Agresif Fibromatosis Kemoterapi Dr. Alp Özkan Desmoid Tümörler I • • • • “Desmos”—yunança ‘tendonbenzeri’ Mac Farlane 1832, Gardner 1951 ilk tanımlar. Nadir yumuşak doku neoplazmları Derin muskuloaponörotik veya fasyal yapılardan köken alırlar. • Karın duvarı en sık yerleşim yeridir. • Ekstraabdominal toraks, pelvik ve omuz kuşağından köken alır. Desmoid Tümörler II • Histolojik olarak yanıltıcı olarak benign karakterde fakat klinik olarak saldırgan olabilirler.Lokal invazyon, komşu dokulara invazyon, lokal nüks şeklinde. • Üreme çağındaki genç fertil hastalarda tümör büyümesi 2-4 kat daha hızlı olmaktadır. • Büyüme direkt olarak endojen östrojen ile ilgilidir. Epidemiyoloji • • • • • • • Tüm tümörlerin : 0.03% Prevalans kolon tümörlü hastalarla birliktelik Kanser/ailevi poliposis koli: 13% Insidans: 2.4 to 4.3/1,000,000 Doğum sonrası kadınlarda en sık Kadınlarda daha sık. Pediatri: cinsler arası eşit dağılım gösteriyor. Patoloji WHO Classification Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors • Benign • Intermediate (locally aggressive) • Intermediate (rarely metastasizing) • Malignant Patoloji • Desmoid tümör • Agresif Fibromatozis • Muskuloaponörotik fibromatozis • Juvenil fibromatozis Eş anlamlı Desmoid Tip Fibromatosis Sporadik FAP ilişkili Ailevi Gardner Sendromu • Intestinal poliposis • Osteom • Epidermal inklüsion kisti • Lipom • Fibrom • Desmoid fibromatosis • Adenomatöz polipzis koli (APC) gen mutasyonu WHO Classification Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors • Benign – Nuchal- tip fibroma – Gardner fibroma • Intermediate (lokal agresif) – Desmoid- type fibromatosis • Intermediate (nadir metastaz) • Malign Desmoid Tip Fibromatosis Sporadik Nuchal Tip Fibroma FAP ilişkili Ailevi Gardner Fibroma Patofizyoloji I • Muskuloaponörotik doku kökenli • Makroskobik iyi sınırlı fakat mikroskobik invasiv • Bağdokusunun büyüme düzenlenmesindeki defekt olası neden. • Germline mutasyon adenomatous polyposis coli (APC) Gene → β-catenin protein düzeyini arttırıyor. • Histolojik: İyi diferansiye fibroblastlar değişken kollajenle birlikte Patofizyoloji II • Genetik faktörler • Gardner sendromu • %1-2 otozomal dominant geçiş Patofizyoloji III Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi I Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi II Patofizyoloji IV • • • • Travma %25 vaka da travma öyküsü ? Cerrahi rezeksiyon lezyonu uyarıyor? Çoklu rezeksiyonlar rekürens şansını arttırmıyor (Faulkner 1995). Patofizyoloji V • Hormonal Etkiler I. Hamile kadınlarda insidans yüksek II. Pubertede insidans artıyor. III. Östrojen etkisi altında proliferasyon. IV. Desmoid tümörlerde östrojen reseptör varlığı. Tanı ve Değerlendirme • Lab: Normal • Görüntüleme: I. BT II. MR • Tanı için cerrahi/Biyopsi Semptomlar • Tümör : %78 • Ağrı : %33 • Eklem Motilitesi: %11 (Skapek et al JCO 2007) Desmoid Tümörlü Bir Çocuğu Niye Tedavi Edelim? • Ağrı • Deformite • Fonksiyon kaybı • Hayati organ tutulumu nedeniyle ölüm Tedavi Seçenekleri I Önce Zarar Verme! Tedavi Seçenekleri I Desmoid Tümör • Yavaş büyüyor • Uzun süreli sağkalım (dokunmasak ta!) • Nadiren ölümcül • Non-metastatik Nasıl tedavi ‘Bekle ve Gör’ Birinci Seçenek • Cerrahi Problem: Nüks İkinci Seçenek • Radyoterapi Problem: Etkinliğin olmaması,uzun süreli yan etki • Kemoterapi Sitotoksik Non-sitotoksik Sistemik -Hormonal -Antienflamatuvar Lokal POG 9650 Tedavi Algoritması Tedavi I • Cerrahi • Cerrahi sınır Negativ → %5-50 nüks Pozitiv → %60-90 nüks ??? Tedavi II Radyasyon • Erişkin vs pediatrik • Cerrahi sonrası: Hastalık kontrolü % 77-90 erişkin hastalarda (Suit,1990) • Doz >50 Gy lokal kontrol %60-80 Tedavi-Radyoterapi Merchant ve ark., 2000 13 hasta SJCRH (1962-1998) Ballo ve ark MD.Anderson 1998 75 hasta (%77 lokal kontrol) Biyolojik Farklılık ??? Agresif Fibromatozisli Çocuklarda Kemoterapi Kullanımı Çok az seri çalışma var. Sitotoksik ve non-sitotoksik rejimler Kemoterapi Seçenekleri I ‘Sarcoma-like’ tedavi seçenekleri (VAC) ‘Low dose’ kemoterapi (MTX+VBL) ‘Selective’ kemoterapi COX-2 inhibitörleri (sulindac, diflofenac) Östrojen inhibisyonu (tamoxifen) Alternatif yaklaşımlar Kemoterapi I Sarkom yaklaşımı (sarkom bazlı tedavi ) • Vinkristin • Aktinomycin D • Siklofosfamid • DTIC Sorun • Yüksek toksisite • Myelosupresyon, hemorajik sistit • Geç yan etkiler: sterilite, ikincil kanser Sarkom Yaklaşımı Raney ve ark. 1987 9 hasta 6 hasta VAC+ RT • 4 CR, 1PR, 1 yanıtsız 3 hasta VAC • 2CR, 1PR % 66 CR Sarkom Yaklaşımı Hamilton ve ark. 1996 DTIC + Doxorubicin • 9 hasta • 2 CR, 4 PR, 1 MR, 2 SD % 25 Düşük Doz Kemoterapi Azzarelli ve ark., 2001 • Erişkin • 30 hasta • Metotreksat + Vinblastin (hafta da bir) Bir yıl süre ile kullanılıyor. • Stabil hastalık : %60 Düşük Doz Kemoterapi Skapek ve ark. 2007 Düşük Doz Kemoterapi Skapek ve ark. 2007 Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi I Hedefe Yönelik Tedavi I Hedefe Yönelik Tedavi I • • • • • • Lackner, et al., JPHO, 2004 Seçim 1: tamoxifen, diclofenac (COX inhibitor) Seçim 2: vinblastine, methotrexate Agresif ve tehlikeli lokalizasyon 6 Hasta 3 unresectable, 3 resectable fakat pozitif cerrahi sınır • Sonuç: (%30 hastalıksız )ilk seçenek MTX+VBL sonra Tamox+COX Hedefe Yönelik Tedavi II • • • • • COG Phase II Study (ARST0321) Sulindac+Tamoxifen 0-18 yaş 3 ay kullanıyor , yanıta göre 1 yıl. Sonuçları açıklanmadı (Nisan 2010 son data alımı). Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi II Sirolimus • • • • • Pressey ve ark. PB&C 2010 vaka takdimi 7 yaş agresif fibromatozis 6 ay mTOR inh.kullanıyor. Stabil hastalık Hedefe Yönelik Tedavi III Hedefe Yönelik Tedavi III Kemoterapi-Özet “Sarkom-yaklaşım” tedavi • VAC Çok Toksik “Düşük Doz Kemoterapi” • MTX + VBL %30 yanıt “Seçici Tedavi” • Tamoxifen + Sulindac • Sirolimus • İmatinib Anekdotal vaka Retrospektif Analiz -2013 EFS : %34 vs %21 P=.09 Retrospektif Analiz -2011 Alternatif Tedaviler • Hipertermoradyoterapi Oohata ve ark. Am J Gastroenterol 1997; 92:156-8. • Asetik Asid Clark ve ark. J Vasc Interv Radol 2003; 14:629-33. • Radyofrekans Ablation • Hidroksiüre • D-Vitamini Yıldız F ve ark. Jpn J Clin Onc. 2004; 34: 472-74. Alternatif Tedaviler Ülkemizden İlgili Yayınlar Yazar Atahan L Turken A Kotiloglu E Ekinci S Koyluoglu G Karacal N Caglar K Ozger H Eren S Yazici N Kurum Dergi Yıl Hacettepe Uni Br J Radiol 1989 Hacettepe Uni J Pediatr Surg 1995 Hacettepe Uni Turk J Pediatr 1996 Hacettepe Uni J Pediatr Surg 2004 Cumhuriyet Uni J Pediatr Surg 2004 KTU J Cutan Pathol 2005 Burhan N. Has/KKTC Turk J Pediatr 2006 İstanbul Üniversitesi Acta Orthop Traumatol Turc 2007 Ataturk Uni Eur J Pediatr Surg 2007 Hacettepe Uni Pediatr Neurosurg 2008