FLEKAINIDE TEDAVÝSÝNE BAÐLI HEPATOTOKSÝSÝTE VE KRONÝK "PACÝNG" EÞÝÐÝNÝN YÜKSELMESÝ SONUCU SENKOP'LA SEYREDEN BÝR OLGU Dr. Basri AMASYALI (*), Dr. Sedat KÖSE (*), Dr. Sait DEMÝRKOL (*), Dr. Hürkan KURÞAKLIOÐLU (*), Dr. Turgay ÇELÝK (*), Dr. Ersoy IÞIK (*) Gülhane Tıp Dergisi 47 (1) : 73 - 76 (2005) GİRİŞ ÖZET Birçok farmakolojik ajanýn, deneysel çalýþmalardan elde edilen verilere göre, pace-maker eþik düzeyi üzerine olumsuz etkilerinin olduðu bilinmektedir (1-3). Bu ajanlardan biri olan flecainide alýmýna baðlý kronik kalp pili eþik yükselmesi sonucu, "kalp pili capture" kaybý ile ilgili literatürde bildirilmiþ vakalar olsa da, bildiðimiz kadarýyla hepatotoksisite'nin de eþlik ettiði bir olgu bildirilmiþ deðildir (4-6). Bu yazýda, senkop nedeniyle koroner yoðun bakým ünitesinde deðerlendirilen ve flecainide kullanýmýna baðlý karaciðer toksisitesi ve kronik pil eþik yükselmesi tespit edilen bir olgu sunulmakta ve tedavisi tartýþýlmaktadýr. Birçok farmakolojik ajanın, kalp pili eşik düzeylerini olumsuz yönde etkiledikleri bilinmektedir. Bu ajanlardan biri olan flecainide alımına bağlı kronik kalp pili eşik yükselmesi sonucu, kalp pili "capture" kaybı literatürde bildirilmiş olsa da, bildiğimiz kadarıyla hepatotoksisite'nin de eşlik ettiği bir olgu bildirilmiş değildir. Bu yazıda, flecainide kullanımına bağlı karaciğer toksisitesi ve kalıcı pili eşik yükselmesi sonrası, senkop gelişen idiyopatik hipertrofik subaortik stenozlu bir olgu sunulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Flecainide; Kalp Pili; Senkop; OLGU SUNUMU Antiaritmikler. SUMMARY A Case of Syncope Resulting From Pacemaker Capture Loss Due to Flecainide Treatment and Hepatotoxicity It is known that several pharmacologic agents have deleterious effect on pacing threshold. Although pacemaker capture loss due to flecainide treatment, one of these pharmacologic agents, has been reported in the literature, in our best knowledge there are no reports of a case with concomitant hepatotoxicity. We report a case presenting with syncope resulting from pacemaker capture loss due to flecainide treatment and hepatotoxcitiy. Key Words: Flecainide; Pacemaker; Antiarrhythmics _______________________________________________ (*) GATA Kardiyoloji ABD. Reprint Request: Dr. Basri AMASYALI, GATA Kardiyoloji ABD., 06018, Etlik / ANKARA Kabul Tarihi: 25.01.2005 e-mail: [email protected] 48 yaþýnda bayan hasta koroner, yoðun bakým ünitesinde senkop ataðý nedeniyle hospitalize edildi. Hastanýn anamnezinden son 1 haftadýr halsizlik, zaman zaman baþ dönmesi ve bulantý þikayetinin olduðu anlaþýldý. Öyküye göre hasta, 1989 yýlýndan bu yana Ýdiyopatik Hipertrofik Subaortik Stenoz (IHSS) tanýsýyla takip edilmekteymiþ ve hastaya 1993 yýlýnda DDD-R modlu kalýcý pil implantasyonu yapýlmýþ. Hastada 2000 yýlýnda paroksismal atrial fibrilasyon (PAF) geliþmiþ. Takip eden aylarda antiaritmik tedaviye raðmen, hastada yüksek ventrikül cevaplý PAF ataklarýnýn geliþmesi ve bu ataklar sýrasýnda "near senkop" þeklinde yakýnmalarýn görülmesi üzerine, hastaya 2001 yýlýnda kinliðimiz tarafýndan atrioventriküler nod ablasyonu yapýlmýþtý. Sinüs ritminin mümkün olduðunca idamesi amacýyla, hastaya yaklaþýk 2 yýl kadar sotalol tedavisi verilmiþti. Yetersiz etkinlik nedeniyle, sotalol tedavisinin ardýndan hastaya, amiodaron tedavisi baþlanmýþtý. Amiodaron tedavisi altýndayken son 1 ay içersinde hastada, 3 kez atrial fibrilasyon rekürrensinin gözlenmesi sebebiyle de, amiodarone tedavisi sonlandýrýlmýþtý. Hasta, son 5 aydýr flecainide tedavisi (200 mg/gün) altýnda sinüs ritminde seyretmekteydi. Fizik muayenede, hastanýn genel durumu orta, ileri derecede halsiz, arteriyel kan basýncý:90/50 73 Amasyalı - Köse - Demirkol - Kurşaklıoğlu - Çelik - Işık mmHg, nabýz 50-55 atým/dakika þeklinde düzensiz idi. Kalpte dinlemekle aort odaðýnda 2/6 derecede sistolik sufl vardý. Akciðerler dinlemekle normal bulundu. Laboratuar tetkiklerinde; SGOT: 318 U/L, SGPT:529 U/L, GGT:97 U/L ve LDH: 1633 U/L olmak üzere belirgin derecede yüksek bulundu. Serum elektrolit düzeyleri normal deðerler içersindeydi. EKG'de intermittan "capture" kaybý gösteren VVI modunda çalýþan kalp pili ritmi vardý (Þekil-1). Telegrafide pil jeneratörü ve elektrotlarý normal anatomik lokalizasyondaydý. Ekokardiyografide, IHSS ile uyumlu bulgular mevcuttu. Sol ventrikül çýkýþ yolu, gradientinin maximum 45 mmHg ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun da %68 olduðu tespit edildi. 1993 yýlýnda implante edilen DDD-R modlu pil ömrünün tükenmesi sebebiyle, hastaya 2000 yýlýnda batarya deðiþimi yapýlmýþtý. Altý ay önce, son kontrolün yapýldýðý andaki verilere göre, pil uyarý eþik düzeyinin 0.5 msn vuru geniþliðinde (pulse width) atriyumlar için 0,8 Volt, ventriküller için ise 1,1 volt olduðu belirlendi. Bu veriler sonrasý kalp pilinin hem atriyumlar hem de ventriküller için 3.5 Volt uyarý amplitüdünde ve 0.5 ms vuru geniþliðinde programlanmýþ olduðu saptandý. Yoðun bakýma alýnan hastada, kalp pili fonksiyonlarýnýn tekrar deðerlendirilmesinde, 0.5 msn vuru geniþliðinde ventriküler pace eþiðinin 4 Volt düzeyinde olduðu tespit edildi. Temel ritmin atrial fibrilasyon olmasý sebebiyle, ilk klinik prezantasyonda atrial eþik düzeyi deðerlendirilemedi. Flecainide tedavisi kesilen hastada, kalp pili uyarý amplitüdünün maksimum düzey olan 7.5 Volt düzeyine alýnmasýnýn ardýndan 1:1 ventriküler capture'in saðlandýðý görüldü (Þekil-2). Gerektiðinde derhal implante edilmek üzere geçici kalp pili seti hazýr bekletildi. Karaciðer enzimlerinin yüksek olmasý sebebiyle hastaya, parenteral destek tedavisi uygulandý ve oral alým kesildi. Kalp pili uyarý eþik düzeyleri günlük takip edildi ve 1 hafta içinde tedrici olarak, ventriküler lead eþiðinin 2.5 Volt'a gerilediði görüldü. Karaciðer enzimlerinin de destek tedavisi ile düzelmesinin ardýndan, hasta hospitalizasyonunun 10. günü herhangi bir antiaritmik tedavi verilmeksizin taburcu edildi. Kalp pili, fonksiyonlarý yönünden haftalýk takibe alýnan hastanýn elektrot eþik düzeyleri, flecainide'in kesilmesinden 5 hafta sonra 6 ay önceki normal deðerlere döndü. TARTIŞMA Flecainide sodyum kanallarýný bloke eden sýnýf 1C antiaritmik ajandýr.Klinik olarak, atrioventriküler nodda ve ventrikül içinde iletiyi yavaþlatmaktadýr. Bunun etkinin sonucu olarak intrakardiak ölçüm74 lerde, AH ve HV sürelerini, yüzey EKG'de de PR ve QRS intervallerini uzatýr (7). Pacing eþiði yükselen bir hastanýn deðerlendirilmesinde, pace elektrodunun lokalizasyonu, elektrodun yaþý ve kullanýlan antiaritmik ajanlar ilk baþta düþünülmesi gereken etkenlerdir. (8). Sunmuþ olduðumuz vakada, alýnan akciðer filminde elektrodun normal beklenen lokalizasyonda olduðu görüldü. Her ne kadar elektrodun yaþý 10 yýlýn üzerinde olsa da, primer elektrot patolojisine baðlý olarak, pil eþik düzeyinin 6 ay içinde yaklaþýk 4 katý kadar yükselmesi, olasýlýðý az olan bir klinik durumdu. Dolayýsýyla, olgumuzda kalp pili eþik düzeyinin bu kadar yükselmesinde ana sorumlu etkenin, flekainide tedavisi olduðu düþünüldü. Flekainide kesildikten sonra, 5 hafta içinde pil eþik düzeyinin 6 ay önceki deðerlere geri dönmüþ olmasý da, asýl sorumlu etkenin antiaritmik ajan olduðunu doðrulamaktaydý. Flekainide'in %30'u, oral alýma müteakiben deðiþmeden üriner sistem ile atýlmakta ve %50'si de, karaciðerde konjüge metabolitlerine metabolize olmaktadýr. En önemli yan etkisi olan proaritmi, %5 ila % 30 düzeyinde görülmektedir. Flecainide'in, 1 mg/l'den daha yüksek konsantrasyonunun toksik olduðu kabul edilmektedir. Postmortem çalýþmalarda, birçok vakada 13.0-16.3 mg/l arasýnda deðiþen konsantrasyonlarda flecainide düzeyleri tespit edilmiþtir (9). Ancak olgumuzda, teknik sebeplerden dolayý serum flecainide düzeyi tespit edilemedi. Flekainide kullanýmýna baðlý kronik pacing eþik yükselmesinin, çoðu vakada bazal eþik seviyesinin 2 katýndan daha fazla olduðu ifade edilmiþtir (3-6). Bizim olgumuzda da, 4 katý düzeyinde bir eþik artýþý gözlenmiþtir. Diðer taraftan flekainide'in, kronik eþik yükselmesinin yaný sýra akut olarak da pil eþiðini yükseltebileceði belirtilmiþtir. Perez ve arkadaþlarý, flekainide kullanýmýna baðlý akut eþik yükselmesinin ilk dozla baþladýðýný ve pacing eþiðinin ilaç kesildikten 3 hafta sonra normal seviyesine geri döndüðünü belirtmiþtir (5). Olgumuzda da, bazal ventriküler pacing eþik düzeyinin 1.1 Volt düzeyinde olmasý ve ventriküler elektrot amplitüdünün de 3.5 Volt düzeyine programlanmýþ olmasý sebebiyle, subklinik seyretmiþ olabilen akut pacing eþik yükselmesi muhtemeldir. Araya giren hepatotoksisitenin de, subklinik seyreden bu eþik yükselmesini, daha aþikar hale getirmiþ olmasý olasýdýr. Sonuç olarak, flekainide tedavisine baðlý pacing eþik yükselmesi, ilaç kesildikten sonra her ne kadar ilk bir hafta içersinde dramatik bir þekilde düzelmeye baþlasa da, tam düzelme yaklaþýk 1.5 ay sonra olmaktadýr. Dolayýsýyla gerek intravenöz, gerekse oral flekainide tedavisinin geçici ya da kalýcý kalp pili bulunan hastalarda mümkün olduðunca kullanýlmamas gerekti i kan s nday z. Flekainide Toksisitesi ve Senkop Şekil-1: Olgunun, VVI modunda çalışan kalıcı pilinin intermittan "capture" kaybı (oklar) görülmektedir. Şekil-2: Kalp pili uyarı amplitüdünün maksimum düzey olan 7.5 Volt düzeyine alınmasının ardından 1:1 ventriküler "capture"ın sağlandığı görülmektedir. 75 Amasyalı - Köse - Demirkol - Kurşaklıoğlu - Çelik - Işık KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 76 Huang, S.K., Hedberg, P.S., Marcus, F.I.: Effects of antiarrhythmic drugs on the chronic pacing threshold and the endocardial R wave amplitude in the conscious dog. Pacing Clin Electrophysiol 9:660-669, 1986. Hellestrand, K.J., Nathan, A.W., Bexton, R.S., Camm, A.J.: Electrophysiologic effects of flecainide acetate on sinus node function, anomalous atrioventricular connections, and pacemaker thresholds.Am J Cardiol 53:30B38B, 1984. Hellestrand, K,J., Burnett, P.J., Milne, J.R., Bexton, R.S., Nathan, A.W., Camm, A.J.: Effect of the antiarrhythmic agent flecainide acetate on acute and chronic pacing thresholds.Pacing Clin Electrophysiol 6:892-899, 1983. Walker, P.R., Papouchado, M., James, M.A., Clarke, L.M.: Pacing failure due to flecainide acetate. Pacing Clin Electrophysiol 8:900-902, 1985. 5. 6. 7. 8. 9. Fornieles-Perez, H., Montoya-Garcia, M., Levine, P.A., Sanz, O.: Documentation of acute rise in ventricular capture thresholds associated with flecainide acetate. Pacing Clin Electrophysiol 25:871-872, 2002. Antonelli, D., Freedberg, N.A., Rosenfeld, T.: Acute loss of capture due to flecainide acetate: Pacing Clin Electrophysiol 24:1170, 2001. Estes, NAM3., Garan, H., Ruskin, J.N.: Electrophysiological properties of flecainide acetate: Am J Cardiol 53(Suppl): 26B-29B, 1984. Hook, B.G., Perlman, R.L., Callans, D.J., Hanna, M.S., Kleiman, R.B., Flores, B.T., Marchlinski, F.E.: Acute and chronic cycle length dependent increase in ventricular pacing threshold. Pacing Clin Electrophysiol 15:1437-1444, 1992. Lynch, M.J., Gerostamoulos, J.: Flecainide toxicity: cause and contribution to death. Legal Medicine 3:233-236, 2001.