2006-2013 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE SERT DAMAK
advertisement
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2006-2013 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE SERT DAMAK NEOPLAZMI TANISI İLE TAKİP EDİLEN HASTALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Günay KHALİLOVA KBB ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. T. Babür KÜÇÜK ANKARA 2015 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2006-2013 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE SERT DAMAK NEOPLAZMI TANISI İLE TAKİP EDİLEN HASTALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Günay KHALİLOVA KBB ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. T. Babür KÜÇÜK ANKARA 2015 i ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimine başladığım ilk günden itibaren bana her konuda engin bilgisi, tecrübesi ile yol gösteren, asistanlık eğitimi boyunca yaptığımız her işi sorgulamayı öğreten saygıdeğer hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Tarık Babür KÜÇÜK’e, Asistanlık eğitimim boyunca baba şefkatini benden ve tüm ekip arkadaşlarımdan esirgemeyen Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. Muharrem GERÇEKER’e, Engin bilgi ve deneyimlerinden ders aldığım değerli hocalarım, Prof. Dr. Mehmet Tevfik AKTÜRK’e, Prof. Dr. Metin Nuri AKİNER’e, Prof. Dr. Gürsel DURSUN’a, Prof. Dr. İrfan YORULMAZ’a, Prof. Dr. Rauf Yücel ANADOLU’ya, Prof. Dr. Cem MEÇO’ya, Doç. Dr. Ozan Bağış ÖZGÜRSOY’a Uzmanlık eğitimi boyunca ve tez çalışmam sırasında yardımlarını esirgemeyen, değerli hocalarım Doç. Dr. Mustafa Kürşat GÖKCAN’a ve Yrd. Doç. Dr. Süha BETON’a, Eğitime başladığım ilk günden itibaren bana arkadaşlıktan öte ağabey, abla olan saygıdeğer asistan arkadaşlarım Esin Özlem KANTARCIOĞLU’na, Mehmet Nuri ELGÖRMÜŞ’e, Yüce İSLAMOĞLU’na Beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum araştırma görevlisi arkadaşlarıma, uzmanımız Zahide Çiler TEZCANER’e, kliniğimizde görevli tüm hemşire ve personelimize, Bana tüm kalbiyle inanan; bitmek bilmeyen sabrı ile zor günlerimde bana destek olan, sevgili eşim Elnur KHALİLOV’a, Doğduğum günden itibaren bugüne kadar bana her konuda destek olan, gerek lisans gerekse lisansüstü eğitimimde beni cesaretlendirip başarmamı sağlayan, beni hayata hazırlayan ve uzakta olmama rağmen sevgisini her zaman yanı başımdalarmış gibi hissettiğim annem İlhamiyye ABBASOVA, babam Refayil TAĞIYEV, ablam Gulbeniz ABBASOVA ve kardeşim Babek ABBASOV’a, Tüm kalbimle sonsuz saygı, sevgi ve teşekkürlerimi sunarım. ii İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY i ÖNSÖZ ii İÇİNDEKİLER iii TABLOLAR DİZİNİ iv ŞEKİLLER DİZİNİ v GRAFİKLER DİZİNİ vi GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2 GEREÇ VE YÖNTEM 29 BULGULAR 31 TARTIŞMA 48 SONUÇLAR 60 ÖZET 62 SUMMARY 63 KAYNAKLAR 64 iii TABLOLAR DİZİNİ Tablo 2.1. Oral kavite tümörleri 11 Tablo 2.2. Amerikan Kanser Ortak Komitesi TNM Evreleme Sistemi (Oral Kavite Tümörleri ) Tablo 2.3. Maksiller Sinüs Primer Tümörü için TNM Sınıflaması (T) Tablo 4.1. Olguların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı Tablo 4.2. Benign vakaların patolojiye göre dağılımı 2 23 33 37 Tablo 4.3. Malign vakaların patolojiye göre dağılımı Tablo 4.4. Malign vakaların yapılan ameliyata göre dağılımı. 40 41 Tablo 4.5. Hastaların izlem süresi 43 Tablo 4.6. Genel sağkalım süresi 43 Tablo 4.7. Genel sağkalım tablosu 44 Tablo 4.8. Hastalığa bağlı sağkalım 45 Tablo 4.9. Hastalığa bağlı sağkalım tablosu 46 iv ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 2.1. Sert damak embriyolojisi 3 Şekil 2.2. Sert damak kemik anatomisi 6 Şekil 2.3. Oral kavite anatomisi 7 Şekil 4.1. Sol sert damakta kitle. (Patolojik tanı: pleomorfik adenom) 35 Şekil 4.2. Şekil 4.1. ‘deki hastanın maksillofasial BT görüntüsü 35 (axial kesit) Şekil 4.3. Sol sert damakta kitle (Patolojik tanı: pleomorfik adenom) 36 Şekil 4.4. Sol sert damakta kitle (Patolojik tanı: Mukoepidermoid karsinom) Şekil 4.5. Mukoepidermoid karsinom nedeni ile opere edilen hastanın postoperatif 6. aydaki MR görüntüsü 36 39 Şekil 4.6. İnferior maksillektomi postoperatif 50.ay MR görüntüsü. (Patolojik tanı: yassı hücreli karsinom) Şekil 5.1. Şekil 4.1.’deki hastanın kitle eksizyonu sonrası intraoperatif görüntüsü 39 48 Şekil 5.2. Sol sert damak kitlesinin eksizyon sınırlarının işaretlenmesi. (Patolojik tanı: Mukoepidermoid karsinom) 54 Şekil 5.3. Şekil 5.2’teki hastanın kitle eksizyonu sonrası intraoperatif görüntüsü 55 Şekil 5.4. Sağ total Maksillektomi materyali. (Patolojik tanı: Andiferansiye Pleomorfik Sarkom) 57 Şekil 5.5. Total maksillektomi sonrası intraoperatif görüntü. (Patolojik tanı: Andiferansiye Pleomorfik Sarkom) 58 Şekil 5.6. Total maksillektomi sonrası hastanın postoperatif 49.ay maksillofasial BT görüntüsü. (Patolojik tanı: Adenoid kistik karsinom) 59 v GRAFİKLER DİZİNİ Grafik 4.1. Vakaların benign malign dağılımı 31 Grafik 4.2. Benign olguların cinsiyete göre dağılımı 32 Grafik 4.3. Malign olguların cinsiyete göre dağılımı 32 Grafik 4.4. AÜTF ve dış merkezlerde preoperatif alınan biyopsilerde yanlış ve doğru sonuç oranları 34 Grafik 4.5. Hastaların T evresine göre dağılımı 38 Grafik 4.6. Hastaların N evresine göre dağılımı 38 Grafik 4.7. Genel sağkalım 45 Grafik 4.8. Hastalığa bağlı sağkalım 47 vi 1.GİRİŞ Sert damağın primer tümörleri nadir görülür ve bu tümörlerden malign olanlarla daha sık karşılaşılır. Sert damakta yassı hücreli karsinom ve minör tükürük bezi kaynaklı malign tümörler genellikle aynı sıklıkta görülür. Sert damak kökenli gibi görünen bazı tümörlerin gerçekte daha büyük olabileceği akılda tutulmalıdır. Çünkü sert damak aynı zamanda maksiller sinüsün tabanını oluşturur ve sert damağın orta büyüklükteki submukozal bir tümörü aslında maksiller sinüs kaynaklı büyük bir tümörün, sadece görünen kısmı olabilir. Sert damak neoplazmlarının insidansı az olduğu için, literatürde bu konu ile ilgili yeterli retrospektif ve prospektif çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmadaki amacımız, sert damak primer ve sekonder neoplazmı nedeni ile kliniğimize başvuran hastaların tanı ve tedavi sonuçlarını incelemek, baş boyun cerrahisinde başarısı yüksek olan kliniğimizdeki verileri kullanarak, dünya literatürü ile kıyaslamak ve bu alanda yapılacak yeni çalışmalar için veri bazında katkıda bulunmaktır. 1 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Fizyoloji Oral kavite konuşmada büyük önem taşır. Damak, dil, dudak hareketlerinin faaliyetleri sonucunda ses artikülasyonu tamamlanarak konuşma elde edilir 1. Konuşma, yüksek serebral merkezler ile solunum fonksiyonu, çene eklemi ve yüzdeki bazı anatomik yapıların işbirliği sonucu ortaya çıkan nöromuskuler bir işlem olarak tanımlanabilir. Sert damak anterior nazal tavanı oral kaviteden ayırır ve ağız çatısını oluşturur, yutma ve konuşma fiziolojisinde önemli rol üstlenir. 2.2 Embriyoloji İntrauterin hayatın 4. haftasında emriyo yassı bir disk şeklindedir. Daha sonra öne eğilir. Beyin büyümeye başlar ve kalbi iter. Kalp beyinden uzaklaşarak aralarından bir çukurcuk oluşur; buna stomediım, ilk ilkel ağız ismi verilir. Aynı dönemde burun deliklerinin ortaya çıkmasını sağlayan olfaktil plakodların görünmesi ile embriyonun kraniyal parçasında çeşitli mekanizmal çıkıntılar belirginleşir. Tam ortada görülen çıkıntıya nazofrontal bölüm denir. Embriyonel gelişme ilerledikçe stomediumun altında üst çene tomurcukları gelişir ve nazofrontal çıkıntılara doğru büyürler. 5. haftada; nazal plakodlar oluşur (erken burun delikleri ). Lateral ve medial nazal tomurcuklar oluşur ve frontal tomurcuk frontonazal tomurcuğa dönüşür. Yanlarda gözler oluşur. 6. haftada; yüzün yan bölümleri gelişir, yüz genişler. Gözler yanlardan öne döner. Oral pit yanlara genişler ve bir yarık görünümü kazanır. Üst dudak, bir medial (filtrum) ve iki nazal tomurcuktan oluşur. Medial nazal ve maksiller tomurcuk arasındaki epitelyum duvarı (nazal fin) delinir ve tomurcuk bağ dokuları kaynaşarak üst dudağı ortaya çıkarır. 7. haftada; gözlerin öne dönmesi ile burnun kapladığı alan daralır ve burun delikleri ortaya yaklaşır. Bu dönemde gözler ve burun delikleri aynı düzlemdedir. 8. ve 10. haftalarda ise damak; medial palatinal tomurcuk (primer damak – erken premaksilla) lateral palatinal tomurcuk (sağ ve sol damak 2 rafları) gelişir. Damak rafları mediale doğru gelişir. Dil nazal kaviteyi dolduracak kadar büyüktür ve dile temas sağlanınca rafların gelişim yönü aşağı döner, zamanla raflar dili ileri iter. Raflar dilin özerinde öne kayarlar ve buna palatal raf yükselmesi denir. Raflar son konumunu aldığında dil genişler ve rafların altında kalır. Rafların birbirine değimi ile mediale haraket sona erer ve palatal raf kapanması gerçekleşir. Kapanmayı kaynaşma (füzyon) takip eder. Kaynaşma ve birleşme 10. Haftada tamamlanır (Şekil 2.1.) 2,3. Şekil 2.1. Sert damak embriyolojisi ‘Cochard, Larry R. Netter's atlas of human embryology. 2012’ den alınmıştır. 3 2.3 Histoloji Oral mukoza stratifiye skuamöz epitelle döşelidir. Bukkal mukoza, dil ve sert damak; yağ, damar ve sinir yapıları içeren konnektif bağ dokusu içeren submukozal tabaka içerir. Submukoza, oral mukozayı kemik ve kastan ayırır. Sert damak bölgesinde mukoza kemiğe çok yakın olup periosta sıkı bir biçimde yapışarak yekpare mukoperiostiumu oluşturur ve arka bölümde çok sayıda minör tükürük bezi barındırır. Bu nedenle sert damak bölgesinde oluşan tümörler erken dönemde kemik invazyonu oluştururlar 4. Epitelde; keratinosit hücreleri, langerhans hücreleri, merkel hücreleri, inflamatuar hücreler, lenfosit ve melanosit bulunur. Lamina propriada minör tükrük bezleri bulunur. 2.4. Anatomi Amerikan Kanser Ortak Komitesinin (American Joint Committee On Cancer) (AJCC)’e göre oral kavite; dudak cilt vermillion bileşkesinden başlayarak sert ve yumuşak damak bileşkesine, aşağıda circumvallate papillaya kadar olan bölgedir. AJCC oral kavite mukozasını 8 alt bölgeye ayırmaktadır 5 . 1) Dudak mukozası: Dudak cilt ve vermillion bileşkesinden başlar, alt ve üst dudakla komissür ile birleşirler. 2) Bukkal mukoza: Yanak, dudak içi, alveolar ridge, pterigomandibuler raphe mukozasına uzanır. Oral vestibülün lateral duvarını döşer. Periparotid, submental, submandibuler lenf nodlarına drene olurlar. 3) Alt alveolar bölge: Mandibulanın alveolar proçesini örter. Posteriorda assendan ramus mandibulaya uzanır. Ağız tabanı mukozası ile birleşir. 4) Üst alveolar bölge: Maksillanın alveolar proçesini döşer. Üst gingivobukkal boşlukta sert damak mukozası ile birleşir. Posterior sınırı pterigopalatin arktır. Drenaj yerleri üst derin juguler lenf nodları ve retrofarengeal lenf nodlarıdır. 4 5) maksillanın Retromolar gingiva: tuberositasına kadar Son molar diş olan mandibulanın apeksinden assendan ramusunu örter. Üst derin lenf nodlarına drene olurlar. Lenfatikleri azdır, juguler ve retrofarengeal lenf nodlarına drene olurlar. 6) Ağız tabanı: Mylohyoid kas, hyoglossus kaslarının üzerini örten semilunar şeklinde bir alandır. Alt alveolar ridgeden dil altına kadar uzanır. Posteriordaki sınırı tonsil anterior plikanın tabanıdır. Dil frenilumu ile ikiye bölünür. Submandibuler ve sublingual tükrük bezlerinin ostiumlarını içerir. 7) Sert damak: Üst alveolar ridge ve maksiller kemiğin palatin proçesini örten mukozal membranla kaplı alandır. 8) Oral dil (dilin 2/3 kısmı): Anteriordan circumvallate papillaya kadar uzanır. 2.4.1. Sert damak anatomisi Sert damak, üst alveolar ridge ve maksiller kemiğin palatin proçesini örten mukozal membranla kaplı alandır. Ön kısmı üst alveolar ark ile çevrilidir6. Sert damağın 2/3 ön kısmını her 2 maksiller kemiğin palatinal çıkıntısı, 1/3 arka kısmını ise palatinal kemiğin horizontal çıkıntısı yapar (Şekil 2.2.). Bu yapıların orta birleşmesinde embriyoloijk olarak sorun olursa, komplet veya inkomplet, izole veya dudak yarığı ile birlikte olan damak yarıkları veya maksiller kistler karşımız çıkabilir. Bu gelişimsel bozukluğun en basit şekli ‘bifid uvula’dır. Sert damak mukozasının bir diğer önemi ise, alt dudakta olduğu gibi mukoza altında bol miktarda minör tükrük bezinin olmasıdır. Bu nedenle sert damakta bir şişlik, kitle görüldüğünde bunun minör tükrük bezlerinden kaynaklanabileceği unutulmamalıdır. Kesici dişleri taşıyan ve premaksilla olarak da adlandırılan ön kısım primer damak adını alır. Bu bölüm insisiv foramenin önündeki kısımdır. Buranın arka kısmı palatin kemiğin horizontal tabakası tarafından oluşturulur ve sekonder damak adlandırılır6. Sert damak ve yumuşak damak birleşim hattının posterior ve lateralinde bulunan major ve minör palatin foramenlerden majör ve minör palatin damar 5 ve sinirleri geçer. Majör palatin arter anteriorda insiziv foramende nazopalatin arterle (sfenopalatin arterin posterior septal dalından ayrılır) birleşir. İnsiziv foramen maksiller kesicilerin posteriorundadır. Ve ayrıca nasopalatin sinir de buradan geçer. Bu foramenler tümörün direkt olarak sert damaktan anteriorda nazal kaviteye ve posteriorda pterigopalatin fossa yoluyla kafa tabanına veya her iki bölgeye de yayılması için potansiyel yollar oluştururlar (Şekil2.3.). Sert damağın lenfatik ağı ağız içinin diğer yörelerine göre çok daha zayıfdır6 Sert damağın posterior kısmının lenfatik drenajı seviye II’ye (üst jugulodigastrik bölgeye), retrofarengeal lenf nodlarına veya her ikisine olur; damağın anterior kısmının lenfatikleri ise seviye IB’ye (submandibüler bölgeye) dökülür 7. Şekil 2.2. Sert damak kemik anatomisi ( Johan Fagan MBChB. Open Access of Ototlaryngology Head &Neck Surgery ) 6 Şekil 2.3. Oral Kavite anatomisi ( Frank H. Netter. Atlas Of Human Anatomy. 4th edition. ) 2.5. Oral kavitenin neoplazmları. Oral kavite ve orofarinks’in tümör ve tümör benzeri durumlarını manifest hale geçiren birçok faktör vardır. Bu bölümde sözkonusu faktörlerden sadece sert damakla ilgili faktörleri ele alaçağız. 2.5.1. Oral kavite benign neoplazmları. Oral kavitede görülen nispeten sık görülen benign neoplazmlar papilloma, granüler hücreli tümör, nörofibroma, lipoma, hemanjioma, pleomorfik adenoma ve tükürük bezi kaynaklı diğer benign tümörler, ve ameloblastomadır. Sert damakta daha sık görülen benign tümörler minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerdir. Minör tükrük bezleri çoğunlukla muköz asinilerden oluşur. Tükrük bezi tümörlerinin gelişimini açıklamak için ileri sürülen 7 multisellüler teoride her bir tümör tipinin tükürük bezi içindeki belirli bir hücre grubundan geliştiği ileri sürülmektedir. Bu teoriye göre Whartin tümörü ve onkositik tümörlerin çizgili kanal hücrelerinden, asinik hücreli tümörlerin asini hücrelerinden, mikst tümörün ise birleştirici kanal ve miyoepitel hücrelerinden geliştiği düşünülmektedir 8. Diferansiye olmuş tükürük bezi hücrelerinin mitoz ve rejenerasyon kabiliyetlerini koruduklarının gözlenmesi bu teoriyi desteklemektedir 9,10. Diğer bir teori olan bisellüler rezerv hücre teorisinde, değişik tipteki tükürük bezi tümörlerinin kökeninin salgı veya birleştirici kanalların bazal hücrelerine kadar takipedilebileceğini varsayılmaktadır. Teoriye göre bu hücreler, diğer epitel hücrelerine dönüşebilecek potansiyele sahip rezerv hücre özelliğine sahiptir 11 ve tükürük bezi tümörleri heterojen bir grup gibi gözükse de aslında tüm tümörlerin bu plüripotent hücrenin birinden köken aldığı düşünülmektedir. Bu modele göre pleomorfik adenom ve onkositik tümörü içine alan adenomatoid tümörler birleştirici kanalın rezerv hücrelerinden, yassı hücreli karsinom ve mukoepidermoid karsinom gibi epidermoid tümörler ise salgı kanalının rezerv hücrelerinden köken almaktatdır. Son zamanlarda yapılan bir çok çalışmada moleküler düzeydeki bazı bulguların rezerv hücre teorisini desteklediği bildirilmektetdir 12 . Pleomorfik adenom, benign tümörlerin %84’nü, tüm tükrük bezi tümörlerinin ise %45’ini oluşturmaktatdır 13 . Minör tükrük bezlerinde köken alan pleomorfik adeomlar en sık damakta görülür 4,14 .(Tablo 2.1). 2.5.1.1. Pleomorfik adenom. Klinik olarak pleomorfik adenom, ağrısız ve yavaş büyüyen kitle ile karakterizedir. Patolojik açıdan pleomorfik adenomlar tek, sert ve yuvarlak tümörlerdir, beyazımsı griden açık sarıya kadar değişen renklerde görülebilir. Minör tükürük kapsülsüzdür bezlerinde görülen pleomorfik adenomlar genellikle 15 . Histolojik incelemede tümör fibrokartilajenöz, miksokondroid veya kondroid bir zemin üzerinde kanallar, kümeler, kordonlar ve ya hücre 8 tabakaları formlarındaki epitelyum hücreler ve plazmasitoid veya iğ şeklindeki miyoepitelyal hücrelerden oluşur. Pleomorfik adenom içindeki karakteristik miksoid veya kondroid stromanın oluşumundan miyoepitel hücreleri sorumlu tutulmaktatdır. Skuamöz metaplazi, kalsifikasyon, kondrinizasyon, ossifik hücreler ve stromanın palizat görünümü gibi histopatolojik değişikliklere bu tümör tipinde sıklıkla rastlanır. Pleomorfik adenomda lipomatöz 17 16 ve osseöz değişiklikler de bildirilmiştir. Pleomorfik adenomlar üzerindeki moleküler çalışmalarda 9p21 kromozomu üzerinde bulunan 2 tümör supresör protein olan p14 (ARF) ve p16 (INK4a)’da değişiklikler olduğu gösterilmiştir değişikliklerin ve p53, p63 ve p73 mutasyonları 19 18 . Bu gibi kromozomal anomalilerin tümörün sadece epitelyal ve geçiş (transitional) kısımlardan görülmesi bu alanların malign transformasyon eğilimi olduğunu düşündürmektedir. Minör tükürük bezi kaynaklı pleomorfik adenomların en sık görüldüğü bölge sert damak olarak bildirilmiştir 4,14,20. 2.5.1.2. Onkositik papiller kistadenom Bu tümörlerin çoğu larenkste görülür. Ancak nazofarenks, damak, bukkal mukoza, aksesuar gözyaşı kanallarında da görülen vakalar bildirilmiştir. Onkositik papiller kistadenom patolojik incelemede pedinküllü de olabilen düzgün yüzeyli yuvarlak kist görünümündedir. Mikroskobik olarak Whartin tümörüne benzer, ancak bu tümörlerde lenfoid stroma yoktur. Bazen patologlar tarafından ‘lenfoid matriksi olmayan Whartin tümörü’ olarak ta adlandırılırlar. Bu tümörlerin gerçekten tümör olup olmadığı tartışmalıdır. Mevcut tükürük bezi kanallarının hiperplazisi veya metaplazisini de gösteriyor olsa tedavileri cerrahi eksizyondur 7. 2.5.1.3. Miyoepitelyoma Miyoepitelyoma tükürük bezindeki duktus ve asini epitel hücrelerinin altında yerleşen miyoepitelyal hücrelerden köken alır. Miyoepitelyomalar iyi sınırlanmış, düzgün yüzeyli kitlelerdir. Mikroskobik incelemede ince bir kapsül görülür, ancak damakta oluşan miyoepitelyomaların kapsülü yoktur. Hücreler benign karakterlidir ve nadiren mitoz görülür. Hücreler iğ veya poligonal 9 şekilde veya plazmasitoiddir. Ağrısız, yavaş büyüyen kitle ile ortaya çıktığından pleomorfik adenomla karışabilir. Görülme sıklığı açısından cinsiyetler arasında fark yoktur. Majör ve minör tükürük bezlerinde görülebilir. Histolojik olarak plazmasitomlardan ve iğ hücrelerin görüldüğü nörilemmoma, fibrom, menejiom ve leiomiyomdan ayırt edilmesi gerekir. Lokal agresif olabileceğine dair bilgiler olsa da tümörlerin çoğu benign seyreder, tedavisi cerrahi eksizyondur 7. 2.5.1.4. Papilloma Oral kavite ve orofarinkste en sık görülen skuamöz epitel kaynaklı klinik antitelerden birisi skuamöz papillomadır . Skuamöz papillomalar HPV-6 ve HPV-11 virus subtipleri ile ilişkilidir 21 . Oral kavite papillomları diğer baş- boyun bölgelerindekilerden daha az rekürrens oranlarına sahiptir 22 . Tedavisi cerrahi eksizyon veya CO2 lazer ile ablasyondur. 2.5.1.5. Nörofibroma Nörofibroma periferik sinirlerin en sık neoplazmıdır. Bu lezyon Schwann hücrelerinden ve perinöral fibroblastlardan köken alır. Nadir olarak malignleşip sarkoma dönüşebilir 7. 2.4.1.6. Hemanjioma Hemanjioma, baş ve boyunda yaygın olarak görülür. Oral kavite hemanjiomları bunların %14’ünü oluşturur 23 . Oral kavitede en sık dudakta görülürler. 2.4.2. Oral kavite malign neoplazmları. Benign oral kavite tümörlerinin sık görülmesi, malign lezyonların tanısında zaman zaman gecikmelere neden olabilir. Oral kavite neoplazmlarından ağırlıklı olarak sert damakta görülen primer malign tümörler veya sert damakta kitle ile karşımıza gelen sinonazal tümörler içerisinde en sık karşılaşılan lezyonlar minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerdir24. İkinci sıklıkta yassı hücreli karsinom yer alır. Nekrotizan 10 siyalometaplazi ve folliküler lenfoid hiperplazi sert damak kanseri ile çok karışabilen benign nitelikteki iki önemli lezyondur 6. Damaktaki mukozal melanomlar nonülsere pigmente şekilde karşımıza çıkarlar. Kaposi sarkomu intraoral en sık damakta görülür 25 . Damakta daha nispeten az görülen maligniteler osteosarkomlar, lenfomalardır (Tablo 2.1). Tablo 2.1. Oral Kavite Tümörleri YHK Tükürük bezi kaynaklı tümörler Malign o Adenoid kistik karsinom o Mukoepidermoid karsinom o Asinik hücreli karsinom o Salivary duktal karsinom o Karsinoma ex pleomorfik adenoma Benign o Pleomorfik adenoma o Warthin tümörü o Mukosel Sarkomlar Osteosarkom Rhabdomyosarkom Fibrosarkom Liposarkom Lenfoma Mukozal melanoma Sinir kaynaklı tümörler Metastatik lezyonlar * YHK : Yassı hücreli karsinom 11 2.4.2.1. Yassı hücreli karsinom Yassı hücreli karsinomlar (YHK) baş boyun bölgesinde en sık görülen tümörlerdir. Baş boyun bölgesinde görülen malign tümörlerin %90’dan fazlasını YHK oluşturur 4,26 . Sert damakta minör tükürük bezi tümörlerinden sonra ikinci sıklıkta görülür. Oral kavite kanserlerinde erken evrede radyoterapi ve cerrahinin eşit düzeyde başarılı olduğu gösterilse de, oral kanserlerin tedavisinde tüm evrelerde cerrahi, temel ve başlangıç tedavi yöntemi olarak kabul edilir 4. İleri evre tümörlerde ise tedavi seçeneği amelyat ve adjuvan radyoterapi şeklindedir. Kemoterapi sadece palyasyon amaçlı kullanılır 27. YHK, çok katlı skuamöz epitelin malign neoplazmı olup lokal destrüktif büyüme ve metastaz yapma eğilimindedir 6 . YHK genelde oral kaviteyi döşeyen çok katlı yassı epitelden displazi ile başlar, neoplazik hücreler bazal membranı aşıp subepitelyal alana invaze olduğunda malign bir tümör olarak gelişir. Klinik olarak ilk bulgu genellikle ağrısız ülserlerdir ve tanı anında en sık ülsere ekzofitik lezyon şeklinde görülmektedir 28 . YHK oral kavitede görülen birkaç varyantı daha mevcuttur. Sarkomatöz yassı hücreli karsinom (iğsi hücreli karsinom), iğ şeklindeki hücreler ve yassı hücreler kafes gibi iç içe geçmiş heterojen görüntü verirler. YHK’un bu varyantının daha agresif seyrettiği ve metastaz oranının %37 olduğu bildirilmiştir 7. YHK’un oral kavitede görülen bir diğer varyantı verrüköz karsinomdur. İlk kez Ackerman tarafından tanımlanan verrüköz karsinom özel makroskobik ve mikroskobik belirtileri olan iyi differansiye skuamöz hücreli bir karsinomdur29,30. Genellikle ileri yaş erkeklerde görülür, tütün çiğneme ve HPV 16/18 ile ilişkilidir. Tedavisi geniş eksizyondur ve cerrahi ile 5 yıllık sağkalım % 90’ları bulur. Nüks hemen her zaman lokaldir, hastaların az bir kısmında revizyon cerrahi gerekir. Boyun metastazı yapma eğilimi olmadığı için elektif boyun diseksiyonu gerekli deyil 4. 12 2.4.2.2. Adenoid kistik karsinom Adenoid kistik karsinom minör tükrük bezi tümörleri içinde ve submandibüler bezde en sık görülen malignitedir 31 . Spiro, adenoid kistik karsinomnın minör tükrük bezi tümörlerinin %71’ni oluşturduğunu belirtmiştir. Kribriform, tübüler veya solid olmak üzere üç ayrı histolojik tipten oluştuğu halde, aynı tümörde değişik histolojik yapılar birlikte bulunabilir. Kribriform patternde bez yapısı vardır ve en iyi prognoza sahiptir. Solid patern daha epitelyal bir yapıya ve daha kötü bir prognoza sahiptir 32 . Tübüler patern klinik prognoz açısından diğer iki patern arasında yer alır. Eibling ve arkadaşları, 3mm’den daha büyük çaplı sınır tutulumlarının rekürren hastalıkla bağlantılı olduğunu bulmuşlardır 33 . Spiro ve arkadaşları adenoid kistik karsinomlu 184 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada prognozun histolojik derecelendirmeden daha çok klinik evre ile ilgili olduğunu bildirdiler. Bu otörlere göre her ne kadar sağkalım oranları anlamlı olarak değişkenlik göstermese de, yüksek ve orta dereceli tümörlerde (tübüler, solid), düşük dereceli tümörlere (kribriform) göre erken lokal nüks insidansı daha yüksektir34. Adenoid kistik karsinom vakalarında sıklıkla geç lokal nüks ve uzak metastaz görülür35. Yavaş büyüme, nörotropizm, lokal nüks ve uzak metastaz özellikleri ile bilinen bir tümör olan adenoid kistik karsinomun nörotropik yapısından dolayı, cerrahi ve radyoterapi sonrası genellikle kafa tabanında nükslere neden olduğu bilinmektedir. Van Der Wal ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada primer tümör teşhisinden ortalama 36,8 ay sonra %54 hastada uzak metastaz olduğu gösterilmiştir. Bu hastalar nükslerin teşhisini takiben 3 yıl yaşamışlar 36. Unmeda ve arkadaşları retrospektif çalışmalarında T evresine bakılmaksızın 5 yıldan daha uzun süre takip edilen hastaların %70’inde pulmoner metastaz geliştiğini saptamışlardır37. Adenoid kistik karsinom’da yapılan immünohistokimyasal çalışmalarda %54 hastanın epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) pozitif olarak boyanmıştır 38 . Epidermal büyüme 13 faktör reseptörünü inhibe eden ajanların bu hastalarda kullanımı ile nüks veya uzak metastaz riskinin azalacağı düşünülmektedir 39 . 2.4.2.3. Mukoepidermoid karsinom Tükürük bezi mukoepidermoid karsinomunun klinik olarak sessizden agresife kadar değişen bir davranışı vardır. Mukoepidermoid kanserler histolojik olarak düşük, orta ve yüksek dereceli olarak klasifiye edilirler 40,41 . Yüksek derece daha kötü prognoz ile bağlantılıdır. Düşük dereceli tümörlerde musin salgılayan hücreler daha fazla görülürken, yüksek derecelilerde epitelyal hücreler predominanttır 42. Nescimento ve ark göre I, II ve III derece mukoepidermoid karsinom için 5 yıllık sağkalım sırasıyla %95, %72 ve %0’dır 43 . Auclair ve arkadaşları 143 minör tükrük bezi mukoepidermoid karsinomunu en az 5 yıl takip etmişlerdir. Bukkal mukoza ve damak %69 ile tümörlerin en sık görüldükleri alanlar olmuştur. Düşük dereceli tümör yüzünden hiçbir hasta ölmezken, yüksek dereceli tümörlü hastaların yaklaşık %69’u kaybedilmiştir 44. 2.4.2.4. Polimorf düşük dereceli adenokarsinom Polimorf düşük dereceli adenokarsinom tükürük bezi kanserleri içerisinde daha sessiz seyreden bir malignitedir. Bukkal ve palatal mukozanın minör tükürük bezlerinden kaynaklanmakta olub, perinöral yayılım eğilimine göre adenoid kistik karsinom ile karıştırılabilir. Lucarini ve ark. Yayınladıkları altı vakanın beşinde bu kanserlere başlangıçta adenoid kistik karsinom tanısı konulduğunu yayınlamışlardır 45 . Takip süresinin kısa olmasına rağmen ve %50 hastanın adenoid kistik karsinom tanısıyla postoperatif radyoterapi görmesi sonucu hastaların hiçbirinde nüks saptanmamıştır. Batsakis ve ark. 69 hastada terminal duktus karsinomunu yayınlamışlardır. Onlara göre damak ve bukkal mukoza en sık tutulan bölge olmuştur. Cerrahi eksizyon sonrası lokal nüks %12, servikal metastaz %10 olmuş ve bir hastada ölüm meydana gelmiştir 46. 14 Evans ve Luna M. D. Anderson Kanser Merkezinden yayınladığı araştırmada 10 yıllık takipte hastaların %32’ sinde lokal nüks, %15’ inde servikal metastaz, %12’ sinde kontrol edilemeyen hastalıktan ötürü ölüm görülmüştür 47 . Pozitif ya da şüpheli cerrahi sınırlar ve papiller büyüme paternleri bu kanserlerde kötü prognoz göstericileridir. 2.5. EPİDEMİYOLOJİ, İNSİDANS, PREVALANS VE MORTALİTE Dünyanın birçok yerinde baş boyun kanserlerinin sıklığının artması bilinmektedir. Dünya genelinde baş boyun kanserleri, meme ve kolorektal kanserlerden sonra 3. sırada görülürler. 22.4 milyon hastanın %7’sini oluştururlar. Yaklaşık 1,6 milyon baş boyun kanseri hastasından 707.100’ü oral kavite, 248.800’ü orohipofarengeal kanser tanısı almaktadır 48. Amerika Birleşik Devletlerinde baş boyun kanserleri, tüm kanserlerin yaklaşık %3’ünü oluştururlar (cilt bazal hücreli ve yassı hücreli kanserleri hariç) 49 . Amerika Birleşik Devletlerinde baş boyun kanserlerinin büyük çoğunluğunu üst solunum yolu ve sindirim sisteminin YHK’leri oluşturur 50. Ve her yıl kanser oranlarında artış görülmektedir. Baş boyun kanserleri ülkeden ülkeye değişiklik göstermektedir. Güney ve Doğu Avrupa’da baş boyun tümörlerin %40’ı larengeal kanserdir; Çin’de %55’i, Güneydoğu Asya’da %70’i nazofarengeal kanserdir 51 . Hindistan gibi Asya ülkelerinde ters sigara içimi alışkanlığı nedeni ile tüm oral kanserlerin yaklaşık %40’ı damak kaynaklı olarak görülmektedir 6. Birleşik devletlerde, farengeal kanser ve oral kavite hastalarının 1/3’ü, larengeal kanser hastalarının 1/5’i kadındır kanser 49 . Erkeklerde kadınlara göre iki kat daha sık görülür. Oral kavite kanser insidansının, 1980’li yılların ortalarından 1999 yılına kadar erkeklerde 15.2/100.000’e kadar düştüğü gösterilmiştir. Beyaz ve siyah ırk kadınlarda insidans nerdeyse eşitken, siyah erkeklerde insidans beyazlara göre %30 daha fazladır 52 . Teşhis yaşı yaklaşık 60 iken, genç hastalarda (40 yaş altı) görülme oranı gittikçe artmıştır 52-54 . Genç hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı %63,7; 65 yaş üstü yaşlı hastalarda sağkalım oranı %47,6 oranında gösterilmiş olup, genç hastalarda yaşa bağlı kötü prognoz ilişkisi gösterilememiştir. 1973 ile 1984 15 yılları arasında yapılan bir çalışmada, 40 yaş altı genç hastalarda %60’lık insidans artışı ve 40 yaş altı genç hastalarda 5 yıllık sağkalım oranının yaşlı hastalara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir 55. Her yıl 2 milyondan fazla kişi kanserden ölmektedir. Oral ve farengeal kanserler yaklaşık 10 bin ölüme sebep olmaktadır (tüm ölümlerin %0,4’ü). Birleşik devletlerde, tüm kanserler içerisinde baş boyun kanserlerinden ölüm oranı %2’den azdır 49 . Etnik, kültürel, çevresel faktörlere göre ölüm oranları değişmektedir. 2.6. ETYOLOJİ 2.6.1. Sigara ve Alkol Baş boyun YHK’leri, %90 oranında sigara ve alkol kullanımına ikincil gelişir 56,57 . Sigara, puro, pipo, tütün kullanımı, pasif sigara içiciliği, alkol kullanımı Hindistan’da bettel nuts, Türkiye'de Maraş otu kullanımı en sık suçlanan çevresel risk faktörleridir. Hindistan ve Güneydoğu Asya’daki bettel nut (Areca catechu ağacının meyvesi) çiğneme alışkanlığının oral mukoza ve dişlerde yıkıma sebep olarak karsinojenik etkisi olduğu, bettel nut çiğneyenlerde kanser riskinde 2.8 kat, sigara kullanan ve bettel nut çiğneyenlerde de 10.1 kat artış gösterilmiştir58. Sigara kanserin tek sebebi değildir. Alkol de diğer önemli bir risk faktörüdür. Alkol karsinogenezisi indükler. Kanser oluşumu üzerinde %75 etkilidir. Alkolun sigara ile birlikte kullanımı baş boyun yassı epitel hücreli kanserlerinde riski arttırır. Araştırmacılar tarafından etanolün ana kanser yapıcı etken olduğunu düşünülmüştür. 59,60 . Sigara içenler ve içmeyenler arasında erkeklerde 1,9 kat, kadınlarda 3 kat fark vardır. Sigara ve alkolun birlikte kullanımında kanser riski 35 kat artmaktadır 59 . Fakat diğer oral kavite malignitelerinden farklı olarak, sert damak malignitelerinde alkol kullanımı ile bir paralellik bulunamamıştır 6. 16 Erkeklerde kadınlardan daha sık görülmektedir. 1950 yıllarında oran 5/1 iken günümüzde 2/1 olmuştur. Bu da kadınlarda artan sigara ve alkol kullanımı ile açıklanabilir 61. 2.6.2. Genetik Yatkınlık Esas risk faktörleri sigara, pipo, tütün, puro ve alkol olmakla beraber; kanser, sigara ve alkol kullananların tamamında değil, popülasyonun bir kısmında gelişmektedir. Bu da genetik faktörlerin rol oynadığını düşündürmektedir. Genetik olaylar da etyolojide aynı ölçüde etkilidir. Soygeçmişinde birinci derece akrabalarında kanser öyküsü olan hastalarda %3-8 oranında artmış yatkınlık gösterilmiştir 62,63 . Yassı epitel hücreli baş boyun kanserli hastalarda genetik yatkınlık kanıtlanmıştır 64 . Yaşlanmış hücrelerdeki biyokimyasal-biyofiziksel süreçler (nükleer, enzimatik, metabolik, immünolojik); kimyasal, viral, hormonal, beslenme alışkanlığı ile değişmektedir. Apopitozis growth veya supresör genler ile proglanmaktadır. Hücre siklusundaki azalamış veya artmış ekspresyonlar neoplaziye sebep olur. Karsinojenik-metabolik sistem, DNA onarım sistemi, hücre siklusu kontrolü, apopitozis sistemi sigara ile indüklenmiş kanserlerde etkilenen sistemlerdir. Örneğin p53 proteini sağlam hücrelerde tümör supresör proteini olarak çalışır. DNA hasarı olmuş hücrede ise hücre siklusunu G1’de duraklatır 65 . Alkol ve sigara kullanımı ile meydana gelen gen mutasyonu sonucu mutasyonel p53 proteini kodlanır ve hücre siklus döngüsü bozulur 66 . p53 proteini yassı epitel hücreli oral kavite kanserli hücrelerde tespit edilebilir. Bu biomarkerların kullanılmasıyla; kanseri primer önleme, erken teşhis, ikincil önleme stratejilerinde önemli gelişmeler oldu. Oral kavite tümörlerinin bazı sendromlar (örneğin; Li-Fraumeni sendromu) ile birliktelikleri gösterilmiştir 67. 2.6.3. Enfeksiyon Kanserojen etkisi kesin kanıtlanmış olan enfeksiyöz ajanlar; Ebstein Bar Virüsü (EBV), Human Papilloma Virüs (HPV)’tür 68,69. EBV bir çok nazofarengeal karsinomda tespit edilmiştir 70,71. 17 HPV (tip 16 ve 18) orofarengeal karsinomnın %50’de tespit edilmiş olmasına rağmen 72,73 HPV oral kavite kanserlerinde tek başına etkili değildir 74 . HPV, kanserojenik etkisini onkoproteinlerinin tümör supresör proteinlere bağlanması sonucu, DNA tamir mekanizmasında ve hücre siklus döngüsünde hasar yapmasıyla gösterir 75. Herpes Simplex Virüsü (HSV) oral kavite kanserlerinde risk faktörü gösterilmesine rağmen bu konuda yeterli çalışma yoktur 76 . 2.6.4. Beslenme Alışkanlıkları Taze sebze, meyve, kepekli ekmek, E vitamini, C vitamini tüketiminin kanserden koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Yüksek yağlı, düşük lifli beslenme karsinogenezde rol alır. Kötü ağız hijyeni, uygunsuz protez kullanımı nedeniyle iyi beslenememe de kanserde risk faktörü olabilir. Ancak bu indirekt ilişkiyi açıklayacak çalışma henüz yoktur 77,78 . 2.6.5. İmmün Yetmezlik Human Immunodeficiency Virus (HIV) gibi enfeksiyöz nedenler ile immün sistemin baskılanması durumları diğer etyolojik faktörlerdir. HIV enfeksiyonu ile oral kavitede Kaposi sarkomu arasında kuvvetli bir bağlantı olduğu gösterilmiştir 79. Plummer-Vinson sendromu, uzun süreli uygunsuz diş protezlerinin kullanımının sebep olduğu travma, kötü ağız hijyeni, sifiliz diğer etyolojik sebepler arasında sayılmaktadırlar. 2.6.6. Meslek Baş, boyun tümörlerinin etyolojisinde mesleki faktörlerin rolü belirgin değil. Fakat sinonazal bölgedeki tümörler için ise bazı meslekler major risk faktörü sayılır. Metal işçileri, marangoz, deri tekstil çalışanları en önemli gösterilmiş risk grubudur 80. 2.6.7. Radyasyon Maruziyeti Dudak kanseri ile ultraviole radyasyon arasında ilişki bilinmektedir. Ancak damak kanseri ile ilişkisi kurulamamıştır. Gamma ışını tiroid kanseri, 18 baş boyun sarkomu, tükrük bezi tümörlerinde etkilidir. Baş boyun tümörlerinin tedavisinde kullanılan radyasyonun karsinomda değil sarkomlarda etkili olduğu gösterilmiştir 81,82. 2.6.8. Premalign Lezyonlar Premalign lezyonlar lökoplaki, eritroplaki, oral submukozal fibrozis ve oral liken planus olmak üzere sınıflandırılırlar. Lökoplaki, beyaz yama anlamına gelen bir terim olan klinik görünümünün ismidir. Patolojik isimlendirme değildir. Epiteldeki keratin tabakanın artması nedeniyle beyaz plak görünümü olmaktadır. Basit hiperkeratozis, epitelyal displazi, erken invaziv karsinomya kadar değişen klinik aralığı vardır. Oral lökoplaki lezyonları anormal hücre oryantasyonu ve proliferasyon göstermektedirler. Cerrahi eksizyon ile tedavi edilirler. Ancak diffüz ve mutlifokal olmaları nedeniyle eksizyonları zordur. Lökoplaki karsinomları düz, granüler, nodüler görülebilir. Lökoplazik alan displazi içeriyorsa malignleşme riski 7 kat artar. Lezyonların %4-18’i invaziv karsinom progresyon gösterir 83,84. Eritroplaki, kırmızı yama anlamına gelir. Epitelyal kalınlıkta azalma veya keratinize tabakanın eksikliği ile meydana gelir. Bağ dokusundaki damarların görülmesine izin verir. Kırmızı alanlar malign değişiklikle daha çok ilişkilidir. Lökoplakiye göre malignite riski daha yüksektir 85 . Shafer ve arkadaşalarının yaptığı çalışmada eritroplazik lezyonların %91’inin ağır displazi, karsinom in situ ve invaziv karsinom odağı içerdiği gösterilmiştir 86. Submukozal fibrozis, tütün çiğneyenlerde, ağız hijyeni bozuk olanlarda, diş problemi olanlarda sık görülür. Oral liken planusun etyolojisi bilinmemektedir. Kadınlarda daha sık görülür, atrofik ve eroziv lezyonlar şeklinde görülür ve eroziv tipte karsinom gelişme riski yüksektir. Malignleşme riskinin on yıl içinde %1 olduğu düşünülmektedir 87. 19 Verrüköz hiperplazi, malign olmayan, verrüköz karsinom benzemekle beraber karsinomdan farklı bir lezyondur. 2.7. GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Görüntüleme yöntemleri fizik muayenenin yerini alamaz, ancak yumuşak doku yayılımını ve kemik invazyonunu belirlemede oldukça faydalıdır. Primer tümörün büyüklüğü, kemik invazyonu, perinöral yayılımı, bölgesel metastazları, uzak metastazları değerlendirmede kullanılır. Tedavi öncesinde evreleme için bigisayarlı tomoğrafi (BT) ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemeleri yapılmalıdır. Kontrastlı BT ile mukozal, submukozal tutulum, kas tutulumu, mandibula kemik invazyonu incelenir; MRG ile de perinöral invazyon değerlendirilir. Tümör büyüklüğünün, yaygınlığının ve kas tutulumunun değerlendirilmesinde MRG BT’e göre daha iyidir. 88. Aynı zamanda bölgesel lenf nodu metastaz taramasında da radyolojik incelemeler kullanılır. Lenf nodu metastaz değerlendirilmesinde, klinik muayenede %20-28 oranında hata payı varken, bu oran MRG’de %16, BT’de %7,5-28 olarak bulunmuştur. Bu konuda yapılan bir çalışmada metastatik lenf nodlarının değerlendirilmesinde BT, MRG’e göre üstün bulunmuştur 89 . Pozitron emisyon tomografisi (PET BT) ile lenf nodu metastazı tespiti ise %70-100 arasındadır. PET ileri evre hastalıklarda uzak metastaz tayininde de kullanılır 90. 2.8. ÇOKLU PRİMER TÜMÖR (SEKONDER PRİMER TÜMÖR) İlk tümör tanısı konulduğu anda veya ilk 6 ay içerisinde saptanan, diğer tümörlere eşzamanlı tümör veya primer simultane tümör denir. İkinci tümör ilk tümörden 6 aydan daha geç saptanırsa da metakron tümör denir 91 . İkinci primer tümörlerin çoğunluğu metakron tümörlerdir ve ilk tümörün saptanmasından yaklaşık ilk 2 yıl içerisinde görülürler. Yapılan çalışmalarda sigaranın sekonder primer tümör riskini arttırdığı, bu tümörlerin daha çok oral ve orofarengeal bölgede görüldüğü bildirilmiştir. 20 Bu risk hastanın yaşından, cinsiyetinden, hastalığın evresinden, tedavinin yönteminden bağımsızdır. Larson ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, çoğu ikinci primer kanserlerin tanı konulduktan sonraki ilk 1,5 yılda ortaya çıktığı gösterilmiştir 92 . Bunlar; ilk tümör evre 1-2 iken iyi veya orta diferansiye tümörlerde gelişirler. Oral kavite tümörlerinde ikinci primer tümörün görülme yeri sıklıkla servikal özefagus bölgesidir. Bu yüzden ilk tanı anında, panendoskopi yöntemiyle baş boyun sisteminin geniş olarak taranması gereklidir 93. Görüntüleme yöntemi olarak akciğer grafisi ile de akciğerdeki metastazlar ve ikincil primer tümörler değerlendirilir 94. 2.9. EVRELEME TNM klasifikasyonu kullanılmaktadır. belirlemede, Bu tedavi 1987 sınıflama sonuçlarını yılından tedavini beri dünya genelinde planlanmasında, prognozu değerlendirmede kullanılır. Anatomik büyüklük (T), lenf nodu tutulumu (N), uzak metastaz (M) ile gösterilir. TNM evreleme sistemi Amerikan Kanser Ortak Komitesi-American Joint Committe on Cancer (AJCC) tarafından yapılmıştır. Patolojik evreleme, TNM sınıflandırılmasında pTNM olarak ifade edilir. Patolojik klasifikasyon ile prognoz ve sonuçlar hakkında bilgi verilir. Önemi, çıkarılan patolojilerin %30’u gerçek tümör büyüklüğünden daha farklı kategorize olmasıdır 90. Tablo 2.2. Amerikan Kanser Ortak Komitesi TNM Evreleme Sistemi (Oral Kavite Tümörleri ) Primer Tümör T0 Primeri tespit edilemeyen tümör Tx Primer tümör bulgusu yok Tis Karsinom in situ 21 T1 2 cm den küçük tümörler T2 2-4 cm arası tümörler T3 4 cm den büyük tümörler T4a Komşu dokularda (kortikal kemik, dil derin kasları, maksiller sinüs) veya yüz cildinde invazyon T4b Mastikatör boşluk, pterygoid plate veya kafa tabanı invazyonu veya internal karotid arterin tümör tarafından çevrelenmesi Regional lenfadenopati Nx Tespit edilemeyen lenfadenopati N0 Metastaz bulgusu yok N1 Tümörle aynı tarafta 3 cm den küçük lenfadenopati N2a Tümörle aynı tarafta 3 ile 6 cm arası lenfadenopati N2b Tümörle aynı tarafta 6 cm de küçük multipl lenfadenopati N2c Bilateral veya kontrlateral 6 cm den küçük lenfadenopatiler N3 6 cm den büyük lenfadenopati varlığı Uzak Metastaz Mx Tespit edilemeyen uzak metastaz M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var TNM staging Evre 0 Tis N0 M0 Evre 1 T1 N0 M0 22 Evre 2 T2 N0 M0 Evre 3 T3 N0 M0 T1-3 N1 M0 T4a N0 M0 T4a N1 M0 Herhangi bir T N3 M0 T4b Herhangi bir N M0 Herhangi bir T Herhangi bir N M0 Evre 4a Evre 4b Evre 4c *(American Joint Comittee on Cancer: American Joint Committee on Cancer staging Manual, ed 6, Chicago, 2002.) Tablo 2.3. Maksiller Sinüs Primer Tümör için TNM Sınıflaması (T) Tx Primer tümör belirlenemiyor T0 Primer tümör bulgusu yok T1 Kemiği tutmayan mukozada sınırlı tümör T2 Arka maksiller duvar haricinde kemik destrüksiyonu yapmış, ancak maksiller sinüs dışına taşmamış tümör (Sert damak veya orta meatus uzanımı mevcut) T3 Maksiller sinüs arka duvarı, ciltaltı doku, orbita tabanı veya iç duvarı, pterigoid fossa, etmoid sinüse yayılmış tümör T4a Anterior orbital yapılar, yanak cildi, pterigoid plate, infratemporal fossa, kribriform plate, sfenoid veya frontal sinüs tutulumu T4b Orbital apex, dura, beyin, orta kranial fossa, V2 haricinde diğer kranial sinirler, nazofarinks, klivus tutulumu *(American Joint Comittee on Cancer: American Joint Committee on Cancer staging Manual, ed 6, Chicago, 2002.) 23 2.10. TEDAVİ Sert damak neoplazmlarının tedavisi cerrahidir. Malign sert damak kitlelerinin tedavisinde radyoterapi de önemli rol oynar. 2.10.1. Cerrahi Tedavi Sert damak benign ve malign neoplazmları genelde transoral eksizyonla tedavi edilir. Sert damağın superfisyal T1-T2 tümörlerinde cerrahi, transoral mukoperiostal rezeksiyon şeklinde uygulanır. Bu rezeksiyonda cerrahi sınırın 1 cm olması gerekir. Bu durumlarda primer kapatmaya gerek kalmaz, doku sekonder iyileşmeye bırakılır 6. Maksilla antrumuna giren ve üst alveolar arkı tutan tümörlerde cerrahi, rinotomi lateral veya midfasial degloving ulaşımı ile parsiyel maksillektomidir. İleri dereceli tümörlerde rezeksiyon total maksillektomi şeklinde genişletilir. Rezeke edilmesi planlanan bölgeye göre preoperatif geçici protez hazırlanır. Protezin tutturulabilmesi için sağlam dirençli dişlere gereksinim vardır. Aksi taktirde kalan palatal kemik ve maksillaya protezin tutunacağı vidaların tespit edilmesi gerekir Total sert damak rezeksiyonunda obturotor protezin tutunabileceği doku kalmadığından rekonstrüksiyonda başka alternatife gereksinim vardır. Bu durumda oral nazal boşluğu ayırmak için en uygun yöntem serbest vaskülarize flep, tercihen radial ön kol flebi uygulanmaktadır 6. Son yıllarda preoperatif görüntüleme yöntemleri, intraoperatif klavuz sistemleri, endoskopik enstrumentasyon hemostatik malzemelerdeki gelişmeler sayesinde paranazal sinüs kaynaklı tümörlerin cerrahi tedavisinde endoskopik yöntemler tercih edilmektedir. Maksiller sinüs kaynaklı tümörlerin intranazal komponenti de endoskopik yolla eksize edilebilir. Sert damak tümörlerinin, özellikle sinonazal tümörlerin sert damak invazyonu olanlarının salim cerrahi sınırlar ile, tek parça halinde eksizyonu oldukça zordur. Ayrıca eksize edilen materyalin patologlar tarafından oryantasyonu cerrahi sınırları değerlendirmedeki diğer zorluğu oluşturmaktadır. Bu sebepten sert damak kitlelerinin eksizyonu sırasında intraoperatif donuk kesit patoloji kesitleri ile cerrahi sınır kontrolü yapılmalıdır. 24 2.10.2. Boyuna Yaklaşım Sert damak malign neoplazmlarında rejyonel lenfatiklerin tedavisine karar vermeden önce hastaların klinik adenopatilerinin olup olmamasına göre ayrımlarının yapılması gerekir. Klinik ve radyolojik olarak boyunda metastatik olduğu düşünülen lenf nodu varlığında hastalara boyun diseksiyonu yapılması önerilir. Tartışmalı olan durum, klinik veya radyolojik olarak rejyonel metastaz belirtisi olmayan vakalardır. Minör tükürük bezi tümörlerinde lokal hastalık kontrolü sağlanmış vakaların küçük bir grubundan boyun nüksü görülürken, uzak metastatik hastalık gelişme olasılığı daha yüksektir. Sert damağın minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerinde %12 gibi bir insidansla uzak metastaz görülmektedir 95 . Elektif boyun diseksiyonu, 4cm üzerindeki tümörler, yassı hücreli karsinom, adenokarsinom, undiferansiye karsinom ve yüksek dereceli mukoepidermoid karsinomlarda önerilmektedir 7. 2.10.3. Radyoterapi Radyoterapinini majör ve minör tükürük bezi tümörlerinde postoperatif lokorejyonel kontrolü artırdığı gösterilmiştir. Özellikle sinonazal tümörlerin sert damak invazyonu olan hastalarda postoperatif radyoterapi bir çok araştırmacılar tarafından tercih edilmektedir. Bazı çalışmalarda radyoterapinin lokal kontrolü arttırdığı fakat sağkalım üzerinde bir etkisi olmadığı bildirilmiştir 96. 2.10.4. Kemoterapi Minör tükürük bezi malignitelerinde kemoterapi primer olarak nükslerde, metastatik veya cerrahi sınırı aşmış hastalarda palyasyon amacı ile kullanılır. Metastatik hastalık tükürük bezi malignitelerinde sık görülen durumdur. Servikal metastazlar kapsamlı boyun diseksiyonu ve postoperatif radyoterapi ile tedavi edilmektedir. Akciğer ve beyine olan uzak metastazlar uygun ise cerrahi ve postoperatif radyokemoterapi kombinasyonu ile tedavi edilirler. 25 Tükürük bezi karsinomu metastazı olan hastalar kurtarma tedavilerinden sonra uzun süre hayatta kalırlar. 2.11 Sağkalım Lokorejyonel kontrolün temel ilkesi klinik olarak rutin takibin yapılmasıdır. Takip muayeneleri tipik olarak ilk yıl içerisinde 2 – 3 ayda bir, sonraki iki yıl 3 – 4 ayda bir ve sonraki iki yıl 4 – 6 ayda bir yapılmalı; beşincici yıldan sonra yıllık olmak üzere yapılması gerekir 4. Hastaların uzun süre takibi gereklidir. Çünkü çoğu hastada erken dönemde nüks görülmez. Malign tümörlerin takibinde her yıl akciğer radyografileri çektirilir. Fakat bu yaklaşım asemptomatik metastazların yeterince tedavi edilememesi yönünden sorgulanmaktadır 36. 2.12. Rehabilitasyon Cerrahi sonrası rehabilitasyondaki ana amaç; primer yara iyileşmesinin sağlanması, fasyal konturun korunması ve rekonstrüksiyonu, oral ve nazal kavitelerin birbirinden ayrılması sağlanarak konuşma ve yutma fonksiyonlarının korunmasıdır. Bu vakalarda fonksiyonel kaygılar daima estetik kaygıların önüne geçmelidir. İnferior maksillektomi yapılan hastalarda rehabilitasyon dental protezlerle sağlanmaktadır. Daha geniş defektlerde temporal kas flepleri, mikrovasküler flepler ya da pediküllü myokütanoz serbest flepler kullanılabilir 97. 2.13. Yeni Geliştirilen Terapötikler 2.13.1. Epidermal growth faktör reseptörleri Epidermal growth faktör reseptörlerinin (EGFR) fazla salgılanması meme, over, prostat, mesane, akciğer, beyin ve pankreas kanseri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 98-100 . EGFR, normal hücrelerin fonksiyonlarını sürdürmesinde etkili olmakla beraber tümör hücrelerinin büyümesini tetikler. Sinyal iletim yolu; tümör hücre büyümesi, bölünmesi, progresyonu ve metastazında görevlidir 101 . Yapılan araştırmalarda, baş boyun YHK 26 hastalarında EGFR overekspresyonu %90 oranında bulunmuş ve kötü prognoz ile ilişkisi 100,102 ve EGFR’i bloke eden veya suprese eden tedavi yöntemlerinin tümör proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir 103 . EGFR, sinyal yollarını etkileyerek hücre siklus progresyonunu, anjiogenezisi, apopitozisi inhibe eder ve tümör hücre motilitesini arttırarak tümör 104,105 hücrelerinin metastaz yapmasına katkıda bulunur . Anti EGFR tedavisinin kemoterapi veya radyoterapi ile birlikte verilmesi sinerjik antitümör etki yaparak tümör büyümesini inhibe eder 106,107 . EGFR blokerleri: anti EGFR monoklonal antibody, tirozin kinaz inhibitörleri, ligand konjugatları ve antisense oligonükleotidleri içermektedir 108. (Monoklonal Anti-EGFR antibody: Cetuximab 109 . EGFR tirozin kinaz inhibitörleri: Gefitinib, erlotinib.) 2.13.2. Vasküler endotelyal growth faktör Solid tümörlerin büyümesinde ve tümörlerin metastaz yapmasında anjiogenez önemlidir. Vaksüler endotelyal growth faktör reseptörü anjiogenez regülasyonunda önemli rol alır ile lenfanjiogenezle 110 ilişkilidir . Endotel hücre proliferasyonu, kemotaksis ve kanser tedavisinde endotelyal growth hedef alınan biyomarkerlardandır 111. Monoklonal anti vasküler faktör antibody: Bevacizumab 112. Vasküler endotelyal growth faktör reseptör tirozin kinaz inhibitörü: ZD6474 113. 2.13.3. Gen replasman tedavisi Baş boyun YHK hastaların %45-70 oranında p53 mutasyonu görülür. P53 proteini DNA hasarlı hücrelerde apopitoziste uyarılır. Alkol ve sigara kullanımı p53 mutasyonuna sebep olur 114,115 . 2.13.4. Farnesyl transferaz inhibitörler Oral kavite kanserlerinin %27’sinde H-ras gen mutasyonu gösterilmiştir. FTİ mutant ras gen ekspresyonunun inhibisyonunda rol alırlar 116 . 27 2.13.5. Transforming Growth faktör α antisense gen terapi Baş boyun YHK’lerinde ekspresyonu artar. Hücre proliferasyonunu uyarır. Tümör büyümesi inhibisyonu ve apopitoziste kullanılabilir 117 . 13 cis retinoik asit de tedavide denenen ajanlar arasındadır. Hücre proliferasyonun düzenlenmesi, diferansiyasyon ve apopitoziste sinerjik etkisi vardır 118. 28 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma tek merkezli ve retrospektif bir çalışmadır, çalışma için Ankara Üniversitesi Etik Kurulu’ndan 05 – 199 – 15 karar numarası ile 23.03.2015 tarihinde onay alınmıştır. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Kliniğinde 2006 – 2013 yılları arasında sert damak neoplazmı nedeni ile takip ve tedavi edilen hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi. Veriler, dosya bilgileri araştırılarak ve ulaşılabilen hastalarla telefon ile irtibat kurularak toplanmıştır. Çalışmaya alınan 43 hastanın anamnezleri; yaş ve cinsiyet dağılımı, başvuru şikayetleri, şikayetleri başladıktan sonra doktora başvurduğu tarihe kadarki geçen süre, genel muayeneleri ve kulak burun boğaz muayene sonuçları, uygulanan tedavi ve takip sonuçları değerlendirilmiştir. Hastaların özgeçmişlerinde, tanı aldıkları kronik hastalıklar, kanser öyküleri, uygulanan tedavi şekilleri, geçirmiş oldukları ameliyatlar tespit edilmiştir. Tümörün yaygınlığının değerlendirilmesi amacıyla her hastanın nazal endoskopik muayenesi rutin olarak yapılmış, hastaların genel, kulak burun boğaz fizik muayeneleri değerlendirilmiştir. Sert damak malign neoplazmı olan hastaların TNM sistemine göre (American Joint Commite on Cancer – Cancer Staging Manual 2002) evrelendirmesi yapılmıştır (Tablo 2.2). Sinonazal kaynaklı, sert damağı invaze eden tümörler için maksiller sinüs primer tümör için T sınıflaması kullanılmıştır (Tablo 2.3) . Patoloji sonuçları, operasyon öncesi lezyondan alınan biyopsi ve operasyon sonrasi nihai histopatoloji raporu olarak 2 grupta incelenmiş, biyopsi sonuçları ve operasyon sonrası nihai patolojiler arasındaki farklılıklar ve benzerlikler kaydedilmiştir 29 Preoperatif evreleme amacıyla yapılmış olan; orofarenks, boyun manyetik rezonans görüntülmesi (MRG), boyun tomografisi (BT), boyun ultrasonografisi (USG), pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi diğer istenilen görüntüleme yöntemleri değerlendirilmiştir. Olguların içinde boyun yumuşak dokularına invazyon, perinöral invazyon, vasküler invazyon, cerrahi sınır pozitifliği, pozitif lenf nodu, uzak metastaz riskinin yüksek olduğu düşünülen vakalar adjuvan radyoterapi; postop kemoterapi sonuçları karşılaştırılmıştır. Vakaların dosyaları geriye dönük taranarak, Demografik bilgiler, Vakalara yapılan cerrahi müdahele çeşitleri, Boyun metastazlarının varlığı, Postop RT/KT verilmiş olması, Nüks eden vakalarda nüks bölgesi ve operasyon sonrası nüks süresi, Uzak metastaz varlığı, İkinci malignensi varlığı, Postoperatif sağkalımı, Postoperatif takiplerde kullanılan görüntüleme yöntemleri, Postoperatif takip süreleri gibi faktörler detaylı incelenmiş ve yukarıdaki parametreler karşılaştırılarak literatür eşliğinde değerlendirilmiştir. Değerlendirilmeye alınan hasta verileri non-parametrik ve parametrik testler kullanılarak istatistiksel olarak karşılaştırıldı, istatistiksel hesaplamalarda SPSS 15 ( Statistical Package for the Social Sciences ) paket programı kullanıldı. Hastaların ortalama sağkalım süreleri ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistik veriler kullanıldı. 30 4. BULGULAR Çalışmaya dahil edilen 43 vakanın 15’i benign (%35) ve 28’i (%65) malign olup, malign benign oranı 1.9/1 olarak tespit edilmiştir (Grafik 4.1.). Çalışmaya dahil edilen 15 benign vakanın 10’u kadın (%66,7) ve 5’i erkek (%33,3) olup, kadın erkek oranı 2/1 olarak, 28 malign vakanın 18’i kadın (%64), ve 10’u erkek (% 36) olup, kadın erkek oranı 1,8/1 olarak tespit edilmiştir. Olguların benign malign ayrımı grafik 4.1’de ve cinsiyete göre dağılımı grafik 4.2’de ve grafik 4.3’de verilmiştir. Benign olguların yaş ortalaması 36,7 (min. 15 – max. 60, median 33 yaş, std. sapma 15,1 yaş), malign olguların yaş ortalaması 52,1 (23-79, median 47 yaş, std. sapma 16,13 yaş) olarak saptanmıştır. Yaş gruplarına göre olguların dağılımı tablo 4.1’de verilmiştir. Grafik 4.1. Vakaların benign malign dağılımı 31 Grafik 4.2. Benign olguların cinsiyete göre dağılımı Grafik 4.3. Malign olguların cinsiyete göre dağılımı 32 Tablo 4.1. Olguların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı Yaş grubu Benign Malign 10-20 3 0 21-30 1 1 31-40 6 5 41-50 0 9 51-60 5 4 61-70 0 4 71< 0 5 Toplam 15 28 Hastaların şikayetlerinin başlaması ile tedavi için müracaat etmeleri arasında geçen süre, 1 ile 36 ay arasında değişmekte olup, ortalama başvuru süresi 8,5 ay ( median 6 ay, std. sapma 7,5 ay ) olarak bulunmuştur. Başvuru sırasındaki şikayetleri; en sıktan en aza doğru damakta kitle, ağız içerisinde yara ve burun tıkanıklığı idi. Malign sert damak kitlesi olan 19 hastadan AÜTF KBB kliniğinde, 8 hastadan dış merkezde preoperatif biyopsi alınmış, AÜTF KBB kliniğinde alınan biyopsilerden 2’de, dış merkezde alınan biyopsilerden de 2’de patoloji sonucu postoperatif patolojiden farklı olmuştur. AÜTF Patoloji bölümünde yanlış tanı daha az görülmüştür (Yanlış tanı: AÜTF Patoloji - %10,5; dış merkez - %25 ). (Grafik 4.4.). Sert damak benign neoplazmı olan vakalardan fibröz displazi’li bir hastaya degloving yöntemi ile kitle eksizyonu; myoepitelyoma tanısı ile bir hastaya CO2 lazer ile kitle eksizyonu; diğer tüm hastalara salim cerrahi sınır bırakılarak kitle eksizyonu operasyonu yapılmıştır. 33 Grafik 4.4. AÜTF ve dış merkezlerde preoperatif alınan biyopsilerde yanlış ve doğru sonuç oranları. * AÜTF – Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Postoperatif patoloji sonucu 4 hastada pleomorfik adenoma (Şekil 4.1 – 4.3.), 2 hastada myoepitelyoma, bir hastada yassı hücreli papilloma, bir hastada hiperkeratotik papilloma, bir hastada bazal hücreli adenoma, bir hastada fibroz displazi, bir hastada fibroepitelyal polip, bir hastada müköz bez hiperplazisi, bir hastada lenfanjioma olarak rapor edilmiştir. Hastalar ortalama 32 ay takip edilmiş ve nüks izlenmemiştir. Cerrahi eksizyon öncesi benign pleomorfik adenom tanısı olan bir hastanın postoperatif patoloji sonucu adenoid kistiik karsinom olarak rapor edilmesi üzerine hastaya reoperasyon ile cerrahi sınır genişletilmiş, RT ve KT ile tedaviye devam edilmiştir. Benign vakaların patolojiye göre dağılımı Tablo 4.2.’e verilmiştir. Malign sert damak neoplazmı tanısı alan tüm hastalara preoperatif evreleme amaçlı maksillofasial BT, 24 hastaya aynı zamanda orofasial MR, 11 hastaya boyun USG ve 10 hastaya PET BT tetkiki yapılmıştır. 34 Şekil 4.1. Sol sert damakta kitle. (Patolojik tanı: pleomorfik adenom) *(AÜTF KBB Kliniği) Şekil 4.2. Şekil 4.1. ‘deki hastanın maksillofasial BT görüntüsü (axial kesit) *(kırmızı ok - kitle lezyon; AÜTF KBB Kliniği) 35 Şekil 4.3. Sol sert damakta kitle (Patolojik tanı: pleomorfik adenom) *( AÜTF KBB Kliniği) Şekil 4.4. Sol sert damakta kitle (Patolojik tanı: Mukoepidermoid karsinom) *( AÜTF KBB Kliniği) 36 Tablo 4.2. Benign vakaların patolojiye göre dağılımı Patoloji Vaka sayısı (n) Yüzde % Pleomorfik adeom 4 26,7 Myoepitelyoma 2 13,2 Yassı hücreli papilloma 2 13,2 Hiperkeratotik papilloma 1 6,7 Bazal hücreli adenoma 1 6,7 Fibroz displazi 1 6,7 Fibroepitelyal polip 1 6,7 Müköz bez hiperplazisi 1 6,7 Lenfanjioma 1 6,7 Ülsere granulasyon 1 6,7 Toplam 15 100 Hastaların %14’i (4) T1, %50’i (14) T2, %25’ı (7) T3, %11’i (3) T4 olarak değerlendirilmiştir (Grafik 4.5.). Hastaların %92’i N0 (25), %4’ü (1) N1 ve %4’ü N2 (1) olarak değerlendirilmiş, bir hastanın N evresi ile ilgili bilgiye ulaşılamamıştır. (Grafik 4.6.). 37 Grafik 4.5. Hastaların T evresine göre dağılımı Grafik 4.6. Hastaların N evresine göre dağılımı Postoperatif hastalar BT, MR, PAAG ve boyun USG ile takip edilmiştir (Şekil 4.5 – 4.6.). 38 Şekil 4.5. Mukoepidermoid karsinom nedeni ile opere edilen hastanın postoperatif 6. aydaki MR görüntüsü *( kırmızı ok – maksillektomi defekti; AÜTF KBB kliniği) Şekil 4.6. İnferior maksillektomi postoperatif 50.ay MR görüntüsü. (Patolojik tanı: yassı hücreli karsinom) *(kırmızı ok – maksillektomi defekti; AÜTF KBB kliniği) 39 Malign damak neoplazmı olan hastalarda postoperatif patoloji sonucu 9 hastada adenoid kistik karsinom, 6 hastada yassı hücreli karsinom, 4 hastada sarkom, 2 hastada verrüköz hücreli karsinom, 2 hastada mukoepidermoid karsinom (Şekil 4.4.), 1 hastada sebase karsinom, 1 hastada İğsi hücreli karsinom, 1 hastada malign melanoma ve 1 hastada lenfoma, 1 hastada malign mikst tümör olarak rapor edilmiştir. Malign damak neoplazili hastaların patoloji sonuçları Tablo 4.3.’te verilmiştir. Tablo 4.3. Malign vakaların patolojiye göre dağılımı Patoloji Vaka sayısı (n) Yüzde % Adenokistik karsinom 9 32,1 YHK 6 21,4 Sarkom 4 14,3 Mukoepidermoid karsinom 2 7,1 Verrüköz karsinom 2 7.1 Sebase Karsinom 1 3,6 İğsi hücreli karsinom 1 3,6 Malign mikst tümör 1 3,6 Lenfoma 1 3,6 Malign melanoma 1 3,6 Toplam 28 100 *YHK – Yassı hücreli karsinom Malign neoplazmlı hastalardan lenfoma tanısı alan bir hasta takip ve tedavi için tıbbi onkoloji bölümüne sevk edilmiştir. Hasta takipleri için kliniğimize gelmediği için tedavi sonrası verilerine ulaşılamadı. Malign neoplamı olan 14 hastaya inferior maksillektomi, 3 hastaya inferior maksillektomi ve eş zamanlı endoskopik cerrahi yöntemi ile kitle 40 eksizyonu, 5 hastaya total maksillektomi ve 5 hastaya kitle eksizyonu operasyonu uygulanmıştır. Yassı hücreli karsinom tanılı bir hastaya, undiferansiye pleomorfik sarkom nedeni ile bir hastaya, adenoid kistik karsinom tanısı olan ve boyunda metastaz şüphesi olan bir hastaya, toplam 3 hastaya eşzamanlı boyun diseksiyonu operasyonu yapılmıştır (Tablo 4.4.). Tablo 4.4. Malign vakaların yapılan ameliyata göre dağılımı. Yapılan ameliyat Vaka sayı (n) Yüzde (%) İnferior maksillektomi 12 44,4 Kitle eksizyonu 5 18,4 Total maksillektomi 4 15 İnferior maksillektomi + EEC 3 11,1 İnferior maksillektomi +FBD 2 7,4 Total maksillektomi + FBD 1 3,7 Toplam 27 100 * EEC – endoskopik endonazal cerrahi İntraoperatif tüm hastalarda cerrahi sınırlardan donuk kesit patoloji çalışılarak sınır güvenliği kontrol edilmiş, gerektiğinde cerrahi sınırlar genişletilmiştir. Cerrahi tedaviye tabi tutulan 27 hastadan 19’na adjuvan rayoterapi uygulanmış, 5 hastaya eşzamanlı kemoterapi uygulanmıştır. Radyoterapi ile beraber kemoterapi almayan 2 hastanın takibinde akciğer metastazı saptanması üzerine palyatif kemoradyoterapi uygulanmıştır. 2 hastanın postoperatif takip bilgilerine ulaşılamadığı için kemoradyoterapi alıp almadığı belirlenememiştir. Erken dönemde nüks saptanan bir hastaya revizyon 41 cerrahisi önerilmiş, hasta kabul etmediği için kemoradyoterapi uygulanmıştır. 6 hastaya postoperatif radyoterapi veya kemoterapi uygulanmamıştır. Adenoid kistik karsinom tanısı alan 9 hastadan 7’nin nükssüz yaşadığı, ortalama takip sürelerinin ortalama 48,88 ay (min. 13 – max. 96 ay, median 56 ay, std. sapma 25,3 ay) olduğu tespit edildi. Bir hastanın takibinin 60’cı ayında akciğer metastazından öldüğü, bir hastanın (adenoid kistik karsinom ex pleomorfik adenoma) takibinin 13’cü ayında lokal nüks nedeni ile tedavisinin dış merkezde devam ettiği bilgisine ulaşıldı. Minör tükürük bezi kaynaklı malign tümörü olan 3 hastanın (2 hastada mukoepidermoid karsinom, bir hastada malign mikst tümör) nükssüz yaşadığı ve ortalama takip sürelerinin 56 ay olduğu (30 -96 ay) görüldü. Minör tükürük bezi kaynaklı nadir görülen sebase karsinom tanısı alan bir hastanın takibinin 19’cu ayında akciğer metastazı nedeni ile öldüğü bilgisine ulaşıldı. Yassı hücreli karsinom tanısı alan hastaların ortalama takip sürelerinin ortalama 36,8 ay (min. 4 – max. 64 ay, median 32,5 ay, std. sapma 22 ,2 ay) olduğu, 6 hastadan 4’ünün nükssüz yaşadığı tespit edildi. Bir hastanın takibinin 4’cü ayında mide perforasyonu, bir hastanın ise takibinin 60’cı ayında meme karsinomu nedeni ile öldüğü bilgisine ulaşıldı. Verrüköz karsinom tanısı alan 2 hastanın nükssüz yaşadığı ve takip sürelerinin ortalama takip süresinin 29 ay olduğu görüldü. İğsi hücreli karsinom tanısı alan bir hastanın takibinin 11’ci ayından primer nüks nedeni ile öldüğü bilgisine ulaşıldı. Pleomorfik sarkom tanısı alan bir hastanın takibinin 24’cü ayında, kondroblastik osteosarkom tanısı alan bir hastanın takibinin 80’ci ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. Malign melanom tanısı alan bir hastanın, fibroblastik osteosarkom tanısı alan bir hastanın ve undiferansiye pleomorfik sarkom tanısı alan bir hastanın takip bilgilerine ulaşılamadı. 42 Hastaların genel sağkalım süreleri ve hastalığa bağlı sağkalım süreleri ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi. Hastalığa bağlı sağkalım sürelerinin değerlendirilmesinde verilerine ulaşılamayan ve damak malignitesi nedeni ile ölmeyen hastalar değerlendirmeye alınmadı. Tüm hastaların ortalama izlem süresi 43,08 ay (min. 4 – max. 96 ay, median izleme süresi 35 ay, std. sapma 25,9 ay ) olarak hesaplandı ( Tablo 4.5.). Mortalite 5/24 oranında görüldü. Tablo 4.5. Hastaların izlem süresi. Vaka sayı (n) 24 Ortalama 43,0833 Medyan 35,0000 Std. sapma 25,90437 Minimum 12,00 Maximum 96,00 Verilerine ulaşılan hastaların ortalama sağkalım süresi 76,799 ± 7,221 ay (%95 GA: 62,647 – 90,952) olarak bulundu (Tablo 4.6.). 5.yılda kümülatif sağkalım hızı %89,9 ± %6,8 olarak bulundu (Tablo 4.7.). Tablo 4.6. Genel sağkalım süresi Ortalama sağkalım Sağkalım 76,799 Std. hata 7,221 %95 Güven Aralığı (GA) Üst Sınır Alt Sınır 62,647 90,952 * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi 43 Tablo 4.7. Genel sağkalım tablosu İzleme süresi (ay) Tahmin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 4,000 12,000 13,000 14,000 19,000 24,000 28,000 28,000 30,000 30,000 31,000 34,000 36,000 42,000 43,000 57,000 60,000 60,000 64,000 67,000 72,000 74,000 96,000 96,000 İzleme sonucu Std. Hata Exitus Exitus Yaşıyor Yaşıyor Exitus Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Exitus Yaşıyor Yaşıyor Exitus Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Yaşıyor Ölüm olasılığı Tahmin ,958 ,917 . . ,871 . . . . . . . . . . . ,762 . . ,610 . . . . Std. Hata ,041 ,056 . . ,070 . . . . . . . . . . . ,119 . . ,166 . . . . Kümülatif İzlemede sağkalım ki hasta oranı sayısı (N) Std. Tahmin Hata 1 23 2 22 2 21 2 20 3 19 3 18 3 17 3 16 3 15 3 14 3 13 3 12 3 11 3 10 3 9 3 8 4 7 4 6 4 5 5 4 5 3 5 2 5 1 5 0 * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi 44 Grafik 4.7. Genel sağkalım * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi Hastaların hastalığa bağlı sağkalım süresi ortalama 83,068 ± 6,713 ay (%95 GA: 69,911 – 96,226 ) olarak bulundu (Tablo 4.8.). 5.yılda hastalığa bağlı kümülatif sağkalım hızı %90,4 ± %6,5 olarak bulundu (Tablo 4.9.). Hastalığa bağlı mortalite oranı 3/22 olarak bulundu. Tablo 4.8. Hastalığa bağlı sağkalım Ortalama sağkalım Sağkalım 83,068 Std. hata 6,713 %95 Güven Aralığı Üst Sınır Alt Sınır 69,911 96,226 * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi 45 Tablo 4.9. Hastalığa bağlı sağkalım tablosu İzleme süresi (ay) Tahmin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 12,000 13,000 14,000 19,000 24,000 28,000 28,000 30,000 30,000 31,000 34,000 36,000 42,000 43,000 57,000 60,000 64,000 67,000 72,000 74,000 96,000 96,000 İzleme sonucu Std. Hata 2,00 1,00 1,00 2,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 2,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Ölüm olasılığı Tahmin ,955 . . ,904 . . . . . . . . . . . . . ,723 . . . . Std. Hata ,044 . . ,065 . . . . . . . . . . . . . ,170 . . . . Kümülatif sağkalım oranı İzlemede ki hasta sayısı (N) Tahmin Std. Hata 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi 46 Grafik 4.8. Hastalığa bağlı sağkalım * ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi 47 5.TARTIŞMA Sert damak’ta en sık görülen benign neoplazmlar minör tükürük bezi kaynaklı pleomorfik adenomlardır. Çalışmamızda tüm benign vakaların %26,7’i (4 hasta) pleomorfik adenom olarak tespit edildi. Yapılan diğer çalışmalarda hem minör tükürük bezi kaynaklı, hem da major tükürük bezi kaynaklı benign tümörler içerisinde en sık pleomorfik adenom görüldüğü ve oral kavite içerisinde en sık sert damakta oluştuğu bildirilmiştir 119 . Hastalar sert damakta ağrısız, düzgün yüzeyli kitle şikayeti ile başvururlar. Bazı hastalarda kitle üzerindeki mukozada ülserasyon görüle bilir (Şekil 4.1 ve Şekil 4.3). BT’de sert damak kemik yapısını ekpanse eden düzgün konturlu kitle olarak görülür (Şekil 4.2.). Tedavisi salim cerrahi sınırlar ile eksizyondur . Şekil 5.1. Şekil 4.1.’deki hastanın kitle eksizyonu sonrası intraoperatif görüntüsü *(AÜTF KBB Kliniği) Pleomorfik adenomun ayrıca malign transformasyon eğilimi olduğu da bilinmektedir. Çalışmamızda dış merkezde bir yıl önce pleomorfik adenom tanısı alan bir hastada kitleye cerrahi eksizyon yapıldı. Ameliyat sonrası patoloji sonucu adenoid kistik karsinom ex pleomorfik adenoma olarak rapor edilmesi üzerine hastaya revizyon cerrahisi uygulandı. Pleomorfik adenomun malign transformasyonu nadirdir ve en sık uzun süredir var olan tümörlerde 48 görülür. Tanıdan sonrakı ilk 5 yıl içinde pleomorfik adenomun malign transformasyon gösterme riski %1,5 iken süre 15 yılı aştığında risk %10 olmaktadır 120 . Karsinom ex pleomorfik adenoma’nın minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerde görülme sıklığı %17,5’tir ve en sık damak bölgesinde görülür (%63)121. Myoepitelyoma tükürük bezi tümörleri içerisinde nadir görülür. Genelde parotis veya yumuşak damağın minör tükürük bezinden gelişir. Tüm tükürük bezi tümörlerinin %1’den azını oluşturur 122 . Sert damakta daha nadir görülür 123 . Çalışmamızda 2 vakanın histopatoloji sonucu myoepitelyoma olarak tespit edildi. Sert damak benign lezyonlarının tedavisi salim cerrahi sınırlar ile eksizyonudur. Bizim klinikte de tüm benign vakalarda izlenen lezyon cerrahi olarak eksize edilmiştir (Şekil 5.1.). Ortalama 32 ay ( 1 – 96 ay ) takip edilen hastalarda nüks izlenmemiştir. Oral kavitedenin diğer bölgelerinde en sık görülen malignite yassı hücreli karsinom olmasına karşın sert damakta en sık görülen malignite minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerdir. Uyku Aydil ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada minör tükürük bezi kaynaklı malignitelerin görülme sıklığı %43 olmuştur24. Çalışmamızda minör tükürük bezi kaynaklı malign tümörler benzer oranda, %46,4 (13/28) olarak saptanmıştır. Adenoid kistik karsinom minör tükrük bezi tümörleri içinde en sık görülen malignitedir 31 . Spiro, adenoid kistik karsinomnın minör tükrük bezi tümörlerinin %71’ni oluşturduğunu belirtmiştir 35 . Oral kavitede damak en sık görülen yerdir. Adenoid kistik karsinomnın primer tedavisi cerrahidir. Salim cerrahi sınır sağlamak önemlidir. Adenoid kistik karsinom vakalarında perinöral invazyon sık görülür. Bu sebepten adenoid kistik karsinomlu hastalara tedavinin kürabl olabilmesi için postroperatif radyoterapi verilmesi sağkalım üzerine pozitif etkilidir 124 . Çalışmamızda adenoid kistik karsinom tanısı alan 9 hastadan 7’de perinöral invazyon görülmüş, sadece 2 hastada perinöral invazyon izlenmemiştir. Sadece bir hastada preoperatif boyunda metastaz şübhesi nedeni ile boyun diseksiyonu yapılmış, patoloji sonucunda boyunda metastaz görülmemiştir. Sert damak kaynaklı tümörlerde nodal 49 metastaz daha çok retrofarengeal bölgeye olduğu için elektif boyun diseksiyonu önerilmiyor 27 . Adenoid kistik karsinomlu tüm hastalara postoperatif radyoterapi düzenlenmiştir. Yapılan çalışmalarda minör tükürük bezi kaynaklı yüksek grade tümörlerde, cerrahi sınır yakın olan ve PNİ olan vakalarda cerrahi sonrası adjuvan RT’nin hastalıksız sağkalım ve lokal kontrol üzerine pozitif etkisi gösterilmiştir 125 . Sistemik kemoterapi sadece ileri evre hastalarda, ve uzak metastaz olgularında palyatif amaçlı önerilmektedir 125 . Çalışmamızda adenoid kistik karsinom tanısı alan hastalardan 3 hastataya RT ile beraber postoperatif KT uygulanmış. Sadece bir hastaya uzak organ metastazı ve lokal nüks nedeni ile palyatif kemoterapi uygulanmıştır. Adenoid kistik karsinom tanısı alan 9 hastadan 7’nin nükssüz yaşadığı, ortalama takip sürelerinin 48,88 ay (17 – 96 ay) olduğu tespit edildi. Bir hastanın takibinin 60’cı ayında akciğer metastazından öldüğü, bir hastanın (adenoid kistik karsinom ex pleomorfik adenoma) takibinin 13’cü ayında lokal nüks nedeni ile tedavisinin dış merkezde devam ettiği bilgisine ulaşıldı. Düşük grade minör tükürük bezi kaynaklı tümörlerde, PNİ yokluğunda ve cerrahi sınır güvenliği sağlanan vakalarda adjuvan RT önerilmemektedir 125 . Çalışmamızda düşük grade mukoepidermoid karsinom tanısı alan bir hastada ve malign mikst tümör tanısı alan bir hastaya sadece cerrahi tedavi uygulanmış, yüksek grade mukoepidermoid karsinom tanısı alan bir hastaya cerrahi tedavi sonrası adjuvan RT uygulanmıştır. Her üç hastanın nükssüz yaşadığı ve ortalama takip sürelerinin ortalama 56 ay olduğu (30 -96 ay) bilgisine ulaşıldı. Sert damakta yassı hücreli karsinom görülme sıklığı oral kavitenin diğer bölgeleri ile kıyaslandığında daha azdır. Çalışmamızda 6 hasta yassı hücreli karsinom tanısı almış, hastalardan dördüne inferior maksillektomi, iki hastaya total maksillektomi operasyonu uygulanmış, ayrıca bir hastaya boyun metastazı nedeni ile eşzamanlı bilateral seviye I – III boyun diseksiyonu, bir hastaya ise tek taraflı seviye I – III boyun diseksiyonu uygulanmıştır. Hastalarda dördüne postoperatif RT uygulanmıştır. Bir hastaya eşzamanlı KT 50 uygulanmış. Bir hastaya ise postoperatif sadece KT uygulanmıştır. Hastalardan biri takibinin dördüncü ayında mide peforasyonu nedeniyle, bir hasta ise takibinin 60. ayında meme kanseri nedeni ile ölmüştür. Diğer 4 hasta nükssüz takip edilmekte olup, ortalama takip sürelerinin 36,8 ay (28 – 64 ay) olduğu bilgisine ulaşıldı. Oral kavite tümörlerinde okkült boyun metastazı görülme sıklığı yüksek olduğu için N0 boyunlarda elektif boyun diseksiyonu genelde önerilmektedir 126 . Brown ve arkadaşlarının çalışmasında maksiller alveol ve sert damak YHK’da boyun okkült metastaz riskininin diğer oral kavite tümörleri ile benzer olduğu gösterilmiş ve N0 boyunlara elektif boyun diseksiyonu önerilmiştir 127 . Morris ve arkadaşlarının yaptığı bir diğer çalışmada sert damak ve/veya alveolar proçeste YHK tanısı alan(139 hasta), N0 boyun olgularında elektif boyun diseksiyonu yapılmayan hastalarda boyun nüksünün görülme sıklığı %29,5 olmuştur. Bu sonuca göre sert damak ve alveolar proçes YHK tanısı alan hastalara elektif boyun diseksiyonu önerilmiştir 128. Verrüköz karsinom YHK’un daha az görülen bir varyasyonudur. Oral kavite ve larinkste daha sık görülür. Vejetan lokal büyüme eğiliminde olan bu malignitenin rejyonel ve uzak metastaz eğilimi nadirdir cerrahi sınırlar ile eksizyondur 30,129 . Tedavisi salim 130 . Çalışmamızda sert damakta verrüköz karsinom tanısı alan iki hastadan birine kitle eksizyonu (T1), diğerine inferior maksillektomi operasyonu uygulanmış (T2). Hastalara postoperatif RT ve KT uygulanmamıştır. Hastaların 28 ve 30. ay takiplerinde nüks izlenmemiştir. Sert damakta daha az görülen maligniteler sarkomlar, malign melanom, lenfoma, sebase hücreli kasrinoma ve İğsi hücreli karsinomlardır. Osteosarkomlar maksiller kemikten gelişen nadir tümörler olduğu için bu hastalıklarla ilgili prospektif çalışmalar yapılamamıştır. Panda ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 26 yıllık retrospektif taramada maksiller kemikte 12 osteosarkom vakasının sonuçları tartışılmıştır. Hastaların çoğu (9 hasta) primer kitlenin eksizyonu ve adjuvan RT ile tedavi edilmiştir. Kafa tabanı invazyonu olan ve cerrahi olarak eksize edilemeyen vakalara postoperatif palyasyon amaçlı KT uygulanmıştır. Araştırma sonucunda 51 Kaplan – Meier yöntemi ile hesaplanan 5 yıllık sağkalım sıfıra yakın olmuştur131. Çalışmamızda osteosarkom tanısı alan iki hastanın sonuçlarına ulaşılmıştır. Hastalardan birine inferior maksillektomi, diğerine total maksillektomi operasyonu uygulanmıştır. Her iki hastaya postoperatif RT uygulanmıştır. Hastalardan birinin takip bilgilerine ulaşılamadı, diğer hastanın takibinin 80. ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. Ayrıca undiferansiye pleomorfik sarkom tanısı alan, tedavi amaçlı total maksillektomi ve FBD yapılan ve postoperatif RT önerilen bir hastanın takip bilgilerine ulaşılamadı. Pleomorfik sarkom tanısı alan bir hastaya kitle eksizyonu ve RT uygulanmıştır. Takibinin 24. ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. İğsi hücreli karsinom YHK’un nadir görülen bir varyantıdır. Agresif seyreder, patolojik olarak sarkomdan differansasyonu gereklidir, bazı çalışmalarda sarkamatoid karsinom olarak ta bilinir. Oral kavitede daha çok bukkal mukozada görülür, sert damakta görülme sıklığı daha nadirdir 132 . Çalışmamızda bir hasta İğsi hücreli karsinom tanısı almış, hastaya inferior maksillektomi operasyonu yapılmış, postoperatif RT ve KT uygulanmıştır. Hasta takibinin 11 ayında lokal nüks nedeni ile kaybedilmiştir. Sebase hücreli karsinomlar tükürük bezi kaynaklı nadir görülen, agressif seyreden malign tümörlerdir. Kızıl ve arkadaşlarının Türkiye’de yaptığı demografik bir çalışmada sebase karsinom %2 sıklıkta ve parotiste görülmüş, minör tükürük bezlerinde görülmemiştir 133 . Tian ve arkadaşlarının Çinden yapılan bir çalışmasında tükürük bezi kaynaklı tümörler içerisinde sebase karsinomnın görülme sıklığı %0,22 olarak gösterilmiştir. Bunlardan yalnız bir vakada gingiva kaynaklı sebase karsinom vakası gösterilmiştir 134 . Çalışmamızda sert damak kaynaklı agressif seyreden sebase karsinom tanısı alan sadece bir hasta izlenmiştir. Hastaya sağ total ve sol subtotal maksillektomi operasyonu yapılmış, postoperatif cerrahi sınır yakınlığı nedeni ile RT ve KT düzenlenmiştir. Hasta takibinin 19. ayında akciğer metastazı nedeni ile kaybedilmiştir. Mukozal malign melanomlar nadir görülür (%1,3). Prognozu oldukça kötüdür 135 . Çalışmamızda sert damakta malign melanom (Breslow evre 3 ) 52 tanısı alan bir hasta tespit edildi. Hastaya kitle eksizyonu yapılmış. Fakat hasta kontrole gelmediği ve dosyada iletişim bilgileri olmadığı için hastanın takip bilgilerine ulaşılamadı. Lenfoma hariç, malign sert damak kitlelerinin primer tedavisi cerrahidir. Yapılan cerrahi seçimi tümör boyutuna ve lokalizasyonuna göre belirlenir. İnferior maksillektomi genelde Ohngren hattından inferiorda gelişen tümör vakalarında uygulanır. Uzak metastaz varlığı, infraorbital sınır tutulumu ve orbita invazyonu transoral inferior maksillektomi için kontrendikasyon oluşturur. Cerrahi teknikten kısaca bahsedersek; anteriorda gingivobukkal bölgeden insizyon yapılır. Mukoza periostiumla beraber yukarıda infraorbital sinire kadar eleve edilir, (bu aşamada infraorbital sinirin korunması önemlidir), elevasyona posteriorda maksiller kemik posterioru ve inferiorda pterigoid plate’e kadar devam edilir. Medialde elevasyon apertura piriformise kadar devam edilir. Mukoza elevasyonunun sınırlarına kitlenin büyüklüğüne göre karar verilir. Salim cerrahi sınırlar ile kitlenin invaze ettiği maksiller kemik eksize edilir 136 . İnferior maksillektomi sırasında posterior kısmın eksizyonu sırasında pterigoid plate osteotom yardımıyla kırılmaktadır. Bu aşamada cerrahi spesmende posterior cerrahi sınır gerçek cerrahi sınırı yansıtmayabilir. Ayrıca değerlendirilmesindeki çıkan zorlukları spesmenin göz önünde patologlar tarafından bulundurursak, cerrahi sınırlardan emin olmanın tek yolu intraoperatif donuk kesit patoloji çalışmaktır. Çalışmamızda primer hastalığın tedavisi amacı ile 16 hastaya inferior maksillektomi (Şekil 5.2 – 5.3.), bunlardan 3 hastaya inferior maksillektomi ile beraber endoskopik endonazal cerrahi, 5 hastaya total maksillektomi operasyonu, beş hastaya ise kitle eksizyonu operasyonu uygulanmıştır. Toplam 3 hastaya FBD yapılmıştır. Ameliyat edilen tüm hastalarda intraoperatif cerrahi sınırlardan donuk kesit patoloji çalışılarak sınır güvenliği kontrol edilmiş, negatif cerrahi sınırlara ulaşılıncaya kadar operasyona devam edilmiştir. 16 hastada postoperatif ana spesmenin patoloji sonucunda cerrahi sınırlarda pozitiflik izlenmiştir. Tüm hastaların yekun 53 patolojisi ile ameliyat raporunda not edilen donuk kesit patolojiler karşılaştırılmış, 10 hastada donuk kesit patoloji çalışılmayan bölgede cerrahi sınır pozitifliği görüldüğü için revizyon cerrahi uygulanmıştır. Revizyon cerrahi sırasında tekrar donuk kesit patoloji kullanılarak cerrahi sınır kontrolü yapılmıştır. Şekil 5.2. Sol sert damak kitlesinin eksizyon sınırlarının işaretlenmesi. (Patolojik tanı: Mukoepidermoid karsinom) 54 Şekil 5.3. Şekil 5.2’teki hastanın kitle eksizyonu sonrası intraoperatif görüntüsü *(beyaz ok – maksiler sinüs içerisi, siyah ok – üst alveolar proçes; AÜTF KBB kliniği) Hastanın morbiditesi hayat yüksek kalitesi bir açısından cerrahidir. Bazı total maksillektomi vakalarda sadece ameliyatı inferior maksillektomi ile hastalığın intranazal bölge invazyonunu kontrol altına almak kolay olmuyor. Çalışmamızda bu vakalardan üçüne inferior maksillektomi ile beraber endoskopik endonazal cerrahi uygulanmıştır. Kısaca bu vakalarda bahsedecek olursak; İlk vaka malign mikst tümör tanısı alan 42 yaşında kadın hasta olmuştur. Klinik ve radyolojik T3N0M0 tümörü olan hastaya inferior maksillektomi operasyonu uygulanmış, kitlenin intranazal uzantısı endoskopik yolla eksize edilmiş, cerrahi sınır güvenliği donuk kesit patoloji ile kontrol edilmiştir. Postoperatif ana spemende cerrahi sınır pozitif gelmesine karşın ameliyat raporu ile karşılaştırıldığında cerrahi sınırın negatif olduğu kanaatine varılmıştır. Hastaya postoperatif RT veya KT önerilmemiştir. Hastanın takibinin 96. ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. 55 İkinci vaka mukoepidermoid karsinom tanısı alan radyolojik olarak T2N0M0 tümörü olan erkek hastaya aynı şekilde inferior maksillektomi ve endoskopik endonazal cerrahi uygulanmıştır. Donuk kesit patolojide cerrahi sınır güvenliği sağlandığı için ve hastalık patolojik olarak low grade olarak değerlendirildiği için hastaya postoperatif RT veya KT uygulanmamıştır. Bu vakanın takibinin 30. ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. Üçüncü vakada adenoid kistik karsinom tanısı alan, radyolojik olarak T3N0M0 tümörü olan 42 yaşında kadın hastaya aynı şekilde inferior maksillektomi ve endoskopik endonazal cerrahi uygulanmıştır. Donuk kesit patolojide cerrahi sınır güvenliği sağlanmıştır. Postoperatif RT uygulanmıştır. Hastanın takibinin 14. ayında nükssüz yaşadığı bilgisine ulaşıldı. Bu vakaların ışığında fonksiyonel endoskopik cerrahi becerilerimizi de kullanarak inferior maksillektomi ve endoskopik endonazal cerrahi kombinasyonunun; cerrahi başarısı yüksek, morbiditesi düşük bir yöntem olarak seçilmiş vakalarda kullanılabilir olduğu düşüncesindeyiz. 56 Şekil 5.4. Sağ total Maksillektomi materyali. (Patolojik tanı: Andiferansiye Pleomorfik Sarkom) *(beyaz ok – maksilla ön duvarı, siyah ok – sert damak, kırmızı ok – nazal kavite lateral duvarı; AÜTF KBB kliniği) 57 Şekil 5.5. Total maksillektomi sonrası intraoperatif görüntü. (Patolojik tanı: Andiferansiye Pleomorfik Sarkom) *(Andiferansiye Pleomorfik Sarkom – AÜTF KBB kliniği) 58 Şekil 5.6. Total maksillektomi sonrası hastanın postoperatif 49.ay maksillofasial BT görüntüsü. (Patolojik tanı: Adenoid kistik karsinom) *(kırmızı ok – maksillektomi defekti; AÜTF KBB kliniği) 59 Sonuçlar Bu çalışmada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn- i Sina Hastanesi KBB kliniğinde, 2006 – 2013 yılları arasında sert damak neoplazmı nedeni ile takip ve tedavi edilen hastaların taranması hedeflenmiştir. Kayıtlarına ulaşılan, 43 olgunun dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Çalışmaya dahil edilen vakalardan 15’i benign (%35) ve 28’i (%65) malign olup, malign benign oranı 1.8/1 olarak tespit edildi. Benign vakalarda kadın/erkek oranı 2/1, malign vakalarda 1,8/1 olarak görüldü. Benign neoplazmlarde en çok görülen histoplatolojik tanı pleomorfik adenom oldu. Tüm benign vakalar cerrahi olarak tedavi edildi. Ortalama olarak 32 ay takip edilen hastalarda nüks izlenmedi. Malign neoplazmlarda en çok görülen histopatolojik tanı adenoid kistik karsinom oldu. Malign neoplamı olan 14 hastaya inferior maksillektomi, 3 hastaya inferior maksillektomi ve eş zamanlı endoskopik cerrahi yöntemi ile kitle eksizyonu, 5 hastaya total maksillektomi ve 5 hastaya kitle eksizyonu operasyonu uygulandığı görüldü. Seçilmiş vakalarda inferior maksillektomi ile endoskopik endonazal cerrahinin kombine kullanılmasının cerrahi sınır güvenliği açısından yararlı olabileceği kanaatine varıldı. Sert damak malign neoplazmı olan hastalarda İntraoperatif donuk kesit patoloji çalışılmasının cerrahi sınır güvenliğinin sağlanmasında önemli rolü olduğu görüldü. Hastaların ortalama sağkalım süreleri ‘Kaplan – Meier survival curve analysis’ yöntemi ile değerlendirildi. Verilerine ulaşılamayan ve damak malignitesi nedeni ile ölmeyen hastalar değerlendirilmeye alınmadı. Tüm hastaların ortalama izlem süresi 43,08 ay (min. 4 – max. 96 ay, median izleme süresi 35 ay, std. sapma 25,9 ay ) olarak hesaplandı ( Tablo 4.5.). Mortalite 5/24 oranında görüldü. 60 Verilerine ulaşılan hastaların ortalama sağkalım süresi 76,799 ± 7,221 ay (%95 CI: 62,647 – 90,952) olarak bulundu (Tablo 4.6.). 5.yılda kümülatif sağkalım hızı %89,9 ± %6,8 olarak bulundu (Tablo 4.7.). Hastaların hastalığa bağlı sağkalım süresi ortalama 83,068 ± 6,713 ay (%95 CI: 69,911 – 96,226 ) olarak bulundu (Tablo 4.8.). 5.yılda hastalığa bağlı kümülatif sağkalım hızı %90,4 ± %6,5 olarak bulundu (Tablo 4.9.). Hastalığa bağlı mortalite oranı 3/22 olarak bulundu. Sert damak neoplazmalarının insidansı az olduğu için yapılan çalışmalar kısıtlıdır. Bizim çalışmamızın veri bazında literatüre katkı sağlayacağını düşünüyoruz. Anahtar kelimeler: oral kavite, sert damak neoplazmları, pleomorfik adenom, minör tükürük bezi tümörleri, maksillektomi 61 ÖZET Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn- i Sina Hastanesi KBB kliniğinde, 2006 – 2013 yılları arasında sert damak neoplazilsi nedeni ile takip ve tedavi edilen, dosyaları geriye dönük olarak taranmıştır. Çalışmamızda hastaların demografik bilgileri, histopatolojik tanıları, tedavi seçenekleri ve tedavi sonrası takipleri incelendiğinde veriler dünya literatürleriyle uyumlu bulunmuştur. Seçilecek tedavi yönteminin hastaya ve tümöre göre belirlenmesi önerilmekle beraber, kliniğimizin yaklaşımı operabl hastalarda cerrahidir. Anahtar kelimeler: oral kavite, sert damak neoplazmları, pleomorfik adenom, minör tükürük bezi tümörleri; maksillektom 62 SUMMARY The Outcome of Patients Treated and Followed Because Of Hard Palate Neoplasms To Our Clinic Between 2006-2013 Retrospective results of 32 patients who has been treated and followed with a diagnosis of hard palate neoplasms in Ankara University Medical Faculty Ibn-i Sina Hospital Ear, Nose and Throat Department was considered between 2006-2013 years. In our study we invastigated demographic data of the patients, histopathological diagnosis, treatment options and post-treatment follow-up. The data were consistent with the world literature. We suggest the selection of treatment method according to the patient and tumor. In our clinic we do surgery to patients who are operable. Key Words: Oral cavity, hard palate neoplasms, pleomorfic adenoma, minör salivary gland tumors; maxillectomy 63 KAYNAKLAR: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Muharrem Gerçeker, İrfan Yorulmaz, Ural A. Ses ve konuşma.Voice and speech. K.B.B. ve Baş Boyun Cerrahisi Dergisi. 2000;8 (1):71-78. Jugessur A, Murray JC. Orofacial clefting: recent insights into a complex trait. Current opinion in genetics & development. 2005;15(3):270-278. Cochard LR. Netter's atlas of human embryology. Elsevier Health Sciences; 2012. Köybaşıoğlu A. Oral Kavite Tümörleri. In: Gerçeker M, ed. Kulak Burun Boğaz Hastalıkları ve Baş Boyun Cerrahisi. Ankara: MN MEDİKAL & NOBEL TIP KİTAPEVİ; 2014:633 - 655. Greene FL. AJCC cancer staging manual. Vol 1: Springer Science & Business Media; 2002. Başerer N. Oral Kavite Kanserleri In: Engin K, L E, eds. Baş-Boyun Kanserleri İstanbul: Nobel Matbaacılık; 2003:237 - 270. Wein RO, Weber RS. Oral Kavitenin Malign Tümörleri. In: Cummings CW, ed. Koç PDC, trans. Cummings Otolaringoloji Baş ve Boyun Cerrahisi. Vol 2. 4. baskı ed: Güneş Tıp Kitapevleri; 2007:1578 - 1590 Dardick I. Mounting evidence against current histogenetic concepts for salivary gland tumorigenesis. European journal of morphology. 1998;36:257-261. Dardick I, Burford-Mason AP. Current status of histogenetic and morphogenetic concepts of salivary gland tumorigenesis. Critical Reviews in Oral Biology & Medicine. 1993;4(5):639-677. Dardick I, Byard RW, Carnegie JA. A review of the proliferative capacity of major salivary glands and the relationship to current concepts of neoplasia in salivary glands. Oral surgery, oral medicine, oral pathology. 1990;69(1):53-67. Batsakis JG, Regezi JA. The pathology of head and neck tumors: salivary glands, part 1. Head & neck surgery. 1978;1(1):59-68. Levin RJ, Bradley MK. Neuroectodermal antigens persist in benign and malignant salivary gland tumor cultures. Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery. 1996;122(5):551-558. Spiro RH. Salivary neoplasms: Overview of a 35‐year experience with 2,807 patients. Head & neck surgery. 1986;8(3):177-184. Jansisyanont P, Blanchaert Jr R, Ord RA. Intraoral minor salivary gland neoplasm: a single institution experience of 80 cases. International journal of oral and maxillofacial surgery. 2002;31(3):257-261. Webb A, Eveson J. Pleomorphic adenomas of the major salivary glands: a study of the capsular form in relation to surgical management. Clinical Otolaryngology & Allied Sciences. 2001;26(2):134-142. Korkmaz H, Adsay N, Jacobs J, Lucas D. Lipomatous pleomorphic adenoma of parotid gland. Histopathology. 2002;40(5):487-488. Shigeishi H, Hayashi K, Takata T, Kuniyasu H, Ishikawa T, Yasui W. Pleomorphic adenoma of the parotid gland with extensive bone formation. Pathology international. 2001;51(11):883-886. Weber A, Langhanki L, Schütz A, Wittekind C, Bootz F, Tannapfel A. Alterations of the INK4a‐ARF gene locus in pleomorphic adenoma of the parotid gland. The Journal of pathology. 2002;198(3):326-334. Ohtaké S, Cheng J, Ida H, et al. Precancerous foci in pleomorphic adenoma of the salivary gland: recognition of focal carcinoma and atypical tumor cells by P53 immunohistochemistry. Journal of oral pathology & medicine. 2002;31(10):590-597. 64 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. Yih W-Y, Kratochvil FJ, Stewart JC. Intraoral minor salivary gland neoplasms: review of 213 cases. Journal of oral and maxillofacial surgery. 2005;63(6):805-810. Ward KA, Napier SS, Winter PC, Maw RD, Dinsmore WW. Detection of human papilloma virus DNA sequences in oral squamous cell papillomas by the polymerase chain reaction. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 1995;80(1):63-66. Sakakura A, Yamamoto Y, Takasaki T, Makimoto K, Nakamura M, Takahashi H. Recurrent laryngeal papillomatosis developing into laryngeal carcinoma with human papilloma virus (HPV) type 18: a case report. The Journal of Laryngology & Otology. 1996;110(01):75-77. Bouquot J, Nikai H. Lesions of the oral cavity. Diagnostic surgical pathology of the head and neck. 1st ed. Philadelphia: WB Saunders Company. 2001. Aydil U, Kızıl Y, Bakkal FK, Köybaşıoğlu A, Uslu S. Neoplasms of the hard palate. Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. 2014;72(3):619-626. Jindal JR, Campbell BH, Ward TO, Almagro US. Kaposi's sarcoma of the oral cavity in a non‐aids patient: Case report and review of the literature. Head & neck. 1995;17(1):64-68. Nance WMKaM. Classification, Clinical Features and Molecular Genetic Models. In: Olshan AF, ed. Epidemiology, Pathogenesis, and Prevention of Head and Neck Canser. New York: Springer Science + Business Media; 2010:1-2. Jameson MJ, Levine PA, Köybaşıoğlu ÇDA, Çelenk DF. Oral Kavite Tümörleri. In: Johnson BJBaJT, Korkut ÇePDN, eds. Baş ve Boyun Cerrahisi - Otolarengoloji. Vol 4: Güneş Tıp Kitapevleri; 2011:1562-1563. Falaki F, Dalirsani Z, Pakfetrat A, et al. Clinical and histopathological analysis of oral squamous cell carcinoma of young patients in Mashhad, Iran: a retrospective study and review of literatures. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2011;16(4):e473-477. Maurizi M, Cadoni G, Ottaviani F, Rabitti C, Almadori G. Verrucous squamous cell carcinoma of the larynx: diagnostic and therapeutic considerations. European archives of oto-rhino-laryngology. 1996;253(3):130-135. Koch BB, Trask DK, Hoffman HT, et al. National survey of head and neck verrucous carcinoma. Cancer. 2001;92(1):110-120. Jayaram G, Dashini M. Evaluation of fine needle aspiration cytology of salivary glands: an analysis of 141 cases. MALAYSIAN JOURNAL OF PATHOLOGY. 2001;23(2):93-100. Prott F-J, Micke O, Haverkamp U, Willich N, Schüller P, Pötter R. Results of fast neutron therapy of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Anticancer research. 1999;20(5C):3743-3749. Eibling DE, Johnson JT, McCoy Jr JP, et al. Flow cytometric evaluation of adenoid cystic carcinoma: correlation with histologic subtype and survival. The American journal of surgery. 1991;162(4):367-372. Spiro RH, Huvos AG. Stage means more than grade in adenoid cystic carcinoma. The American journal of surgery. 1992;164(6):623-628. H Spiro R. Distant metastasis in adenoid cystic carcinoma of salivary origin. The American journal of surgery. 1997;174(5):495-498. van der Wal JE, Becking AG, Snow GB, van der Waal I. Distant metastases of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands and the value of diagnostic examinations during follow‐up. Head & neck. 2002;24(8):779-783. Umeda M, Nishimatsu N, Masago H, et al. Tumor-doubling time and onset of pulmonary metastasis from adenoid cystic carcinoma of the salivary gland. Oral 65 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 1999;88(4):473-478. Vered M, Braunstein E, Buchner A. Immunohistochemical study of epidermal growth factor receptor in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin. Head & neck. 2002;24(7):632-636. Govindaraj S, Cohen M, Genden EM, Costantino PD, Urken ML. The use of acellular dermis in the prevention of Frey's syndrome. The Laryngoscope. 2001;111(11):1993-1998. Batsakis J, Luna M. Histopathologic grading of salivary gland neoplasms: I. Mucoepidermoid carcinomas. The Annals of otology, rhinology, and laryngology. 1990;99(10 Pt 1):835-838. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, Cantu G. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinicopathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Annals of surgical oncology. 2002;9(7):688-695. Peel RL, Seethala RR. Pathology of salivary gland disease. Salivary gland disorders: Springer; 2007:33-104. Nascimento AG, Amaral ALP, Prado LAF, Kligerman J, Silveira TRP. Mucoepidermoid carcinoma of salivary glands: a clinicopathologic study of 46 cases. Head & neck surgery. 1986;8(6):409-417. Auclair PL, Goode RK, Ellis GL. Mucoepidermoid carcinoma of intraoral salivary glands evaluation and application of grading criteria in 143 cases. Cancer. 1992;69(8):2021-2030. Lucarini JW, Sciubba JJ, Khettry U, Nasser I. Terminal duct carcinoma: recognition of a low-grade salivary adenocarcinoma. Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery. 1994;120(9):1010-1015. Batsakis J, Luna M. Low-grade and high-grade adenocarcinomas of the salivary duct system. The Annals of otology, rhinology, and laryngology. 1989;98(2):162-163. Evans HL, Luna MA. Polymorphous low-grade adenocarcinoma: a study of 40 cases with long-term follow up and an evaluation of the importance of papillary areas. The American journal of surgical pathology. 2000;24(10):1319-1328. Mallia RJ, Narayanan S, Madhavan J, et al. Diffuse reflection spectroscopy: an alternative to autofluorescence spectroscopy in tongue cancer detection. Applied spectroscopy. Apr 2010;64(4):409-418. Jwo SC. Removal of a self-knotted feeding jejunostomy tube in a patient with tongue base cancer. International journal of oral and maxillofacial surgery. Sep 2010;39(9):922-924. Nakashima T, Nakamura K, Shiratsuchi H, et al. [Clinical outcome of partial glossectomy or brachytherapy in early-stage tongue cancer]. Nihon Jibiinkoka Gakkai kaiho. May 2010;113(5):456-462. Lee SY, Cho NH, Choi EC, et al. Relevance of human papilloma virus (HPV) infection to carcinogenesis of oral tongue cancer. International journal of oral and maxillofacial surgery. Jul 2010;39(7):678-683. Shim SJ, Cha J, Koom WS, et al. Clinical outcomes for T1-2N0-1 oral tongue cancer patients underwent surgery with and without postoperative radiotherapy. Radiation oncology. 2010;5:43. Ching CT, Sun TP, Huang SH, et al. A preliminary study of the use of bioimpedance in the screening of squamous tongue cancer. International journal of nanomedicine. 2010;5:213-220. Zhang B, Huang HZ, Pan CB, Xu JH, Wang JG, Chen WL. Aesthetic and functional radical surgery in young patients with stage one or two tongue cancer: a 66 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. preliminary report. Journal of cranio-maxillo-facial surgery : official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. Apr 2011;39(3):209214. Prince S, Bailey B. Squamous carcinoma of the tongue: review. British journal of oral & maxillofacial surgery. 1999;37(3):164-174. Martinez-Hernandez NJ, Galbis-Caravajal JM, Figueroa-Almanzar S. [Air travel pneumothorax as a first sign of metastasis of cancer of the tongue]. Archivos de bronconeumologia. Sep 2010;46(9):494-495. Yang ZH, Chen WL, Huang HZ, Pan CB, Li JS. Quality of life of patients with tongue cancer 1 year after surgery. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Sep 2010;68(9):2164-2168. Jussawalla D, Deshpande V. Evaluation of cancer risk in tobacco chewers and smokers: an epidemiologic assessment. Cancer. 1971;28(1):244-252. Ross N, Gross E. Oral findings based on an automated multiphasic health screening program. Journal of oral medicine. 1971;26(1):21. Axéll T. A preliminary report on prevalences of oral mucosal lesions in a Swedish population. Community dentistry and oral epidemiology. 2006;3(3):143-145. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer research. 1988;48(11):3282-3287. Goldgar DE, Easton DF, Cannon-Albright LA, Skolnick MH. Systematic populationbased assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(21):1600-1608. Foulkes WD, Brunet JS, Kowalski LP, Narod SA, Franco EL. Family history of cancer is a risk factor for squamous cell carcinoma of the head and neck in Brazil: A case‐control study. International Journal of Cancer. 2006;63(6):769-773. Sturgis EM, Wei Q. Genetic susceptibility-molecular epidemiology of head and neck cancer. Current opinion in oncology. 2002;14(3):310-317. Johnson N, Warnakulasuriy S, Tavassoli M. Hereditary and environmental risk factors; clinical and laboratory risk matters for head and neck, especially oral, cancer and precancer. European journal of cancer prevention: the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). 1996;5(1):5. Langdon J, Partridge M. Expression of the tumour suppressor gene p53 in oral cancer. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1992;30(4):214-220. Evans SC, Lozano G. The Li-Fraumeni syndrome: an inherited susceptibility to cancer. Molecular medicine today. 1997;3(9):390-395. Adams V, Schmid S, Zariwala M, et al. Prevalence of human papilloma virus DNA in head and neck cancers carrying wild-type or mutant p53 tumor suppressor genes. Anticancer research. 1999;19(1A):1-6. Pearson GR. Epstein‐Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. Journal of Cellular Biochemistry. 1993;53(S17F):150-154. Henle W, Henle G, Ho H-C, et al. Antibodies to Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma, other head and neck neoplasms, and control groups. Journal of the National Cancer Institute. 1970;44(1):225-231. Chien Y-C, Chen J-Y, Liu M-Y, et al. Serologic markers of Epstein–Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma in Taiwanese men. New England Journal of Medicine. 2001;345(26):1877-1882. Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine. 2001;344(15):1125-1131. 67 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. Schwartz SM, Daling JR, Madeleine MM, et al. Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(21):1626-1636. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. Journal of the National Cancer Institute. 2000;92(9):709-720. Woods KV, Shillitoe EJ, Spitz MR, Schantz SP, Adler‐Storthz K. Analysis of human papillomavirus DNA in oral squamous cell carcinomas. Journal of oral pathology & medicine. 1993;22(3):101-108. Maden C, Beckmann AM, Thomas DB, et al. Human papillomaviruses, herpes simplex viruses, and the risk of oral cancer in men. American journal of epidemiology. 1992;135(10):1093-1102. McLaughlin JK, Gridley G, Block G, et al. Dietary factors in oral and pharyngeal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 1988;80(15):1237-1243. Gridley G, McLaughlin JK, Block G, Blot WJ, Gluch M, Fraumeni JF. Vitamin supplement use and reduced risk of oral and pharyngeal cancer. American journal of epidemiology. 1992;135(10):1083-1092. Munck K, Goldberg AN. HIV and head and neck cancer. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2002;10(2):85-90. Mannetje At, Kogevinas M, Luce D, et al. Sinonasal cancer, occupation, and tobacco smoking in European women and men. American journal of industrial medicine. 1999;36(1):101-107. Saku T, Hayashi Y, Takahara O, et al. Salivary gland tumors among atomic bomb survivors, 1950‐1987. Cancer. 2000;79(8):1465-1475. Preston-Martin S, Thomas DC, White SC, Cohen D. Prior Exposure to Medical and Dental X-rays Related to Tumors of the Parotid Gland1. Journal of the National Cancer Institute. 1988;80(12):943-949. Alvi A, Myers E, Johnson J. Cancer of the oral cavity. Cancer of the head and neck. Philadelphia: Saunders. 1996:321-360. Kannan S, Balaram P, Radhakrishna Pillai M, et al. Ultrastructural variations and assessment of malignant transformation risk in oral leukoplakia. PathologyResearch and Practice. 1993;189(10):1169-1180. Kramer I, El-Labban N, Lee K. The clinical features and risk of malignant transformation in sublingual keratosis. British dental journal. 1978;144(6):171. Frame JW. The management of oral premalignant lesions. The British journal of oral & maxillofacial surgery. 1992;30(2):71. Cawson R, Odell E. Oral Pathology and medicine. Churchill Livingstone, London. 2002. Smoker WR. The oral cavity. Head and neck imaging. 2003;2. Yousem D, Som P, Hackney D, Schwaibold F, Hendrix R. Central nodal necrosis and extracapsular neoplastic spread in cervical lymph nodes: MR imaging versus CT. Radiology. 1992;182(3):753-759. Werning JW. Oral cancer: diagnosis, management, and rehabilitation. Thieme; 2007. Travis LB. The epidemiology of second primary cancers. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006;15(11):2020-2026. Larson J, Adams G, Fattah HA. Survival statistics for multiple primaries in head and neck cancer. Otolaryngology--head and neck surgery: official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 1990;103(1):14. 68 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. Weber R, Duffey D. Head and neck cancer. Sabiston Textbook of Surgery 16th ed Townsend CM (ed). Saunders Philadelphia. 2001. Haughey BH, Gates G, Arfken C, Harvey J. Meta-analysis of second malignant tumors in head and neck cancer: the case for an endoscopic screening protocol. The Annals of otology, rhinology, and laryngology. 1992;101(2 Pt 1):105. Chung CK, Johns ME, Cantrell RW, Constable WC. Radiotherapy in the management of primary malignancies of the hard palate. The Laryngoscope. 1980;90(4):576-584. Katz TS, Mendenhall WM, Morris CG, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret DB. Malignant tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head & neck. 2002;24(9):821-829. Bailey BJ, Johnson JT, Newlands SD. Head & neck surgery--otolaryngology. Vol 1: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Critical reviews in oncology/hematology. 1995;19(3):183. Gullick W. Prevalence of aberrant expression of the epidermal growth factor receptor in human cancers. British medical bulletin. 1991;47(1):87-98. Ke LD, Adler‐Storthz K, Clayman GL, Yung AW, Chen Z. Differential expression of epidermal growth factor receptor in human head and neck cancers. Head & neck. 1998;20(4):320-327. Shin DM, Ro JY, Hong WK, Hittelman WN. Dysregulation of epidermal growth factor receptor expression in premalignant lesions during head and neck tumorigenesis. Cancer research. 1994;54(12):3153-3159. Grandis JR, Melhem MF, Barnes EL, Tweardy DJ. Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor‐α and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer. 1996;78(6):1284-1292. Modjtahedi H, Affleck K, Stubberfield C, Dean C. EGFR blockade by tyrosine kinase inhibitor or monoclonal antibody inhibits growth, directs terminal differentiation and induces apoptosis in the human squamous cell carcinoma HN5. International journal of oncology. 1998;13(2):335. Nagane M, Coufal F, Lin H, Bögler O, Cavenee WK, Huang HS. A common mutant epidermal growth factor receptor confers enhanced tumorigenicity on human glioblastoma cells by increasing proliferation and reducing apoptosis. Cancer research. 1996;56(21):5079-5086. Perrotte P, Matsumoto T, Inoue K, et al. Anti-epidermal growth factor receptor antibody C225 inhibits angiogenesis in human transitional cell carcinoma growing orthotopically in nude mice. Clinical Cancer Research. 1999;5(2):257-264. Huang S-M, Bock JM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer research. 1999;59(8):1935-1940. Sartor CI. Biological modifiers as potential radiosensitizers: targeting the epidermal growth factor receptor family. Paper presented at: Seminars in oncology2000. He Y, Zeng Q, Drenning SD, et al. Inhibition of human squamous cell carcinoma growth in vivo by epidermal growth factor receptor antisense RNA transcribed from the U6 promoter. Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(14):1080-1087. Kim ES, Khuri FR, Herbst RS. Epidermal growth factor receptor biology (IMC-C225). Current opinion in oncology. 2001;13(6):506-513. 69 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. Fischer-Colbrie J, Witt A, Heinzl H, et al. EGFR and steroid receptors in ovarian carcinoma: comparison with prognostic parameters and outcome of patients. Anticancer research. 1997;17(1B):613-619. Millauer B, Longhi MP, Plate KH, et al. Dominant-negative inhibition of Flk-1 suppresses the growth of many tumor types in vivo. Cancer research. 1996;56(7):1615-1620. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-smallcell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2004;22(11):2184-2191. Basser R, Hurwitz H, Barge A, et al. Phase I pharmacokinetic and biological study of the angiogenesis inhibitor, ZD6474, in patients with solid tumors. Paper presented at: Proc Am Soc Clin Oncol2001. Boyle JO, Hakim J, Koch W, et al. The incidence of p53 mutations increases with progression of head and neck cancer. Cancer research. 1993;53(19):4477-4480. Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, et al. Association between cigarette smoking and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine. 1995;332(11):712-717. Moasser MM, Sepp-Lorenzino L, Kohl NE, et al. Farnesyl transferase inhibitors cause enhanced mitotic sensitivity to taxol and epothilones. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(4):1369-1374. Endo S, Zeng Q, Burke N, et al. TGF-alpha antisense gene therapy inhibits head and neck squamous cell carcinoma growth in vivo. Gene therapy. 2000;7(22):1906. Recchia F, Lalli A, Lombardo M, et al. Ifosfamide, cisplatin, and 13‐Cis retinoic acid for patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer. 2001;92(4):814-821. ÖZTÜRK K, YAMAN H, TOY H, ARBAĞ H, KÖROĞLU D, ÖZER B. SERT DAMAK PLEOMORFİK ADENOMU. Seifert G. Histopathology of malignant salivary gland tumours. European Journal of Cancer Part B: Oral Oncology. 1992;28(1):49-56. Sedassari BT, da Silva Lascane NA, Tobouti PL, Pigatti FM, Franco MI, de Sousa SC. Carcinoma Ex Pleomorphic Adenoma of the Palate Composed of Invasive Micropapillary Salivary Duct Carcinoma and Adenoid Cystic Carcinoma Components: An Unusual Case With Immunohistochemical Approach. Medicine. 2014;93(27):e146. Kim H-S, Lee WM, Choi SM. Myoepitheliomas of the soft palate: helical CT findings in two patients. Korean Journal of Radiology. 2007;8(6):552-555. Sethi D, Ahluvalia C, Khatri A, Khetarpal S. Palatal plasmacytoid myoepithelioma. Advanced biomedical research. 2012;1. Nascimento AG, Amaral ALP, Prado LAF, Kligerman J, Silveira TRP. Adenoid cystic carcinoma of salivary glands. A study of 61 cases with clinicopathologic correlation. Cancer. 1986;57(2):312-319. Adelstein DJ, Koyfman SA, El-Naggar AK, Hanna EY. Biology and management of salivary gland cancers. Paper presented at: Seminars in radiation oncology2012. Montes DM, Carlson ER, Fernandes R, et al. Oral maxillary squamous carcinoma: An indication for neck dissection in the clinically negative neck. Head & neck. 2011;33(11):1581-1585. Brown JS, Bekiroglu F, Shaw RJ, Woolgar JA, Rogers SN. Management of the neck and regional recurrence in squamous cell carcinoma of the maxillary alveolus and 70 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. hard palate compared with other sites in the oral cavity. Head & neck. 2013;35(2):265-269. Morris LG, Patel SG, Shah JP, Ganly I. High rates of regional failure in squamous cell carcinoma of the hard palate and maxillary alveolus. Head & neck. 2011;33(6):824830. Oliveira DT, de Moraes RV, Fiamengui Filho JF, Neto JF, Landman G, Kowalski LP. Oral verrucous carcinoma: a retrospective study in São Paulo Region, Brazil. Clinical oral investigations. 2006;10(3):205-209. Kang C-J, Chang JT-C, Chen T-M, Chen I-H, Liao C-T. Surgical treatment of oral verrucous carcinoma. choice. 2003;1:2. Panda N, Jain A, Reddy CEE. Osteosarcoma and chondrosarcoma of the maxilla. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2003;41(5):329-333. Sarma A, Das R, Sharma J, Kataki A. Spindle cell carcinoma of the head and neck: A clinicopathological and immunohistochemical study of 40 Cases. 2012. Kızıl Y, Aydil U, Ekinci Ö, et al. Salivary gland tumors in Turkey: demographic features and histopathological distribution of 510 patients. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery. 2013;65(1):112-120. Tian Z, Li L, Wang L, Hu Y, Li J. Salivary gland neoplasms in oral and maxillofacial regions: a 23-year retrospective study of 6982 cases in an eastern Chinese population. International journal of oral and maxillofacial surgery. 2010;39(3):235242. Kerr EH, Hameed O, Lewis JS, Bartolucci AA, Wang D, Said-Al-Naief N. Head and Neck Mucosal Malignant Melanoma Clinicopathologic Correlation With Contemporary Review of Prognostic Indicators. International journal of surgical pathology. 2012;20(1):37-46. Donald PJ. Transoral İnferior Maxillectomy. In: Ferris RL, ed. Master Techniques in Otolaryngology - Head and Neck Surgery. Vol 12014:53 - 63. 71
