Tasnifini yapmaya çalışmış,1887`de Langhans o zamana kadar olan

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2.Genel Cerrahi Kliniği
Klinik Şefi:Doç.Dr.Osman YÜCEL
TİROİD KANSERİNİN TİROİD FONKSİYONU İLE
İLİŞKİSİ
Uzmanlık Tezi
Tez Danışmanı:Op.Dr.Serap MUMCUOĞLU
Dr.Ozan Andaç ERBİL
İstanbul-2005
İhtisas sürem içerisindeki tüm katkıları
ve uzmanlık tezimin yazılmasındaki
yardımlarından dolayı klinik uzmanım Op.Dr.Serap Alçiçek MUMCUOĞLU’na ve
klinik şefimiz Doç.Dr.Osman YÜCEL’e teşekkür ederim.
Ayrıca eğitimimde ki büyük katkılarından dolayı hocam ve ağabeylerim
Op.Dr.Muzaffer ER’e ve Doç.Dr.Ferda Nihat KÖKSOY’a sonsuz teşekkürler.
Uzmanlık eğitimim süresince olan katkılarından dolayı klinik şef yardımcımız
Op.Dr.İhsan Diler ÖZAÇMAK; klinik başasistanlarımız Op.Dr.Okan DEMİRAY ve
Op.Dr.Doğan GÖNÜLLÜ ile klinik uzmanlarımız olan Op.Dr.Metin ŞAHİN ,
Op.Dr.İrfan KOÇ ; değerli asistan arkadaşlarım ve diğer tüm klinik çalışanlarına
teşekkür ederim.
Desteklerini hiçbir konuda esirgemeyen sevgili aileme çok teşekkür ederim.
Asistanlık eğitimim süresince yanımda olan ve yardımlarını esirgemeyen sevgili eşim
Dr.Ümit Abanuz ERBİL’e sonsuz teşekkürler.
Dr.Ozan Andaç ERBİL
İÇİNDEKİLER
1.GİRİŞ.........................................................................................................................4
2.GENEL BİLGİLER..................................................................................................4
2.1.TARİHÇE...............................................................................................................4
2.2.HİSTOLOJİ............................................................................................................5
2.3.ANATOMİ..............................................................................................................6
2.4.FİZYOLOJİ............................................................................................................8
2.5.TANI YÖNTEMLERİ
2.5.1.Biyokimyasal Yöntemler:A-Tiroid Fonksiyon Testleri……………….10
B-Tiroid Otoantikorları…………………….13
2.5.2.Radyolojik Yöntemler A-Direkt Grafi…………………………………13
B-USG…………………………………………14
C-Renkli Doppler USG………………………..15
D-BT………………………….………………..15
E-MRI…………………………………………15
2.5.3.Tiroid Sintigrafisi……………………………………………………….15
2.5.4.İİAB…………………………………………………………………….17
2.6.TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZM.....................................................18
2.7.TİROİD HİPERPLAZİSİ VE ONKOGENEZİ................................................27
2.8.TİROİD KANSERLERİ......................................................................................32
3.MATERYAL ve METOD.......................................................................................37
4.BULGULAR............................................................................................................39
5.TARTIŞMA.............................................................................................................42
6.SONUÇ VE ÖZET..................................................................................................45
7.KAYNAKLAR.........................................................................................................46
1.GİRİŞ
Tiroid kanserleri, klinikte görülen kanserlerin %1 kadarını oluşturup,yavaş ilerleyen
tümörlerdir.(1)Genelde
sürvileri
iyi
olmakla
birlikte,tüm
endokrin
organ
kanserlerinden daha çok ölüme sebep olurlar.(2)
Tiroid fonksiyonları ile kanser ilişkisi incelendiğinde geçmişte hipertiroidi tiroid
kanserine karşı bir güvence olarak kabul edilmekteydi.(3,4)Ancak günümüzde bu kanı
değişmiştir.Literatürde hipertiroidi ve kanser birlikteliğinde % 21’lere varan oranlar
verilmektedir.Bölgelere
göre
iyot
alımındaki
değişiklikler,operasyona
hasta
seçimindeki kriter farklılıkları,tiroidektomi genişliği,histolojik analizlerdeki doğruluk
ve güvenilirlik gibi çeşitli faktörlerle hipertiroidi ile kanser görülme sıklığı arasındaki
bu farklılıklar açıklanmaya çalışılmıştır.(5,6) Diyetle yeterli iyot alınması toplumun
guatrdan korunmasını sağlar ve tiroid kanserinin epidemiyolojisindeki değişimin ana
nedenidir.(7)
Endemik guatr bölgelerinde hipertiroidili hastalarda kanser sıklığının düşük olduğu
bildirilmektedir.(6) Bu çalışmanın amacı genel olarak endemik guatr bölgesi kabul
edilen ülkemizde (8) hipertiroidi nedeniyle tiroidektomi uygulanan hastalardaki
kanser sıklığını ve uygulanan tedavi yöntemlerini retrospektif olarak gözden
geçirmektir.
2.GENEL BİLGİLER
2.1.TARİHÇE
Tiroid terimi Grekçe’deki kalkan şekilli anlamına gelen thyreoides kelimesinden
köken alır.İlk olarak bu bezi Galen (Galenos M.S.129-198) tarif etmiştir.Tiroid ismi
ise 1656 yılında Adenographia adlı eserinde Thomas Wharton tarafından
kullanılmıştır.(9)Tarihte ilk defa tiroid bezine cerrahi girişimi Egina’lı Paulus
gerçekleştirmiştir. (10)
19.yüzyıla kadar tiroid hastalarının tanı ve tedavisinde büyük bir ilerleme
görülmemiştir.Bern Üniversitesinden Theoder Kocher tarafından tiroid cerrahisi ile
ilgili tıp literatüründe ilk büyük eser 1878 yılında yazılmıştır. (10)
Patolojik anatominin gelişmediği çağlarda tüm tiroid kanserleri “sarkomatöz
dejenerasyon” olarak isimlendirilmiştir.İlk olarak 1862 yılında Paris’te Gosselin tiroid
kanser hücresini ortaya koymuştur. 1932 yılında soliter nodül ile tiroid kanseri
arasındaki ilişki anlaşılmıştır.Tümör çapı,lenf ganglion metastazı ve uzak metastaz
varlığını gösteren TNM sistemi tiroid kanseri sınıflamasında kullanılmaya
başlanmıştır.(10)
Burns Isii 1811’de ilk olarak primer tiroid kanserinin tam tarifini yapmış, 1887’de
Langhans tarafından tiroid kanseri sınıflamasında o zamana kadar ki en mükemmel
tasnif yapılmıştır.(1)
2.2.HİSTOLOJİ
Embriyolojik olarak gelişmesini tamamlayan tiroidi çevreleyen fibröz bir kapsül
vardır.Bu kapsül bez içine septalar göndererek bezde lobülasyonlara neden olur.Bu
lobülasyonlardan her biri,tiroidin temel yapısı olan folliküllerden oluşur.Her lobülde
ortalama 2-40 follikül vardır.Erişkin tiroid yaklaşık 3x106 follikül içerir.Her bir
follikül,içi kolloidle dolu bir lümeni çepeçevre saran tek sıralı küboidal-kolumnar
epitel ve bu epiteli çevreleyen bazal membrandan oluşur.Follikül hücresine tirosit adı
da verilir.
Bir tiroid follikülünde esas olarak üç tip hücre vardır.Bunlar;hem folliküler lümen
hem de bazal membranla ilişkide olan normal follikül hücresi ve oksifilik hücreler
(Hürthle) ve lümenle ilişkide olmayan ancak bazal membranla ilişkide olan
parafolliküler hücrelerdir.Bu hücrelere aynı zamanda A,B ve C hücreleri adı da
verilmektedir.A hücresi normal follikül hücresi olup (tirosit) tiroid hormonlarının
yapım ve salınmasından sorumludur ve TSH hormonunun etkisi altındadır.B hücresi
(Askanazy
hücresi,onkosit,Hürthle
hücresi)
çok
miktarda
serotonin
toplamaktadır,TSH reseptörü içerip tiroglobulin sentezi yapabilmesine karşın
fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir.C hücresi (parafolliküler hücre) esas olarak
tirokalsitonin hormonunun yapım ve salınmasından sorumludur ve TSH’nın
kontrolünde değildir.APUD (amin precursor uptake decarboxylase) sisteminin de bir
parçasıdır.(11)
2.3.ANATOMİ
Erişkin tiroid bezi ortalama 15-20 gr ağırlığındadır.Sağ ve sol iki lob ve bunları
birleştiren isthmustan oluşmaktadır.Ayrıca %50-80 sıklıkla bu yapılara ilave olarak
istmustan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob
bulunur.(12)
Her bir lobun boyu 4-5 cm ,eni 2-3 cm ,kalınlığı 2-4 cm olup tiroid kıkırdağın ortası
ile 6.trakeal halka arasında uzanır.Genelde 1 ile 4.trakeal halkalar arasına yerleşim
gösterir.Sağ ve sol lobları trakeayı önden kısmen çevreler.Lateralinde karotis kılıfı ve
sternokleidomastoid kası yer alır.Tiroid bezi yüzeyelden derine doğru ;deri,süperfisyal
fasya,derin
boyun
fasyasının
yüzeyel
tabakası
ve
bu
tabakanın
örttüğü
sternokleidomastoid,omohyoid,sternohyoid ve sternotiroid kasları (strap kasları)
tarafından örtülür.Arka medialde özofagus ve trakea tarafından sınırlanmıştır.(12,13)
Tiroid normalde komşu organlardan rahatlıkla ayrılabilir durumdadır.Posterior
süspansuar ligament (Berry ligamenti) aracılığı ile krikoid kıkırdak ve üst trakeal
halkalara
sıkıca
yapışıktır.Lateral
lobun
posterosüperiorunda
süperior,
posteroinferiorunda inferior paratiroidler yerleşmiştir.
Bağ dokusundan oluşan bir kapsül,bezi sarar ve organın stromasını yapan septalar
oluşturur.Buna tiroidin gerçek kapsülü denir.Gerçek kapsülün dışında pretrakeal
fasyanın devamı olan ikinci bir kapsül vardır,ki buna yalancı veya cerrahi kapsül adı
verilir.Tiroidektomide diseksiyon bu iki kapsül arasından yapılır.
Bezin kanlanması süperior ve inferior tiroid arterleri ile olur.Süperior tiroidal
arter,bifurkasyonun hemen üzerinden eksternal karotis arterden çıkar ve aşağı doğru
ilerleyerek tiroidin üst polüne girer.Bu bölgede süperior laringeal sinir artere paralel
seyreder.Tiroidin üst polü düzeyinde arter ön ve arka dallara ayrılır.Arka daldan çıkan
küçük bir arter ise üst paratiroidi besler.
İnferior tiroidal arter genellikle truncus tirocervicalis’ten,nadiren subklavian arterden
köken alır.Karotis arterinin ve juguler venin arkasından geçerek prevertebral fasyayı
deler ve iki dala ayrılarak posterolateralden tiroide girer.N.Laryngeus Recurrens bu
iki dalı ön ,arka ve arasından çaprazlar.Daha altta olan daldan alt paratiroidi besleyen
küçük bir arter ayrılır.Nadir olarak Arcus aortadan çıkan ve inferiordan tiroide giren
beşinci bir arter (thyroidea ima) bulunur.
Tiroidin venleri tiroid yüzeyinde bir pleksus oluşturarak üst,orta ve alt tiroidal venlere
dökülür.Üst ve orta venler internal juguler vene,alt venler ise pleksus oluşturarak
brakiosefalik vene drene olur.(11)
Lenfatik drenaj subkapsüler bir pleksus aracılığı ile parakapsüler bölge,pretrakeal
alan,internal juguler ve rekürren sinir komşuluğundaki lenf bezlerine olur.İstmusun
üzerinde ve trakeanın önünde palpe edilen lenf bezine “Delphian Nodu” denir ve
genellikle malignite veya tiroiditle birlikte görülür.(12)
İnnervasyonunu üst ve orta servikal sempatik gangliyonlardan gelen lifler ve vagustan
kaynaklanarak laringeal sinirlerin dalları ile gelen parasempatik lifler sağlar.
Rekürren laringeal sinirler larinksin intrensek kaslarını innerve ederler.Tiroidektomi
esnasında zedelendiğinde aynı tarafta vokal kord paralizisi meydana gelmektedir.Sağ
rekürren sinir sağ subklavian arterin önünde vagus sinirinden çıkar ve arterin altından
dönerek arkasından yukarıya yönelir.Daha sonra trakeösefagial olukta seyreder,tiroid
sağ lobunun arkasından geçer ve krikotiroid kasının arkasından larinkse girer.Sol
rekürren laringeal sinir arcus aorta düzeyinde vagustan ayrılır,aortun posterioruna
dönerek trakeösefagial oluğa yönelir ve sağdaki sinire benzer şekilde tiroide
girer.Aslında insanların sadece %64’ünde sağ, %77’sinde sol rekürren sinir
trakeösefagial olukta seyreder. (11)
Süperior laringeal sinir,gangliyon nodosumun hemen altından nervus vagustan
çıkar.Öne ve aşağı doğru ilerleyerek larinkse yaklaşınca iç (internal) ve dış (eksternal)
olmak üzere iki dala ayrılır.İnternal dal epiglot ve larinks mukozasında dağılan
sensitif dallar verir.Eksternal dal ise krikotiroid ve farinksin konstrüktör kaslarına
motor dallar verir.(14)
2.4.TİROİD FİZYOLOJİSİ
Tiroidin folliküler hücrelerinden tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonları
salgılanır.Ayrıca parafolliküler hücrelerden de kalsiyumun metabolizmasında etkili
olan kalsitonin salgılanmaktadır.
T3 ve T4 genel anlamda bazal metabolizmayı düzenleyen hormonlardır.Hücre içinde
bulunan nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını regüle ederler.Ayrıca
mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar,membran yapısında yer alan
enzimlerin aktivitesini kontrol etmek gibi diğer fonksiyonları da vardır.Bu bağlamda
tiroid hormonları yaşam için mutlak gereklidirler.(15)
Tiroidden T3 ve T4 sekresyonu anterior hipofizden salgılanan tiroid stimülan
hormonun
(TSH)
kontrolü
altındadır.TSH
uyarısı
T3
ve
T4
salınımını
uyarırken,kandaki T3 ve T4 artışı hipofizden TSH salınımını suprese eder (negatif
feed-back) ve salınımı ise hipotalamustan salgılanan TRH’nın (tirotropin releasing
hormon,tirotrop
serbestleştirici
hormon)
kontrolü
altındadır.Tiroksin
ve
triiyodotironin sekresyonunun artmasıyla metabolizma hızı %60-100 oranında
artabilir.Salgının
ortadan kalkması ise metabolizma hızını normalin %40 altına
düşürür.(16,17)
Tiroid hormonlarının oluşumu eksojen iyot alımına bağımlıdır.Follikül hücresinde
tirozine bir iyot bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT),iki iyot bağlanması ile
diiyodotirozin (DIT) oluşur.İki DIT eşlendiğinde T4,bir MIT ile bir DIT eşlendiğinde
T3 meydana gelir.Tiroid hormonları tiroglobuline (Tg) bağlı olarak follikül içindeki
kolloidde depolanır.Bu depo vücudun 1-3 aylık ihtiyacını karşılamaya yeterlidir.
T3 ve T4 tiroglobulinden ayrılarak serbest hormon şeklinde kana salgılanırlar ve
tamamına yakını plazma proteinlerine bağlanırlar.Bu hormonlara bağlanma eğilimi en
yüksek olan taşıyıcı protein bir glikoprotein
olan tiroksin bağlayan globulin
(TBG)’dir,ki 2/3’ünü bağlar ve T3’e bağlanma eğilimi daha düşüktür.1/4’ü tiroksin
bağlayan prealbumine (TBPA),1/10 kadarı da albumine bağlanır.Plazmadaki tiroid
hormonlarının %0,02’si serbest haldedir ve bunlar fizyolojik olarak aktif fraksiyonu
oluşturur.
Tiroid bezinden salgılanan hormonun %90’ı T4,%10’u ise T3’tür.Bununla birlikte
tiroksinin önemli bir bölümü (%75-85) kanda triiyodotironine çevrilir (T4’ün T3’e
deiyodinasyonu).Bu çevrilme çok önemlidir çünkü T3 plazmada 10-20 kat daha az
miktarda bulunsa da T4’ten dört kat daha aktiftir.T3’ün yarılanma ömrü bir gün iken
T4’ün yedi gündür.
Tiroid hormonları hedef hücreye pasif diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla
geçer.Daha sonra hücre çekirdeğindeki tiroid hormon reseptörlerine (TR) bağlanarak
etkilerini başlatırlar.(16,17)
2.5.TANI YÖNTEMLERİ
Tiroid
hastalıklarında
tanı
için
noninvazif
olarak
tiroid
fonksiyon
testleri,ultrasonografi,tiroid sintigrafisi,bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans
görüntülemeye;minimal invazif yöntem olarak ise ince iğne aspirasyon biyopsisine
başvurulabilir.
2.5.1.BİYOKİMYASAL YÖNTEMLER
A-TİROİD FONKSİYON TESTLERİ
Tiroidin fonksiyonel bozukluğu popülasyonda %5 sıklıkta görülmektedir ve yaş
ilerledikçe sıklığı artmaktadır.Tiroid fonksiyonlarını direkt olarak yansıtan en değerli
test serum tiroid hormon düzeyi veya doku hormon konsantrasyonudur. (18)
Moleküler düzeyde tiroid hormon etkinliği T3 ile sağlanır.Tiroksin bağlayan globulin
(TBG) konsantrasyonuna göre değişik değerler elde edilebildiğinden total tiroid
hormon
konsantrasyonu
tiroid
fonksiyonunu
çoğu
zaman
doğru
olarak
yansıtmaz.Genellikle serbest hormon düzeyleri ile belirlenir. sTSH ile saptanan hiper
ve hipotiroidizmin derecesini belirlemek için tiroid hormon düzeylerinin saptanması
gereklidir.
Tablo-1
Günümüzde kullanılmakta olan
tiroid fonksiyon testleri;(19)
İn vitro testler
İn vivo testler
Total T4(TT4)
Serbest T4(FT4)
Serbest T4 İndeksi(FT4İ)
T3 Resin Uptake(T3RU)
Total T3(TT3)
Serbest T3(FT3)
Serbest T3 İndeksi(FT3İ)
Tiroid Uyarıcı Hormon(TSH)
Serolojik Testler
-Tiroid peroksidaz antikorları(TPO Ab)
-Antimikrozomal antikor(AMA)
-Anti Tiroglobulin antikorlar(ATA)
-TSH reseptör antikorları(TR Ab)
-Tiroid stimülan immünglobulin(TSİ veya TS Ab)
-Tiroid bloke edici antikorlar(TB Ab)
Tiroglobulin
Kalsitonin
Radyoaktif iyot tutulumu(RAIU)
Tirotropin uyarıcı hormon(TRH)
TSH uyarı testi
T3 süpresyon testi
A1-sTSH:Non-izotop immunometrik TSH analizi (sTSH) ile hipertiroidizmdeki en
düşük düzeyden sağlıklı kimselerdeki konsantrasyona kadar olan değerler
gösterilebilmektedir.Bu nedenle Amerikan Tiroid Hastalıkları Topluluğu 1993 yılında
sTSH testini tiroid disfonksiyonu için tek tarama testi olarak önermiştir.Yüksek
duyarlılıktaki bu modern analiz tekniği hipertiroidili hastalardaki suprese düzeyler ile
ötiroid bireylerdeki normal TSH düzeylerini güvenilir bir şekilde ayırt edebilip bu
teknikle TSH 0,001 mU/l’ye kadar duyarlı olarak ölçülebilmektedir.
Ötiroid durumun sürdürülmesi,kana uygun miktarda tiroksin salınımı ve bunun
hipofiz
tarafından
kontrolüne
bağlıdır
(TSH
salgısının
artması
ve
azalması).Hipotalamus-hipofiz ekseni normal çalıştığı sürece TSH düzeyini tiroid
hormonunun hipofizdeki etkinliği belirler ve bireylerin ötiroid durumda tutulmasını
sağlar.Özellikle FT4 düzeyindeki küçük bir değişim TSH’nın katlanarak artmasına
veya azalmasına neden olur.
Tiroid hormonlarının endojen artışlarında görülen düşük TSH direkt olarak hipofizden
TSH sekresyonunun inhibisyonuna ve indirekt olarak da hipotalamik TRH
sekresyonunun azalmasına bağlıdır.Belirgin hipertiroidili hastalarda TSH duyarlı
yöntemle ölçüldüğünde serum TSH’sının baskılandığı belirlenir.Dolayısıyla sTSH
hipertiroidizmin tanısını önemli ölçüde kolaylaştırmıştır.
sTSH,primer hipotiroidizmin ve subklinik hipertiroidizm tanısında,tiroid hormon
replasman (hipotiroidizm) ve süpresyon (benign guatr ve tiroidektomi yapılmış
diferansiye tiroid karsinomu) tedavilerini değerlendirmede ideal bir testtir.Ancak
serum TSH düzeyi her zaman tiroidin fonksiyonel durumunu doğru olarak
yansıtmayabilir.Örneğin hiper yada hipotiroidizmin tedavisi sırasında tiroid hormon
düzeyleri hızla değiştiğinden TSH’nın FT4 ile sabit bir dengeye ulaşması uzun sürer
(bazen 6 aya kadar).Tiroid hormonlarına direnç varsa ve klinik ötiroid veya
hipertiroidili hastalarda,FT3 konsantrasyonunun yükselmiş olmasına karşın TSH
düzeyi normal ya da yüksektir.(18,19)
Hipertiroidizm,çoğu kez artmış TSH salgısı sonucunda gelişmediğinden TSH salgısı
ve serum TSH düzeyi,artmış tiroid hormonu düzeyleri ile genellikle baskılanmış
bulunmaktadır.
Klinik olarak tiroid disfonksiyonu bulunmadığını gösteren en etkin tek laboratuar testi
duyarlı TSH’dır (sensitive TSH, sTSH).Tiroid disfonksiyon olasılığı klinik olarak
yüksek olan hastalarda eğer hipotiroidizmden şüpheleniliyorsa sTSH ve serbest T4
(FT4),eğer hipertiroidizmden şüpheleniliyorsa ek olarak FT3 ya da total T3
düzeylerinin bilinmesi gereklidir.(18,19)
A2-Total T4 (TT4,Total Tiroksin):Serum total T4 düzeyi tiroid fonksiyonunu
göstermede çoğu zaman yetersiz kalmaktadır.Total T4 sadece T4 bağlanma
anomalilerini göstermede güvenlidir.(18)
A3-Free Tiroksin (FT4):Proteine bağlanmayan bu fraksiyon hücrelere girer ve
burada T3’e dönüşür.Aynı zamanda tiroid hormonunun hipofizdeki negatif feed back
etkisini oluşturur.Klinik hiper ya da hipotiroidizm gibi fonksiyonel tiroid hastalığı
bulunan ve diğer hastalıklarla komplike olmamış bireylerde,tüm FT4 testlerinin
tanısal kesinliği %90-100 dolayındadır.FT4 düzeyini hiçbir yöntemle tam ve güvenilir
bir şekilde belirlemek mümkün
olamamaktadır.Dolayısıyla hastalar
değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.(18,19)
FT4 ile
A4-Total T3 (TT3):TT3,proteine bağlı ve serbest T3’den oluşur. T3 de en çok
TBG’ye bağlanır.Ancak TBG düzeyindeki değişiklikler TT3 değerlerinin de
değişmesine neden olur.T3 replasman tedavisindeki hastaların izlenmesinde de
güvenilir bir test değildir,tiroid dışı hastalıklarda düzeyi değişebilmektedir.Ancak
Graves hastalığında erken rekürrensten şüpheleniliyorsa TT3 ,TT4’den daha yararlı
bir testtir.(18,19)
A5-Free Triiyodotironin (FT3):FT3’de TBG’ne bağlı olarak değişme çoğunlukla
yoktur.Muhtemel FT3 değerinin ölçüldüğü indeks daha güvenilir bir testtir.
İdeal ve mantıksal olarak yararlı testin FT3 olması gerekirdi.Hiçbir FT3 testi
gereğince araştırılmamıştır.Hatta klinik olarak FT3 ve TT3’den hangisinin daha
değerli olduğu konusu da belirgin değildir.(18)
B-TİROİD OTOANTİKORLARI
Tiroidin kendi antijenine otoantikor oluşturması ilk kez 1956 yılında Hashimoto
tiroiditinde tanımlanmıştır (antitiroglobulin antikoru).Otoimmün tiroid hastalıklarında
serumda tiroid otoantikorlarının varlığının gösterilmesi başlıca tanı yöntemidir.
En sık kullanılanları antimikrozomal antikor (AMA),antitiroperoksidaz (TPOAb),
antitiroglobulin antikorları (ATA) ve TSH reseptör antikorları (anti-TRAb)’dir.
Anti tiroid peroksidaz antikoru (TPO Ab):TPO follikül hücreleri içinde yeni
sentezlenmiş tiroglobulinin follikül lümenine transferini sağlayan veziküllerin
yapısında bulunur.Kronik otoimmün tiroiditli hastaların %90’dan fazlasında
pozitiftir.Hashimoto tiroiditinde bu oran %90-100,Graves hastalığında ise %65-80
arasındadır.Titrenin yüksek oluşu ile tiroid fonksiyonu arasında ilişki yoktur.
Anti-TSH reseptör antikorları: Graves hastalığının otoimmün patogenezi
araştırılırken sonradan TSH reseptörüne karşı geliştiği tespit edilen bu otoantikorlar
önceleri uzun etkili tiroid stimülatörü (Long acting thyroid stimulator-LATS) olarak
isimlendirilmiştir.TRAb’nin iki tipi mevcuttur.Bunlardan tiroid stimüle eden antikor
(TSAb) ya da tiroid stimülan immünglobulin (TSİ);Graves’li hastaların %90-95’inde
yüksek saptanır.Tiroid bloke edici immünglobulin (TBAb) ise geçici neonatal
hipotiroidizmi olan bebeklerin annelerinde en yüksek düzeyde saptanmaktadır.
Anti
tiroglobulin
antikoru:TgAb
otoimmün
tiroiditlerin
%60-70,Graves
hastalığında ise %20-40 oranında saptanmaktadır.TPO Ab ile kıyaslandığında
duyarlılığının düşük olması nedeniyle klinik değeri sınırlıdır.(18)
2.5.2.RADYOLOJİK YÖNTEMLER
A-DİREKT GRAFİ:Tiroid hastalıklarının ve nodüllerinin değerlendirilmesinde fazla
bir tanı değeri olmasa da indirekt bulgular yol gösterici olabilir.Herhangi bir nedenle
çekilmiş boyun anteroposterior (AP) ve lateral grafilerde opasite artışı veya
posteroanterior akciğer grafilerinde retrosternal bölgeye uzanan opasite artışı guatrı
akla getirir.Yine tiroid lojundaki yumurta şeklinde kalsifikasyon kalsifiye bir
kisti,küçük kalsifikasyonlar ise psammoma cisimciklerini düşündürebilir.Hava
yolunda daralma ve deviasyon da hem anestezist hem de cerrah için yol gösterici
olabilir.(20)
B-TİROİD
ULTRASONOGRAFİSİ:USG,yüksek
frekanslı
ses
dalgalarının
kullanılması ile oluşturulan bir görüntüleme yöntemidir ve bu yöntemde,sesin farklı
dokularda farklı hızda yayılabilme özelliğinden faydalanılır.Tiroid USG’si dinamik
bir görüntüleme yöntemi olup cihazın özellikleri ve yapan kişinin deneyimine bağlı
olmakla birlikte en fazla bilgi verici radyolojik yöntemdir.(20)
Tiroid,USG olarak her iki ana karotis arter ve juguler ven arasında trakeanın ön ve
yanında yerleşmiş,USG’nin gri tonlarında homojen görünümde ve düzgün sınırları
olan bir yapı olarak görülür.Büyümüş tiroid (guatr) denebilmesi için Amerikan
standartlarına göre kalınlığının 2 cm üzerinde,Avrupa standartlarına göre 1,7 cm’nin
üzerinde olması gerekir.
USG
tiroidin
boyutları,volümü
ve
parankim
özellikleri
hakkında
bilgi
verirken;tiroiddeki büyümenin diffüz veya nodüllere bağlı olup olmadığını;nodüllerin
sayıları,boyutları,eko özelliklerini;çevre dokulara varsa invazyonu ve boyun lenf
düğümleri hakkında bilgi verir.
Endemik guatr bölgelerinde tiroid nodülleri en sık görülen patolojilerdendir.Çapları 3
mm’e kadar olan nodülleri USG saptayabilir.
USG’de tespit edilen nodüller,eko yapısına göre solid nodül,kistik nodül ve mikst
yapıda nodül olarak üçe ayrılır.Parankim ekosu ile aynı ekoda olan nodüller
izoekoik,parankimden daha yüksek ekoda olan nodüller hiperekoik,parankimden daha
düşük ekoda olan nodüller hipoekoik ,kistik yapıda olan nodüller ise ekosuz olup
anekoik nodül olarak görülürler.Gerçek nodüllerin yanında subakut tiroiditin son
evrelerinde ve Hashimoto tiroiditinde olduğu gibi psödonodüller de görülebilir.Bunlar
sınırları düzensiz ve parankimden net ayrılamayan hipoekoik alanlar şeklindedir ve
dikkat edilmez ise gerçek nodüller ile karıştırılabilirler.(20)
Nodüllerin malign-benign ayrımında USG fikir verici olabilir.İçinde mikropartikül
olan ve solid yapı içermeyen anekoik ve 4 cm’den küçük nodüllerle, genellikle
kenarları düzenli,etrafında ince hipoekoik halosu olan nodüller benign olarak
değerlendirilir.Mikrokalsifikasyon içeren ve/veya düzensiz kenarı olan nodüllerde
malignite şansı fazladır.USG’de malignitenin en önemli bulgusu ise nodülün belirgin
olarak ekstratiroidal uzanım göstermesidir.
C-RENKLİ DOPPLER USG:Doppler USG’de ses dalgalarını kullanır, farkı damar
içindeki eritrositlerin akımını ,damardaki akım hızı ve damar direnci gibi kriterleri de
belirleyebilmesidir.Renkli Doppler USG ile tespit edilebilen tiroid parankiminde
vaskülarite artışı Graves hastalığının akut alevlenme dönemi veya Hashimoto
tiroiditini akla getirirken,psödonodüllerin ayrımında da yardımcı olur.
Tiroid nodüllerinin vaskülarite paterni de malign-benign ayrımında fikir verici
olabilir.Nodüllerin vasküler paterni Lagalle sınıflamasına göre 3’e ayrılmıştır.Tip I
akım:Nodülde periferik veya santral vaskülarizasyon yoktur.TipII akım:Vaskülarite
sadece periferiktir.TipIII akım:Nodülde hem santral hem de periferik vaskülarizasyon
vardır.Malign nodüllerde genel olarak tipIII akım vardır.Otonom nodüllerin,papiller
karsinomların ve folliküler karsinomların %90’ında tip III akım görülebilir.Ancak
selim nodüllerde de bazen tip III akım görülebilir.Servikal lenf nodlarındaki
vaskülarite artışı da metastaz lehine yorumlanabilir. (20)
D-BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ:BT özellikle tiroidin konjenital anomalilerini
ortaya koymada avantajlı bir tekniktir.Ayrıca tiroid kanserlerinin çevre dokulara
invazyon
derecesinin
belirlenmesinde
,retrosternal
guatrların
tanısında
da
kullanılmaktadır.
E-MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME:MRG’nin de kullanım alanları
BT’ye benzer.Multiplanar ve geniş görüntüleme sağlaması önemli avantajıdır.(20)
2.5.3.TİROİD SİNTİGRAFİSİ:Sintigrafik görüntüleme,radyoaktif maddelerden
yayılan ışınların özel tarayıcılar tarafından algılanıp,çeşitli sistemlerden geçirildikten
sonra özel bir yazıcı ile film veya kağıt üzerinde çizilen noktacıklar halinde ya da
bilgisayar ekranında gösterilmesidir.Özellikle gama kameralarla yapılan iki boyutlu
görüntülemede alınan bilgiler çoğu zaman yeterlidir.Tiroid sintigrafisi tiroidin hem
fonksiyonel durumunu hem de morfolojik özelliklerini ortaya koyması bakımından
özellikle hipertiroidi olgularında vazgeçilemeyecek bir tanı aracıdır.(21,22)
Tiroid sintigrafisi yorumlanırken;hastanın anamnezinin,tiroid palpasyonunun,varsa
tiroid hormon ve USG sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi en sağlıklı sonuçları
verecektir.
Tiroid sintigrafisi; tiroid fonksiyonunun genel değerlendirilmesi,en büyük çapı 8 mm
ve daha fazla olan nodüllerin fonksiyonel durumunun belirlenmesi,hipertiroidizm
nedeninin belirlenmesi (özellikle Graves hastalığı ile sıcak nodül ayırımı),BasedowGraves hastalığının tanısında ve izlenmesinde,antitiroid ilaç tedavisi gören hastalarda
tiroid aktivitesinin devam edip etmediğinin belirlenmesi,sıcak nodüllerin otonomi
kazanıp kazanmadığının belirlenmesinde,De Quervain subakut tiroiditinin tanısında,
bezin
organifikasyon
bozukluklarında,ektopik
tiroid
aranmasında,retrosternal
guatrların belirlenmesinde, iyi diferansiye tiroid karsinomlu hastaların izlenmesi ve
metastazların saptanmasında kullanılmaktadır.
Nükleer Tıp Merkezlerinde tiroid sintigrafisinde genelde Tc-99m,I-123 ve I-131
olarak üç madde kullanılmaktadır.Kullanılacak madde seçimi hastaya ve endikasyona
bağlıdır.Tiroidin görüntülenmesinde kullanılan en ideal madde I-123’tür.Ancak yarı
ömrü kısadır ve depolanma sorunu vardır.I-131 ise hem tanı hem de tedavide
kullanılabilmektedir.Tiroid
sintigrafisinde
en
çok
kullanılan
madde
Tc-
99m’dir.Ayrıca bazı özel durumlarda Gallium-67 (Ga-67) ve Tallium-201 (Tl-201) de
kullanılmaktadır.Tl-201 malign ve benign tiroid nodülü ayrımında yardımcı olabilir.
Normal bir tiroid sintigrafisinde verilen izotop tiroid parankiminde global olarak
homojen bir dağılım gösterir.Her iki lob simetrik olup,kelebek kanadı şeklinde
görünüm verirler.Her iki lobun birleştiği kısım olan istmus sıklıkla görülmez.Yine
normal sintigrafide tutulumda yer yer heterojeniteler izlenebilir.(21,22)
Nodüler guatrlarda sintigrafi ile elde edilen görüntüler;soğuk (nodül radyoaktif
izotopu hiç tutmuyorsa),ılık (nodül radyoaktif izotopu etraf tiroid dokusu kadar
tutuyorsa) ve sıcak (nodül radyoaktif izotopu etraf tiroid dokusundan daha fazla
tutuyorsa) nodül şeklinde yorumlanmaktadır.Soğuk nodüldeki (hipoaktif) malignite
insidansı %6-20’dir.Ilık (normoaktif) nodüldeki malignite insidansı %2-8’dir.Sıcak
(hiperaktif) nodülde ise %1-2’dir.Nodül tespit etmede,I-131,Tc-99’a göre daha
duyarlıdır. (21,22)
Graves (Basedow) hastalığının sintigrafik görünümü tipik olup tutulum homojendir ve
global olarak artmıştır.Sintigrafinin bu hastalığın tanı ve takibinde önemli bir yeri
olup ayrıca birlikte olabilecek soğuk nodüllerin varlığını da ortaya koyabilmektedir
(tedavinin şeklini değiştirebileceğinden önemlidir).
Toksik
multinodüler
guatrda,nodüllerin
bulunduğu
bölgeler
aktif
olarak
gözlenirken,diğer bölgeler sönmüş olarak izlenmektedir.Toksik soliter nodülde de
benzeri bir görünüm oluşmaktadır.
2.5.4.İNCE İĞNE ASPİRASYON BİYOPSİSİ (İİAB):Tiroid dokusundan ince iğne
aspirasyon biyopsisi ilk olarak 20.yy’ın ortalarında tanımlanmış,ancak klinik
kullanıma 1970’li yılların ikinci yarısından sonra yaygın olarak girmiştir.
İnce iğne aspirasyon biyopsisinde amaç, 0,7 mm’den daha küçük çaplı iğnelerle hedef
kitledeki hücreleri ya da çok küçük doku parçalarını,iğne lümeni ve iğnenin enjektörle
birleştiği şeffaf bölümünün (‘hub’’) içine almaktır.Bu şekilde alınan materyalin
değerlendirmesi
malign,benign,şüpheli
veya
yetersiz
materyal
şeklinde
yorumlanabilir.(23)
Tiroid hastalıklarının tanısında diğer yöntemler daha çok tiroidin fonksiyonel ve
morfolojik özelliklerini belirlerken,İİAB ile doku tanısı %90’ın üzerinde duyarlılık ve
özgüllükle yapılabilmektedir.Böylece kanser şüphesi ile yapılacak cerrahi oranı %25
oranında azaltılabilmektedir.
Malign lezyonlar içinde kesin tanı konabilen patolojiler; papiller,medüller,anaplastik
karsinomlar,metastatik tümörler ve lenfomalardır.Bunlar içinde en sık görüleni
papiller karsinomlar olup İİAB’de genel görülme oranı %70 civarındadır.Gerek
folliküler gerekse Hürthle hücreli lezyonlar ise sorun yaratır,çünkü bu lezyonlarda
malign olduğunu belirten en önemli bulgu damar ve /veya kapsül invazyonunun
tespitidir.İİAB bu özellikleri belirlemede yetersizdir.
İİAB endikasyonları;
-Tiroidde soliter veya dominant nodül
-Boyunda tiroid dışı kitle (lenf düğümü)
-Tiroiditler (subakut tiroidit,Hashimoto tiroditi,Riedel tiroiditi)
İİAB endikasyonu konurken ilk dikkat edilecek nokta hastanın tedavi amacıyla boyna
düşük doz radyoterapi alıp almadığıdır.Eksternal radyasyon öyküsü varsa İİAB’ye
gereksinim olmayacaktır,çünkü bu hastalarda kanser,çoğunlukla multisentrik olarak
ortaya
çıkmakta
ve
İİAB
kanser
açısından
negatif
geldiğinde
yanıltıcı
olabilmektedir.Eksternal radyasyon öyküsü olan hastalarda nodül tespit edildiğinde
direkt cerrahi tedaviye yönlenilmesi genel kabul gören bir görüştür.
Nodül değerlendirilmesi dışında; bazen inatçı subakut tiroidit ile tümöre bağlı
psödotiroidit tablolarının ayrımında,Hashimoto tiroiditinin zemininde gelişebilecek
lenfoma veya karsinomun tanımlanmasında da İİAB yapılmaktadır.
Selim lezyonların önemli bir kısmını kolloidal nodüller,tiroiditler ve kistler
oluşturmaktadır.Selim
rapor
edilen
olgularda
yalancı
negatif
sonuçlar
da
alınabilir.Bunlarda yalancı negatifliği etkileyen en önemli faktörler; kanserin İİAB
yapılan nodül dışından kaynaklanması,nodülün 3 cm den büyük olması ya da kistik
dejenerasyon gösteren nodülde solid komponentten alınmamış olması olabilir.
İlk İİAB’de yetersiz veya şüpheli sonuç,İİAB endikasyonu konan ve palpasyonla
kolay lokalize edilemeyen soliter veya dominant nodül,küçük ve tiroidin
posterolateralinde yerleşmiş nodül,mikst yapıdaki nodülün solid kesimi,aspirasyon
tedavisi yapılmış ve geride solid kısım kaldığından şüphelenilen kistik nodül,USG ile
görüntülenebilen derin servikal lenf düğümü varlığı
USG eşliğinde İİAB
endikasyonlarını oluşturur.(1,23,24,25,26,27)
2.6.TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZM
Tirotoksikoz,dokuların yüksek miktarda tiroid hormonları ile karşılaşması sonucu
gelişen klinik görünüme ya da sendroma verilen isimdir.Çoğu kez tiroidin işlevinde
artışa
bağlıdır.Fakat
bazen
dışarıdan
fazla
miktarda
alınmasına,enflamasyona veya tiroid dışında bir bölgeden
salgılanmasına bağlı da olabilir.
Hipertiroidizm Nedenleri (28)
Graves(Basedow) hastalığı
Toksik multinoduler guatr (Plummer hastalığı)
Toksik soliter nodul (Toksik adenom)
Tiroidite bağlı hipertiroidizm
-Subakut tiroidit
-Ağrısız tiroidit
-Radyasyon tiroditi
Ekzojen hipertiroidizm
-İyatrojenik hipertirodizm
-Faktitisya hipertiroidizm
-İyoda bağlı hipertirodizm
-İlaca bağlı hipertiroidizm (Amiodaron ve Lityum)
Ektopik hipertiroidizm
tiroid
hormonu
tiroid hormonu
TSH’nın aşırı salınımı
-Hipofizer adenomlar
-TSH’nın nonneoplastik hipofizer sekresyonu
Tiroid karsinomu
Trofoblastik tümörler
Gebelik
GRAVES HASTALIĞI:Graves hastalığı tiroid,göz,deri olmak üzere pek çok sistemi
etkileyen nedeni tam olarak bilinmeyen otoimmün bir hastalıktır. Graves hastalığı her
yaşta görülebilmesine karşın sıklıkla genç kadın hastalarda ortaya çıkar.
Hipertiroidizmin en sık görülen nedenidir ve toksik diffüz guatr adı ile eş anlamlı
olarak da kullanılmaktadır.Genellikle tiroid bezi diffüz olarak büyümüştür.(28)
Graves hastalığında;toksik diffüz guatr,oftalmopati ve pretibial miksödemden oluşan
klasik triad başlığı altındaki özelliklerin bir ya da daha fazlasının hastada bulunması
sözkonusudur.Tiroid dışı bulguların olmaması hipertiroidili bir hastada Graves
hastalığını
ekarte
ettirmez.Oftalmopatinin
gidişi
hipertiroidizmden
farklı
olabilir.(28,29)
Graves hastalığının otoimmün etyolojisi ile ilgili olarak başlıca üç nokta üzerinde
durulmuştur:(29)
-
Baskılayıcı (supresör) T lenfositlerinde antijene özgü genetik defekt
-
Çevresel etkenler
-
HLA antijenleri ile ilişki.
Tiroid follikül hücrelerindeki
TSH reseptörüne karşı gelişen tiroid stimülan
antikorların reseptöre bağlanmasıyla başlayan uyarım aşırı hormon yapımı ile
sonuçlanır.İlk tespit edilen sorumlu antikor 1956 yılında Adams ve Purves tarafından
tanımlanan Long Acting Thyroid Stimulator (LATS)’dır (uzun etkili tiroid stimülan
antikoru).Günümüzde tek antikor olmadığı,bu durumun oluşmasından daha önceleri
LATS olarak bilinen bir grup antikorun sorumlu olduğu bilinmektedir (tiroid reseptör
antikoru).Graves hastalığını ve antikor üretimini hangi mekanizmaların başlattığı açık
değildir.Bir teoriye göre;baskılayıcı (supresör) T hücrelerinde bir bozukluk vardır.Bu
nedenle yardımcı T hücreleri (helper),B hücrelerinin tiroid antijenlerine karşı antikor
üretimini uyarabilir (TSİ,TgAb,TPOAb).(9,29)
Graves hastalığında saptanan başlıca tiroid antijenleri ; Tiroglobulin (Tg), Tiroid
peroksidaz (TPO ; mikrozomal antijen), 64-kDa antijen , tirotropin reseptörüdür
(TSH-R).(29)
Çevresel etkenlerden virüslerin,seks hormonlarının,yersinia enterocolica,yüksek
düzeyde iyot alımı ve lityum üzerinde de durulmaktadır.
Graves hastalığında ailevi bir eğilim de vardır. Çünkü, olguların %15’inin Graves’li
bir akrabası vardır. Ayrıca olguların akrabalarının %50’sinde dolaşımda tiroid
otoantikorları saptanmıştır.
Graves hastalığı spontan remisyon ve rekürrenslerle seyreden bir hastalıktır ve
tedavisinde başlıca 3 yöntem vardır:
-Antitiroid ilaçlarla tedavi
-Radyoaktif iyot tedavisi
-Cerrahi tedavi (tiroidektomi)
Gerek
toksik
nodüler
guatrlarda
gerekse
Graves
hastalığında
antitiroid
ilaçlar,radyoaktif iyot (I131) ve cerrahi gibi üç tedavi seçeneğinin varlığı hem hasta
hem de hekim açısından tedavi seçiminde en doğru yolun hangisi olduğu konusunda
zorluklar ve kararsızlıklar yaratabilmektedir. Hastaya hastalığın doğal seyri ve tedavi
seçeneklerinin
olumlu
ve
olumsuz
yanları
açıkça
anlatılmadan
tedaviye
başlanmamalıdır.
Cerrahi Tedavi:Bilindiği gibi Graves hastalığı otoimmün bir hastalıktır.Ameliyatla
otoimmun bir hastalık düzeltilemeyeceğine göre, hastalığın seyri cerrahın ne tür bir
ameliyat yaptığına bağlıdır.
Cerrahi tedavi; büyük guatrı olan, malignite şüphesi bulunan hastalarda, I131 tedavisini
reddeden hastalarda, 25 yaşın altındaki gençlerde ve gebelerde seçilen ablatif tedavi
yöntemidir. Hastalar cerrahi tedaviden önce mutlaka tionamide tedavisi ile ötiroid
duruma getirilmiş olmalıdır. Aksi durumda mortalitesi yüksek ağır bir klinik tablo
olan tiroid krizi gelişme şansı yüksektir. Hastaya ötiroid duruma geldikten sonra,
cerrahi girişimden önce tionamide tedavisi yanında günde iki kez 5 damla Lugol
solüsyonu verilirse, tiroid dokusu sertleşir,vaskülaritesi azalır ve bu şekilde cerrahi
sırasında oluşabilecek olan kanamalar azaltılmış olur. Postoperatif birinci yılda
olguların %5’inde kalıcı hipotiroidi gelişir.Bu oran ameliyattan 25 yıl sonra %50’yi
bulmaktadır.
Cerrahi tedaviyi yapan cerrahın en önemli yanılgısı,ameliyattan sonra hastanın ötiroid
durumda kalması şartmış gibi bir endişeye sahip olmasıdır.Rekürrens ile geride
bırakılan doku arasında bir ilişki sözkonusu olup; 21 gram veya daha fazla doku
bırakıldığında
rekürrens oranı %67,10 gramdan daha az doku bırakıldığında ise
rekürrens oranı %7 olarak bulunmuştur.Günümüzde birçok cerrah,geride 4-8 gram
tiroid dokusu bırakmayı yeğlemektedir.
Sonuç olarak otoimmün olayı tedavi edemeyen cerrahinin,erken ve yüksek oranda
ortaya çıkabilecek rekürrensleri önleyebilmesi için en ideal biçimde,yani geride çok
az doku bırakılarak yapılması gerekmektedir.Bunu sağlayacak en önemli etken
cerrahın deneyimidir. (29)
Antitiroid İlaçlarla Tedavi:Graves hastalığının tedavisinde antitiroid ilaçlar uzun
süreli tedavi yöntemi olarak seçilebilecekleri gibi cerrahi ve I-131 tedavisi öncesi
hastayı ötiroid duruma getirebilmek için de kullanılabilmektedirler.Antitiroid ilaçlar
ana tedavi olarak seçildiklerinde genellikle en kısa altı ay,çoğunlukla 1-2 yıl süreyle
kullanılmaktadır.Başlangıçtan itibaren küçük guatrı olan ve tedavi sırasında guatrı
irileşmeyen hastalarda remisyon oranı büyük guatrı olan hastalara göre daha
yüksektir.Graves hastalığının aktivitesi tedavi sırasında durmuşsa ilaçlar kesildiğinde
hasta remisyonda kalacaktır,ancak aktivite halen devam ediyorsa ilaçlar kesildikten
sonra hastaların %75’inde ilk üç ayda,geriye kalan %25 hastada ise ilk altı ayda
hipertiroidizm belirginleşir.Bu olay ikinci bir ataktan ziyade hastalık aktivitesinin
devam ettiğini gösterir.Tedavi sırasında hastalık aktivitesinin devam edip etmediğini
gösteren değişkenler ;tiroid sintigrafisi ve anti TSH reseptör antikorlarıdır (TR Ab).
Uzun süreli antitiroid ilaçla tedavi sonucunda bulunan remisyon oranları çeşitli
serilere göre çok farklı bulunmuştur.Graves hastalığında antitiroid ilaçların birinci
seçenek olmasını savunan Slingerland,79 hastayı kapsayan serisinde kalıcı remisyon
oranını %84 olarak bildirmiştir,ancak bu hastaların yaş ortalaması 42 ve tedavi
süreleri 1-16 yıl,ortalama 4,6 yıldır.Hamburger ve arkadaşları,204 hastayı içeren
serilerinde bu oranı %22 olarak belirlemişlerdir.Canary ise beş yıllık izlem sonucunda
20 yaşın altındaki hastalarda remisyon oranını %5,20 yaşından büyük hastalarda ise
%11 olarak saptamıştır.Gerçek remisyon oranı,hastaların izlenme süreleri uzadıkça
düşmektedir.(29)
Antitiroid ilaç alan hastalarda %0,5 oranında öldürücü olabilen agranülositoz ve daha
seyrek olarak yine öldürücü olabilen hepatotoksik yan etkiler ortaya çıkabilmektedir.
I-131 Tedavisi:1970’lerde 40-45 yaşın üzerindeki hastalara I-131 tedavisi verilmesi
önerilirken,günümüzde 21 yaş ve sonrasında emniyetlice uygulanabilir duruma
gelinmiştir. Başlangıçtan itibaren büyük guatrı olan olgularda I-131 tedavisi yerine
cerrahi tedavi kararının alınması uygundur.
Graves hastalığında I-131 tedavisinden sonra kalıcı hipotiroidizm olasılığı çok
fazladır.Bu olasılığı azaltmak amacıyla dozun düşük tutulması ise hastanın remisyona
girme süresini çok uzatmaktadır.Buna karşın düşük dozla tedavi yıllar sonra da olsa
hipotiroidizm olasılığını ortadan kaldıramamaktadır.Hastalara bu tedavi seçeneği
anlatılırken,bu durumun kalıcı olacağı,bu nedenle tiroksin replasman tedavisinin de
ömür boyu sürecek bir tedavi olduğunu çok açık olarak anlatmak gerekir.(29)
Graves hastalığı gibi benign tiroid hastalıklarının tedavisinde kullanılan I-131 tiroid
dokusunu 6000 ile 10000 rad’lık eksternal radyasyon dozuna maruz bırakır.Bu yüksek
doza rağmen tiroid kanseri riskinde ancak minimal bir artış olur.Yüksek doz I-131
tedavisi almış 3000’den fazla hastayı içeren bir seride yalnızca 4 tiroid kanseri olgusu
tespit edilmiştir.(4,30)
I-131 tedavisi öncesi kardiak risk taşıyan veya ağır hipertiroidizmi olan hastalar
antitiroid ilaçlarla ötiroid duruma getirilmeli ve I-131’in etkisinin görüleceği ilk 1-3
ay bu tedaviye devam edilmelidir.
TOKSİK MULTİNODÜLER GUATR:Toksik MNG’de,tiroidden otonom bir
biçimde aşırı hormon salgısı sonucunda hipertiroidizm gelişir.MNG’ın oluş
mekanizması tam olarak açıklığa kavuşmamıştır,otonom hücre bölünmesi hiperplazik
alanlar oluşturur,bu alanlar otonom fonksiyona sahip nodullerdir.Genellikle bu
otonom alanlara bağlı hipertiroidi gelişimi çok yavaştır,çünkü otonom dokunun tiroid
hormon üretimindeki etkisi normalden azdır.Otonom olmalarına rağmen ya yeterli
aktiviteye sahip olamadıkları için ya da yeterli iyot alamamalarına bağlı olarak aşırı
hormon üretemezler.Genellikle tiroid sintigrafisindeki nodullerin birçoğunda iyot
uptake azdır,fakat en azından bir tane sıcak alan görülür.Serum TSH düzeyinin
baskılanmış olması tiroidin otonom çalıştığını gösterir.(29)
TOKSİK
ADENOM:Toksik
MNG’de
olduğu
gibi
hastalar
genellikle
yaşlıdır.MNG’daki nodullerin aksine soliter adenomlar benign bir tümör olarak kabul
edilir.Bazen TSH geni ya da G-proteini genindeki mutasyonlar adenil siklaz
aktivasyonuna ve dolayısıyla hiperfonksiyone tiroid adenomlarına yol açar.Klinik
olarak soliter bir nodül olarak görünmesine rağmen tiroid sintigrafisinde multipl
nodüller ve bunların arasında çok aktif bir nodül olduğu tespit edilebilir.Fazla hormon
üretimine bağlı hipofizer TSH yapımı baskılanmış olduğundan nodül dışı tiroid
dokusu atrofiye uğrar ve (genellikle 3 cm üzerindeki) noduller palpabl olur,kalan
tiroid dokusu nonpalpabldır.Serum T4’ü normal bulunurken serum T3 artmış
bulunabilir (T3 toksikozu).(28,29)
Toksik
multinoduler guatr tedavisinde kullanılan antitiroid ilaçlar Graves
hastalığında olduğu gibi etkilidir,ancak Graves hastalığının tersine kalıcı remisyon
şansı çok azdır.Bir çalışmada antitiroid ilaçların kesilmesiyle,hastaların beş ay içinde
tekrar hipertiroidili hale gelme oranı %95 olarak bulunmuştur.Bu nedenle toksik
multinoduler guatr veya toksik soliter nodülü olan hastalarda antitiroid tedavi,cerrahi
öncesi hasta ötiroid duruma getirilinceye kadar sınırlı tutulmalıdır.
TİROİDİTLER:Tiroiditlerin (subakut tiroidit,sessiz tiroidit,kronik tiroidit) gidişi
sırasında görülen tirotoksikoz,tiroiddeki inflamasyon nedeniyle follikül epiteli
bütünlüğünün bozulmasına bağlıdır.Bu şekilde tiroid hormonları ve iyodoproteinler
follikül dışına sızar ve dolaşıma geçer.Subakut tiroidit bazen bir viral enfeksiyon
sonrası gelişir.Ağrısız tiroidit genellikle kadınlarda postpartum dönemde gelişen ve
3-6 ayda kendiliğinden gerileyen bir klinik tablodur.
Radyasyon tiroiditinde ise radyasyona bağlı tiroid bezi hasarı depolanmış tiroid
hormon salınımına neden olur. (28,29)
Subakut,sessiz ve postpartum tiroiditler tirotoksik,ötiroid,hipotiroid evreler içeren bir
klinik gidiş gösterirler.Tirotoksik evrede bu hastalara tiyonamid grubu ilaçlar
verilmez.Hastalar beta adrenerjik reseptör bloke edici ilaçlardan yararlanırlar.
EKZOJEN HİPERTİROİDİZM: Tirotoxicozis factitia:Dışarıdan yüksek doz
tiroid hormonu alımına bağlı gelişen tirotoksikozistir.Tiroid hormonu ilaç şeklinde
alınmış olabileceği gibi,kilo problemi olan hastalarda ve psikiatrik bozukluğu olan
hastalarda bu tür alımlar söz konusudur. (28,29)
Jod-Basedow da hipertiroidizmin düşük iyot alımı ile baskı altında tutulduğu ve
çoğunlukla multinodüler guatrı olan kişilerde fazla iyot alımı sonucunda ortaya çıkar.
İyatrojenik hipertiroidizmde 300gr Levotiroksin ya da 75gr Liotironin (günlük)
eğer uzun süre verilirse bu klinik hipertiroidi gelişimine sebep olur (TSH
baskılanır).(28)
EKTOPİK HİPERTİROİDİZM:Struma ovari adı verilen ektopik tiroid dokusu
içeren over teratomları ve folliküler tiroid karsinomu metastazlarına bağlı gelişen
tirotoksikoz durumudur.(28)
UYGUNSUZ TSH SALINIMI:TSH düzeyinin normal ya da yüksek olması söz
konusudur ve başlıca 2 nedene bağlı olabilir;
1.TSH salgılayan hipofiz adenomu:Tirotropin salgılatıcı hormona (TRH) karşı TSH
yanıtı yoktur.Ameliyat etkili bir tedavidir.
2.TRH’ya TSH yanıtı vardır,ancak tiroid hormonuna direnç sözkonusu olup 3 şekilde
görülmektedir;tiroid hormonuna genel direnç,yalnız hipofizde direnç,yalnız hipofiz
dışı periferik dokularda direnç.(28)
TİROİD KARSİNOMU:Histolojik olarak tiroid karsinomları iyi bir şekilde
diferansiye edilebilirken ,hormon düzeyi için aynı durum geçerli olmaz ve diferansiye
edilemez.Nadir olarak folliküler tiroid karsinomlarında tümörün otoimmün proçesi
stimüle etmesine bağlı olarak hipertiroidi gelişir.(28)
TROFOBLASTİK
HASTALIKLAR:Koriyonik
gonadotropin
salgısındaki
artış,TSH reseptörlerini uyararak hipertiroidizme yol açmaktadır.
GEBELİK:Hiperemezis gravidorumlu gebelerde geçici olarak muhtemelen yüksek
hCG seviyelerine bağlı olarak hipertiroidizm gelişebilir.(28)
TİROTOKSİKOZ KOMPLİKASYONLARI
Tirotoksikozlu olgularda ortaya çıkan bazı klinik görünümler değişik yazarlarca
tirotoksikozun komplikasyonları olarak adlandırılmışlardır.Bu klinik tablolar:
-Tirotoksik kalp hastalığı
-Tiroid krizi
-Progresif infiltratif oftalmopati
Her ne kadar altta yatan bir kalp hastalığı varlığında tirotoksik kalp hastalığı daha
kolay gelişebilmekte ise de,tirotoksikozlu hastada başka bir kalp hastalığı olmadan da
kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.(29)
Tiroid Krizi:Tiroid krizi (tiroid fırtınası),multipl organ yetmezliğine yol açan
tirotoksikoz belirtileri ile karakterize oldukça ender bir sendromdur.Önceleri tiroid
krizine yol açan en önemli neden tiroid cerrahisi iken,günümüzde hipertiroidili
hastalarda cerrahi öncesi uygun antitiroid tedavinin yaygınlaşması sonucu çok nadir
ortaya çıkmaktadır.
Tablo-2 (29)
TİROİD KRİZİNE YOL AÇAN SEBEPLER
Yetersiz supresyon altında tiroid cerrahisi
Antitiroid tedavinin ani kesilmesi
Tiroidin aşırı palpasyonu
Tiroid dışı cerrahi
Pulmoner tromboembolizm
Diabetik ketoasidoz
Hipoglisemi ve hiperglisemi
Hiperkalsemi (hiperparatiroidizm)
Enfeksiyon
Radyoaktif iyot tedavisi
İyotlu kontrast kullanımı
Serebrovasküler olaylar
Doğum
Emosyonel stres
Travma
Tiroid krizinde rol oynayan mekanizma tam olarak bilinmemektedir.Tiroid krizi
sırasındaki T3 ve T4 düzeyleri,komplike olmayan tirotoksikozdaki düzeylerden daha
yüksek değildir,ancak bazen tiroidden fazla miktarda hormon salınması sözkonusu
olmaktadır.Bundan daha da önemli olarak,tiroid krizinde T3 ve T4’ün taşıyıcı
proteinlerine olan bağlanma eğilimlerindeki azalma,hedef hücrede etkili olacak
serbest hormon düzeylerinde artışla sonuçlanmaktadır.Tiroid krizinde,altta yatan
nontiroidal bir hastalık çoğunlukla vardır.
Tiroid krizinde başarılı tedavinin en önemli şartı erken tanıdır,ancak tiroid krizini
ciddi tirotoksikoz belirtilerinden laboratuar testleriyle ayırt edebilme olanağı
yoktur.Tedaviye tiyonamidlerle başlanır (PTU veya MMI).Tiyonamidin ilk dozundan
sonra iyot tedavisine başlanır (Lugol çözeltisi,oral ipodat,iopanoik asit).Oral ya da
intravenöz propranolol ve deksametazon verilir.Bu arada hasta soğutulur;yakından
izlenir ve genel destek tedavisi önlemleri uygulanır.Ateşi düşürmek için asetilsalisilik
asit
kesinlikle
hormonlarının
verilmemelidir.Çünkü
bağlanmasını
TBG’ye
bağlanır,bu
engelleyerek,dolaşımda
proteine
serbest
tiroid
hormon
konsantrasyonunun artmasına yol açar.(11,29)
2.7.TİROİD HİPERPLAZİSİ VE ONKOGENEZİ
Follikül hücrelerinin uyaranlara cevap olarak büyüme (hipertrofi) ve çoğalma
(hiperplazi) yetenekleri vardır.Büyüme uyarısı iyot yetersizliğine bağlı TSH artışı,
büyümeyi uyarıcı immünglobulinler ve diğer bazı büyümeyi uyarıcı faktörlerden
gelebilir.Büyüyen tiroid dokusuyla da multipl nodül gelişimi arasında hemen hemen
değişmez bir ilişki vardır.Büyüme ve nodül gelişimini uyaran en önemli faktör olan
TSH’nın normal olduğu vakalarda nodül gelişimi farklı mekanizmalarla açıklanmaya
çalışılmıştır.Burada kalıtsal olarak veya genetik mutasyonlarla bazı tiroid hücrelerinin
TSH etkisine daha fazla duyarlılık kazanması nodül gelişiminde sorumlu tutulmuştur.
Tiroid hücrelerinin büyümeleri birçok hormon,nörotransmitter ve büyüme faktörleri
tarafından kontrol edilir (tablo 4).Bu faktörlerin hücredeki özgül reseptörlere
bağlanmaları hücre içi sinyal aktarım sistemlerinin aktivasyonuna neden olur.Hücre
içi sistemlerinden ilki adenilat siklaz (AS)-siklik adenozin monofosfat (cAMP)protein kinaz A (PKA), diğerleri ise fosfolipaz C (PLC)-protein kinaz C (PKC) ve
büyüme faktörü-tirozin kinaz (TK) sistemleridir.(31,15,32)
Tiroid hücrelerinin büyüme ve fonksiyonlarını uyaran en önemli faktör TSH
olup,TSH’nın hücre membranındaki
TSH reseptörlerine bağlanması AS ve PLC
sistemlerini aktive eder.TSH reseptörlerinde oluşacak nokta mutasyonlar reseptörlerin
liganddan bağımsız olarak uyarılmasına yol açar.Buna bağlı olarak da familial
hipertiroidizm ve hiperfonksiyone tiroid adenomları ortaya çıkabilir.(9,15)(Tablo-3)
Vücuttaki diğer hücrelerde olduğu gibi tirositlerin yaşam döngüsü de hücre
bölünmesi,farklılaşması ve ölümü (apoptozis) şeklinde 3 aşamadan oluşur.Bu döngü
vücutta bazı proteinler tarafından yönlendirilirler.Bu proteinleri kodlayan genlere
protoonkogenler,tümör süpressör genler ve mutatör genler adı verilir.(33)
Şekil-1:Sinyal Aktarımı (15)
S
Sinyal
R
Reseptör
M
TF
Hücre İçi Mesajcı
Transkripsiyon Faktörleri
C
Hücre Döngüsü
Düzenleyicileri
Hücre BölünmesiHücre FarklılaşmasıHücre Ölümü
DNA Onarımı
Proto-onkogenler,biyolojik olayların önemli düzenleyicisidirler. Proto-onkogenlerin
nokta mutasyonu ile onkogen haline gelirler (Sinyal transdüksiyon sisteminde oluşan
mutasyonlar bu proto-onkogenleri onkogene dönüştürür).Onkogenler anormal ve
kontrol edilemeyen hücre çoğalmasına yol açarlar.(15,32,34)
Tümör supresör genler ise normalde hücre bölünmesini önleyen ve hücrenin
apoptozise gitmesini sağlayan proteinleri kodlarlar.Bu genlerde oluşan nokta
mutasyonlar sonucu genin proteinleri düzenleyici fonksiyonlarını bozar.(34)
Mutatör genler ise bölünme sırasında olan mutasyonları düzeltirler.Her hücrede
bölünme sırasında yaklaşık 6000 spontan mutasyon olmaktadır.Bu mutasyonların
%99’dan fazlası DNA onarım sisteminde bulunan bir grup mutatör genin eksprese
ettiği proteinler tarafından hemen düzeltilir.Bu genlerdeki mutasyon sonucu ise
hücrelerdeki mutasyon hızı artar.(34)
Tiroid tümörlerinin oluşumunda ras,ret,gsp,TRK,PTC,TSH-reseptör onkogenleri
ve p53 tümör supresör geninin rol oynadığı gösterilmiştir.(15)
Tablo-3:Tiroid folliküler hücrelerde çok basamaklı onkogenez(65)
Sıcak nodül
Foliküler
adenom
Gsp
TSH-R
Foliküler
karsinom
3p
P53
Gsp,Ras
Foliküler
hücre
10q
Anaplastik
karsinom
Mikroskopik
karsinom
ret,met
trk
Papiller
karsinom
P53
Gerek proto-onkogenler gerekse tümör süpresör genlerin kodladığı proteinler;
-Sinyal proteinleri
-Sinyal reseptör proteinleri
-Hücre içi sinyal aktarımını sağlayan proteinler
-Transkripsiyon faktörleri
-Diğer düzenleyici proteinler olarak ayrılabilir.
Sinyal Proteinleri:TSH’nın tirositler üzerindeki etkisi bifazik olup düşük
konsantrasyonlarda
stimülan,yüksek
konsantrasyonlarda
TSH-RACcAMPPKA yolunda TSH’nın
ise
inhibitördür.
uyardığı AC aktivitesi,tiroid
neoplazmlarında normal dokuya göre fazladır.(31)
Diğer sinyal proteinlerinden en önemlisi bir antikor olan tiroid uyaran
immünoglobulinlerdir (TSİ veya TSAb).TSİ,bir otoimmün hastalık olan Graves
hastalığında,B
lenfositlerdeki
genlerin
mutasyonu
sonucu
kodlanmaktadır.
TSİ,tirositlerde TSH-R reseptörüne bağlanarak,TSH sinyal yolunu aşırı uyarır ve
sonuçta diffüz toksik guatr gelişir.Bazı Graves hastalıklı olgularda,TSİ uyarımına
bağlı tiroid kanseri gelişebileceğini bildirmişlerdir.
Büyüme faktörlerinden EGF de tiroid hücrelerinde
reseptörlere sahiptir ve
diferansiye tiroid kanserleri normal tiroid dokusuna göre EGF’yi daha çok
bağlar.EGF,bazı tiroid kanserlerinde büyüme ve invazyonu arttırıcı etkiye
sahiptir.(34)
Tablo-4:Sinyal aktarımı (15)
UYARANLAR
STİMÜLATÖR
İNHİBİTÖR
HORMONLAR
TSH
Östrojen
Hcg
Büyüme Hormonu
HGF(hepatosit growth faktör)
PDGF(platelet deriveted GF)
EGF(epidermal GF)
TGFα (trombosit GF alfa)
IGF I-II(insülin like GF)
FGF(fibrosit GF)
VİP
Katekolaminler
(α2 adrenerjik)
Somatostatin
BÜYÜME FAKTÖRLERİ (GF)
DİĞER
TGFβ
İYOT
Sinyal Reseptör Proteinleri:Tiroid hücresinde,sinyal aktarım sistemlerinin aktive
olabilmesi için uyaranların,bazal membranda bulunan reseptörlere bağlanması
gerekir.Tiroid onkogenezinde rol oynayan en önemli reseptörler,TSH-R ve Tirozin
kinaz reseptörleridir(RTK).(36,37)
C-met onkogeni,reseptörlerin tirozin kinaz kısmını kodlamaktadır.Tiroid tümörlerinde
bu onkogenin fazla ekspresyonu saptanmıştır.
TRK geninin yeni adı NTRK1 olup,reseptörün tirozin kinaz kısmını kodlar.TRK
aktivasyonuna bazı tiroid kanserlerinde rastlanmasına karşın,tiroid onkogenezindeki
yeri ve prognostik faktör olarak kullanılabilmesi için elde yeterli veri yoktur.
Ret proto-onkogeni tirozin kinaz aktivitesini arttıran ret reseptörünü kodlar.Bu
gendeki nokta mutasyonları ailevi medüller tiroid kanserlerinde,MEN-2B,MEN-2A
sendromlarında ve Hirchsprung hastalığında görülür.
Papiller tiroid kanserlerinde (PTC) ret/PTC olarak adlandırılan ret proto-onkogen
aktivasyonunun genel ortalaması %16 olarak bildirilmiştir.Chernobyl (Çernobil)
sonrası görülen papiller tiroid kanserlerinde,ret onkogeni yüksek oranda saptanmış
(yaklaşık %60) ve ret/PTC4 olarak isimlendirilmiştir.Ancak PTC’de en sık saptanan
ret/PTC1’dir.(32,34)
Hücre İçi Sinyal Aktarım Proteinleri:
G Proteini:Mutasyon sonucu onkogen hale gelen gsp geninin eksprese ettiği Gs
proteininin kontrolsüz aktivitesi sonucu cAMP yapımı artar.Bu yolla çekirdeğe gelen
sinyaller tirositlerde proliferasyon ve fonksiyon artımına yol açar.Diğer bir deyişle
sıcak nodul gelişebilir.Bu mutasyonun görülme oranı yaklaşık %30’dur.gsp gen
mutasyonları,tiroidin hipofonksiyonel adenom ve karsinomlarında da ortaya
çıkabilmektedir.
Ras mutasyonları:Ras proteininin hücre içi sinyal aktarımında önemli rolü mevcuttur
(tirozin kinaz sisteminde).Nokta mutasyonu sonucu tirositlerde artan cAMP hücre
bölünmesini uyarır.Tiroidin adenom ve folliküler karsinomlarında mutant K-ras,
hiperplazi
ve
papiller
karsinomlarında
mutant
H-ras
ekspresyonu
fazladır.(32,34,36,38,39)
Transkripsiyon Faktörleri:Sinyal aktarımının çekirdeğe ulaşması sonucu burada
bulunan transkripsiyon faktörleri aktive edilir.Tiroid onkogenezinde rol oynayan en
önemli transfaktörler aynı isimli proto-onkogenlerce eksprese edilen myc,jun,fos
proteinleridir.Bu
proto-onkogenlerde
oluşan
mutasyonlar
sonucu,düzenleyici
proteinlerin aşırı üretimi olmakta ve neoplazi ile sonuçlanmaktadır.
Diğer bir transkripsiyon faktörü olan p53 proteinini kodlayan p53 geni,aynı zamanda
bir tümör süpresör gendir.Bu protein hücre homeostazisinde önemli rol oynar.Hasarlı
DNA’nın onarılmasında ve hücrelerin apoptozisini düzenleyici etkileri vardır.Genin
nokta mutasyonlarında bu protein inaktive olur.Özellikle anaplastik ve kötü
diferansiye tiroid kanserlerinde bu mutasyonlara sık rastlanır.(32,38,40,41)
Retinoblastom geni (Rb),13q kromozomunda yerleşen bu gen hücre döngüsünü
kontrol eder.Tiroid karsinomlarının yaklaşık %55’inde Rb alellerinde mutasyon
saptanmıştır.
5q21 kromozomunda bulunan APC genindeki germinal mutasyon ailevi polipozis
koli’ye neden olur.Rolü tam olarak bilinmemekle birlikte ailevi polipozisli (Gardner
sendromu) hastalarda tiroid kanser insidansı artmış olarak bulunmuştur.(16,21)
2.8.TİROİD KANSERLERİ
Tiroid kanserleri,over kanserinden sonra en sık görülen endokrin sistem
kanseridir.Tiroid kanseri prevalansı ile ilgili klasik bilgi her yıl 100000 kişide 4 yeni
klinik tiroid kanserinin çıktığı biçimindedir.Tiroid kanserleri iki ana epitelyal
hücreden kaynaklanır.Papiller,folliküler ve Hürthle hücreli kanserler primitif ön
barsaktan kaynaklı hücrelerden gelişirler.Bu hücreler tiroksin ve triiyodotironin
yapımından sorumludur.Medüller tiroid kanseri nöral krestten kaynaklanan C
hücrelerinden gelişir.Folliküler hücre kaynaklı tiroid kanserleri diferansiye (DTC) ve
anaplastik
tiroid kanseri (ATC) gibi iki ana gruba ayrılır.Tiroid folliküler
hücrelerinden köken alan,iyot tutma yeteneğini koruyan,TSH ile uyarılabilen,tiroid
hormonu ve tiroglobulin sentezleyen karsinomlar,diferansiye kanserlerdir.Diferansiye
kanserler tüm tiroid kanserlerinin %80-90’nını oluşturur ve alt grupları ile birlikte
papiller ve folliküler kanserlerden oluşur.(42,43)
Tablo-5
TİROİD TÜMÖRLERİNİN WHO TARAFINDAN BELİRLENEN
SINIFLAMASI
EPİTELYAL TÜMÖRLER
Benign
-Folliküler adenom
-Papiller adenom
Malign
-Folliküler karsinom
-Papiller karsinom
-Skuamöz hücreli karsinom
-İndiferansiye(anaplastik)karsinom
-Medüller karsinom
SEKONDER TÜMÖRLER
SINIFLANDIRILAMAYANLAR
TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR
NON-EPİTELYAL TÜMÖRLER
Benign
Malign
-Fibrosarkoma
-Diğerleri
NADİR GÖRÜLENLER
Karsinosarkom
Malign hemangioma
Lenfoma
Teratomlar
Etyoloji
-Radyasyon
-Diyette iyot yetersizliği
-Coğrafi bölge (İzlanda,Hawaii,volkanik bölgeler)
-Guatrojenler (kimyasal ve diyet)
-Daha
önce
varolan
tiroid
hastalıkları
(kolloidal
nodüler
guatr,Graves
hastalığı,Hashimoto tiroiditi)
-Daha önce geçirilen tiroid ameliyatları (parsiyel tiroidektomi)
-İlaçlar(fenobarbital,difenoksilat,griseofulvin,bisacodil,spironolakton,oral
kontraseptifler ,prolaktin inhibitörleri,östrojen preparatları)
-Yaş (genç orta yaşta insidans yüksek,ama prognoz iyidir)
-Cinsiyet (kadınlarda insidans yüksek,ama prognoz iyidir)
-Irk (Yahudiler )
-Aile öyküsü
-Obesite
-Alkolizm
-Allerji
-Multiparite
-Meme kanseri
-Tonsillektomi
-Gardner sendromu,Cowden hastalığı (44)
-Paratiroid Adenomu
Yaş,cinsiyet,histolojik tip ve özellikler (kapsüler ve vasküler tutulum,atipi gibi),tümör
yayılım özellikleri (tümör boyutu,çevreye yayılım,uzak metastaz gibi),tedaviye
yanıt,moleküler genetik faktörler (reseptörler,onkogenler,HLA gibi), hormonlar
(androjen,östrojen) tiroid kanseri prognozunda önemli yeri olan faktörlerdir. (44)
Evreleme
Tümör davranışını tahmin edebilmek amacıyla diferansiye tiroid kanserleri için bir
çok sınıflama yapılmıştır.
Europian Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC),1979
yılında multivaryasyon analizine dayanan prognostik indeks tanımlanmıştır.Çok farklı
biyolojik davranışları olan diferansiye,medüller ve anaplastik kanserler beraber
değerlendirildiği için bu sistem yaygın biçimde kullanılmamıştır.Bu sınıflamanın
değişkenleri;yaş,cinsiyet,histolojik
tip,anaplastik
karsinom
varlığı,tümör
stage
(Yük)ve metastatik odaklardır.
1987’de Mayo Kliniği’nden Hay ve ark. tarafından önerilen AGES sisteminde;Age
(yaş),Grade,Extension (yaygınlık),Size (tümör büyüklüğü )
1988’de Lahey kliniğinde Cady ve Rossi’nin tanımladığı AMES sisteminde ;Age,
Metastaz,Extension ,Size
Pasieka ve ark.tek başına anlamlı olduğunu gösterdikleri nükleer DNA içeriğinin
AMES sistemine eklenmesi ile DAMES biçiminde uygulanmasını önermişlerdir.
TNM
sınıflamasında;tümör
boyutu
ve
çevreye
invazyonu,lenf
bezi
tutulumu,metastaz
AGES sistemine alternatif olarak MACİS sınıflamasında ise Metastaz,Age,
Rezeksiyonun yeterliliği,İnvazyon,Size
TNM skorlama sistemi kurumlar arası tiroid kanser olgularını klinik ve patolojik
açıdan karşılaştırmak için uygulanan bir yöntemdir.Diferansiye tiroid kanserli tüm
hastalar
AMES,AGES,MACIS
sınıflamalarına
göre
ise
nüks
riskleri
hesaplanmaktadır.Preoperatif olarak değerlendirildikten sonra yine aynı kriterler göz
önünde
bulundurularak
değerlendirilmelidir.(2,45)
postoperatif
olarak
bu
hastalar
tekrar
AGES sınıflamasına göre yapılan 860 hastalık bir çalışmada %85’i düşük risk
grubunda bulunup mortalite %2,%15’i yüksek risk grubunda olup mortalite %46
olarak tespit edilmiştir.(9)
Tüm çalışmalarda en önemli üç değişken hastanın yaşı,lokal invazyon ve uzak
metastaz olup olmadığıdır.Yine unrezektabl tümörler de kötü prognoza sahiptir.Tiroid
kapsülüne
ve
çevre
dokuya
olan
lokal
invazyon
intratiroidal
tümörlerle
karşılaştırıldığında mortaliteyi 10 kat arttıran bir faktördür.(9)
Tiroid Papiller Karsinomu:Papiller karsinom (PTC) tiroid maligniteleri içinde en
çok görülenidir.Tüm tiroid kanserlerinin %80’nini oluşturur.(9)
Tiroid papiller karsinom etyolojisinde external radyasyonun önemli bir rolü
vardır.Radyasyonla karşılaşmayı takiben beşinci yıldan itibaren en çok da 10-25 yıl
sonra görülmektedir.Bu insanların yaklaşık olarak %10’nunda tiroid kanseri
gelişmektedir.ABD’nde
selim
hastalıklar
nedeniyle
boyunlarına
radyasyon
uygulanmış hastalarda yıllar sonra gelişen tiroid adenom ve karsinom vakaları
yayınlanmıştır.(46-49)
Papiller tiroid kanserleri makroskobik görünümlerine göre okült,intratiroidal
(enkapsüle) ve ekstratiroidal (massif) olarak ayrılır.WHO tarafından yapılan tiroid
tümörleri sınıflandırmasında ‘okült’ yerine ‘mikropapiller’ kanser terimi önerilmiş ve
bunun 1 cm’nin altındaki tümörleri ifade ettiği bildirilmiştir. Papiller tiroid
kanserlerinin %70’ini oluşturan ve klinik önemi olan intratiroidal kanserlerin çapı
çoğunlukla 1,5 cm veya daha fazladır.Kapsül içermedikleri zaman sınırları normal
tiroid dokusundan zor ayrılır.Massif ya da ekstratiroidal papiller kanserler,çoğunlukla
5 cm’nin üzerinde çapı olan ve tiroid kapsülünü geçerek servikal yumuşak dokulara
infiltre olmuş tümörlerdir.(9,43,50,51)
Diferansiye tiroid kanserlerinde genel olarak sağkalım oranları yüksektir.PTC için
bildirilen 10 yıllık sağkalım oranları %85-90’dır.
Folliküler Tiroid Karsinomu:Folliküler tiroid karsinomu (FTC), PTC’den sonra
ikinci sıklıkta ve %5-15 oranında görülen diferansiye tiroid karsinomudur.FTC iyot
açlığı olan bölgelerde daha sık görülür.(1,43)
Sadece sitolojik kriterlere dayanarak folliküler adenom,atipik adenom ve FTC ayırımı
yapmak mümkün değildir.İİAB ile folliküler neoplazi,folliküler adenom gibi tanılar
konduğunda
cerrahi
tedavi
gerekliliği
ortaya
çıkar.Nodülün
histopatolojik
incelemesinde kapsül ve damar invazyonu yoksa lezyon,folliküler adenom olarak
kabul edilir.
FTC’de prognoz PTC’ye göre daha kötüdür.FTC’de belirgin istatistiksel anlamı olan
kötü prognostik faktörler tanı sırasında uzak organ metastazı,yaşın 50’den fazla
olması ve belirgin damar invazyonudur.Bu faktörlerden en çok birini taşıyan tümörler
düşük riskli tümörler olarak kabul edilir.Bu tümörlerde 5 yıllık mortalite %1’dir.Bu
faktörlerden 2 ve daha çoğunu içeren tümörlerde (yüksek riskli tümörler) 5 yıllık
mortalite % 53’tür.AMES sistemi gözönüne alındığında FTC’li hastaların %80’i
düşük risk grubundadır.
Tablo-6(43)
FTC’de KÖTÜ PROGNOZA İŞARET EDEN FAKTÖRLER
-İleri yaş(>50)
-Cinsiyet
-Belirgin damar invazyonu
-Lenf düğümü metastazı
-Yüksek tümör grade’i
-Uzak organ metastazı(kemik,akciğer,beyin)
-Multifokalite
-Büyük tümör(>5 cm)
-Anöploidi
-Tiroid kapsülü infiltrasyonu
-Çevre dokuda infiltrasyon
Hürthle Hücreli Tiroid Karsinomu:Hürthle hücreli karsinom (HCC) bütün iyi
diferansiye tiroid karsinomlarının %0,4-%10’unu oluşturur.Medüller tiroid kanseri
hariç diğer iyi diferansiye tiroid kanserlerine göre daha agresifdir.Literatürde,Hürthle
hücreli
neoplazmları
tanımlamak
için
çeşitli
terimler
kullanılmıştır.Bunlar
Askanazy,langhans veya oksifilik tümör,onkositoma,mitokondrioma ve folliküler
tiroid karsinomunun oksifil varyantıdır.
Hürthle hücre neoplazmını HCC’den ayırmak çok güçtür.HCC’yi saptayan en
güvenilir kriterler;tam kat kapsüler invazyon,damar invazyonu,yandaş yapılara
makroskopik invazyon,lenf düğümü veya uzak metastazların varlığıdır.
HCC için belirgin prognostik faktörler henüz tanımlanmamıştır.Anöploid HCC’ler
daha agresif seyreder.60 yaş ve üstündeki kadınlarda,5 cm’den büyük çaplı tümör
varlığında prognozun daha kötü olduğu belirtilmektedir.(43)
Medüller Tiroid Karsinomu:Medüller tiroid karsinomu (MTC),parafolliküler C
hücrelerinin malign lezyonu olup tüm tiroid malignitelerinin yaklaşık %10’unu
oluşturur.Herediter ve sporadik olmak üzere iki klinik tablo oluşturur.Herediter
formu,multipl endokrin neoplazi tip iki sendromunun bir parçasıdır (MEN-2) veya
non-MEN formu ailevi olabilir.(43)
MTC’de kalsitonin düzeylerinin ölçülmesinin iki ana nedeni vardır.Birincisi,serum
kalsitonin düzeyi tanıyı kesinleştirir.Palpabl tiroid tümörü varlığında,bazal kalsitonin
konsantrasyonu çoğunlukla 1000 pg/L’den fazladır.Tümör büyüklüğü ve bazal
kalsitonin konsantrasyonu arasında pozitif bir korelasyon vardır.İkincisi,cerrahi
öncesi
bazal
kalsitonin
yapmak,postoperatif
düzeyini
dönemde
saptamak
cerrahinin
ve
pentagastrin
yeterliliğini,lokal
uyarı
rekürrensi
testini
veya
metastazları değerlendirmek açısından önemlidir.
Sporadik ve herediter
MTC’ler
arasında yaşam süresindeki farklılıklar,tümörün
biyolojik davranışındaki kalıtımsal farklılıklara değil hastalığın yakalandığı evreye
bağlıdır.Serum
kalsitonin,CEA
düzeyleri,DNA
ploidisi
ve
somatostatin
immünhistokimyası prognozla korelasyon gösterir.
Anaplastik Tiroid Karsinomu:Anaplastik tiroid karsinomu hızlı büyüme göstererek
çevre dokulara kısa zamanda invazyon yapan ve seyrek rastlanan indiferansiye tiroid
tümörüdür.Tiroid kanserlerinin en agresif tipidir.Primer tiroid kanserleri arasında %514 orana sahiptir.Anaplastik kanserler ya doğrudan birincil olarak veya iyi diferansiye
tiroid karsinomunun anaplastik kansere transformasyonu sonucu ortaya çıkar.Genelde
anaplastik karsinomda 2 yıllık yaşam süresi %0-17,5 yıllık yaşam süresi %10
civarında bildirilmektedir.
3.MATERYAL VE METOD
Çalışmada Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Genel Cerrahi Kliniğinde Ocak
1999-Haziran 2005 tarihleri arasında 119’u kadın , 25’i erkek olmak üzere 144
hipertiroid ; 284’ü kadın ve 31’i erkek olmak üzere 315 ötiroid durumda bulunan
toplam 459 hastaya tiroidektomi yapıldı ve
tiroid kanseri sıklığı ile uygulanan
tedaviler yönünden retrospektif olarak incelendi.
Hasta kayıtları ailede tiroid kanseri ve MEN Sendromu varlığı,baş-boyun bölgesine
radyasyon anamnezi,preoperatif RAI alıp almadıkları ve tiroid fonksiyonları
yönünden (FT3,FT4,TSH) incelendi.
Hipertiroidili hastalar mevcut tiroid patolojisine göre 98 hastada toksik multinodüler
guatr,13 hastada toksik nodüler guatr,33 hastada ise Basedow-Graves hastalığı tanısı
vardı.
Kliniğimizde hipertirodili hastalarda cerrahi endikasyonları;
-Kanser şüphesi
-Medikal tedaviye yanıtsızlık ya da yan etki gelişmesi
-Toksik diffüz guatrda nodül gelişimi
-Hasta isteği
-Büyük ve bası belirtileri veren guatr varlığı
Kliniğimizde ötiroid hastalarda cerrahi endikasyonlar ise
-Kanser şüphesi
-Bası belirtileri
-Kozmetik sebepler
Ötiroid hastaların ise 45’i nodüler ve 270’i multinodüler guatr tanısıyla opere edildi.
Klinik
muayenede
tiroidde
palpabl
nodül
varlığına,nodülün
özelliklerine
(kıvamı,büyüklüğü,mobilitesi) ve servikal lenfadenopati varlığına dikkat edildi.
Preoperatif değerlendirmede tüm hastalara tiroid USG'si ve tiroid sintigrafisi
yapıldı.Toksik MNG'li hastalarda dominant ve çoğu palpabl nodüllerden ,soliter
nodüllü hastalarda soliter nodülden İİAB yapıldı. Klinik ve radyolojik olarak
malignite şüphesi taşımadığı sürece İİAB yapılacak nodül çapı 1,5 cm olarak
belirlendi.
Preoperatif dönemde hipertioidili hastalarda ötiroidi sağlamak amacıyla PTU veya
Metimazol ve 5 gün süreyle Lugol solusyonu kullanıldı.
Ötiroidik olan hastalarda kanser şüphesi mevcut ise total tiroidektomi,değil ise near
total tiroidektomi yapıldı.
Basedow-Graves’li ve toksik multinodüler guatrlı hastalara near total, subtotal veya
total tiroidektomi,toksik soliter nodüllü hastalara ise kanser şüphesi yoksa near total
veya total lobektomi+istmektomi yapıldı.
Tiroid piyeslerinin tamamı 3-5 mm’lik kesitler alınarak incelendi.Makroskopik
patolojinin tespit edildiği alanlar histopatolojik incelemeye alındı.Histopatolojisinde
kanser tanısı alan hastaların tedavisi İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Nükleer Tıp Ana Bilim Dalında nükleer tıp uzmanları,endokrinolog ve endokrin
cerrahlardan oluşan tiroid konseyi ile konsülte edilerek yönlendirildi.Hastaların risk
skorlamasında AMES kriterleri kullanıldı. (Tablo 7 ve 8) RAI tedavisi endikasyonları
olarak; tümör çapının 1 cm ve büyük olması,multifokalite varlığı,kapsül ve
lenfovasküler invazyon varlığı,servikal lenf nodu ve uzak metastaz varlığı kabul
edildi.
Kanser sınıflaması WHO kriterlerine (1 cm de dahil) göre yapıldı,1 cm ‘den küçük
tümörler mikrokarsinom olarak kabul edildi.
İstatistiksel analizde Students T testi kullanıldı.
4.BULGULAR
Yaşları 13-72 arasında değişen (ort:45.9 , SD:12.55) 119’u kadın ; 25’i erkek ,toplam
144 hipertiroidili hasta çalışmaya dahil edildi. Ötiroid hasta grubunda yaşları 16-77
arasında değişen (ort:43.7, SD:12.02 ) 284’ü kadın 31’i erkek toplam 315 hasta
çalışmada mevcuttu.Hiçbir hastanın hikayesinde tiroid kanseri veya MEN Sendromu
saptanmadı.Basedow Graves’li 1 hastada RAI tedavisi hikayesi tespit edildi.
Hipertiroidili hastaların klinik muayenesinde 103 hastada palpabl nodül;bunların da
43’ında tek,60’sinde çok sayıda nodül,41 hastada ise nodül palpe edilemedi.Hiçbir
hastada palpabl servikal LAP tespit edilmedi.
Ötiroidik hastaların klinik muayenesinde 264 hastada palpabl nodül;bunların da
84’ında tek,180’inde çok sayıda nodül,51 hastada ise nodül palpe edilemedi.Hiçbir
hastada palpabl servikal LAP tespit edilmedi.
Histopatolojik incelemede yaşları 30 ile 68 arasında değişen (ort:48, SD:11.67),
10 kadın , 2 erkek, toplam 12 hipertiroidili hastada (%8.3) kanser tespit edildi.Kanser
tespit edilen hastaların hiçbirinin hikayesinde baş-boyuna radyasyon saptanmadı.Bu
hastaların 7’sinde tanı toksik MNG (%58.3),5’inde Basedow Graves Hastalığı
(%41.6) idi.
Histopatolojik incelemede yaşları 16 ile 77 arasında değişen (ort:48.7, SD:13.52),
25 kadın , 2 erkek, toplam 27 ötiroidik hastada (%8.25) kanser tespit edildi.Kanser
tespit edilen hastaların hiçbirinin hikayesinde baş-boyuna radyasyon saptanmadı.Bu
hastaların 24’ünde tanı MNG (%88.4),3’ünde Nodüler Guatr (%11.6) idi.
Kanser oranı toksik MNG’li hastalarda (%7,14),Basedow Graves’li hastalarda
(%15,15),en yüksek Basedow’da ve en düşük toksik MNG’de tespit edilmiş olmakla
birlikte kanser sıklığı yönünden 2 grup arasında istatistiksel fark saptanmadı.
Kanser oranı MNG’li hastalarda (%8,88),Nodüler Guatrlı hastalarda (%6,66),en
yüksek MNG’li hastalarda ve en düşük Nodüler Guatrlı hastalarda tespit edilmiş
olmakla birlikte kanser sıklığı yönünden 2 grup arasında istatistiksel fark saptanmadı.
Kansersiz hipertiroidili hastalarda 109 K/23 E;kansersiz ötiroid hastalarda 261 K/28
E;Kanserli hipertiroidili hastalarda 10 K/2E;kanserli ötiroid hastalarda 25 K / 2 E
mevcuttu. Cinsiyet yönünden yapılan karşılaştırmada hipertiroidik grupta mevcut olan
kadın cinsi hakimiyeti istatistiksel açıdan anlamlı bulundu(t=0.452,p<0.005) ancak
ötiroidik grupta böyle bir sonuç bulunmadı.
Kansersiz ötiroidik hastalarda ortalama yaş 43.7; kanserli ötiroidik hastalarda
ortalama yaş 48.7 olarak tespit edildi ve bu iki grubun karşılaştırılmasında istatistiksel
bir anlamlılık saptanmadı. Ancak kansersiz hipertiroidik hastalarda ortalama yaş
45.9;kanserli
hipertiroidik
hipertiroidik hastalarda ortalama yaş 48 olarak tespit edildi ve
grupta
yaş
ile
kanser
sıklığı
arasında
paralellik
saptandı.(t=0.412,p<0.005)
Hipertiroidili hastalarda tümör çapı 0,2-3,5 cm arası olup (ort:0.857, SD:0.927).2
hastada multifokalite tespit edildi.Hastaların 11’inde patoloji papiller tiroid kanseri ve
1’inde folliküler tiroid kanseriydi.3 hastada kapsül invazyonu,bu hastaların 1’inde de
cerrahi sınır pozitif bulundu,3 hastada lenfovasküler invazyon tespit edildi.
İlk cerrahi girişim 9 hastada NTT (near total tiroidektomi),2 hastada TT (total
tiroidektomi),1 hastada STT (subtotal tiroidektomi) idi.Servikal lenf nodlarına
metastaz saptanmadığından hiçbir hastada servikal lenf nodu diseksiyonu yapılmadı.2
hastaya tamamlayıcı tiroidektomi ,5 hastaya RAI tedavisi yapıldı.Reeksizyon
endikasyonları;1 hastada cerrahi sınır pozitifliği,STT yapılmiş diğer hastada ise STT
yapılıp kalan dokunun miktarının fazla olmasıydı.Cerrahi sınır pozitifliği nedeniyle
reeksizyon yapılan her iki hastanın histopatolojik incelemesinde kanser dokusu tespit
edilmedi.(Tablo-9)
Tablo-7:AMES sınıflamasına göre hipertiroidili kanserli hastalar
Ameliyat
AMES
Total Tiroidektomi
Total Tiroidektomi
NTT
BST
Yüksek risk
Düşük risk
Düşük risk
Düşük risk
Adjuvan Tedavi
_______
_______
4 RAI
RAI
Hasta Sayısı
1
1
9
1
Tablo-8:AMES sınıflamasına göre ötiroidik kanserli hastalar
Ameliyat
AMES
Adjuvan Tedavi
Total Tiroidektomi
Total Tiroidektomi
NTT
NTT
BST
BST
Lobektomi
Lobektomi
Yüksek risk
Düşük risk
Yüksek risk
Düşük Risk
Yüksek Risk
Düşük Risk
Yüksek Risk
Düşük risk
_______
_______
_______
_______
_______
______
______
______
Hasta Sayısı
2
7
1
8
1
4
1
1
Hipertiroidili kanserli olguların 9’unun çapları 1 cm den küçük olduğundan ve
bunların yarısı da nodül dışı bir odaktan kaynaklandığından 10 hastanın tanısı postop
histopatolojik incelemeyle tesadüfen konulabildi.Preoperatif dönemde İİAB’de kanser
hücrelerinin görülmesi ile tanı konulan hasta sayısı sadece iki idi.
Ötiroid kanserli hastalarda
ise tümör çapı 0,2-4,5 cm arası olup 6 hastada
multifokalite tespit edildi.Hastaların 25’inde patoloji papiller,1’inde anaplastik,1’inde
medüller tiroid kanseriydi.8 hastada kapsül invazyonu,2 hastada kapsüle 1mm
yakınlık,2 hastada cerrahi sınır pozitifliği,5 hastada lenfovasküler invazyon,1 hastada
da lenf nodu metastazı tespit edildi.(Tablo – 10)
Ötiroid hastalarda ilk cerrahi girişim 11 hastada NTT (neartotal tiroidektomi),5
hastada STT(subtotal tiroidektomi),9 hastada TT(total tiroidektomi),2 hastada ise
lobektomi şeklindeydi.Bir hastada lenf nodu diseksiyonu yapıldı. 5 hastaya
tamamlayıcı tiroidektomi yapıldı. 6 hastaya da RAI tedavisi yapıldı.Reeksizyon
endikasyonları; STT yapılıp kalan doku miktarının fazla olmasıydı.
Ötiroid kanserli olguların 10’nunda preoperatif dönemde İİAB’de kanser hücrelerinin
görülmesi ile tanı konulabildi.Diğer 17 hastada ise değerlendirme ancak postop
histopatolojik inceleme ile gerçekleşti.
Tablo-9:Hipertiroidi Mevcut Olan Kanserli Hastalar
Y
C
CERRAHİ
PATOLOJİ
PATOLOJİ
TÜMÖR
ODAĞI
TÜMÖR
ÇAPI
İNVAZYON
CERRAHİ
TEDAVİ
TAMAMLAYICI
TEDAVİLER
1
63
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
0.2 cm
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
---------
2
68
K
MNG
Papiller Ca
Lenfovasküler
İnvazyon
Near
Total
Tiroidektomi
RAI
3
43
K
BasedowGraves
Papiller Ca
Nodül
Dışı
0.6 cm
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
---------
4
48
E
MNG
Papiller Ca
Nodül
Dışı
0.4 cm
ve
0.3 cm
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
RAI
5
57
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
0.3 cm
Yok
Total
Tiroidektomi
---------
6
59
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
2.2 cm
1.1 cm
0.5 cm
0.4cm
Kapsül ve
Vasküler
Invazyon
Total
Tiroidektomi
RAI
7
45
K
BasedowGraves
Papiller Ca
Nodül
Dışı
0.3 cm
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
---------
8
48
K
BasedowGraves
Papiller Ca
Nodül
0.8 cm
Near
Total
Tiroidektomi
Reeksizyon+RAI
9
30
E
BasedowGraves
Papiller Ca
Nodül
Dışı
1.1 cm
Yok
Bil
Subtotal
Tiroidektomi
Reeksizyon+RAI
10
43
K
Papiller Ca
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
---------
37
K
Nodül
Dışı
Nodül
0.3 cm
11
BasedowGraves
MNG
2.6 cm
Kapsül
Vasküler
invazyon
Yok
Near
Total
Tiroidektomi
---------
Near
Total
Tiroidektomi
----------
Nodül
12
45
K
MNG
Foliküler Ca
Papiller Ca
Nodül
3.5 cm
0.3 cm
Kapsül
İnvazyonu +
cerrahi
sınır
pozitifliği
ve
Tablo-10:Ötiroidi Mevcut Olan Kanserli Hastalar:
1
2
3
4
Y
C
47
K
58
38
44
K
K
K
CERRAHİ
PATOLOJİ
MNG
MNG
MNG
MNG
PATOLOJİ
Papiller Ca
Papiller Ca
Papiller Ca
Papiller Ca
TÜMÖR
ODAĞI
Nodül
Nodül
TÜMÖR
ÇAPI
3.5 cm
1.2 cm
İNVAZYON
Yok
Yok
Nodül
Dışı
Nodül
0.4 cm
0.2 cm
Yok
Nodül
1.6 cm
ve
0.4 cm
0.6cm
Kapsüle
0.1mm uzaklık
invazyon (-)
Yok
5
53
K
MNG
Papiller Ca
6
76
K
MNG
Papiller Ca
7
72
K
Nodüler
Papiller Ca
8
27
K
Nodüler
Papiller Ca
Nodül
Dışı
2 cm
9
65
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
Dışı
0.3 cm
Nodül
Dışı
Nodül
1.3 cm
10
28
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
2.8 cm
11
42
E
MNG
Papiller Ca
Nodül
4.5 cm
Yok
Kapsül
ve
lenfovasküler
invazyon (+)
Cerrahi sınırlar
(+)
lenfovasküler
invazyon (+)
Yok
Kapsüle
0.1mm uzaklık
invazyon (-)
Lenfovasküler
invazyon (+)
Kapsül
invazyonu (+)
Yok
12
45
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
0.8 cm
13
55
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
2.3 cm
0.5 cm
0.2 cm
2.3 cm
Yok
2.5 cm
ve
2 cm
Lenfovasküler
invazyon (+)
Kapsül
invazyonu (+)
Cerrahi sınıra
bitişik bir adet
Lenf
nodu
metastazı
14
34
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
15
49
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
Dışı
Yok
CERRAHİ
TEDAVİ
Subtotal
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
TAMAMLAYICI
TEDAVİLER
Subtotal
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Tamamlayıcı
Tiroidektomi
Sağ
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Sol
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
----------------------------------------
--------Tamamlayıcı
Tiroidektomi
-------------------------
---------------Tamamlayıcı
Tiroidektomi
---------
Tablo 10’un Devamı
16
17
18
19
42
70
40
55
K
K
K
K
MNG
MNG
MNG
MNG
Papiller Ca
Anaplastik
Ca
Papiller Ca
Foliküler Ca
Papiller Ca
20
52
K
MNG
Papiller Ca
21
29
K
MNG
Papiller Ca
22
63
K
MNG
Papiller Ca
23
47
E
MNG
Papiller Ca
24
42
K
MNG
Papiller Ca
25
35
K
Nodüler
Papiller Ca
26
59
K
MNG
Medüller Ca
27
40
K
MNG
Papiller Ca
Nodül
Dışı
Nodül
Dışı
Nodül
Dışı
Nodül
Nodül
Dışı
Nodül
Nodül
Dışı
Nodül
Nodül
Dışı
Nodül
Dışı
Nodül
Dışı
Nodül
0.3cm
--------0.6 cm
0.2 cm
1.1 cm
1.3 cm
0.6 cm
1.5 cm
0.5 cm
1 cm
Yok
Anjıolenfatik
invazyon
Yok
Kapsül
invazyonu
Yok
Multisentrisite
0.3 mm
Kapsül
İnvazyonu (+)
Kapsül
İnvazyonu (+)
Kapsül
İnvazyonu (+)
Yok
2 mm
Yok
4 mm
Yok
0.5 cm
1 cm
Near
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
Subtotal
Tiroidektomi
Subtotal
Tiroidektomi
Subtotal
Tiroidektomi
Total
Tiroidektomi
Near
Total
Tiroidektomi
----------------RAI
--------------------------RAI
Tamamlayıcı
Tiroidektomi
Tamamlayıcı
Tiroidektomi
---------------------------------
Postoperatif hastaların 4’ünde geçici hipokalsemi gelişti.Takip süresi ortalama 12 ay
(6-44 ay) olup,belirli aralıklarla yapılan fizik muayene,TSH ve tiroid
kontroller yapıldı.
USG
ile
5.TARTIŞMA
Tiroid kanserleri fonksiyonlarıyla ilişkilendirildiğinde geçmişte hipertiroidizm varlığı
tiroid kanseri için bir güvence olarak kabul edilmiştir.(3)
Hipertiroidili kişilerde kanser sıklığını araştıran birçok çalışma yapılmış ve literatürde
%0,2-21 arasında değişen oranlar bildirilmiştir.(3,4,5,6,52-60)Biz çalışmamızda
hipertiroidili hastalardaki kanser sıklığını %8.3 olarak bulduk.En yüksek kanser oranı
toksik MNG’li (%58.3), en düşük kanser oranı
ise Basedow Graves’li(%41.6)
hastalarda saptanmış olmakla birlikte vaka sayısı düşük olduğundan gruplar arasında
anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır. Ötiroidik grupta ise kanser sıklığı %8.25
olup bu grupta da en yüksek kanser oranı MNG’de(%88.4) , en düşük oran da
Nodüler Guatr(%11.6) grubundaydı.
Mazafferi (59) Gravesli hastalarda kanser sıklığını toksik adenomlara göre 2,5 kat
fazla
bulurken
gravesli
hastalarda
kanserin
daha
agresif
seyrettiğini
bildirmiştir.Rieger ise (6) 1848 vakalık serisinde hiçbir gravesli hastada kanser
tespit
etmezken
en
yüksek
oranı
toksik
MNG‘li
(%1,63)
hastalarda
bulmuştur.Hipertiroidizm ile kanser ilişkisini araştıran bazı çalışmalarda ise toksik
nodüler
guatrlarda
kanser
riski
Gravesli
hastalardan
daha
yüksek
bulunmuştur.(5,6,60)
Olen ve Klinck ise 2114 vakalık çalışmasında 53 hastada (%2,5) kanser tespit ederken
bunun 42’sini Gravesli hastalar oluşturuyordu.
Dobyns ve arkadaşları ise (4) tüm hipertiroidi hastalarında kanser oranını %0,2
bulurken
Graves’li
hastalarla
toksik
adenomlularda
benzer
oranlar
tespit
etmişlerdir(%0.4-0.3). Terzioğlu ve arkadaşlarının çalışmasında da (52) hipertiroidili
hastalarda kanser oranını %5,8 bulunurken toksik nodüler guatrlı ve diffüz guatrlı
hastalarda birbirine yakın sıklık tespit etmişlerdir.
Hipertiroidili hastalardaki kanser gelişimini ve genetiğini araştıran çalışmalarda TSH
önemli bir faktör olarak düşünülmüştür.(3,5,52,53,54,61,62) Tiroid fonksiyonlarının
yetersiz kaldığı durumlarda,sürekli ve şiddetli TSH uyarısı sonucunda tiroidde
düzensiz
büyüme
ortaya
çıkmaktadır.İyot
eksikliği,tiroidin
hormon
üretme
yeteneğinde yetersizlik,diyetle veya ilaç olarak alınan guatrojenler TSH artışına neden
olarak tiroid kanseri riskini arttırmaktadır.(44)Diferansiye tiroid karsinomlarında
TSH
reseptör
varlığı
da
bu
görüşü
desteklemektedir.(52,63)Tirotoksikozlu
hastalarda TSH baskılanmış olmasına rağmen kanser gelişimi erken dönemdeki
yüksek TSH uyarısının toksik durum ortaya çıkıp TSH baskılanmadan önce onkojenik
etkiyle tümör gelişimini uyardığı düşünülmektedir.(5)Ancak yine de yüksek TSH
salınımı ile tiroid kanseri arasında bağlantı belirsizliğini korumaktadır.
Aynı şekilde Hancock ve arkadaşları da;guatrojenler tarafından tiroidin uzamış TSH
stimülasyonunun
bezde
hiperplaziye
,sonra
da
neoplaziye
yol
açtığını
savunmaktadırlar.Bununla birlikte aşırı TSH salınımına bağlı tiroid kanseri gelişimi
bulguları kesin değildir.(53)
Gravesli hastalarda ise TSH yerine yüksek Tiroid Stimülan Ig’nin (TSI) tiroid
dokusundaki
TSH
reseptörleriyle
etkileşiminin
karsinojenik
etki
yaptığı
düşünülmektedir.(44,54,62)Ayrıca yine TSI’nın sürekli uyarısı nedeniyle Gravesli
hastalarda kanserin daha agresif seyrettiği düşünülmektedir.(59)
Rieger ve arkadaşlarının(6) endemik guatr bölgesindeki hipertiroidili hastalardaki
kanser sıklığını tespit etmek için yaptıkları 1848 hipertiroidili hastayı içeren
çalışmalarında kanser oranını % 0,76 olarak tespit etmişler ve endemik guatrlı
bölgelerde hipertiroidizmde kanser sıklığının azaldığını ifade etmişlerdir.Yine
ülkemizde Terzioğlu ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada da oran %5,8 tespit
edilmiş olup ötiroidik olanlarla (%6,19) kanser sıklığı açısından fark saptanmamıştır.
Biz yine endemik guatr bölgesinde olan ülkemizdeki hipertiroidik kanser oranını
%8.3 olarak tespit ettik, ötiroidik kanser sıklığı ise %8.25 olarak bulundu.Bu iki
grubun karşılaştırılması sonucunda tiroid kanser sıklığı ile tiroid fonksiyonları
arasında bir paralellik kurulamamıştır.
Deneysel çalışmalarda uzun süre iyottan yoksun diyetle beslenen hayvanlarda
başlangıçta folliküler hiperplazi,daha sonra sırasıyla nodül ve adenom gelişme
oranının arttığı bulunmuştur.(44) Papiller kanserin endemik guatr bölgelerinde daha
düşük olduğu,diyete iyot eklendiğinde papiller kanser oranının arttığı bildirilse de (63,
64) endemik bölgeden olan bizim çalışmamızda hipertiroidik kanserlerin 11’i papiller
tipte kanserdi, 1 hastada ise folliküler kanser saptandı.Kanserli olguların %75’i PMC
(Papiller Mikrokarsinom) olup çalışmamızda tüm opere edilen hipertiroidili hastalarda
PMC oranı %6,25 bulundu.Basedow-Graves zemininden kaynaklanan kanserlerin
tamamı PMC idi.İada ve arkadaşları da benzer şekilde Basedow-Graves hastalığı ile
PMC birlikteliğine dikkat çekmişlerdir.(65)Ötiroid kanserli grubun %56’sı PMC idi
ve tüm opere edilen ötiroid hastalarda da bu oran %4,4 olarak tespit edildi.
Çocukluk çağında Hodgkin hastalığı gibi hastalıklardan dolayı radyoterapi görenlerde
diferansiye tiroid karsinomunda artış gösterilmiştir.(66) Behar ve arkadaşları da (55)
Basedow-Gravesli hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada baş-boyun bölgesine
uygulanan radyasyon en önemli risk faktörü olarak tespit etmişlerdir.Benzer şekilde
Farbota ve arkadaşları da (54) Gravesli hastalarda radyasyon almayanlarda kanser
oranını %3,5 bulurken radyasyon almışlarda kanser oranını %50 bulmuş ve ötiroid
olanlarda olduğu gibi hipertiroidide de eksternal radyasyonu önemli bir risk faktörü
olarak kabul etmişlerdir.Bizim çalışmamızda çocukluk döneminde baş-boyun
bölgesine eksternal radyasyon uygulanan hasta tespit edilmedi.
Tirotoksikoz ve tiroid karsinomunun her ikisi de kadınlarda daha yaygın
görülmektedir ve bu durum sürpriz değildir.(53) Tiroid nodülleri de kadınlarda daha
sık görülmekle birlikte erkeklerde kanser gelişme riski daha yüksektir (69). McCall ve
arkadaşları ise MNG’li kadınlardaki oranı %9 ,erkeklerde %29 olarak rapor etmiştir.
Bizim çalışmamızda da tirotoksikozlu 144 hastada kadın/erkek oranı 109/23
olup,kanserli olgularda ise bu oran 10/2 şeklindeydi. Cinsiyet açısından hipertiroidik
hastalarda kanser rastlanma sıklığına göre yapılan karşılaştırmada istatistiksel
anlamlılık bulunmuş olmasına rağmen ötiroidik olan 315 hastanın kadın/erkek oranı
284/31 , kanserli olgularda ise bu oran 25/2 şeklindeydi ve bu grupta anlamlılık tespit
edilmemiştir.Ancak gerek hipertiroidik grup gerekse ötiroidik grupta kadın hasta
yoğunluğu dikkat çekicidir.
Belfiore ve arkadaşlarının çalışmasında (69) kanser gelişiminde yaşın erkeklerde
daha bariz olmak üzere her iki cinste de önemli olduğunu özellikle erkeklerde 25 altı
ve 50 üzeri yaşlarda kanser riskinin arttığı bildirilmektedir.75 yaş üzeri erkeklerde de
kanser riski %60 olarak verilmektedir(71).Bizim çalışmamızda ötiroidik kanserlerin
yaş ortalaması 48.7 ve hipertiroidik kanserlerin yaş ortalaması 48 olarak saptandı. Bu
değerler kanser tespit edilmeyen ötiroidik ve hipertiroidik grubun yaş ortalamasından
yüksek bulunmuştur. Ötiroidik gruptaki 2 erkek kanserli hastanın yaşları 42 ve 47 idi
ve her iki hastanın da histopatolojisinde kapsül invazyonu mevcuttu (AMES’e göre
her iki hasta da yüksek riskli). Buna karşılık opere edilen diğer 23 papiller Ca’lı
kadın hastanın sadece 3 tanesi AMES’e göre yüksek riskli idi.
6.SONUÇ VE ÖZET
Hipertiroidili hastalardaki kanser gelişimini ve genetiğini araştıran çalışmalarda TSH
önemli bir faktör olarak düşünülmüştür.(3,5,52,53,54,61,62) Sürekli ve şiddetli TSH
uyarısı tiroidde düzensiz büyümeye yol açmaktadır.TSH’yı arttıran çeşitli guatrojenler
tiroid kanser riskini arttırmaktadır.Yüksek TSH salınımı ile tiroid kanseri arasındaki
bağlantı belirsizliğini korusa da bu görüşü destekleyen bir çalışmada da diferansiye
tiroid kanserlerinde TSH reseptör varlığı tespit edilmiştir.(52,63) Gravesli hastalarda
ise TSH yerine yüksek Tiroid Stimülan Ig’nin (TSI) tiroid dokusundaki TSH
reseptörleriyle etkileşiminin karsinojenik etki yaptığı düşünülmektedir.(44,54,62)
Benign tiroid hastalığı olan kişilerin normal bireylere göre artmış tiroid kanseri
riskine sahip olduğunu gösteren bir çalışmada minimal papiller karsinoma insidansı
cerrahi gerektiren selim tiroid hastalığı bulunan vakalarda tiroid hastalığı olmayan
normal bireylere göre istatistiksel olarak artmış bulunmuş.(67) Gelişen görüntüleme
yöntemleri ve ince iğne aspirasyon biyopsisine rağmen,tiroidde kanser varlığına işaret
eden patognomonik bir bulgu olmadığından,preop dönemde kesin tanı konamayıp
çoğu hasta kanser şüphesiyle opere edilmektedir.
Çalışmamızda kanserli hastalardan sadece 2 tanesi kanser nedeniyle opere edilmiş
olmasına rağmen, kanser dışı nedenlerle opere edilmiş 10 hipertiroidili hastanın
9’unda PMC saptandı,1 hasta folliküler tipte kanserdi.Biz hipertiroidili hastalarda
kanser sıklığını %8,3 olarak tespit etmiş olsak da bunların %75’i PMC idi.Ötiroidik
hastalarda da kanser sıklığı %8,25 olup hipertiroidik hastalarla benzerdir,ancak bu
hastalarda PMC oranı %56 idi.Otopsi serileri ile cerrahi piyeslerindeki PMC
oranlarının birbirine yakın olması nedeniyle bu tümörlerin büyük bir kısmının hayat
boyu sessiz kaldığı düşünülmektedir.(68) Bu durumda çalışmamızdaki tespit edilebilir
kanser sıklığı %2,4 olarak kabul edilebilir olup(ötiroidik grupta ise %3,8),genel olarak
klinik önemi olan kanser oranının çok daha az olduğu söylenebilir.Literatürdeki
hipertiroidili kanserlerle ilgili %21’lere ulaşan oranlar da gözönünde bulundurularak
sonuç
olarak
hipertiroidi
varlığı
kanseri
ekarte
ettirmemektedir
diye
düşünmekteyiz.Ancak ötiroid ve hipertiroid grup arasında kanser sıklığı oranlarının
%8,25 / %8,3 şeklinde tespit edilmesiyle bir korelasyon kurulmuş olup, bu toksik
durumun da kanserin bir göstergesi olmadığı düşüncesine varılmıştır.
Basedow-Graves hastalığında otoimmün olayı tedavi edemeyen cerrahinin,erken ve
yüksek oranda ortaya çıkabilecek rekürrensleri önleyebilmesi için en ideal biçimde,
geride çok az doku bırakılarak yapılması gerektiği düşüncesinden de yola çıkarak
rezeksiyon sınırları kanser şüphesi de dikkate alınarak değerlendirilmelidir.
7.KAYNAKLAR
1-Ünal A.Klinik Cerrahi Onkoloji.Tiroid Kanserleri 1997; 27: 351-360
2-Kukora JS.Tiroid Kanseri.Cameron JL (ed).Güncel Cerrahi Tedavi-1.Avrupa Tıp
Kitapçılık.İstanbul.2001; 11: 583-589
3-Olen E,Klinck GH.Hyperthyroidism and thyroid cancer.Arch Pathol. 1966; 81: 531535
4-Dobyns BM,Sheline GE,Workman JB,Tompkins EA,Mc-Conahey
WM,Becker
DV:Malignant and benign neoplasms of thyroid in patients treated for
hyperthyroidism:a case report of the Cooperative Thyrotoksikosis Therapy Follow-up
Study.J. Clin. Endocrinol. Metabl. 1974; 38: 976-980
5-Zanella E,Rulli F,Muzi M,Sianesi M,Danese D,Sciacchitano S,Pontecorvi A.
Prevalance of Thyroid Cancer in Hyperthyroid Patients Treated by Surgery.World J.
Surgery. 1998; 22: 473-478
6-Rieger R,Pimpl W,Money S,Rettenbacher L,Galvan G.Hyperthyroidism and
concurrent thyroid malignancies.Surgery. 1989; 106: 6-10
7-Goodman MT,Yoshizawa CN,Kolonel LN.Descriptive epidemiology of thyroid
cancer in Hawaii.Cancer. 1988; 61: 1272-1276
8-Urgancıoğlu İ,Hatemi H:Endemik guatr ve Türkiye’de iyot eksikliği:Türkiye ‘de
endemik guatr.3.Baskı .Çetin Matbaacılık.İstanbul.1996; 5: 5
9-Sadler GP,Clark
OH.Thyroid and parathyroid.Schwartz SI,Shires GT,Spencer
FC:Principles of surgery,7th ed. McGraw-Hill .New York.1999; 36: 1661-1687
10-Ureles AL.Thyroidology-Reflections on Twentieth Century history.Falk S (ed)
Thyroid Disease. Raven Press.New York.1990; 1: 1-14
11-Henry JF.Surgical anatomy and embryology of the thyroid and parathyroid glands
and rekürrent and external laryngeal nerves.Clark OH,Duh QY(ed).Textbook of
Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 2: 8-14
12-Skandalakis JE,Skandalakis PN,Skandalakis LJ.Anatomy of the thyroid gland.İn
Surgical Anatomy and Technique. Springer-Verlag .New York.1995;31-44
13-Dere F.Glandula Thyroidea ve Parathyroidea.Anatomi 1990; 497-502
14-Kuran O.Sistematik anatomi.3.baskı.Filiz kitabevi .İstanbul.1993; bölüm 7: 631632
15-Tezelman ST,Siperstein AE.Signal transduction in thyroid neoplasms.Clark
OH,Duh QY (ed):Textbook of Endocrine Surgery.WB Saunders. Philadelphia. 1997;
28: 214-227
16-Kaynaroğlu ZV.Tiroid fizyolojisi ve fonksiyon testleri.Sayek İ.(ed).Temel
Cerrahi.2.baskı. Güneş Kitabevi. Ankara. 1996; Bölüm:15: 1523-1524
17-Guyton AC:Tiroid bezi ve Metabolik Hormonlar.İn Tıbbi Fizyoloji.3.baskı.
Nobel/W.B.Saunders .İstanbul.1989; 2: 1293-1309
18-Yıldırım S,İşgör A.Tiroid fonksiyon testleri. İşgör A (ed).Tiroid hastalıkları ve
Cerrahisi. Avrupa Tıp Kitapçılık. İstanbul.2000; bölüm:3: 139-152
19-Singer A.P.Clinical Approach to Thyroid Function Testing.Falk SE.Thyroid
Disease:Second Edition. Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 4: 41-52
20-Tunçbilek
A.Direkt Radyografi,Bilgisayarlı
Tomografi,Ultrasonografi,Renkli
Doppler Ultrasonografi .İşgör A (ed).Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp
Kitapçılık .İstanbul.2000; bölüm 3: 169-175
21-Noyek A.M,Finkelstein D.M,Witterick I.J,Kirsh J.C.Diagnostic Imaging of the
Thyroid Gland.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven.
Philadelphia. 1997; 9: 135-143
22- Wilson A.G,O’Mara R.E.Uptake Tests,Thyroid and Whole Body Imaging with
Isotopes.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition.Lippincot Raven.Philadelphia.1997
;8: 113-131
23-İnce Ü.İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi Tekniği. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları
ve Cerrahisi. İstanbul,Avrupa Tıp Kitapçılık İstanbul.2000; bölüm:3: 187-194
24-Tollin SR,Mery GM,Jelveh N,Fallon EF,Mikhail M,Blumenfeld W,Perlmutter
S:The use of fine-needle aspiration biopsy under ultrasound guidance to assess the
risk of malignancy in patients with a multinodular goiter.Thyroid 2000; 10: 235-239
25-Watters DA,Ahuja AT,Evans RM,Chick W,King WW,Metreweli C,Li AK.Role of
ultrasound in the management of thyroid nodules.Am J Surg. 1992; 164: 654-660
26-Tomimori EK,Camargo RY,Bisi H,Medeiros-Neto G.Combined ultrasonografic
and cytological studies in the management of thyroid nodules.Biochimie. 1999; 81:
447-451
27-Kakkos SK,Scopa CD,Chalmoukis AK,Karachalios DA,Spiliotis JD,Harkoftakis
JG,Karavias DD,Androulakis JA,Vagenakis AG.Relative risk of cancer in
sonographically detected thyroid nodules with calcifications:J Clin Ultrasound.
2000; 28: 347-352
28- O’Donnell AL.Hyperthyroidizm:Systemic Effects and Differential Diagnosis.Falk
SE. Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997;14: 241-252
29-Uysal AR.Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm. İşgör A (ed).Tiroid Hastalıkları ve
Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 6: 299-324
30-Holm LE,Dahlqvist I,Israelson A,Lundell G.Malignant thyroid tumors after
iodine-131 theraphy .N Engl J Med.1980; 303:188-193
31-Smeds S,Heldin NE.Growth factor,thyroid hyperplasia and neoplasia.Clark
OH,Duh QY (ed):Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997;
27: 205-213
32-Goretzki P.E,Gorelev V,Simon D,Roeher HD.Oncogenes in Thyroid Tumors.
Clark OH,Duh QY
(ed).Textbook of Endocrine Surgery.WB Saunders.
Philadelphia.1997; 29: 228-235
33-İşgör A.Neoplazmların Moleküler Patogenezi.İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve
Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 2: 61-82
34-Michael T McDermott.Onkogenes and Thyroid Cancer.Falk SE.Thyroid Disease:
Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 13: 231-239
35-Wynford-Thoma D.Molecular genetics of thyroid cancer.Trends Endocrinol
Metab.1993; 4: 224-230
36-Said S,Sclumberger M,Suarez HG.Onkogens and antioncogens in human epitelial
thyroid tumors.J Endocrinol Invest. 1994; 17: 371-378
37-Parma J,Duprez L,Van Sand J,Aschke R et al.Constitutively active reseptors as a
disease-causing mechanism.Mol Cell Endocrinol.1994; 100: 159-162
38-Jossart
GH,Grossman
RF.Thyroid
Onkogenesis.
Clark
OH,Duh
QY
(ed).Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 30: 237-242
39-Bos JL.Ras oncogens in human cancer:A review.Cancer Res.1989; 49: 4682-4684
40-Hollstein M,Sidransky D,Vogelstein B,Haris CC.P53 mutations in human
cancers.Science. 1991; 253: 49-53
41-Haris CC,Hollstein M.Clinical implications of the p53 tumor suppressor gene.N
Engl J Med.1993; 329: 1318-1322
42-Hurng-Seng Wu J,Young M.T,Clark O.H.Tiroid Kanserlerine Genel Bakış.İşgör A
(ed).Tiroid hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 8:
367-372
43-Başkan S,Koçak S.Papiller Tiroid Karsinomu.İşgör A (ed).Tiroid hastalıkları ve
Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 8: 383-426
44-Collins SL.Thyroid cancer:controversies and etiopathogenesis.Falk SE.Thyroid
Disease:Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 495-564
45-Blake Cady MD.Predictors of Thyroid Tumor Aggressiveness. Clark OH,Duh
OY(ed) Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 26: 197216
46-Beagie
JM.Principles
of
thyroid
surgery.Pitman
Medical
Publishing
Co.Oxford.1975; 32-33
47-Conti EA,Patton GD,Conti JE and Hempelmann LH. Present health of children
given
x-ray treatment to the anterior mediastinum in infancy. Radiology. 1960;
386: 74-78
48-Düren
E,Öz
F.Tiroid
nodüllerinde
habaset
sıklığı.Türk
Tıp
Cemiyeti
Mecmuası.1967; 38: 36-42
49-Hempelmann LH,Pifer JW,Burke GJ and Ames ME.Neoplasms in persons treated
with x-rays in infancy for thyroid enlargement.J nat Cancer Innst.1967; 38: 31-36
50-Merino M,Boice J,Ron E,Ain KB,Alexander R,Norton J,Reynolds J.Thyroid
cancer:A Lethal Endocrine Neoplasm.Annals of İnternal Medicine.1991; 115: 133147
51-Rossen Y,Rosenblatt P,Saltzman E.Intraoperative pathologic diagnosis of thyroid
neoplasms.Cancer.1990; 66: 2001-2006
52-Terzioğlu T,Tezelman S,Onaran Y,Tanakol R.Concurrent hyperthyroidism and
thyroid carcinoma.Br. J. Surg. 1993; 80: 1301-1302
53-Hancock BW,Bing RF,Dirmikis SM,Munro DS,Neal FE.Thyroid carcinoma and
concurrent hyperthyroidism.Cancer. 1977; 39: 298-302
54-Farbota LM,Calandra DB,Lawrence AM,Paloyan R.Thyroid carcinoma in Graves’
disease.Surgery. 1985; 98: 1148-1155
55-Behar R,Arganini M,Wu TC,McCormick M,Straus FH,De Groot LJ,Kaplan
EL.Graves’ disease and thyroid cancer.Surgery. 1986; 100: 1121-1127
56-Wahl RA,Goretzky P,Neybier H,Nitchke J,Linder M,Röher HD.Coexistence of
hyperthyroidism and thyroid cancer.World J. Surg. 1982; 6: 385-391
57-Livadas
D,Psarras
A,Koutras
DA.Malignant
cold
thyroid
nodules
in
hyperthyroidism.Br J Surg. 1976; 63: 726-731
58-Daou R.Hyperthyroidi et cancer de la thyroide.Chirurgie. 1998; 123: 604-608
59-Mazzaferi
EL.Thyroid cancer and Graves’ disease.J Clin Endocrinol Metabl.
1990; 70: 826-829
60-Belfiore A,Garofalo MR,Giuffrida D,Runello F,Filetti S,Fiumara A,Ippolito
O,Vigneri R.Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves ‘
disease.J. Clin. Endocrinol. Metabl. 1990; 70: 830-835
61-Clark OH.TSH supression in the management of thyroid nodules and thyroid
cancer.World J. Surg.1981; 39: 5-12
62-Filetti S,Belfiore A,Amir SM,Daniels GH,Ippolito O,Vigneri R,Ingbar SH.The
role of thyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroid
cancer.N. Engl. J. Med. 1988; 318: 753-762
63-Malcolm H Wheeler,MD.Invited Commentary.Prevalance of Thyroid Cancer in
Hyperthyroid Patients Treated by Surgery.World J. Surgery. 1998; 22: 473-478
64-Harach HR,Escalante D,Onativa A,et al.Thyroid carcinoma and thyroiditis in
an endemic goiter region before and after iodine prophylaxis.Acta Endocrinol.
1985; 108: 55-59
65-Iida F,MD,Sugenoya A,MD,Muramatsu A,MD.Clinical and Pathologic Properties
of Small Differentiated Carcinomas of the Thyroid Gland.World J. Surg.
1991; 15: 511-515
66-McHenry C,Jarosz H,Calandra D et al.Thyroid neoplasia following radiation
theraphy for Hodgkin’s Lymphoma.Arch Surg.1987; 122: 684-690
67-Özçevik H.Minimal Papiller Tiroid Karsinomu İnsidansı.Uzmanlık Tezi.İstanbul;
2002
68-Bramley MD,Harrison BJ.Papillary microcarcinoma of the thyroid gland.Br J
Surg. 1996; 83: 1674-1681
69-Belfiore A,La Rosa GL,La Porta GA, Giuffrida D,Milazzo G,Lupo L, Regalbuto
C, Vigneri R:Cancer Risk İn Patıents with cold thyroid nodules:relevance of iodine
intake,sex,age and multınodülarity.Am J Med. 1992; 363-9
70-McCall A,Jarosz H ,Lawrence AM , Paloyan E:The icidence of thyroid carcınoma
in soitary called nodules and in multınodular goiters.Surgery. 1986; 326: 1128-32
71-Mazzaferri EL;Thyroid Cancer in Thyroid Nodules : Finding a needle in the
haystack. AM Journal Med. 1992; 93: 359-362