009 Konj Hipotiroidizm OE 59-64

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Sa¤lam Çocuk ‹zlemi
Sempozyum Dizisi No: 35 • Ekim 2003; s. 59-64
Konjenital Hipotiroidizm Tarama Program›
Prof. Dr. Oya Ercan
Konjenital hipotiroidizm semptomatolojisinin genellikle çok s›n›rl› olmas›
nedeniyle hayat›n ilk haftalar›nda tan›nmas› zor olan ancak hormon tayinleriyle do¤umda kolayl›kla tan› koyulabilen, erken dönemde tedaviye bafllanmad›¤› takdirde a¤›r somatik geliflme gerili¤i ile birlikte karakteristik görünüm yan›nda mental retardasyon ve nörolojik sekellere sebep olan çocukluk
ça¤›n›n en s›k görülen endokrin hastal›¤›d›r. Ondokuzuncu yüzy›l›n sonlar›nda tedavi ile fiziksel belirtilerin ortadan kalkt›¤› heyecan içinde bildirilmifl ancak erken tedavinin mental prognozu düzeltti¤i 60 y›l kadar sonra ortaya konulabilmifltir. Birbirini takip eden çal›flmalarla ilk 3 ay içinde tedavisine bafllanan olgular›n büyük bir k›sm›nda zeka düzeyinin normal oldu¤u fakat ilk 3 ay
içinde klinik olarak tan› koyulan olgular›n oran›n›n oldukça düflük oldu¤u ve
konjenital hipotiroidizmin 1/5000-1/10000 gibi bir s›kl›kta görüldü¤ü anlafl›l›r anlafl›lmaz, Kanada ve Amerika’dan bafllayarak geliflmifl ülkelerde, 1970’li
y›llarda, neonatal tiroid tarama programlar› bafllat›lm›flt›r. Bu programlar ile
1992 y›l›nda dünyada 50 milyon çocuk taranm›fl olup, 6000 olgu yenido¤an
döneminde tan›land›r›lm›flt›r. Konjenital hipotiroidizm olgular›nda neonatal
tarama öncesi dönemde 87 ± 20 gibi bir ortalama (Developmental Quotient:
Geliflimsel Bölüm) DQ de¤eri saptan›rken, tarama sonras› ortalama DQ de¤eri 103 ± 2.3’tür. Ortalama IQ de¤eri ise neonatal taramadan önce 79.5, tarama
sonras› dönemde ise 109 ± 1.7 ve 106 ± 12.2 bulunmufltur. Klinik bulgularla tan›s› ilk 3 ay içinde konularak nispeten erken dönemde tedavi bafllanan olgularda bile bu de¤er 89.16’d›r. Bu rakamlar bafll› bafl›na tarama programlar›n›n
önemini ve baflar›s›n› ortaya koymaktad›r.
Günümüzde ‹talya, ‹spanya, Portekiz, ‹ngiltere, ‹rlanda, Danimarka ve
Yunanistan gibi Avrupa ülkelerinde yenido¤anda ulusal hipotiroidizm tarama program› tümüyle veya ön planda devlet taraf›ndan yürütülmektedir.
Türkiye’de ise ulusal bir hipotiroidizm tarama program› uygulanmamakta,
konjenital hipotiroidizm taramas› sadece belli merkezlerde gerçeklefltirilebilmektedir.
59
• Oya Ercan
Ülkemizde konjenital hipotiroidizm tarama program› ilk kez 1986’da Prof.
Dr. Sezer Hatemi taraf›ndan ‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve
Hastal›klar› Anabilim Dal›’nda bafllat›lm›fl olup bu program bugüne kadar genellikle fakültemiz Do¤um ve Kad›n Hastal›klar› Klini¤i’nde do¤an yaklafl›k
43.000 bebe¤in taranmas›n› sa¤lam›flt›r. Daha sonra Hacettepe Üniversitesi, 9
Eylül Üniversitesi ve ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dallar›’nda tarama programlar› bafllat›lm›flt›r.
Tarama programlar›n›n gelifltirilmesinden sonra konjenital hipotiroidizmin insidans› 3500-4000’de bir olarak belirlenmifltir. Ülkemizde ilk kez genifl
olgu grubunda konjenital hipotiroidizm insidans› Cerrahpafla T›p Fakültesi
Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›’nda 1989-1992 y›llar› aras›nda
10159 yenido¤anda belirlenmifl olup 1:3386 olarak bulunmufltur. Olgu say›s›n›n 1996’da 25851’e ulaflmas› ile insidans›n 1:1847’ye yükseldi¤i gözlenmifltir.
Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› Pediatrik
Endokrinoloji Ünitesi’nde ise 1991-1992 y›llar› aras›nda 30097 yenido¤an taranm›fl ve insidans 1:2736 olarak belirlenmifltir. Bu veriler ülkemizde konjenital hipotiroidizmin rölatif olarak s›k görüldü¤ünü düflündürmektedir.
Yenido¤anda tarama programlar›n›n gereklili¤ini gösteren bu bilgilerden
sonra konjenital hipotiroidizm tarama programlar›n›n özelliklerine geçmeden,
bu özelliklerin daha iyi anlafl›labilmesi için, yenido¤an›n tiroid fizyolojisinden
söz etmekte yarar vard›r.
YEN‹DO⁄ANIN T‹RO‹D F‹ZYOLOJ‹S‹
Miad›nda Do¤an Bebek
Miad›nda do¤an bir bebekte tiroid fizyolojisinde önemli de¤ifliklikler oluflur. Bunlardan en belirgin olan› do¤umu takip eden ilk 30 dakika içinde serum TSH konsantrasyonunun 60-70 µIU/ml’ye ulaflmas›d›r. Bu durum tiroidi
stimüle ederek ilk 24 saat içinde serum T4 konsantrasyonunun %50 oran›nda
ve serum T3 konsantrasyonunun 3-4 misli artmas›na yol açar. Do¤umdan hemen sonra gözlenen TSH’n›n art›fl›n›n ekstraüterin ortam›n rölatif so¤uklu¤una ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir. Bu de¤ifliklikler sonucunda yenido¤an›n
hipertiroid durumda oldu¤unu söyleyebiliriz. Hipertiroid durum, TSH’nin ilk
birkaç gün içinde h›zla düflmesiyle sona erer. Bu özelliklerin bilinmesi yenido¤an›n tiroid fonksiyonunun de¤erlendirilmesinde ve konjenital hipotiroidizm
tarama programlar›n›n planlanmas›nda büyük önem tafl›r.
Prematüre Bebek
Günümüzde prematüre bebeklerin yaflam flans›n›n artmas› nedeni ile bu
grup bebe¤in tiroid fizyolojisinin de iyi bilinmesi zorunlu hale gelmifltir. Prematüre bebekte tiroid fonksiyonlar› aç›s›ndan durum miad›nda do¤an bebe¤e
göre daha çaprafl›kt›r, çünkü prematüre bebe¤in hipotalamo-pituiter-tiroid
60
Konjenital Hipotiroidizm Tarama Programlar› •
aks› matüre olmam›flt›r. Do¤umdan sonra T4 ve TSH’da hafif bir art›fl görülmekle birlikte ilk 1-2 hafta içinde T4 konsantrasyonu h›zl› bir flekilde düfler. Bu
düflüfl özellikle çok düflük do¤um a¤›rl›kl› (<1.5 kg) bebeklerde belirgindir.
Total T4 serbest T4’e göre daha çok etkilenir.
Prematüre bebeklerin tiroid fonksiyonlar›n›n miad›nda do¤an bebeklerden farkl›l›k göstermesinin sebepleri komplekstir: Prematüre bebeklerin iyod
depolar› azd›r. Bu özellikle s›n›rda iyod yetersizli¤i gözlenen bölgelerde önem
tafl›r. Prematüre bebeklerin hasta olma olas›l›¤› miad›nda do¤an bebeklere göre daha fazlad›r. Bu nedenle iyod dengesini regüle etmeleri daha zordur ve neonatal tiroid fonksiyonunu etkileyen ilaçlarla tedavi edilmeleri olas›l›¤› daha
fazlad›r. Ayr›ca, prematürelerin deri antiseptiklerinde ve di¤er ilaçlarda bulunan iyodun tiroidi süprese edici etkilerine duyarl›l›¤› daha fazlad›r.
Baz› preterm bebeklerde total T4 azalm›fl olmas›na ra¤men TSH belirgin
olarak yükselmeyebilir. Bebe¤in prematürelik derecesi artt›kça TSH’nin yüksek bulunma olas›l›¤› artar.
Yüksek bir TSH düzeyi primer hipotiroidizmi yans›t›yor olabilirse de, birkaç haftal›k prematüre bebeklerde gözlenen TSH art›fl›, hastal›k sonras› gözlenen iyileflme dönemindeki TSH art›fl›na benzer bir art›flt›r. Respiratuvar distress sendromu gibi prematurite ile iliflkili proçesler düzeldikçe, prematüre bebekte bask›lanm›fl olan hipotalamo-pituiter-tiroid aks› canlan›r.
KONJEN‹TAL H‹POT‹RO‹D‹ZM TARAMASI PROGRAMLARI
Tarama için gerekli kan örnekleri daha önce anlat›ld›¤› gibi do¤umdaki
fizyolojik TSH art›fl› nedeniyle ideal olarak do¤umu izleyen 3-5. günlerde ve
topuktan al›nmal›d›r. Finlandiya’da istisnai olarak kordon kan›ndan TSH tayini yap›lmaktad›r. Ancak bebeklerin do¤umevlerinden ilk 24-48 saatte taburcu olmalar› nedeni ile "zamanlama" ülkemiz için ciddi bir sorun oluflturmaktad›r. Bu sorun geliflmifl ülkelerde, örne¤in ‹ngiltere’de, do¤umu takip eden 7
gün içinde her bebe¤in hemflire taraf›ndan ziyaret edilmesi mecburiyetinden
dolay› rahatl›kla afl›lm›flt›r. E¤er bebe¤e 3-5. günlerde ulafl›lamayaca¤› düflünülüyorsa birinci günden itibaren kan örne¤i al›nabilir. Erken dönemde kan
örne¤inin al›nmas›, TSH düzeyindeki fizyolojik art›fl nedeni ile konjenital hipotiroidizm için yalanc› pozitiflik oran›n› artt›raca¤›ndan "geri ça¤›rma oran›"nda (recall rate) art›fla neden olur ki, bu tarama programlar› aç›s›ndan istenmeyen bir özelliktir. Bir çözüm olarak ilk günde al›nan kan örneklerinin "cutoff" de¤eri, di¤er bir deyimle patolojik alt s›n›r› yükseltilebilir. Ancak bu tür
de¤ifliklikler tarama sonuçlar›n›n yorumlanmas›n› zorlaflt›r›r. Di¤er taraftan
patolojik alt s›n›r›n yükseltilmesi konjenital hipotiroidizm olup TSH’s› yavafl
yükselen olgular›n tan›namamas›na da yol açabilir. Oysa iyi planlanm›fl bir tarama program›nda yöntemin yalanc› negatiflik oran›n›n da en minimuma indirgenmifl olmas› gerekir.
61
• Oya Ercan
Konjenital hipotiroidizmin erken tan›s› için bafll›ca iki tarama stratejisi
oluflturulmufltur:
1. ABD’nin baz› eyaletlerinde ve Hollanda’da uygulanan ve primer olarak T4 tayinine dayanan strateji. Bu stratejide T4’ün düflük (<0.8 standart sapma) bulunmas› halinde TSH bak›larak tan›ya yönlenilir.
2. Avrupa’n›n bir çok ülkesinde, Japonya’da ve A.B.D’nin baz› eyaletlerinde uygulanan ve primer olarak TSH tayinine dayanan strateji. Bu stratejide
ise TSH’nin yüksek bulunmas› halinde T4 düzeyi tayin edilerek tan›ya yönlenilir.
Bir di¤er yöntem ise T4 ve TSH’n›n efl zamanl› ölçümüdür ki en ideal tarama yöntemi olmakla birlikte ekonomik aç›dan yük getirmektedir.
Konjenital Hipotiroidizm Taramas› Sonuçlar›n›n Yorumlanmas›
Tarama programlar›nda kullan›lan testin özelliklerinden biri uygun bir
cut-off de¤erinin belirlenmesi ve bunun üzerinde fikir birli¤i oluflturulmas›
olarak belirtilmektedir. Ancak primer olarak T4 ile tarama yap›lan programlarda <-0.8 standart sapma gibi rölatif bir patolojik üst s›n›r belirlenmifl olmas›na ra¤men TSH düzeyi için kesin bir alt s›n›r›n fikir birli¤i ile oluflturulmas›
mümkün olmam›flt›r. Bu s›n›r 20 µIU/ml olarak belirtildi¤i gibi, 30 µIU/ml,
15 µIU/ml gibi de¤erlerin cut-off olarak al›nd›¤› gözlenmektedir. Klini¤imizde uygulanan ve 25851 yenido¤annn tarand›¤› dönemde cut-off 22 µIU/ml
olarak al›nm›flt›r. Bu aflamada "recall rate" ise oldukça düflük bir de¤erde
(%0.14) bulunmufltur.
TSH ölçümüne dayanan tarama programlar›nda geri ça¤›rma oran› %0.31.7 aras›nda de¤iflmektedir. TSH düzeyinin 20-40 (50) µIU/ml bulundu¤u olgularda ikinci bir spot örnekten T4 tayini yap›labilir, ya da TSH tayini yine
ikinci bir spot örnekte tekrarlanabilir. Sonuçlara göre hastan›n takibi yönlendirilir. Ancak TSH’n›n >40-50 µIU/ml bulundu¤u olgular›n hasta oldu¤u kabul edilerek bebek klinik olarak de¤erledirilir, serumda tiroid parametreleri
ölçülür ve sonuca var›l›r. Tan› konulduktan sonra konjenital hipotiroidizmin
etyolojisinin belirlenmesine çal›fl›l›r.
TSH de¤erinin 20-39 (49) µIU/ml aras›nda bulunmas› halinde bu durum
genellikle ya yalanc› pozitifli¤i yans›t›r, ya da geçici hipotiroidizm düflünülebilir. Geçici hipotiroidizm özellikle s›n›rda iyod yetersizli¤i bulunan bölgelerde do¤an prematüre bebeklerde s›kt›r.
Konjenital Hipotiroidizmin Etyolojisi
Tüm dünyadaki durum göz önüne al›nd›¤›nda konjenital hipotiroidizmin
en s›k sebebi iyod yetersizli¤idir. ‹yod yetersizli¤inin a¤›r oldu¤u bölgelerde,
konjenital hipotiroidizm endemik olarak gözlenir ki bu durum "endemik kretenizm" olarak adland›r›l›r.
62
Konjenital Hipotiroidizm Tarama Programlar› •
Endemik olamayan konjenital hipotiroidizm sebepleri ise afla¤›daki flekilde s›ralanabilir:
I. Kal›c› Hipotiroidizm
1. Primer hipotiroidizm
a. Tiroid disgenezisi(%80-85 olguda)
Aplazi
Ektopi + hipoplazi
Ektopi olmadan hipoplazi
b. Tiroid hormon sentezinin do¤umsal kusurlar›
2. Sekonder ve/veya tersiyer hipotiroidizm
a. Hipotalamik bozukluk
b. Orta hat defektleri
c. Hipofizer bozukluk
3. Tiroid hormon rezistans›
II. Geçici Konjenital Hipotiroidizm
Yenido¤an tarama programlar› ile saptanan konjenital hipotiroidizm olgular›n›n %10’unun geçici hipotiroidizm oldu¤u belirtilmektedir.
Geçici hipotiroidizm daha önce söz edildi¤i üzere bafll›ca prematüre bebeklerde görülür. Geçici hipotiroidizme yol açan sebepler:
A. Primer hipotiroidizm
Prenatal veya postnatal iyod yetersizli¤i ve fazlas›
Annenin antitiroid ilaç kullan›m›
Annenin TSH reseptörünü bloke edici antikorlar›n›n bulunmas›
B. Sekonder veya tersiyer hipotiroidizm
Prenatal dönemde annede hipertiroidizm
Prematürite
Droglar: Steroidler, dopamin
Burada özellikle fazla iyodun tiroid fonksiyonunu süprese edici etkilerinden söz etmek gerekir. Annenin gebeli¤i s›ras›nda kulland›¤› iyod içeren bir
ilaç ya da bebe¤e bir flekilde direkt olarak ulaflan fazla miktardaki iyod tiroid
fonksiyonunu süprese eder. Yenido¤anda ve prenatal dönemde iyod fazlal›¤›na yol açabilecek bu kaynaklar droglar (potasyum iodid, amiodaron), radyokontrast ajanlar (IV piyelogram, oral kolesistogram veya amniografi s›ras›nda
kullan›lan ajanlar) ve antiseptik solüsyonlar (povidon iyod) fleklinde s›ralanabilir.
63
• Oya Ercan
Konjenital Hipotiroidizm Taramas› Stratejilerinin De¤erlendirilmesi
Her tarama stratejisinin avantajlar› ve dezavantajlar› vard›r. Primer olarak
T4/gerekince TSH bak›lan stratejide: primer, sekonder ve tersiyer hipotiroidizm, düflük T4’e ra¤men TSH’n›n henüz yükselmedi¤i (TSH’s› yavafl yükselen) konjenital hipotiroidizm olgular›, TBG eksikli¤i ve hipertiroksinemi tan›n›r ancak kompanse hipotiroidizm (normal T4 + yüksek TSH) tan›namaz. Primer olarak TSH/gerekince T4 bak›lan stratejide overt ve kompanse hipotiroidizm tan›n›r ancak sekonder ve tersiyer hipotiroidizm, TSH’ s› yavafl yükselen konjenital hipotiroidizm olgular›, TBG eksikli¤i ve hipertiroksinemi atlan›r. Primer olarak TSH’n›n bak›ld›¤› stratejide, primer olarak T4’ün bak›ld›¤›
stratejiye göre yalanc› pozitifler daha azd›r. Ancak hem primer olarak T4 tayinine dayanan strateji, hem de primer olarak TSH tayinine dayanan strateji
konjenital hipotiroidizmin tan›nmas›nda eflit olarak yararl› gözükmektedir.
SONUÇ
Otuz y›la yak›n zamand›r geliflmifl ülkelerde her yenido¤an konjenital hipotiroidizm aç›s›ndan taranmaktad›r. Tarama yöntem(ler)i basit ve güvenilir
olan konjenital hipotiroidizm, erken dönemde tan› konularak tedavisine baflland›¤› takdirde, tedavi edilmeyen olgularda gözlenen irreversibl mental retardasyonunun engellendi¤i bir hastal›kt›r.
Ülkemizde ise, pediatrik endokrinologlar›n tüm gayretlerine ra¤men, ulusal bir tarama program›n›n gelifltirilememifl olmas› üzüntü vericidir. Bu, y›lda
1.500.000 bebe¤in do¤du¤u bir ülkede her y›l, erken dönemde tan› konuldu¤u
ve tedaviye baflland›¤› takdirde normal zekaya sahip olabilecek 500 kadar çocu¤un geç tan› nedeniyle mental retardasyon riski ile karfl› karfl›ya olmas› demektir.
Dile¤imiz, ülkemizde en k›sa zamanda ulusal bir konjenital hipotiroidizm
tarama program›n›n bafllat›lmas›d›r.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
64
Hatemi S, Ercan O. Le dépistage néonatal de l’hypothyroidie en Turquie. Med et Hyg 1993; 51:360-362.
Ercan O, Hatemi S. Konjenital hipotiroidizmde erken tan› ve tedavinin önemi. ‹stanbul Çocuk Klini¤i 1990;
26:177-183.
Unutmaz T. 25851 yenido¤anda sistematik TSH taramas› ile konjenital hipotiroidi insidans›n›n belirlenmesi. Uzmanl›k tezi 1996 - ‹stanbul.
Kandemir N, Yordam N. Yenido¤an döneminde konjenital hipotiroidi taramas›. Yurdakök M, Coflkun T. Pediatride Yeni Bilgiler - Yeni Görüfller. 1995; 981: 81-89.
Brown RS. The thyroid gland. Brook CGD, Hindmarsh PC. Clinical Pediatric Endocrinology 2001, Blackwell Science Oxford: 288-320.