267-274 AkciÛer Kanserleri

Akciğer Kanserlerinde
Koagülasyon/Fibrinolizis; Hücre Tipi ve
Evrelerle İlişkisi#
Nesrin ERTEĞİ AYDIN*, Bahar ULUBAŞ**, Muhit ÖZCAN***, Klara DALVA****, Yılmaz BAŞER**
*
**
***
****
Sağlık Bakanlığı Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı,
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı Laboratuvarı, ANKARA
# XXV. Türkiye Solunum araştırmaları Derneği (TÜSAD) Ulusal Kongresi’nde poster olarak sunulmuştur (6-10 Mayıs 1998, ANTALYA).
ÖZET
Çalışmamızda primer akciğer kanserli 39 hastada trombosit sayısı, protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT ), fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, protein S, protein C, antitrombin III düzeyleri ile hastaların koagülasyon/fibrinoliz profilleri değerlendirilerek,bulguların akciğer kanserinin histopatolojik tipleri ve hastalığın evresi ile ilişkisi incelendi.
Çalışmaya alınan hastaların daha önce kemoterapi ve/veya radyoterapi almamış olmalarına dikkat edildi.
Hastaların 2’si (%5) kadın, 37’si (%95) erkek, ortancı yaş 58 (42-76) idi. Hastaların 16’sı (%41) epidermoid kanser, 12’si
(%30.8) küçük hücreli kanser, 9’u (%23.1) adeno kanser, 2’si (%5.1) büyük hücreli kanser idi.
Çalışma grubumuzda hastaların %58.9’unda trombosit sayısı,%84.6’sında fibrinojen, %34.4’ünde fibrin yıkım ürünleri
artmıştı.Protrombin zamanı %25.6, aPTT %66.6 hastamızda normale göre uzamıştı.Protein S düzeyi 5 hastamızda
(%12.8) normalin altında,6 hastamızda ise normalin alt sınırında saptandı. Düşüklük saptadığımız 5 hastanın 3’ü evre IV,
1’i evre IIIB, 1’i evre IIIA’daydı. Protein C düzeyi 9 hastamızda (%23) normalin altındaydı. Dokuz hastamızın 5’i evre IV,
2’si evre IIIB, 2’si evre IIIA’daydı. Evre IV 3 hastamızda da sınırda düşüklük saptadık.
Bu bulguların akciğer kanseri tipleri ve evreleriyle ilişkisi incelendiğinde,protein C dışındaki parametreler yönünden histopatolojik tip ve evreler arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Hastalığın evresi ile protein C düzeyi arasında ise ters yönde sınırda bağıntı saptandı.
Sonuç olarak çalışmamızda akciğer kanserli hastalarda koagülasyon ve fibrinolizis aktivasyonun olduğu ancak bunun histopatolojik tip ve evrelere göre anlamlı farklılık göstermediğini saptadık.
ANAHTAR KELİMELER: Akciğer kanseri, koagülopati, fibrinolizis
SUMMARY
COAGULATION/FIBRINOLYSIS IN PATIENTS WITH LUNG CANCER, RELATION TO HISTOLOGIC TYPE AND
STAGE OF TUMORS
Activation of coagulation and fibrinolysis within tumor tissue is thought to be associated with tumor growth, angiogenesis and metastasis. Platelet count, protrombin time,activeted partial thromboplastin time (aPTT), fibrin degradation
product,protein C, protein S, antithrombin III are sensitive markers for monitoring activation of coagulation and fibrinolisis.
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
267
Erteği Aydın N, Ulubaş B, Özcan M, Dalva K, Başer Y.
We studied 39 patients with histologically confirmed lung cancer, 16 squamous cell, 12 small cell, 9 adeno cancer, 2 large cell lung cancer. Patients have not been administered radiotherapy, cemotherapy and surgery before beginning to the
study.
In the entire group of 39 lung cancer patients, platelet (58.9%), fibrinojen (84.6%) fibrin degration product (38.4%) were found to be increased. Prothrombin time (25.6%), aPTT (66.6%) were at the upper of the normal limit. Protein S level was found to be decreased in 5 patients it was at the lower of the normal limit in 6 patients. Of the 5 patients with
decreased protein S levels, 3 were stage IV, I was stage IIIa,and I was stage IIIb lung cancer.
Our findings suggest that, parameters studied were not related to histopatologial types and stage except protein C (p>
0.005). The stage of the disease and protein C level were found to be inversely related. High levels of these markers might
be asing of unfavourable prognosis.
KEY WORDS: Lung cancer, coagulopaty, fibrinolyzis
GİRİŞ
GEREÇ ve YÖNTEM
Akciğer kanserleri günümüzde tüm dünyanın en
önemli sağlık sorunlarından biri olup görülme sıklığı ve ölüm oranı yönünden neoplastik hastalıklar
içinde başta gelmektedir.
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi (AGHH) Mayıs 1996-Eylül
1996 tarihleri arasında akciğer kanseri tanısıyla yatan 39 hasta çalışma kapsamına alındı. Daha önce
kemoterapi ve/veya radyoterapi almış olan hastalar
çalışma dışı bırakıldı.
Neoplastik hastalıkların klinik seyirleri sırasında hastalarda hemostatik bozukluklara sıklıkla rastlanmaktadır. Kanser hastalarının %50’sinde hemostaz
ile ilgili bazı laboratuvar bozuklukları olduğu saptanmıştır. Hastaların %9-15’inde ise klinik olarak
önemli sonuçlar doğuran yaygın damar içi pıhtılaşma gelişebilmektedir. Bunların %50’si kemoterapi
ve radyoterapi sonrası gelişen trombositopeniye,
%30’u direkt tümör invazyonuna,%10’u yaygın
damariçi pıhtılaşmasına (DIC), geri kalan kısmı diğer nedenlere bağlıdır. Genel olarak kanserli hastalarda tromboembolik ve hemorajik komplikasyonlar, ölüm nedenleri arasında 2. sırayı almaktadır.
Malignitelerde hemostaz ile ilgili bozukluklar ilk
olarak 1865 yılında Trousseau tarafından gözlenmiştir. Daha sonra çeşitli malignitelerde geniş çaplı hemostatik bozukluklar, arteriyel trombüsler,trombositoz, pulmoner emboli, tümör içine kanamalar olduğu saptanmıştır. Farmakodinamik,
histolojik ve çeşitli laboratuvar çalışmalarında elde
edilen bilgiler, tümör dokularında koagülasyon ve
fibrinolizin aktivasyonun tümör büyümesi, angiogenez ve metastaz ile ilişkisi olduğunu kuvvetlendirmiştir.
Bu amaçla çalışmamızda, akciğer kanseri tanısı almış hastaların kan örneklerinde trombosit sayısı,
protrombin zamanı, aPTT, fibrinojen, fibrin yıkım
ürünleri, protein S, protein C, antitrombin III düzeyleri ölçüldü. Akciğer kanserinin histopatolojik
tipleri ve evreleri ile aralarındaki ilişkinin saptanması amaçlandı.
268
Hastalara tanıları bronkoskopik forseps biyopsi,
plevra ponksiyon ve biyopsisi, transtorasik iğne aspirasyon biyopsisi ve skalen lenf bezi biyopsisi örneklerinin patolojik ve sitolojik incelenmesiyle konuldu.
Hastalığın evresi klinik, fizik muayene, biyokimyasal
tetkikler, toraks bilgisayarlı tomografisi, beyin bilgisayarlı tomografisi, abdominal ultrasonografi ve
kemik sintigrafisi bulgularına dayanılarak tespit
edildi. Evreleme 1986’da Mauntain tarafından düzenlenen TNM sınıflamasına göre yapıldı (1).
Çalıştığımız parametrelerden sadece trombosit sayımı AGHH’da yapılırken diğer parametrelerin tümü Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Hematoloji laboratuvarında çalışıldı.
aPTT, aPTT Ellagic kiti ile çalışıldı. Automated Coagulation Laboratory Analyzer (ACL) 3000 plus
kullanıldı. Protrombin zamanı ve fibrinojen, PT-Fibrinojen kiti ile ACL 3000 plus aletinde çalışıldı.Fibrin yıkım ürünleri, FDP plazma kiti ile, protein S düzeyi protein S kiti ile, plazma protein C düzeyi, proChrom kiti ile çalışıldı. Plazma antitrombin III düzeyi, antitrombin III kiti ile ACL analiz sisteminde çalışıldı. Medonic CA610 otoanalizörle trombosit tayini yapıldı.
İstatistiki analizde karşılaştırmalarda, Kruskal Wallis
tek yönlü varyans analizi, bağıntı araştırırken Spearman.bağıntı analizi kullanıldı. Oransal karşılaştır-
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
Akciğer Kanserlerinde Koagülasyon/Fibrinolizis;
Hücre Tipi ve Evrelerle İlişkisi
Tablo 1. Çalışmamıza alınan hastaların
özellikleri.
Hasta sayısı
Tablo 4. Normal laboratuvar değerleri.
Trombosit sayısı
39
Yaş ortalaması
Protrombin zamanı (PT)
58.3
(Min-max)
tromboplastin zamanı (aPTT)
37/2
Kan hastalığının varlığı
Fibrinojen
-
Sürekli ilaç kullanma öyküsü
10.7-13 sn.
Aktivite parsiyel
(42-76)
Cinsiyet (E/K)
150.000-350.00
18-23 sn.
200-400 mg/dL
FDP (Fibrin yıkım ürünleri)
12
malarda Fisher kesin ki-kare testi kullanıldı. Anlamlılık sınırı p> 0.05 olarak alındı.
BULGULAR
<5
Protein S
%60-140
Protein C
%70-140
Antitrombin III
%80-120
sif, 1 hasta oral antidiabetik, 2 hasta gastrit nedeniyle antiasit kullanmaktaydı. Çalışmamızda, koagülasyon/fibrinolizis varlığını değerlendirmek üzere her hastada çalışılan parametreler ve normal değerleri Tablo 4’de gösterilmiştir.
Çalışmamıza alınan 39 akciğer kanserli hastanın
2’si kadın (%5), 37’si erkekti (%95) ve yaşları 42-76
(ortalama yaş 58) arasında idi. Hastaların özellikleri Tablo 1’de, tanılarına ve evrelerine göre sayısal
dağılımları Tablo 2 ve Tablo 3’de gösterilmiştir.
Hastaların histopatolojik tiplere göre laboratuvar
sonuçları Tablo 5, Tablo 6’da, fibrin yıkım ürünlerinin evrelere göre dağılımı Tablo 7, laboratuvar sonuçlarının evrelere göre dağılımı Tablo 8’de verilmiştir.
Çalışmaya aldığımız 39 akciğer kanserli hastanın
hiçbirisinin fizik muayenesinde ve özgeçmişinde
kanama ve tromboza ait bulgu yoktu. 6 hasta KOAH tanısıyla bronkodilatatör, 4 hasta antihipertan-
Tablo 2. Çalışmamıza alınan hastaların histopatolojik tanılarına göre dağılımları.
Hasta sayısı
Yaş ortalaması
(Min-max)
Cinsiyet (E/K)
Sürekli ilaç
Kullanma öyküsü
Epidermoid
Küçük hücreli
Adeno
Büyük hücreli
kanser
kanser
kanser
kanser
Toplam
16 (%41)
12 (%30.8)
9 (%23.1)
2 (%5.1)
39
56.9
59.2
60.7
53
58.3
(42-72)
(47-68)
(43-76)
(47-59)
(42-76)
16/0
11/1
8/1
2/0
37/2
3
5
3
1
12
(%18.8)
(%41.7)
(%33.3)
Tablo 3. Hastaların evrelere göre dağılımları.
Hasta sayısı
Yaş ortalaması
(Min-max)
Cinsiyet (E/K)
Sürekli ilaç
Evre I-II
Evre IIIA
Evre IIIB
Evre IV
4 (%10.25)
6 (%15.4)
14 (%35.9)
15 (%38.5)
54-80
55-67
60-36
58-73
(43-63)
(42-65)
(44-76)
(44-72)
5/0
5/1
13/1
15/9
1
3
3
5
(%30.0)
(%70.0)
(%71.4)
Kullanma öyküsü
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
269
Erteği Aydın N, Ulubaş B, Özcan M, Dalva K, Başer Y.
Tablo 5. Hastaların laboratuvar sonuçlarının histopatolojik tiplere göre dağılımları.
Epidermoid kanser
n= 16
Küçük hücreli kanser
n= 12
Adeno kanser
n= 9
390.500
368.700
382.100
(176.000-818.000)
(68.000-754.000)
(270.000-610.000)
12.6
12.7
12.1
(11.2-15.2)
(11.7-14.1)
(10.4-13.4)
24.5
24.4
23.5
(19.2-29.3)
(19.2-29.6)
(19.9-25.8)
Fibrinojen
922.6
1109.7
811.7
(min-max)
(0-2360.0)
(339.0-133.0)
(72.0-1670.0)
111.4
10.4.4
106.1
(55.0-133.0)
(62.0-133.0)
(93.0-118.0)
80.2
79.8
86.8
(41.0-113.0)
(20.0-124.0)
(39.0-126.0)
100.3
78.3
91.6
(31.0-154.0)
(16.0-114.0)
(44.0-159.0)
Trombosit sayısı
(min-max)
Protrombin zamanı
(min-max)
Aktive parsiyel tromboplastin
zamanı (min-max)
Antitrombin III % aktivite
(min-max)
Protein S % aktivite
(min-max)
Protein C % aktivite
(min-max)
Tablo 6. Fibrin yıkım ürünlerinin histopatolojik tiplere göre dağılımları.
<5
≥5
Epidermoid kanser
11 (%68.8)
5 (%31.3)
Küçük hücreli kanser
7 (% 58.3)
5 (%41.7)
Adeno kanser
4 (%44.4)
5 (%55.6)
Toplam
22 (%59.5)
15 (%40.5)
Tablo 7. Fibrin yıkım ürünlerinin evrelere göre dağılımları.
<5
≥5
Evre IIIA
4 (%66.7)
5 (%33.3)
Evre IIIB
8 (% 57.1)
5 (%42.9
Evre IV
9 (%60.0)
5 (%40.0)
Toplam
21 (%60.0)
15 (%40.0)
Çalışmamızda akciğer kanser tipleri ve evrelere göre kan trombosit sayısı, protrombin zamanı, aPTT,
fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, protein S, antitrombin III değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı
fark saptanmadı(p> 0.05).
Hastalığın evresi ile protein C düzeyi arasında ters
yönde zayıf derecede sınırda bağıntı saptandı
270
(Spearman bağıntı analizi r= -0.33, p= 0.52, n=
35).
Çalışılan parametreler ile kanser tipleri ve evreler
arasındaki ilişki Kruskal-Wallıs tek yönlü varyans
analizi ile çalışıldı.
Çalışma grubundaki tüm hastaların 23’ünde
(%58.9) trombosit sayısı normalin üstünde idi. Fib-
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
Akciğer Kanserlerinde Koagülasyon/Fibrinolizis;
Hücre Tipi ve Evrelerle İlişkisi
Tablo 8. Laboratuvar sonuçlarının evrelere göre dağılımı.
Evre IIIA
375.000
Evre IIIB
346.64
Evre IV
430.47
(268.00-535.00)
(68.00-436.00)
(112.00-818.00)
12.47
12.62
12.51
(11.70-13.20)
(11.40-14.10)
(10.40-15.20)
24.77
23.54
24.55
(min-max)
(19.20-29.80)
(19.50-27.50)
(18.40-29.60)
Fibrinojen
743.33
875.64
1156.27
(min-max)
(339.00-1280.00)
(0-1800.00)
(0-2360.00)
83.17
84.50
74.40
(min-max)
(60.00-121.00)
(41.00-126.00)
(20.00-122.00)
Protein C
95.50
101.79
77.73
(min-max)
(59.00-128.00)
(44.00-159.00)
(16.00-154.00)
109.67
116.15
102.47
(77.00-129.00)
(94.00-133.00)
(55.00-132.00)
Trombosit sayısı
(min-max)
Protrombin zamanı
(min-max)
aPTT
Protein S
Antitrombin III
(min-max)
rinojen değeri 33 hastamızda (%84.6) artmıştı.
Protrombin zamanı 10 (%25.6), aPTT 26 (%66.6),
fibrin yıkım ürünleri 15 (%38.4) hastamızda normalin üstündeydi.
Hastalığın histopatolojik tanısı ve evresi yaş, cins,
ilaç kullanımı arasında anlamlı bir bağıntı yoktu (p>
0.05) (Fisher Kesin ki-kare testi).
TARTIŞMA
Kanser hastalarında koagülasyon aktivasyonu olabilmekte ve bu da tromboembolik komplikasyonlar
ve/veya intravasküler koagülasyon aktivasyonu ile
sonuçlanmaktadır (2-5). Akciğer kanserli hastaların
da tromboembolik komplikasyonlar açısından artmış risk altında olduğu da bir gerçektir (6,7).
Koagülasyon-fibrinolizin kanser hücresinin büyüme, invazyon ve metastaz yapma potansiyellerini
pozitif yönde etkilediği bilinmektedir (8,9). Nakstad ve arkadaşları tümör doku stromasında ve tümörü çevreleyen histolojik kesitlerde fibrinojen ve
fibronektinin olduğunu ve en yoğun biçimde normal ve tümör dokusu arasındaki transisyonel hatta
toplandıklarını göstermişlerdir (10). Bu birikim, tümör hücresinin inokülasyonundan hemen sonra olmaktadır (11).
Tümör hücresiyle ilişkili koagülopatilerin oluşum
mekanizmasıyla ilgili bir çok tartışmalı faktör po-
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
tansiyel olarak suçlanmıştır. Tümör hücresinin prokoagülan aktivitesinde, doku faktörü ve kanser prokoagülanı major rol oynamaktadır (12).
Doku faktörü, sağlıklı kişilerde de bulunan, koagülasyonun normal hücresel aktivatörüdür. Ancak birçok kanser hücresinde de bulunduğu ve malign
hastalıklardaki koagülasyon aktivasyonunda önemli rol oynadığı gösterilmiştir (12,13).
Kanser prokoagülanı ise malign hücreler tarafından
salgılanan bir proteinazdır ve faktör X üzerinden
koagülasyon sistemini aktive eder. Bu proteinazın
undiferansiye kanser hücrelerinden, korionik dokudan ve fetal dokudan salındığı, normal doku ve diferansiye kanser hücrelerinden salınmadığı gösterilmiştir (12). Tümörden salınan prokoagülanlar,
koagülasyon sisteminin intravasküler aktivasyonunu kolaylaştırmakta, böylece DIC ve derin ven
trombozuna yol açabilmektedir. Aynı zamanda var
olan tümör çevresinde fibrin formasyonu ise antiimmün bir bariyer oluşturmakta, tümör hücrelerinin büyüme, adezyon ve metastaz yapma potansiyellerini kolaylaştırmaktadır (8,12).
Çalışmamızda, akciğer kanserli hastalarda koagülasyon ve fibrinolizis aktivasyonunu değerlendirmek üzere trombosit sayısı, protrombin zamanı,
aPTT, fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, protein S,
271
Erteği Aydın N, Ulubaş B, Özcan M, Dalva K, Başer Y.
protein C, antitrombin III değerlerinin düzeylerini
ve bunların kanserin tanısı ve evresiyle ilişkisini
araştırdık.
Trombositozis (trombosit sayısı > 350.000) kanser
hastalarının %30-60’da görülür (14,15). Bizim çalışmamızda da 15 hastamızda (%41) trombositoz
vardı. Trombositoz yönünden hücre tipi ve evreler
arasında anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05). Pedersen
ve arkadaşları, akciğer kanserli hastalarda %32 oranında trombositoz saptamışlar ve trombositozisin
prognostik faktör olabileceğini ileri sürmüşlerdir
(15). Trombosit sayısı primer akciğer kanserinde,
benign pulmoner hastalıklara nazaran anlamlı bir
şekilde yüksektir. Ancak trombosit sayısından çok
trombosit fonksiyon bozukları tromboembolizm
için daha önemli bir faktördür (15,16).
Çalışma grubumuzdaki hastalarda koagülasyonun
intrensek ve ekstrensek yollarını değerlendirmek
üzere aPTT ve protrombin zamanı çalışıldı. 11 hastamızda (%28) protrombin zamanı uzamış olarak
bulundu. Ancak kanserin histopatolojik tip ve evreleri arasında protrombin zamanı bakımından anlamlı bir fark bulunmadı (p= 72, p= 0.16). aPTT 28
hastamızda (%71) normale göre uzamış olarak bulundu. Histopatolojik tipler ve evrelere göre anlamlı bir fark yoktu(p= 0.75, p= 0.16).
Konda ve arkadaşları malignitelerde faktör VIII’e
karşı IgG yapısında antikorların gelişebileceğini ve
bunun sonucunda faktör VIII aktivitesinde azalma
ve aPTT’de uzama olacağını bildirmişlerdir (17).
Elli kanserli hastada yapılan bir çalışmada, 6 hastada K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin azalması nedeni ile protrombin zamanının uzadığını
bulmuşlardır. İlerlemiş kanser vakalarında karaciğer
tutulumu sık olur ve K vitaminine bağlı koagülasyon faktörlerinin azalmasına yol açabilir (18).
Wersch ve arkadaşları,yeni tanı konmuş 46 akciğer
kanserli hastanın koagülasyon/fibrinoliz profilini
aPTT, PT, fibrinojen, faktör VIII R: Ag, fibrin monomerleri, trombin- antitrombin III kompleks (TAT
III), D-dimer ve trombosit sayısını saptayarak değerlendirmişlerdir. Akciğer kanserli hastalarda
aPTT, PT, trombosit, fibrinojen, faktör VIII R: Ag, Ddimer, fibrin monomerleri, TAT III değerlerinde
kontrol grubuna göre anlamlı yükseklik bulmuşlardır. Bu durumu, reaktif fibrinoliz ile beraber olan
272
düşük dereceli intravasküler koagülasyon olarak tanımlamışlardır (19).
Gazza ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, akciğer
kanserli hastalarda erken klinik evrelerde bile koagülasyon ve fibrinolizis sistemlerinin subklinik aktive olduğunu, bu pıhtılaşma bozukluklarının hastalığın ilerlemesi ile kötüleştiğini, tümörün tipleri
ve kemoterapiye cevaba göre bu aktivasyonun
farklı düzeylerde olabileceği sonucuna varmışlardır
(7).
Yapılan bir başka çalışmada, koagülasyon ve fibrinolizisin aktive olduğunu ancak lokalize ve metastatik hastalık arasında anlamlı bir fark olmadığını
bildirmişlerdir (19).
Bizim çalışmamızda da yükselmiş olarak bulunan
trombosit, protombin zamanı, aPTT, fibrinojen ve
fibrin yıkım ürünlerinin plazma düzeyleri ile evreler
arasında anlamlı fark bulunmadı (p> 0.005).Bu
bulgular da koagülasyon aktivasyonunun, tümörün erken evresinde de olabileceğini düşündürmektedir.
Hastalarımızda fibrinojen değeri ortalama 959.62
idi (0-2360,00). 35 hastamızda (%89) fibrinojen
değeri artmıştı. Tanının 3 alt grubu arasında ve evreler arasında anlamlı fark olmamasına rağmen,
hastalarımızın %89’unda normalin üstündeydi.
Hagedorn inoperabl 51 akciğer kanserli hastada
yaptığı çalışmada, plazma fibrinojen düzeyinin
%82 oranında arttığını göstermiştir (20). Yapılan
bir başka çalışmada ise fibrinojen düzeyi epidermoid karsinom ve adenokanserlerde daha yüksek bulunmuştur (21). Bizim çalışmamızda ise hücre tipleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Song ve
arkadaşları kanserli hastalarda fibrinojen değerinin
belirgin arttığını, en yüksek değerlere akciğer ve
meme kanserlerinde ulaşıldığını göstermişlerdir
(9).
Çalışmamızda 16 hastamızda (%41) fibrin yıkım
ürünleri 5 ve 5’den büyük bulundu. Tanı ve evre alt
grupları arasında anlamlı farklılık yoktu. Fibrin yıkım ürünleri epidermoid kanserli hastaların
%31.3’ünde, küçük hücreli akciğer kanserli hastaların %41.7’sinde, akciğer adenokanserli hastaların
ise %55.6’sında yüksek bulunmasına rağmen, tanılar arasında istatistiki yönden anlamlı bir fark yoktu.
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
Akciğer Kanserlerinde Koagülasyon/Fibrinolizis;
Hücre Tipi ve Evrelerle İlişkisi
Sun ve arkadaşları 61 kanserli hastanın %57’sinde
protrombin zamanını, %55’inde fibrinojen düzeyini, %82’sinde fibrin yıkım ürünlerini artmış olarak
bulmuşlardır (22). Bizim çalışmamızda da protrombin zamanı %71, fibrinojen %89, fibrin yıkım
ürünleri %41 vakada yüksek olarak bulundu. Bu iki
çalışma arasındaki oran farkı değişik organ kanser
grubunda çalışılmış olmasından kaynaklanabilir.
Wojtukiewicz ve arkadaşları akciğer kanserlerinde
koagülasyon testlerinin prognostik değerini araştırmışlardır. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli
hastalarda artmış fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri,
trombosit sayısı ve aPTT ile azalmış yaşam süresi
arasında ilişki saptamışlardır. Küçük hücreli akciğer
kanserli hastalarda ise sadece artmış aPTT ile azalmış yaşam süresi arasında ilişki bulmuşlardır. Sonuç
olarak; akciğer kanserlerinde kan koagülasyon testlerinin prognostik anlamı olabileceğini ve sonuçlar
arasındaki faklılığın kanserdeki koagülasyon aktivasyonu patofizyolojisinin tümör tipleri arasında
farklılık göstermesinden kaynaklanabileceğini ileri
sürmüşlerdir (23).
Seitz ve arkadaşları ise çalışmalarında küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalar arasında anlamlı fark olmamasına rağmen, sınırlı ve yaygın hastalık arasında gerek koagülasyonun
aktivasyonu,gerekse fibrinolizis aktivasyonuda
önemli farklar olduğunu bulmuşlardır. Değerlerdeki artışın akciğer kanserli hastalarda kötü prognozun habercisi olabileceğini ileri sürmüşlerdir (8).
Bizim çalışmamızda da trombosit sayımı %41,
protrombin zamanı %28, aPTT %71, fibrinojen
%89, fibrin yıkım ürünleri %41, antitrombin III
%28 hastada artmış olarak bulunmalarına rağmen,tanının üç alt grubu arasında anlamlı bir fark
bulunmamıştır.
Fibrinolizis direkt olarak tümör hücreleri tarafından
uyarılabilir.Akciğer epidermoid ve adenokanserlerinde,makrofaj tarafından başlatılan pıhtılaşma ve
tümör hücresi ürokinazın birlikte bulunduğu saptanmıştır. Aynı akciğer kanser hücre serilerinde
hem koagülasyon aktivatörleri ve plazminojen aktivatörleri hemde plazminojen aktivatör inhibitörleri
salgılanabilir (8).
Kanser hastalarının çoğunda koagülasyon ve fibrinolizis aktivasyonun birbirleri ile denge halinde oldukları, bu yüzden trombotik bir olayın gelişme ris-
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274
kinin bu dengenin durumuna bağlı olduğu belirtilmiştir (18,19).
Bizim çalışmamızda da bu sonuçla uyumlu olarak
hastalarda koagülasyon ve fibrinolizis aktivasyonu
olmasına rağmen hiçbir hastanın fizik muayenesinde ve özgeçmişinde trombotik bir olaya ait bilgi elde edilemedi.
Hasta grubumuzda protein S ortalama değerimiz
81.28 (20-126) idi. 5 hastamızda normalin altında,
6 hastamızda da alt sınırda saptanmıştı. Tanının ve
evrelerin alt grupları arasında anlamlı farklılık elde
edilemedi. Protein S düzeyinde düşüklük saptadığımız 5 hastanın 3’ü evre IV, 1’i evre IIIB, 1’i de evre
IIIA idi. Bemkes ve arkadaşları, protein S düzeyini
metastatik kanserlerde düşük bulmuşlardır. Azalmanın hastalığın evresi ile ilgili olduğunu, bu hastalarda serbest protein S / total protein S oranının
azaldığını bildirmişlerdir (20). Protein S de protein
C gibi, prokoagülan sistemin ciddi biçimde aktive
olduğu durumlarda azalır (11).
Çalışma grubumuzda protein C ortalama değerimiz 90.23 (16-159) idi. 9 hastada (%23) protein C
değeri normalin altında idi. Yirmidört hastamızda
ise (%61.5) normal sınırlar içinda idi. Protein C eksikliği saptanan hastalarımızın 5’i evre IV’de, 2’si
evre IIIB, 2’si evre IIIA’daydı. Evre IV 3 hastamızda
da sınırda düşüklük olup, hastalığın evresi ile protein C düzeyi arasında ters yönde zayıf derecede sınırda bağıntı saptandı. Bu sonuç literatür ile uyumlu idi.
Antitrombinin patolojik tüketimi, prokoagülan aktivitenin hızlanması ve DİC’de olduğu gibi trombinin patolojik oluşumu ile ilgili durumlarda beklenir
(21).
Kemkes ve arkadaşları çalışmalarında antitrombin
III ve protein C düzeyini, akciğer kanserlerinden
oluşan çalışma gruplarında normal düzeyde bulmuşlardır. Küçük hücreli ve küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalar metastaz olsun veya olmasın
anlamlı bir fark göstermemekteydi (6).
Bizim çalışmamızda da antitrombin III düzeyi
108.03 (55.00- 133.00) ortalama değerlerinde bulundu. Tanı ve evrenin alt grupları arasında antitrombin III yönünden anlamlı fark bulunmadı. Bu
sonuç Kemkes ve arkadaşlarının çalışmasıyla uyumluydu.
273
Erteği Aydın N, Ulubaş B, Özcan M, Dalva K, Başer Y.
Kondero ve arkadaşları çalışmalarında, akciğer kanserlerinde fibrinolitik aktivitenin arttığını,bu artışın
klinik evre ile anlamlı ilişkisi olduğunu fakat kanserin tipi ile anlamlı bir değişiklik göstermediğini bulmuşlardır. Çalışmalarında akciğer kanserli hastaların tümünde fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, anti
fibrinojen antikorlar ve trombin zamanında anlamlı artış saptamışlardır (24).
12. Luzatto N, Schoffer N. The trombotic state in cancer. Semin Oncol 1990;17:147-59.
Sonuç olarak çalışmamızda, akciğer kanserli hastalarda koagülasyon ve fibrinolizis aktivasyonunun
olduğunu, ancak bunun hücre tipleri ve evrelere
göre anlamlı farklılıklar göstermediğini saptadık.
Bu bulgularımız akciğer kanserli hastaların tromboembolik komplikasyonlar açısından artmış risk altında olduğu görüşünü desteklemektedir.
16. Hayashi S. Trombosis-including activity (TIA) in plasma
of patient with lung cancer which disappeared after radiotherapy. Nippon-Kybu-Shikkon-Gekkai-Zasshi 1992;
30:1724-7.
KAYNAKLAR
1. Seaton A, Seaton D, Leitch AG. Cancer of the lung. Crafton and Douglas’s Respiratory Diseases. Fourth edition.
London. Blacwell Scientific Publications 1989;912.
2. Kemkes-Matthes B, Bleyl H. Factor IX antithrombin and
thrombin-antithrombin (TAT) complexes in lung cancer
patient. Ann Hematol 1992;64:35-9.
3. Back GH, Lewis J, Bell WR. Trousseau’s syndrome and other manifestation of chronic disseminate coagulopathy
in patients with neoplasms. Medicine 1997;56:1-37.
4. Calman RV, Rabboy SJ, Minna JD. Disseminated intravascular coagulation. Ann Rev Med 1979;30:359-74.
5. Bowie EJW, Owen CA. Hemostatic failure in clinical medicine. Semin Hematol 1977;14:341-64.
6. Kemkes-Matthes B, Plusczyk T, Lasch HG. Coagulation
inhibitors in pulmonary cancer patients. Thrombosis Research 1992;65:85-94.
7. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T. Evaluating prethrombotic state in lung cancer using moleculer markers.
Chest 1993;103:196-200.
13. Gordon S. Cancer cell procoagulant and their implication. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:1359-74.
14. Nads S, Maesmore H. Hemostasis in malignancy. Am J
Hematol 1990;35:45-55.
15. Pedersen LM, Milman N. Prognostic significance of
thrombosytosis in patients with primary lung cancer. Eur
Respir J 1996;9:1826-30.
17. Konda H, Shigekiyo T, Kojima A, Saritos N. Aquired factor VIII inhibitor in patient with adenocarcinoma of the
lung. Jpn J Clin Oncol 1992;122:49-53.
18. Sheerwood P. Coagulation disorders in cancer, clinical
and laboratory studies. Cancer 1977;20:1452.
19. Van Wersch JW, Tjwa MK. Coagulation/Fibrinolysis balance and lung cancer. Haemostasis 1991;21:117-23.
20. Hagedorn AB, Bowie EJ, Elveback LR. Coagulation abnormalities in patients with inoperabl lung cancer. Mayo Glinic Proceeding 1974;49:647.
21. Pineo GF, Regceczi E, Harton MW, Brain MC. The activation of coagulation by extracts of mucus: A possible
pathway of intravascular coagulation accompanying
adenocarcinomas. J Lab Clin Med 1983;82:225.
22. Sun JC, Bowie EJ, Kazmier FJ. Blood coagulation studies
in patient with cancer. Mayo Clinic Proceeding 1974;
49:636.
23. Wojtukiewicz MZ, Zacharsik LR, Maritz T. Prognostic significance of blood coagulation tests in carcinoma of the
lung and colon. Blood Coagulation Fibrinolysis 1992;3;
429-37.
24. Kondera-Anasz Z, Gisman K, Mertas A. Selected parameters of coagulation, fibrinolysis and antibodies to fibrinojen in lung cancer. Pneumonol-Allergol 1993;61:
461-6.
8. Seitz R. Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with lung cancer: relation to tumor stage and
prognosis. Blood 1993;4:249-54.
Yazışma Adresi
9. Soong CF, Miller PS. Coagulation disorders in cancer.
Cancer 1980;25:867-70.
Sağlık Bakanlığı
10. Nakstad B, Lyberg T. Immnohistochemical localization
of coagulation, fibrinolytic and anifibrinolytic markers in
adenocarcinoma of the lung. Apmis 1991;99:981-8.
Nesrin ERTEĞİ
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi
ANKARA
11. Francis JL, Carty N, Amirkhosravi M. The effect of varfarin and factor VII on tissue procoagulant activity and
pulmonary seeding. Br J Cancer 1992;65:329-34.
274
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 267-274