin ön yüzünün maruz kald›¤› radyasyon dozu daha yüksek oldu¤u için ventriküler duvar›n tüm tabakalar›nda fibroz doku artmas› sa¤ kalpte
daha s›k ve fliddetlidir (1). Atriyumlar natriüretik peptid salg›layarak elektrolitlerin, kan bas›nc› ve hacmiYaz›flma Adresi: Doç.dr. F. Suna K›raç
PK.: 42 35040 Bornova-‹zmir
nin dengelenmesinde önemli rol oynar (6,7). Uzun
süre ifllevsel önemi olmad›¤› düflünülen aurikulalar›n
ise özellikle kalp hastal›klar›nda normal kardiyak ifllevin sürdürülmesinde önemli rol oynad›¤› ve sol ventrikül dolufluna katk›da bulundu¤u gösterilmifltir. Torakal ve mediastinal bölgelere uygulanan radyasyon
aurikulalar› da etkileyerek yap›sal ve ifllevsel bozuklu¤a neden olabilir (8,9).
Radyasyona ba¤l› kardiyak doku hasar›n›n oluflmas›nda en önemli risk faktörleri radyasyon dozu,
uygulama flekli (tek veya bölünmüfl doz), radyasyon
tipi , "adjuvant" yard›mc› sa¤alt›m ve kalbin maruz
kald›¤› radyasyon miktar›d›r. Erken dönemlerde ortovoltaj aletleri ile elde edilen düflük enerjili fotonlar sa¤alt›m amaçl› kullan›l›rken, daha sonra kobalt kaynaklar›n›n ve lineer akseleratörlerin gelifltirilmesi dokuda radyasyonun etki s›n›r›n› geniflletmifltir. Böylece
kalbin maruz kald›¤› radyasyon dozunun artmas›na
neden olmufltur. Bununla birlikte kalbin maruz kalaca¤› dozu azaltmaya yönelik koruyucular, diferensiyel portlar ve bölünmüfl doz tekniklerinin gelifltirilmesi kardiyak yap›lar›n bir dereceye kadar radyasyonun
zararl› etkilerinden korunmas›n› sa¤lam›flt›r (3, 10).
Radyasyon kalpte yap›sal ve ifllevsel bozukluklara
neden olmaktad›r. Yap›sal de¤ifliklikler: a) perikardit
(perikardiyal efüzyon, konstrüktif perikardit, perikardiyal fibrozis), b) endokardiyal fibrozis, c) iskemiye
Ana Kar Der
2001;1:276-282
ba¤l› olmayan miyokardiyal fibrozis, d) koroner arterlerde t›kanma, e) büyük damarlarda hasar, f) ileti sistemi hasar›d›r. En s›k geliflen komplikasyon perikard
hastal›¤›d›r.
Kardiyak ifllev bozukluklar› kardiyak kollajen yap›s›ndaki de¤ifliklikler ile birliktedir. Ventrikül yetersizli¤i,
kapaklarda ifllev bozuklu¤u veya kardiyak ritm bozuklu¤u geliflebilir. Kardiyak matriks bafll›ca tip I ve tip III
kollajen içerir. Kollajen yap›m› enflamatuvar hücrelerin bu alana göçü ve salg›lad›klar› sitokinlere [transforming growth factor-β1 ( TGFβ1 ve interlökin 1β(IL-1β)
ba¤l› olarak uyar›l›r ve kardiyak dokuda fibrozis geliflimi ile sonuçlan›r. Geç dönem komplikasyonu olarak
miyokard perfüzyon bozuklu¤u geliflti¤i bildirilmifltir.
Kardiyak ileti sistemindeki yap›sal de¤ifliklikler ise iletim bozukluklar›na neden olmaktad›r (11-13).
Perikard Üzerine Radyasyonun Etkisi
Radyasyona ba¤l› en s›k geliflen komplikasyon perikard hastal›¤›d›r. Perikardiyektomi gerektirecek düzeyde ciddi kalp yetmezli¤i bulgular› oluflturan konstrüktif veya efüzyonlu perikardit yan›s›ra semptomsuz
olanlar› ço¤unluktad›r. Mediastinal radyoterapi uygulanan olgularda bafllang›çta s›k gözlenen perikardit
geliflimi (% 25-60) yeni radyasyon uygulama yöntemlerinin gelifltirilmesi ile olgular›n % 5 den az›nda görülmektedir. Olgular›n % 80 inde radyoterapiden
sonra 2 y›l içinde oluflur ve dönüflümlüdür (1-4, 10,
13-16).
Stewart ve Fajardo (4), ilk kez tavflanlarda tek doz
16-20 Gy radyasyon ile deneysel perikardit oluflturup otopside perikardda kal›nlaflma geliflti¤ini göstermifllerdir. Perikardit insidans›n›n doza ba¤›ml› olarak
belirgin artt›¤› saptanm›flt›r. Benzer flekilde Lauk ve
arkadafllar› (16), s›çanlarda yapt›klar› bir çal›flmada
25 Gy torakal radyasyon uyguland›ktan sonra birkaç
hafta içinde fliddetli kalp yetersizli¤i semptomlar›n›n
geliflti¤ini, 20 Gy dozdan sonra geliflen semptomsuz
efüzyonlar›n 8 hafta içinde geriledi¤ini saptam›fllar;
daha düflük dozda (10-15 Gy) radyasyona maruz kalan hayvanlarda ise ›fl›nlamadan sonra bir y›l içinde
herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤›n› göstermifllerdir.
Perikardit geliflim insidans› ve radyasyondan sonra geçen süre türler aras›nda fark göstermemektedir.
Konstrüktif perikarditli olgularda bafllang›çta efüzyonlu perikardit geliflir. Eksudatif perikardit klinik bulgu vermeyip birkaç hafta içinde düzelmektedir. Eksudasyon, radyasyon ile karfl›laflan perikard mezotel
hücrelerinin di¤er organlardaki epitelyal reaksiyonla-
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
277
ra benzer flekilde akut eksüdatif reaksiyonu sonucu
oluflmakta, mezotelyal ve mezotel alt›ndaki tabaka
kal›nlaflmaktad›r. Bu yan›t›n oluflabilmesi için eflik doz
20 Gy olarak bildirilmifltir. Perikardiyal efüzyon, radyasyon dozundan ba¤›ms›z ve de¤iflken özellikte
olup genellikle 10-12 haftada oluflmakta ve sonra
kaybolmaktad›r. Kalbin radyasyona maruz kalmas›ndan sonra yaflam› tehdit eden semptomlar daima
yayg›n ve fliddetli miyokard hasar› sonucu geliflmektedir (1, 2, 4, 5, 16).
Miyokard Üzerine Radyasyonun Etkisi
Kalpte radyasyona ba¤l› miyokardiyal fibrozis ya
miyositlerin do¤rudan hasar› veya radyasyona ikincil
koroner arter hastal›¤› sonucu geliflmektedir. Ventriküler yap›lar›n yan›s›ra atriyumlar da fibrozis gelifliminden etkilenmektedir. Fibrozis s›kl›¤› ve derecesi
doza ba¤›ml›d›r. Sa¤ ventrikülün yerleflimi sol ventriküle göre daha önde oldu¤u için torakal radyasyon
uygulanmas›ndan sonra fibrozis geliflimine daha yatk›nd›r. Miyokardiyal fibrozis orta fliddette veya yayg›n
olabilmekte; mikroskobik olarak en s›k hücrelerin ve
damarlar›n çevresinde geliflmektedir. Hücrelerin çevresindeki interstisyel fibrozis erken kapiller hasar geliflimine ba¤l›d›r. Daha geç dönemde miyositlerin azalmas› ve kapillerlerin kayb› mikroiskemiye ve sonuçta
yayg›n fibrozise neden olmaktad›r. Miyokardiyal duvar ve mural endokardda fibroz doku art›fl› nedeni ile
geliflen ifllev bozuklu¤u yafl ilerledikçe daha da belirginleflmektedir (1, 2, 5, 15-17).
Tek doz X-›fl›n› (17.5-30 Gy) ile lokal kardiyak ›fl›nlama sonras› miyokardda radyasyona ba¤l› hasar gelifliminin ilk bulgusu kapiller yo¤unlu¤un h›zl› azalmas› ve endotel hücre göstergesi olan alkalen fosfataz
ve 5'-nükleotidaz gibi enzim aktivitelerinin kayb›d›r.
Enzim aktivitesinde azalma miyokard dejenerasyonundan önce bafllar. Farkl› miyokard alanlar›ndaki kapiller endotel hücrelerinde yap›sal de¤ifliklik gözlenmedi¤i halde kapillerlerde enzim aktivite kayb› saptanabilmektedir. Endotelyal enzimlerde azalma radyasyon dozu ile iliflkilidir. Enzim aktivitesinin olmad›¤› hasarl› miyokard alanlar›nda 7-23 günde endotel hücre
proliferasyonu geliflmekte; ›fl›nlanmay› izleyen 16.
günde kapiller endotel hücrelerinde fliflme, 26. günde fliflmenin artmas› ile kapiller lümenlerde daralma
olmaktad›r. Miyokard hücrelerinde mitokondrilerde
vakuolizasyon oldu¤u gözlenmekte ve ilk 28 günde
geliflen kapiller yo¤unlu¤undaki azalma 70-100 gün
sonra daha çok belirginleflmektedir. Radyasyona ma-
278
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
ruz kald›ktan yaklafl›k 1.5 ay sonra endotel hücre proliferasyonu ile kapillerler t›kanmakta ve mitokondri
veya miyofibrillerde büzülmeler sonucu miyokard hasar› fliddetlenerek genifllemektedir (13, 15, 18, 19).
Yeung ve arkadafllar› (15), s›çanlarda yapt›klar›
çal›flmada radyasyona (tek doz 17.5 veya 20 Gy) ba¤l› geliflen miyokard parankim hasar›n›n ancak miyokard kapiller yo¤unlu¤u % 50-60 azald›¤›nda ve miyokard›n % 70 inde kapiller endotel hücrelerinde alkalen fosfataz enzim aktivitesi kayboldu¤unda geliflti¤ini bildirmifllerdir. Ifl›k mikroskobu ile miyokard kas
fibrillerinde kay›p, nekroz ve miyositlerde vakuolizasyon; hasarl› alanlara enflamatuvar hücrelerin göçü ve
ba¤ dokuda çok hafif enflamatuvar yan›t geliflti¤i
gözlenmifltir. Krüse ve arkadafllar› (9) ise, s›çanlarda
kalbe tek doz 0-22.5 Gy radyasyon uygulad›ktan 1 ay
sonra epikardiyal fibrozis, yüksek doz uygulananlarda multifokal fibrozis alanlar› ve hem epikardiyum
hem miyokardiyumda hafif enflamatuvar yan›t geliflti¤ini; 6 ay sonra fibrozisin epikarddan miyokarda
do¤ru ilerledi¤ini gösterdiler. Miyositler postmitotik
hücreler oldu¤undan bu de¤iflikliklerin miyokarddaki
kapiller say›s›nda azalmaya ikincil oldu¤u düflünülmektedir. Benzer de¤iflikliklerin köpek (20) ve tavflan
(18) miyokard›nda da geliflti¤i rapor edilmifltir.
Köpeklerde miyositoliz, hemoraji ve fibrozis geliflimi en fliddetli atriyal apendikslerde olmaktad›r.
Kalbin önden ›fl›nlanmas› kadar aç›sal olarak yandan
›fl›nlanmas› da etkilidir. Köpeklerde, miyokard dejenerasyonuna komflu alanlardaki arterler ve arteriyollerde intimal kal›nlaflma ve perivasküler fibrozis tan›mlanm›flt›r. Bu durum kalbin bölünmüfl dozlarda
radyasyona maruz kalmas›ndan çok tek dozda 2040 Gy radyasyon uygulanmas› ile ortaya ç›kmaktad›r. Daha büyük damarlar›n miyokard hasar›nda rol
oynad›¤›na veya hasara ikincil olarak geliflti¤ine dair
kesin veri yoktur. Aorta gibi büyük arterlerde radyasyon aterosklerotik lezyonlar›n oluflumunu h›zland›rmaktad›r (1, 2, 15).
Radyasyona maruz kalan miyokardda enflamatuvar hücrelerin varl›¤› miyositlerin hasarlanmas›nda sitokinlerin (TGF-β1, IL-1β ve oksidatif proçes ürünü
serbest radikallerin (süperoksid radikaller, hidrojen
peroksit) önemli oldu¤u görüflünü kuvvetlendirmektedir. Son çal›flmalarda proenflamatuvar ve profibrojenik sitokinlerin radyasyondan sonra miyokardda de¤iflik düzeylerde bulundu¤u bildirilmifltir. Bu de¤ifliklikler özellikle hasarl› alanlarda görülmektedir. Sitokinlerden TGF-β1 doku hasar›n›n onar›m›n›n bafllamas› ve sonland›r›lmas›nda, miyokard infarktüsü sonras›
Ana Kar Der
2001;1:276-282
“remodelling“ yeniden yap›lanma olay›nda önemlidir.
Gen transkripsiyonunun aktivasyonu, kollajen ve fibronektin gibi profibrojenik matriks proteinlerinin sentezi ve salg›lanmas›ndan do¤rudan sorumlu moleküldür. Ayr›ca, TGF-β1 matriks proteinlerini parçalayan
proteolitik enzimlerin sentezini azalt›r ve proteaz inhibitörlerinin sentezini artt›r›r (21-23).
Radyasyona ba¤l› kalp hastal›¤› gelifliminde TGFβ1 molekülünün önemi incelenmifltir. Lokal kardiyak
›fl›nlamadan sonra erken dönemde (ilk 1-2 gün) sol
ventrikül TGF-β1 mRNA düzeyinin dozdan ba¤›ms›z
olarak artt›¤› ve 3-4. günde normale döndü¤ü, birinci haftadan itibaren progresif olarak artt›¤› gösterilmifltir. Oysa, geç dönemde (3 aydan sonra) TGF-β1
mRNA düzeyi hafif fakat sürekli yükselme göstermektedir (22, 23).
Kollajen tip I ve tip III kardiyak matrikste en yo¤un bulunan ekstrasellüler matriks proteinleri olup
total kollajen miktar›n›n yaklafl›k % 80-90’›n› olufltururlar. Fibriler a¤s› yap›lar›, miyositlerin afl›r› gerilme
ve k›salmas›n› önleyen di¤er hücresel yap›lar› düzenleyerek diyastolik “stiffness” sertlik için önemli olan
kardiyak yap›y› korur. Kollajen tip I üçlü sarmal› çeli¤in gerilme gücüne eflit çok sert yap›d›r. Oysa, tip III
kollajen dokunun hücresel bileflenlerini çevreleyen
daha küçük fibriller içeren fleksibl yap›d›r (24). TGFβ1 düzeyindeki art›fl kollajen tip I ve III ile fibronektin
sentezini uyar›r. Miyokardiyal fibrozis, esansiyel hipertansiyon ve infarktüse ba¤l› kardiyak hasar durumunda tip I/III kollajen oran›ndaki de¤ifliklik matriks
yap›s›n›n de¤iflmesine ve sonuçta miyokard ifllev bozuklu¤una neden olmaktad›r.
Rossi ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda (23), ›fl›nlanmadan sonra geç dönemde (en az 11 ay) TGF-β1’in
kollajen tip I için do¤rudan uyar›c› etkisi oldu¤u oysa erken dönemde geliflen prokollajen mRNA art›fl›na TGF-β1 ve radyasyon dozunun etkili olmad›¤› bildirilmifltir. Daha sonra, Krüse ve arkadafllar› (22)
radyasyona ba¤l› kalp hastal›¤› gelifliminde prokollajen tip I ve III art›fl›n›n TGF- 1 mRNA art›fl› ile iliflkili
oldu¤unu ve radyasyona maruz kald›ktan sonra erken dönemde prokollajen tip I ve III‘ün farkl› davran›fl sergiledi¤ini saptad›lar. Bu çal›flmada, prokollajen tip I mRNA düzeyi geç dönemde (6 aydan sonra) belirgin flekilde artt›¤› halde tip III mRNA düzeyinin erken ve geç dönemde iki kez yükseldi¤i gösterilmifltir.
Geç dönemde prokollajen tip I ve III art›fl› tek bafl›na artm›fl TGF-β1 mRNA düzeyi ile aç›klanamamaktad›r. Gen saptanmas›ndaki art›fl olas›l›kla kalpteki
Ana Kar Der
2001;1:276-282
hücreler aras› (miyositler, fibroblastlar, endotel hücreleri ve olas›l›kla enflamatuvar hücreler) karmafl›k etkileflimlerin sonucudur. Fokal miyosit dejenerasyonu,
interstisyel ve perivasküler fibrozise efllik etmektedir.
Oksidatif hasar radyasyonun kalp üzerine zararl› etkisinden sorumlu etkenlerden biridir. Serbest radikaller
radyasyonun do¤rudan hücrelere etkisi ile oluflabildi¤i gibi kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra erken dönemde
miyokarda göç eden enflamatuvar hücrelerin (nötrofiller, makrofajlar) oksidatif süreci h›zland›rmas› sonucu da geliflebilir (22, 25).
‹skemik ve reperfüze miyokard dokusunda nötrofil infiltrasyonu miyokard ifllev bozuklu¤u ve kardiyak
ritm bozukluklar›n›n geliflimine katk›da bulunmaktad›r. Miyokard hücreleri ile nötrofillerin do¤rudan temas›n›n ifllev bozuklu¤u için gerekli oldu¤u bilinmektedir. Nötrofil adezyon molekülü β2 – integrin
(CD18) ve β4- integrin molekülleri, miyositlerde oksidatif stres art›fl›na neden olarak elektriksel uyar›ya
miyositlerin kontraktil yan›t›n› azaltmaktad›r. Ifl›nlanm›fl miyokardda bulunan nötrofillerin β2 – integrin
arac›l›¤› ile miyositlere adezyonu sonucu CD18NADPH oksidaz yolu aktiflenmekte, hücrelerde oksidatif stres artmakta ve miyosit ölümü gerçekleflmektedir. Oksidatif stres art›fl›na ikincil miyokard kas›lmas›n›n azalmas› için sa¤lam CD18-NADPH oksidaz yolu
yan›s›ra 4-integrin molekülünün bulunmas› gerekir.
NADPH oksidaz enzim yetersizli¤i olan farelerde nötrofillerin miyokard kas›lmas›na etkisinin olmad›¤› gösterilmifltir (26-29). Radyasyona maruz kald›ktan bir ay
sonra kardiyak oksidatif hasar plazma ve kalpte lipid
peroksidasyonu ve plazmada kreatin kinaz art›fl›na
neden olmaktad›r (26). ‹skemik ve reperfüze miyokard dokusu hasar›ndan sorumlu oksidatif olaylar zincirinin radyasyona ba¤l› oksidatif miyokard hasar› ve
kardiyak ifllev bozuklu¤unun geliflmesinde önemli rol
oynamas› olas›d›r. Bu konunun aç›klanabilmesi için
ileri çal›flmalara gereksinim vard›r.
Süperoksid radikallerin miyokarda sitotoksik etkileri süperoksid dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidaz enzimleri, sistein ve antioksidan vitaminleri (vit
E, Vit C) içeren korunma mekanizmalar› ile önlenmektedir. Radyasyon uygulanmas›n› takiben antioksidan vitaminlerin (vit C, vit E) kardiyak düzeylerinde
düflme tan›mlanm›flt›r. Radyoterapi ile birlikte antrasiklinlerin (adriamisin, doxorubicin) uygulanmas› radyasyonun kardiyotoksik etkisini artt›rmaktad›r. Tümörlerin radyasyon ve antrasiklinlerle sa¤alt›m› s›ras›nda antioksidan ajanlar›n kullan›lmas› kardiyak hasar geliflimini azaltabilir (30-32).
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
279
Radyasyona ba¤l› kardiyak hemodinamik de¤ifliklikler histolojik de¤ifliklikler ile uyumludur. Radyasyon
(tek doz 20 Gy) uyguland›ktan yaklafl›k 70 gün sonra
miyokard dejenerasyonu geliflmekte, kalp at›m hacmi
ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmakta ve diyastol sonu ventrikül hacmi artmaktad›r. Bilindi¤i gibi, kardiyak fonksiyonlar bafll›ca sempatik sinir sistemi ile düzenlenir. Lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra
260. günde miyokard katekolamin içeri¤i ve sentezinin önemli oranda azald›¤› adrenal medullada ise
herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤› gösterilmifltir. Endojen kardiyak katekolaminlerin azalmas› β adrenerjik
reseptör yo¤unlu¤unun art›fl›na neden olmaktad›r.
Beta adrenoreseptörler pozitif inotropiyi düzenledi¤inden artm›fl yo¤unluklar› sa¤lam miyositler üzerine
sempatik etkiyi artt›rmakta ve kas›lman›n düzenlenmesinde önemli rol oynamaktad›r. Erken dönemde
miyokard hasar› olsa bile kalp ifllevleri korunabilmekte ve radyasyonun kardiyak etkilerinin de¤erlendirilmesinde yan›lt›c› olmaktad›r. Radyasyon kardiyomiyopatisi miyokardda β adrenerjik reseptör yo¤unlu¤u
art›fl›n›n gözlenmesi ile dilate ve iskemik kardiyomiyopatiden ayr›l›r. Son iki durumda kardiyak at›m hacmindeki azalma katekolamin yap›m›n› uyararak plazma katekolamin düzeyi art›fl›na ve sonuçta reseptör
"down–regülasyonuna" neden olmaktad›r (13, 16).
Kapaklarda Radyasyona Ba¤l›
Oluflan De¤ifliklikler
Radyasyona ba¤l› kapak lezyonlar› nadiren geliflir.
Kapaklarda kalsifikasyon, enflamatuvar de¤ifliklikler
ve trombus olmaks›z›n yayg›n fibrozis oluflumu görülmektedir. Sol kalp kapakç›klar› sa¤ kalbe göre daha
çok etkilenmektedir. Lezyon geliflim oran› mitral kapak için % 42 ve aort kapak için % 37 olarak bildirilmifltir. Etkilenen kapaklarda darl›ktan çok yetmezlik
bulgular› saptanmaktad›r. Pulmoner kapak en az etkilenmekte ve di¤er kapaklar›n tersine s›kl›kla darl›k
semptomlar› geliflmektedir. Pulmoner kapak önde
yerleflimli olmas›na karfl›n az etkilenmesinin nedeni
aç›klanamam›flt›r. Ancak, kapanma bas›nc›n›n düflük
olmas› etken olabilir (1, 2, 33).
Kapak lezyonlar› hafif veya fliddetli olabilir. Sol
kalp kapaklar›n›n lezyonlar› genelde kapak "replasman›" gerektirecek derecede fliddetli olabildi¤i halde
sa¤ taraf lezyonlar› kardiyak ifllevleri bozmaz ve ço¤unlukla otopside saptan›r. Kapakç›klarda fibrozis
geliflimi ile ifllev bozuklu¤u aras›nda iliflki tan›mlanmam›flt›r (33).
280
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
Koroner Arterlere Radyasyonun Etkisi
Torakal veya mediastinal tümör nedeni ile radyoterapi uygulanan ve tam iyileflme gösteren olgularda
d›flsal radyasyona ba¤l› koroner arter hastal›¤› radyoterapiden yaklafl›k 10-20 y›l sonra geliflmektedir. Geç
dönemde ortaya ç›kan koroner arter lezyonlar› dönüflümsüz ve ilerleyici özelliktedir. Koroner arterlerde
radyasyon sonras› geliflen yap›sal de¤ifliklikler yafll›l›¤a ba¤l› ateroskleroz geliflimine katk›da bulunmaktad›r.
Yüksek doz radyasyon epikardiyal koroner arterlerde lümen daralmas›na yol açacak kadar intimal
proliferasyonu h›zland›r›r. Major proksimal damarlar
distal damarlara göre daha yüksek doza maruz kalaca¤›ndan radyasyonun etkisi daha belirgindir. S›kl›kla
koroner arter lümenlerinde daralma, adventisyal fibrozis, medyal düz kas hasar› geliflmekte ve lezyon koroner ostiumlar› tutabilmektedir. Özellikle sa¤ ventriküldeki intramural koroner arterlerde kardiyak ifllevi
bozmayacak yap›sal de¤ifliklikler geliflmektedir (1).
Stenoz alanlar› fibroproliferatif veya fibrokalsifik
lezyonlar yan›nda fibröz-ya¤l› plaklar içermektedir.
Var olan aterosklerotik lezyonda radyasyon etkisi ile
fibrozis geliflimi olas›d›r. Ancak, fokal medyal fibrozisin varl›¤› ateroskleroz zemininde geliflmifl lezyondan
çok iyileflmifl radyasyon arteritinin göstergesidir.
Medyal düz kas hücrelerinde çizgilerin kayb› ve çok
az lipid depolanmas› tipik bulgudur. Adventisya tabakas› da % 49 olguda fibrozise efllik etmektedir (1, 2).
Trombosit degradasyonu, von Willebrand faktörü sal›n›m›n›n artmas› ve radyasyona ba¤l› fibrozis geliflimi aterosklerotik plaklar›n oluflumuna katk›da bulunabilir ( 1,2, 15, 34).
Koroner arterler için özel bir durum son y›llarda
gittikçe artan s›kl›kta uygulanan brakiterapi (192 Ir ,
90Y ) sonras› damarlar›n içsel radyasyona maruz kalmas›d›r. Lezyonlu koroner arterler içine radyoterapi
uygulanmas› aterosklerotik kalp hastal›¤› sa¤alt›m›nda ümit verici bir yöntemdir. Hem gama hem beta
›fl›nlarla sa¤alt›mdan 2-4 hafta sonra balon veya stent
anjiyoplasti alan›nda intimal proliferasyonun önlendi¤i gösterilmifltir. Ancak, radyasyonun lezyon alan› ve
lezyona komflu hücrelere uzun süreli etkileri kesin bilinmemektedir (35).
Atriyum ve Aurikulalar
Uzun süre atriyum ve aurikulalar ventrikül ifllevlerine herhangi bir katk›s› olmayan kardiyak yap›lar ola-
Ana Kar Der
2001;1:276-282
rak düflünülmüfl ve ayr›nt›l› incelenmemifltir. Ancak,
atriyumlar›n endokrin ifllev gördü¤ü, aurikulalar›n ise
özellikle kalp hastal›klar›nda normal kardiyak ifllevlerin korunmas›nda önemli rol oynad›¤› ve sol ventrikül
dolufluna katk›da bulundu¤u son y›llarda yap›lan çal›flmalar ile gösterilmifltir (8, 9). Atriyum duvar› atriyal
natriüretik peptid (ANP) salg›layan granüller içerir.
Atriyal natriüretik peptid elektrolit dengesi, kan bas›nc› ve hacminin düzenlenmesinde önemli rol oynar
(6,7). Küçük bir peptid olan ANP, atriyal bas›nc›n yükselmesi sonucu duvar›n gerilmesi ile dolafl›ma sal›n›r.
Kardiyak yap›sal de¤ifliklikler ANP sal›n›m› ve atriyumun endokrin ifllevini etkileyebilir. Plazma ANP düzeyi kardiyak ifllevler ile yak›n iliflkilidir (9).
Miyokard infarktüsünden sonra kardiyak enzimlerde (laktat dehidrogenaz ve kreatin kinaz) belirgin
artma saptand›¤› halde radyoterapi sonras› bu enzimlerin plazma düzeyleri çok k›sa bir süre için çok az artar; klinikte tan›sal önemi yoktur. Oysa, atriyal natriüretik peptidin plazma düzeyleri sol ventrikül ifllev bozuklu¤u olmayan erken dönemde bile radyasyona
ba¤l› miyokard dokusunda geliflen hasar›n fliddeti
hakk›nda bilgi vermektedir. Lokal kalp ›fl›nlamas›ndan
sonra sol ventrikül ve sol atriyum bas›nc›nda yükselme oldu¤u; kardiyak ANP ve plazma ANP düzeyi ile
miyokard yetersizli¤i aras›nda kuvvetli iliflki bulundu¤u gösterilmifltir. Kalbin önden (Hodgkin hastal›¤›)
veya aç›sal (meme kanseri) radyasyona maruz kalmas› sonucu etkilememektedir. Hafif ventrikül yetersizli¤i olan olgularda ANP de¤erleri normalin 2 kat› artar
iken fliddetli kalp yetersizli¤i olanlarda 10 kat artt›¤›
bilinmektedir (7, 36-38).
Radyoterapi sonras› kardiyak hasar uzun sürede
ortaya ç›kt›¤›ndan ANP plazma düzeyleri sa¤alt›m
sonras› zamanla artar; bundan dolay› uzun süreli izlem gerekir. Tek bir ölçüm ile tan› koymak do¤ru de¤ildir, seri ölçümlerle plazma ANP düzeyindeki art›fl
gözlenmelidir. Radyasyona ba¤l› kardiyak ifllev bozukluklar›n›n erken tan›s›nda çoklu ANP ölçümlerinin
güvenilirli¤i yüksektir (36, 38).
Torakal bölgeye uygulanan radyasyon atriyumlar
yan›s›ra aurikulalar› da etkileyerek yap›sal ve ifllevsel
bozuklu¤a neden olmaktad›r (8, 9). Özellikle köpeklerde lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra fibrozisin en
çok atriyal apendikslerde geliflti¤i bildirilmifltir (20).
Kalbe lokal tek doz 0-22.5 Gy radyasyon uygulanan s›çanlarda bir ay sonra hem sa¤ hem sol atriyumda total kollajen miktar›n›n artt›¤› ve epikardiyal fibrozis olufltu¤u; en yüksek doz (22.5 Gy) ile miyokardiyal fibrozis yan›s›ra epikard ve miyokardda hafif
Ana Kar Der
2001;1:276-282
enflamatuvar yan›t geliflti¤i Krüse ve arkadafllar› taraf›ndan bildirilmifltir (9). Atriyal hasar, miyokardda kas
fibrillerinin kayb› ve miyositlerde dejenerasyon ile karakterize idi. Daha geç dönemde (>9 ay) epikarddan
endokarda kadar tüm atriyal duvar kal›nl›¤› boyunca
geliflen fibröz doku art›fl›n›n atriyoventriküler ileti sistemini etkiledi¤i ve atriyoventriküler dü¤üm bölgesinde geliflen enflamasyon gibi de¤iflikliklerin kardiyak
ileti bozukluklar›na neden oldu¤u bildirilmifltir. Ifl›nlama sonras› sitokinler (TGF-β1 ve IL-1β) ve miyokard
kollajen matriks proteinlerinde ventriküllerdekine
benzer de¤ifliklikler geliflmektedir.
Bu verilere göre, atriyum ve aurikulalar normal
kardiyak ifllevlerin sürdürülmesinde önemli yap›lar oldu¤u için mediastinal veya parasternal yerleflimli tümörlerin radyoterapisi s›ras›nda dikkatli olunmal›d›r.
Radyasyona Ba¤l› Kalp ve
Akci¤er ‹fllev De¤ifliklikleri
Kalp ve akci¤er anatomik oldu¤u kadar ifllevsel
olarak da yak›n iliflkilidir. Radyoterapiden sonra sa¤
ventrikül ifl yükünün artmas› kompansatris sa¤ ventrikül hipertrofisi geliflimine neden olmaktad›r. Sa¤
kalp yetersizli¤i akci¤erlerin genifllemesini önleyerek
inspirasyonu zorlaflt›r›r iken sol kalp yetersizli¤inde
akci¤er ödemi geliflimi alveolokapiller bariyerlerde
gazlar›n geçiflini önlemektedir. Yetersiz kardiyak at›m
hacmi ve periferde azalm›fl oksijen konsantrasyonu
solunum say›s›nda artmaya neden olur. Bu neden ile,
solunum say›s› radyasyonun kalp ve akci¤erlere etkisinin saptanmas›nda çok duyarl› bir göstergedir. Akci¤er ifllevleri kardiyak hasardan etkilendi¤i gibi kalp
ifllevleri de akci¤er lezyonlar›ndan direkt etkilenmektedir. fiöyle ki, lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra kalp
at›m hacmi orta derecede azald›¤› halde tam toraks
›fl›nlanmas›ndan sonra ciddi düzeyde azalma geliflmektedir (14, 16, 39).
Sonuç olarak, radyasyona ba¤l› kardiyak yap›sal
hasarlar›n erken saptanmas› kardiyovasküler ilaçlar
veya cerrahi yöntemler ile sa¤alt›m olas›l›¤›n› artt›rarak geç dönemde ifllevsel bozukluk geliflimini önleyecektir. Erken evre radyasyon kalp hastal›¤›n›n tan›s›nda tarama testi olarak ard›fl›k ANP plazma düzeylerinin ölçülmesi, özellikle N- terminal ANP, ileri tetkikler
(radyonüklid ventrikülografi veya ekokardiyografi)
için olgu seçimine karar verilmesinde faydal› olacakt›r. Mediastinal (Hodgkin hastal›¤›) veya parasternal
(meme kanseri) yerleflimli tümörlerin radyoterapisi s›ras›nda ventriküler yap›lar›n yan›s›ra atriyal apendiks-
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
281
lerin de gözönüne al›nmas› kardiyak ifllevlerin korunmas›nda önemlidir. Radyasyona maruz kalan dokuda
geliflen ve doku hasar›na neden olan süperoksid radikallerin antioksidan vitaminler, thiol bileflikleri vb.
maddeler kullan›larak ortamdan uzaklaflt›r›lmas› miyokard hasar›n›n yayg›nl›¤›n› ve fliddetini azaltmada
faydal› olabilir. Reperfüze miyokard dokusunda do¤rulu¤u gösterilen bu konunun radyasyona maruz kalan miyokard dokusunda geçerlili¤inin aç›klanabilmesi için ileri çal›flmalara gereksinim vard›r.
Kaynaklar
1. Brosius FC 3rd, Waller BF, Roberts WC. Radiation heart
disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years)
necropsy patients who received over 3.500 rads to the
heart. Am J Med 1981; 70: 519-30.
2. Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27
cases. Human Pathology 1996; 27: 766-73.
3. Gyenes G, Rutqvist LE, Liedberg A, Fornander T. Longterm cardiac morbidity and mortality in a randomized
trial of pre-and postoperative radiation therapy versus
surgery alone in primary breast cancer. Radiother Oncol 1998; 48: 185-90.
4. Stewart JR, Fajardo LF, Cohn KE, Page V. Experimental
radiation-induced heart disease in rabbits. Radiology
1968; 91: 814-7.
5. Stewart JR, Fajardo LF. Dose response in human and
experimental radiation-induced heart disease. Radiology 1971; 99: 403-8.
6. Birney MH, Penney DG. Atrial natriuretic peptide: a
hormone with implications for clinical practice. Heart
Lung 1990; 19: 174-83.
7. Cosgrove JA. Atrial natriuretic peptide: a new cardiac
hormone. Heart Lung 1989; 18: 461-5.
8. Davis CA 3rd, Rembert JC, Greenfield JC Jr. Compliance of left atrium with and without left atrial appendage. Am J Physiol 1990; 259: H1006-8.
9. Krüse JJCM, Zurcher C, Strootman EG, et al. Structural
changes in the auricles of the rat heart after local ionizing irradiation. Radiother Oncol 2001; 58: 303-11.
10. Canney PA, Sanderson R, Deehan C, Wheldon T. Variation in the probability of cardiac complications with
radiation technique in early breast cancer. British J Rad
2001; 74: 262-5.
11. Caufield JB, Borg TK. The collagen network of the heart. Lab Invest 1979; 40: 364-72.
12. Hardenbergh PH, Munley MT, Bentel GC, et al. Cardiac perfusion changes in patients treated for breast cancer with radiation therapy and doxorubicin: preliminary
results. Int J Rad Oncol Biol Phys 2001; 49: 1023-8.
13. Shultz-Hector S. Radiation-induced heart disease: review of experimental data on dose response and pathogenesis. Int J Radiat 1992; 61: 149-60.
282
S.K›raç
Radyasyon ve Kalp
14. Morgan GW, Freeman AP, McLean RG, Jarvie BH, Giles RH. Late cardiac, thyroid and pulmonary sequelae
of mantle radiotherapy for Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1925-31.
15. Yeung TK, Lauk S, Simmonds RH, Hopewell JE, Trott
KR. Morphological and functional changes in the rat
heart after X irradiation: strain differences. Rad Res
1989; 119: 489-99.
16. Lauk S, Kiszel Z, Buschmann J, Trott KR. Radiation induced heart disease in rats. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1985; 11: 801-8.
17. Rodemann HP, Bamberg M. Cellular basis of radiation
induced fibrosis. Radiother Oncol 1995; 35: 83-90.
18. Fajardo LF, Stewart JR. Capillary injury preceding radiation-induced myocardial fibrosis. Radiology 1971;
101: 429-33.
19. Lauk S. Endothelial alkaline phosphatase activity loss as
an early stage in the development of radiation-induced
heart disease in rats. Radiat Res 1987; 110: 118-28.
20. Gavin PR, Gillette EL. Radiation response of the canine
cardiovascular system . Rad Res 1982; 90: 489-500.
21. Varga J, Rosenbloom J, Jiminez S. TGF-__causes a persistent increase in the steady state amounts of type I
and III collagen and fibronectin mRNAs in normal dermal fibroblasts. Biochem Journal 1995; 247: 597-604.
22. Krüse JJCM, Bart CI, Visser A, Wondergem J. Changes
in transforming growth factor-beta (TGF-beta 1), procollagen types I and III mRNA in the rat heart after irradiation. Radiat Biol 1999; 75: 1429-36.
23. Rossi P, Karsenty G, Roberts AB, et al. A nuclear factor
1 binding site mediates the transcriptional activation of
a type I collagen promoter by transforming growth factor beta. Cell 1988; 52: 405-14.
24. Hein S, Schaper J. The extracellular matrix in normal
and diseased myocardium. J Nucl Cardiol 2001; 8: 18896.
25. Yeung TK, Hopewell JW. Effect of single dose of radiation on cardiac function in the rat. Radiother Oncol
1985; 3: 339-45.
26. Shappell SB, Toman C, Anderson DC, et al. Mac-1
(CD11b/CD18) mediates adherence-dependent hydrogen peroxide production by human and canine PMNs.
J Immunol 1990; 144: 2702-11.
27. Poon BY, Ward CA, Cooper CB, et al. Alpha(4)-integrin
Ana Kar Der
2001;1:276-282
mediates neutrophil-induced free radical injury to cardiac myocytes. J Cell Biol 2001; 152: 857-66.
28. Entman ML, Vouker K, Shoji T, et al. Neutrophil induced oxidative injury of cardiac myocytes ( a compartment system requiring CD11b/CD18-ICAM –1 adherence). J Clin Invest 1992; 90: 1335-45.
29. Reinhart PH, Ward CA, Giles WR, Kubes P. Emigrated
rat PMNs adhere to cardiac myocytes via _4 integrin.
Circ Res 1997; 81: 196-201.
30. Dalloz F, Maingon P, Cottin Y, et al. Effects of combined irradiation and doxorubicin treatment on cardiac
function and antioxidant defences in the rat. Free Radical Biology and Medicine 1999; 26: 785-800.
31. Kimler BF, Mansfield CM, Svoboda DJ, Cox GG. Ultrastructural evidence of cardiac damage resulting from
thoracic irradiation and anthracyclines in the rat. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 1465-9.
32. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, et al. Oxygen free radicals and myocardial damage: protective role of thiolcontaining agents. Am J Med 1991; 91: 95S-105S.
33. Carlson RG, Mayfield WR, Normann S, et al. Radiation
associated valvular disease. Chest 1991; 99: 538-45.
34. Sporn LA, Rubin P, Marder VJ, Wagner DD. Irradiation
induces release of von Willebrand protein from endothelial cells in culture. Blood 1984; 64: 567-70 .
35. Kaluza GL, Raizner AE, Mazur W, et al. Long-term effects of intracoronary _-radiation in balloon- and stentinduced porcine coronary arteries. Circulation 2001;
103: 2108-13.
36. Wondergem J, Strootman EG, Frölich M, Leer JWH,
Noordijk EM. Circulating atrial natriuretic peptide plasma levels as a marker for cardiac damage after radiotherapy. Radiother Oncol 2001; 58: 295-301.
37. Persons CC, Franken NA, Wondergem J. Changes in
myocardial and circulating atrial natriuretic peptide following thorax irradiation in the rat. Int J Radiat Biol
1996; 70: 61-8.
38. Clerico A, Lervasi G, Mariani G. Pathophysiologic relevance of measuring the plasma levels of cardiac natriuretic peptide hormones in humans. Horm Metab Res
1999; 31: 487-98.
39. K›raç S, Yüksel D. Radyasyon Biyolojisi. Gültürk Ofset,
Denizli, 2001