Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder

Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye
Sekonder Gelişen Maliniteler
Sema ANAK *, Deniz TUĞCU **
Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler
Malignities Developing Secondary to Treatment in Childhood Cancers
Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisindeki ilerlemeler ve sağkalımın artması, geç yan etkiler ve
sekonder malinitelerin görülmesine neden olmuştur. Çocukluk çağındaki sekonder malinitelerin
özellikleri incelenerek “geç yan etkileri önleme
programları”nın geliştirilmesi önerilmiştir.
Advances in pediatric cancer treatment and increased survival in childhood cancers increased late
complications and seconder malignincies. Following the investigation of the childhood secondary
tumors, preventive measures for the development
of secondary malignancies are programmed.
Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, sekonder
malinite, koruyucu önlemler
Keywords: Childhood, seconder malignancies,
preventive measures
Giriş
Çocukluk çağı kanserlerinde kemoterapiye yanıtın artması, çok ilaçlı kombine kemoterapi
rejimlerinin, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin geliştirilmesi, cerrahi ve anestezi tekniklerinde ilerlemeler, destek tedavilerin (kan ürünleri, geniş spektrumlu antibiyotikler, antifungaller) yaygın ve zamanında kullanımı ile sağkalımda büyük ilerlemeler elde edilmiştir ve
uzun süreli sağkalım % 75 lere kadar yükselmiştir. 2010 yılında her 450 erişkinden birinin,
çocukluk çağı döneminde kanser tedavisi görmüş olacağı düşünülmektedir.
Sekonder Maliniteler:
Primer malinitesi nedeniyle tedavi olup, remisyonu sağlandıktan sonra hayatta kalan hastalarda sekonder malinite riski normal populasyondan 10 kat fazladır ve sağkalım arttıkça bu
oran solid tümörlerde daha da belirgin olmak üzere artmaktadır (Grafik 1) (1,2).
250
200
150
100
50
0
Tüm neoplaziler
1985
Solid tümörler
1994
AML/NHL
2000
Grafik 1. Yıllara göre sekonder malinitelerin dağılımı (1).
* İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Prof. Dr.
** İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Dr.
20
Diğer Geç Yan Etkiler:
Sekonder malinitelerin yanında lineer büyüme bozuklukları, intellektüel fonksiyonlarda
sorunlar, seksüel matürasyon yetersizliği gibi büyüme ve gelişme ile ilgili problemler, fertilite sorunları gibi endokrin problemler, kardiyak, pulmoner, renal, gastrointestinal sistem
problemleri, psikososyal problemler de kanserden sağ kalanların önemli sorunlarındandır.
Çocukluk Çağı Kanser Sağkalım Çalışma Grubu, beş yıl yaşayanlarda sekonder malignite
riskini 314/13000 olarak bildirmiştir. 20 yıllık izlemde ise sekonder kanser gelişimi oranı
% 3.2 ve % 5.2 olarak bildirilmiştir (3,4). Yine bu hastalarda ölüm nedeni % 67 hastada primer hastalığın tekrarı iken, %21 hastada tedavi ile ilgili nedenler rol oynamaktadır. Sekonder maliniteler ise, % 12.7 oranında ölüm nedeni olmaktadır (5,6).
Sekonder Malinite Gelişiminde Risk Faktörleri:
Sekonder malinitede risk faktörleri genetik retinoblastom, nörofibromatozis, Li-Fraumeni
Sendromu gibi genetik nedenler yanında radyasyon tedavisi (RT) ve kemoterapi (KT) gibi
tedaviler ile ilgili sorunlardır.
• Genetik nedenler-sekonder malinite
Kalıtsal kanser sendromları ile ilgili genler Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Kalıtsal kanser sendromları ve ilgili maliniteler (7).
Sendrom
Genetik retinoblastom
Nörofibromatosis tip I
Nörofibromatosis tip 2
Li-freumeni
Familyal adenomatöz poliposis
Gardner
Turcot
Herditer nonpoliposis kolorektal Ca
Familyal meme Ca 1
Familyal meme Ca 2
MEN tip 1
MEN tip 2a
MEN tip 2b
Nevoid bazal hücreli Ca (Gorlin)
Beckwith-Wideman
Von Hippel Lindau
Tuberoskleroz
Primer tümör
Retinoblastom
Nörofibrom
Vestibüler schwannom
Sarkom, meme Ca
Kolorektal Ca
Kolorektal Ca
Kolorektal Ca
Kolorektal Ca
Meme Ca
Meme Ca
Pankreas Ca
Tiroid medüller Ca
Tiroid medüller Ca
Bazal hücreli Ca
Wilms tm
Renal hücreli Ca
Renal Ca
Sekonder tümör
Gen
Sarkom, pinealoblastonia, melanom
RB1
Nörofibrosarkom, AML, JMML, gliom
NF1
Meningiom, astrositom, epandimom
NF2
Adrenokortikal, beyin tm, lösemi
p53
GI Ca, hepatoblastom, tiroid, desmoid tm
APC
Hepatoblastom
APC
Medulloblastom
APC
Endometrium, over, gastrik, pankreatik Ca MSH2/MLHI
Over Ca
BRCA1
Pankreas, over Ca
BRCA2
Paratiroid, tiroid, pituiter Ca
MEN 1
Paratiroid, pankreas, feokromositoma
RET
Adrenokortikal, ganglion, feokromositoma
RET
Medulloblastom
PTCH
Hepatoblastom, adrenokortikal Ca
?
Beyin tm, feokromositom
VHL
Beyin tm
TSC2
• Retinoblastom ve sekonder malinite:
Retinoblastom genetik kanserler için prototip olarak kabul edilmektedir. 1985 yılında Geç
Yan Etki Çalışma Grubu retinoblastomu sekonder malinite gelişen en yaygın primer tümör
olarak bildirmişlerdir. RB 1 geni 1986 yılında klonlanmıştır ve otozomal dominint geçişli
olup, % 90’dan fazla penetrasyon göstermektedir. Genetik formdaki retinoblastomda germinal mutasyon önemlidir ve özellikle genetik retinoblastom tanısı alıp tedavi sonrası yaşayanlarda sekonder malinite riski yüksektir. Bilateral hastalığı olanların tamamı, unilateral
21
hastalığı olanların %10 u genetik kökenlidir. En sık görülen sekonder maliniteler kemik ve
yumuşak doku sarkomları olup, hipofiz tümörleri ve malin melanoma da rastlanılmaktadır.
Tedavide radyoterapi gören olgularda risk artmaktadır.
Bilateral retinoblastomla birlikte pineal neoplazinin birlikte olması trilateral retinoblastom
adını alır. Bazı araştırmacılar radyoterapiye sekonder olduğunu düşünürken, bazı yayınlarda RT yokluğunda da olabileceği belirtilmektedir (8). Bilateral retinoblastomda kemoterapiyi etkin olarak kullanıp, radyoterapiye olan gereksinim ve uzun süreli yan etkilerin
azaltılması amaçlanmaktadır (9).
• Bilateral hastalığı olanlara
• Aile öyküsü olanlara
• Unilateral hastalığı olup, aile öyküsü olmayanlara (Yeni mutasyonlar olabileceğinden) genetik danışma önerilmektedir.
• Nörofibromatosis ve sekonder malinite
Nörofibromatosis tip 1 otozomal dominant geçişli hastalık olup, büyümekte ve gelişmekte
olan nöral dokuyu etkiler. Sorumlu gen 17q11.2 kromozom üzerinde lokalizedir ve nörofibromatosis sekonder malinitelere genetik predispozisyon yaratan 2. önemli hastalık olarak
kabul edilmektedir. Primer tümörün tedavisinde radyoterapi kullanılması riski arttırmaktadır. Optik gliom, astrositom, epandimom, spinal kord tm, miyelodisplastik sendrom, juvenil
kronik miyeloid lösemi, nörofibrosarkom, rabdomiyosarkom, hepatoselüler karsinom, feokromositoma gibi tümörlere rastlanılmaktadır.
• Li-Fraumeni Sendromu ve sekonder malinite:
Ailesel olarak bazı tümörlerin insidansında artışla karakterize bir sendromdur. Spesifik
tümörler ve p53 mutasyonu önemlidir. Meme, beyin tümörü, melanom, osteosarkom, pankreas karsinomu, lösemi, akciğer, mesane, kolon ve adrenokortikal karsinomu gibi tümörler
görülmektedir.
Sekonder maliniteye neden olan diğer predispozan nedenler ise Tuberoskleroz, Kseroderma Pigmentosum, Nevoid Bazal Hücreli Karsinom Sendromları, Poliposis Coli, Herediter
Non-Poliposis Coli, Gardner Sendromu, Bloom sendromu, Ataksi-Telanjiektazi, Fanconi
Sendromudur.
Radyoterapi-Sekonder Malinite
Radyoterapiyi izleyen sekonder tümörlerin % 80-90’ı, radyasyon alanında ve 10 yıldan daha
sonra gelişmektedir. Radyasyon-karsinogenezle ilgili ilk bildiriler, radyasyonla uğraşan kişilerin el ve üst ekstremitelerinde gelişen deri kanseri ile ilgilidir. Daha sonraki bilgiler
de atom bombası ve tinea kapitis için uygulanan scalp radyasyonu ile ilgili görünmektedir
(10,11,12).
22
Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler Tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 2. Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler (10,13,14,15).
Meme karsinomu
Adolesanlarda, >30 Gy dozunda
Hodgkin Lenfoma tedavisi görenlerde
Kemik ve yumuşak doku sarkomları
Adolesanlarda, >40 Gy dozunda
Ewing Sarkom tedavisi görenlerde
Tiroid adenom ve karsinomu
Küçük çocuklarda
Bazal hücreli karsinom
Beyin tümörü
Radyoterapi-Meme kanseri
Meme kanseri pediatrik kanser sağkalanları arasında ve kadınlar arasında en sık görülen
solid tümördür. Risk sadece Hodgkin Lenfoma olmayıp, hormonal stimulasyon ve genetik
predispozisyon da önemlidir. Sekonder malin neoplazilerin % 65’i Hodgkin Lenfoma nedeniyle tedavi gören kız çocuklarında görülmektedir. Latent dönem 11-17 yıl olup, kumulatif
insidens 40 yaşında % 14, 45 yaşında % 20 olarak bildirilmektedir (3).
Riskin 25 yıldan sonra da devam ettiği, ancak 30 yaşından önce Hodgkin Lenfoma tanısı
alan kız çocuklarının % 40’ının bu riski bilmediği, radyasyondan sonraki 8. yıldan itibaren veya 25 yaşından sonra her yıl, yılda bir kez mamografi önerildiği, puberteden itibaren
ayda bir meme muayenesi, yılda bir klinik muayene yapılması gerektiği unutulmamalıdır
(16,17).
Radyoterapi- Kemik ve Yumuşak Doku Sarkomları
Ewing Sarkomu nedeniyle tedavi görüp yaşayan hastalarda 20 yıl içinde sekonder kemik
tümörü gelişme riski % 7-22’dir. Radyasyon özellikle ≥60 Gy dozlarında primer predispozan faktör olarak rol oynamaktadır. ≥80 Gy dozunda ise hücre ölümüne neden olduğundan
malin transformasyon potansiyeli taşımadığı bilinmektedir. Alkile edici ajanlar özellikle
Siklofosfamidin radyoterapi ile birlikte kullanımı sekonder kemik tümörü gelişme riskini
arttırmakta ve interval dönemini azaltmaktadır (18,19,20). Radyasyonun indüklediği osteosarkomlar ileri evreli, lokal invaziv ve kötü prognozlu tümörlerdir. 6 yaşında kanser tanısı
almış primer tanıları Ewing Sarkomu, rabdomyosarkom, retinoblastom, Hodgkin Lenfoma,
beyin tümörü ve Wilms tümörü olan 109 hasta, 18 ay (1-172 ay) incelendiğinde, ortalama
radyasyon dozu 47 Gy, ortalama sekonder malinite gelişme zamanı: 100 ay (36-636 ay) olarak bulunmuştur. Survinin yalnız kemoterapi alanlarda % 17.3, cerrahi yapılanlarda % 50.3,
cerrahi ve kemoterapi birlikte uygulananlarda % 68.3 olduğu görülmüştür.
Radyoterapi-Tiroid kanseri
Radyoterapi sonrası gelişen tiroid kanserleri nadiren fatal olup, papiller foliküler karsinomdan fatal anaplastik karsinoma kadar değişen histopatolojik prezentasyonda olabilirler. Papiller karsinom % 75-90 oranında görülmektedir. 10 yaş altı çocuklar en riskli gruptur. Bu
23
da yaşla ilgili tiroid hücre proliferasyon değişiklikleri ile açıklanabilinir. Radyasyonun artan
dozuyla sıklık artar, 30Gyden sonra insidens sabitleşir. Bu da yüksek doz radyasyonun hücre
proliferasyonunu önleme etkisiyle ilgilidir. Primer tiroid karsinomu ile sekonder malinite olarak gelişen tiroid karsinomunun tedavi yanıtları benzer olarak bildirilmektedir (21,22).
Radyoterapi-Deri kanseri
Radyoteapi sonrası non melanom deri kanserleri daha sık (Bazal hücreli karsinom) olmakla
birlikte malin melanoma da rastlanabilmektedir. Şüpheli lezyonlardan erken tanı önemlidir.
Radyoterapi-Beyin Tümörü
Akut Lenfoid Lösemili (ALL) hastalarda radyasyon tedavisini izleyen dönem içinde beyin
tümörü gelişimi birçok çalışma grubu tarafından bildirilmiştir (23,24). Relling ve arkadaşları 1999 yılında antimetabolit tedavi ile bu tümörler arasındaki ilişkiyi bildirmişlerdir. Sekiz
yıllık izlemde radyoterapi ile birlikte daha yoğun antimetabolit tedavi (merkaptopurin 75
mg/m2/gün) alan hastalarda sekonder malinite olarak beyin tümörü gelişme oranını % 12.3
bulmuşlardır. Tiopurinmetil transferaz eksikliği olan hastalarda bu oranın daha fazla olduğu saptanmıştır (25,26). BFM ALL tedavi sonuçları incelendiğinde, sekonder malinite olarak
MSS tümörü gelişme oranı, lösemi nedeniyle kraniyel radyoterapi alan grupta 19 kat daha
fazla bulunmuştur. % 70’in üzerinde şifa olanağının olduğu çocukluk çağı ALL’li hasta grubundan % 50’sinin daha az tedaviyle de iyileşebileceği bildirilmektedir (27).
Kemoterapi-Sekonder Malinite
Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar Tablo 3’te gösterilmiştir.
Tablo 3. Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar (28).
Alkilleyici Ajanlar
• Azotlu Hardallar
Siklofosfamid, Mekloretamin, Klorambusil, Melfalan, İfosfamid
• Nitrozüreler
Streptozosin, Karmustin, Lomustin, Semustin
• Triazen ve Hidrazin türevleri
Dakarbazin, Prokarbazin
• Etileniminler ve metilaminler
Aziridin (Tiotepa, tiofosfamid),Altretamin (Heksametilmelamin)
• Alkil sulfonatlar
Busulfanlar
Epipodofilotoksinler
• Etoposid
• Podofilotoksin
• Teniposid
Alkilleyici ajanlar: Miyeloid Lösemi ve miyelodisplastik sendrom gelişiminde önemlidir,
kromozom 5 ve 7 anomalilerinde sıklık artmaktadır. Latent dönem: 5-7 yıl olup doza bağımlıdır (28). MOPP kemoterapisinden 7 yıl sonra sekonder lösemi oranı % 3-5, 10. yılda % 8
olarak bulunmuştur. Mekloretamin ve prokarbazin en lökomojen kemoterapotiklerdir
24
Epipodofilotoksinler: Monositik Lösemi gelişimi önemlidir. Kromozom 11q23 anomalisinde sıklık artmaktadır. Doz bağımlıdır ve latent dönem kısadır (28,29).
Kemik İliği Nakli-Sekonder Maliniteler
Yaşayanlar arttıkça kemik iliği nakli sonrası maliniteler de artmaktadır. Kumulatif insidans % 6.9 olarak bulunmuştur. Yine Ebstein Barr virus infeksiyonu, radyasyon ve yüksek
doz kemoterapi, genetik faktörler de sekonder malinite gelişimi için ek risk faktörleridir
(30,31,32).
Kemik iliği naklinden sonra gelişen sekonder maliniteler 3 grupta toplanabilir.
• Solid tümörler
• Hematolojik maliniteler
• Lenfoproliferatif hastalık
Kemik İliği Nakli-Sekonder Solid Tümör
10 yaşından önce kök hücre nakli yapılan çocuklarda risk en yüksektir. 10 yaşından önce
ALL tedavisi görüp, kök hücre nakli yapılanlarda, 15 yıl sonra sekonder malinite gelişme
oranı % 11 olarak bulunmuştur. % 2.2-6.7 arasında değişen farklı oran bildirimleri de vardır
(30,31,32). En fazla görülen solid tümör malin melanomdur .
Kemik İliği Nakli-Sekonder Hematolojik Malinite
Hazırlama rejimi çok önemlidir. En fazla görülen transplantasyon sonrası malinite MDS/
AML’dir. İnsidens % 3-19.8 arasında değişmektedir. Hazırlama rejimlerinde Etoposid kullanımı riski arttırmaktadır (32).
Kemik İliği Nakli-Lenfoproliferatif Hastalık
Daha nadir görülmekle birlikte hızla ilerlemesi ve sıklıkla fatal olması önemlidir. İnsidens
% 1-% 1.6 arasında değişmektedir. Uzamış nötropeni ile oluşan immun supresyon ve nakilden sonra EBV proliferasyonu risk faktörleridir. Akraba olmayan ve tam uyumlu olmayan
donör kullanımı, donörde T hücre deplesyonu, profilaksi ve tedavi amaçlı antitimosit globulin veya monoklonal anti-T hücre antikorları kullanımı diğer risk faktörleri arasındadır
(31,33,34).
Tablo 4. Geç yan etkileri önleme programları (1).
•
•
•
•
•
ALL, Wilms tümör, Hodgkin Hastalığı, NHL, MSS tümörlerinde radyoterapiyi azaltma veya kaldırma
Hodgkin Hastalığının tedavisinde Mekloretamin yerine Siklofosfamid kullanımı
İzlem programlarının geliştirilmesi, kanser tedavisi gören kişilerin risk faktörlerinden özellikle korunması
Risk gruplarının belirlenerek en az toksik tedavinin uygulanması
Hastalara kanser tedavisinin uzun süreli yan etkileri konusunda bilgi verilmesi
25
Bu bilgilerin ışığında çocukluk çağı kanser sağkalanlarında geç yan etkileri önleme programları geliştirilmelidir. Bu önlemler tablo 4’de özetlenmiştir.
Çocukluk çağı kanser tedavisinden sonra yaşayan kişilerin iyi bir eğitime gereksinimlerinin olduğu, hayatın ileri dönemlerinde kendilerini bekleyen problemleri bilmeleri gereği
vurgulanmalıdır. Ancak erişkin yaşa gelmiş bu hasta grubu için eğitimi verecek olan ekibin
hangi ekip olacağı, bu ekibin konu hakkında bilgisi ve eğitimi, erişkin odaklı merkezlere
geçiş gerekliliği çocukluk çağı kanser hastalarının izleminde çözülmesi gerekli sorun olarak devam etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Maedows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clinical care. J Clin Oncology 2006; 10; 24(32):5160-5.
2. Maedows AT, Baum E, Fossati-Bellani G. Second malignant neoplasms in children: an update from the late
effects study group. J Clin Oncol 1985; 3:532-8.
3. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer :
childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Ins 2001; 93:618-29.
4. Friedmen DJ, Whitton JA, Yasui Y ve ark. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer: an update from the childhood cancer study. paper presented at the ASCO, New Orleans, Loisiana, 2004.
5. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ve ark. Late mortality experience in five year survivors of childhood and adolescent cancer, the childhood cancer: the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2001; 19:3163-72.
6. Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F ve ark. Second malignant neoplasms in children: an update from the
late effect study group. J Clin Oncology 1985; 3:532-8.
7. Bhatia S, Yasui Y, Leslie L ve ark. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of
childhood Hodgkin’s disease: report from the late effects study group. J Clin Oncology 2003; 21:4386-94.
8. Kivela T. Trilateral Retinoblastoma: A meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic ıntracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999; 17:1829-37.
9. Friedman DL, Himelstein B, Shields CL. Chemoreduction and local ophtalmic therapy for intraoculer retinoblastoma. J Clin Oncol 2000; 18:12-7.
10.Friedman DL, Meadows AT: Pediatric tumors. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds.: Multiple primary
cancers. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: 235-56.
11.Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER ve ark. Risk of basal cell and squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy. J Nat Cancer Ins 1996; 88:1848-53.
12.Jablon S, Kato H. Childhood cancer in relation to prenatal exposure to atomic bomb radiation. Lancet 2 1970;
1000-3.
13.Inskıp PD. Second cancers following radiotherapy. In: Neugut AI, Maedows AT, Robinson E, eds. Multiple primary cancers. Lippincott Williams and Wilkins, Philedelphia, 1999: 91-136.
14.Ron E, Modan B, Boice JD. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Eng J
Med 1988; 319:1033-39.
15.Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB. Second malignancies after Ewing sarcoma: radiation dose- dependency
secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996; 14:2818-25.
16.Diller L, Medeiros NC, Shaffer K. Breast cancer screening woman previously treated for Hodgkin’s disease: a
prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20:2085-91.
17.Kaste SC, Hudson MM, Jones DJ. Breast masses in woman treated for childhood cancer: incidence and screening guidelines. Cancer 1998; 82:784-92.
18.Tucker MA, D’Angio GJ, Boice JD. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Eng
J Med 1987; 317:588-93.
19.Newton WA, Meadows AT. Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer. Cancer
1991; 67:193-201.
20.Matthew K, Arnold C.P, Wei M. Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population.. International
Journal of Radiation Oncology- Biology- Physics 2005; 63:1169-74.
21.Tucker MA, Jones PH, Boice JD ve ark. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid
cancer. The late effect Study Group. Cancer Res 1991; 51:2885-8.
22.Agartan CA, Ustundag N, Gurleyik G ve ark. Thyroid carcinoma presenting in childhood or after treatment of
childhood malignancies: an institutional experience and review of the literature. Journal of Pediatric Surgery
2003; 38:1574-80.
23.Neglia JP, Maedows AT, Robinson LL ve ark. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325:1330-6.
24.Walter AW, Hancock ML, Pui CH ve ark. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic
26
leukemia at St Jude Children’s Research Hospital. J Clin Oncol 1998; 16:3761-7.
25.Relling MW, Rubnitz JE, Rivera GK ve ark. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and
antimetabolites. Lancet 1999; 354:34-9.
26. Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG ve ark. The clinical impact of thiopurine methyltransferase polymorphisms on thiopurine treatment. nucleosides, nucleotides & nucleic acids 2004; 23:1385-91.
27.Löning L, Zimmermann M, Reiter A ve ark. Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood
2000; 95:2770-5.
28.Felix CA. Chemotherapy related secondary cancers. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds. Lippincott
Williams and Wilkins 1999:165-95.
29.Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML ve ark. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins
for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991; 325:1682-7.
30.Baker KS, DeFor TE, Burns LJ ve ark. New malignancies after blood or marrow stem cell transplantation in
children and adults: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2003; 21:1352-8.
31.Socie G, Curtis R, Deeg J ve ark. New malignant disease after allogeneic marrow transplantation for childhood
acute leukemia. J Clin Oncol 2000; 18:348-57.
32.Krishnan A, Bhatia S, Slovac M ve ark. Peredictors of therapy related leukemia and myelodisplasia following
autologous transplantation for lymphoma: an assesment of risk factors. Blood 2000; 95:1588-93.
33.Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA ve ark. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94:2208-16.
34.Gross TG, Steinbuch M, Defor T ve ark. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell
transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23:251-8.
27