AKCİĞER TÜMÖRLERİ PATOLOJİ Prof. Dr. Dilek Yılmazbayhan

AKCİĞER TÜMÖRLERİ
PATOLOJİ
Prof. Dr. Dilek Yılmazbayhan
İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı
Dersin içeriği
• Akciğer tümörleri sıralanacak
• Akciğer karsinomları epidemiyolojisi,
patogenezi, tanı yöntemleri ve tipleri
morfolojik olarak tanımlanacak
• Evre ve prognostik faktörler incelenecek
Akciğer tümörleri
• Akciğerde birçok epitelyal ve mezenkimal
tümör primer olarak görülebilir
• Metastatik tümörlerin de en sık görüldüğü
organlardandır
• En sık görülen malign tümörü karsinom
Epidemiyoloji
•
•
•
•
Gelişmiş ülkelerde kanser ölümlerinin başında
Erkeklerde görülen kanser ölümlerinin 1/3 ü
Her iki cinste %7 nin üzerinde ölüme yol açar.
Kadınlarda görülme sıklığı da hızla artmakta olup,
kanser ölümlerinde ilk sırayı almış
• Sıklıkla 40-70 yaşları arasında.
• %2 vaka 40 yaşın altındadır. Ancak yıllar içersinde
genç yaştaki akciğer kanser sıklığı da artma
göstermekte
Etyoloji
• Günlük sigara miktarı, inhalasyon özelliği ve içme süresi
• Orta derecede sigara içenlerde kanser riski 10 kez, yoğun
içicilerde 20 kez artmaktadır.
• Akciğer kanseri olanların % 80 i sigara içmektedir.
• Sigarayı bırakanlarda 10 yıl sonra akc ca riski normale
dönmektedir.
• Histolojik olarak sigara içenlerde % 10 oranında bronş
epitelinde atipik ve hiperplazik değişiklikler görülmektedir.
Bunların % 1-2 si filtreli sigara içenlerdir.
• Sigara içenlerde % 96.7 gibi bir oranla atipik hücreler görülür.
Bu oran içmeyenlerde % 0.9 dur.
Etyoloji
• Çevresel faktörler: Radyasyon , uranyum , asbest
Yalnız asbest kanser riskini 5 kez arttırırken, asbest ve
sigara kullanımı birlikte 50-90 kez arttırmaktadır.
• Nikel, kromatlar, kömür, hardal gazı, arsenik, demir
madenleri ve altın madenlerinde çalışanlarda.
• Hava kirliliği: Radon
• Nedbe dokusu
Akciğer karsinomlarında genetik
faktörler
• En belirgin iki dominant onkogen küçük hücreli
karsinomlarda c-myc ve adenokarsinomlarda
K-ras mutasyonları
• p53 , retinoblastom, ve kromozom 3 ün kısa
kolundaki delesyonlar ressesif
• Skuamöz hücreli karsinomlarda yüksek
oranda (%50-75) p53 mutasyonu.
• Erken evre dışında mutasyonun prognozla
ilişkisi belirlenememiş
• Overekspresyonu, daha az da mutasyonu
invazyonla ilgili olabilir.
• Displazilerin %10-20 sinde p 53
akümülasyonu bildirilmiştir.
• İnsitu karsinomlarda bu oran %60-90 a
erişmektedir.
• Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında
Rb gen proteini ekspresyonunda kayıp
immünhistokimyasal olarak %15 oranında
• Cyclin D1 overekspresyonu da %45
oranındadır.
• P16INK4 inaktivasyonu ve protein kaybı
skuamöz hücreli karsinomlarda %65
oranında
• Yüksek dereceli nöroendokrin tümörlerde (küçük
hücreli ve büyük hücreli) p 53 ve Rb geni
mutasyonu sıktır (%50-80).
• Tipik karsinoidlerde p 53 mutasyonu görülmezken,
atipik karsinoidler p53 protein overekspresyonu
ve %20-40 oranında nadir mutasyonlar içerir.
• Rb lokusunda heterozigozite kaybı protein
ekspresyon kaybı ile koreledir. P16INK4
ekspresyonu Rb negatif tümörlerde korunmuştur.
Tipik karsinoidlerde Rb mutasyonu görülmezken,
atipik olanlarda %20 kayıp vardır. Tüm
karsinoidlerde P16INK4 ekspresyonu normaldir.
• Yüksek dereceli nöroendokrin tümörlerde
bcl-2 antiapoptotik geni %90 ekspresse
edilirken, bax çok nadir görülür. Bcl2/bax
oranı nöroendokrin tümör spektrumunda
prognostik faktördür. Tipik karsinoidlerde
saptanmaz.
• 3p, 13q14, 9p, 5q22 de heterozigozite kaybı
tüm nöroendokrin tümörlerde, benignmalign aksı üzerinde giderek artan oranda
görülür
MEN1 gen lokusunda (11q13) mutasyon ve
heterozigozite kaybı atipik karsinoidlerde
%65 oranında gösterilmiştir ve bu tümör
için spesifik olduğu düşünülmektedir.
• Adenokarsinomlarda en sık K-ras
mutasyonu
• Bunların çoğu kodon 12 yi etkiler. Sigara
içenlerde %30, içmeyenlerde %5 oranında
• P53, Rb ve p16 mutasyonları protein
inaktivasyonları skuamöz karsinomlarda
olduğu gibidir. Heterozigozite kaybı farklıdır.
• Pleomorfik ve sarkomatoid karsinomlarda
p53 mutasyonları daha seyrektir. Hem
epitelyal, hem de iğsi hücrelerde görülmesi
monoklonal histogenezi destekler
niteliktedir.
• Familyal tümörlerde CYP1A1 geninde
sitokrom p-450 polimorfizmi saptanmıştır.
Burada nikotin hasarının giderilme
bozukluğu söz konusudur
Dünya Bankası raporu
• 2030 yılında tütün nedeni ile yılda 10 milyon ölüm
• 25 yılda 100 milyon ölüm
• Türkiye’de 1984 sonrası tüketim %80 artmış,
Amerika’da %30 azalmış
• Üniversitede içme oranı %23-48, lisede 20,1,
ilkokulda %11,7.
• Koroner hastalıklar nedeni ile ölüm 65 yaş altı
erkeklerde %45, kadınlarda %41 sigara nedeni ile
• Ülkemizde kanserlerin yarısı akc. Kanseri
• Akc. Ca ölümlerinin % 90 sigara nedeni ile
• 100 bin kişi sigara nedeni ile zamansız
ölüyor!
• Ekonomik kayıp 2.72 milyar dolar!
• Dünyada 1.1 milyar kişi sigara içiyor, 800
milyonu gelişmekte olan ülkelerde
• Her gün 80-100 bin genç sigaraya başlıyor
• SİGARAYI BIRAKIN VE BIRAKTIRIN!
Küçük hücreli dışı karsinomda patogenez
Alveoler/bronkoalveoler hücre
KRAS mutasyonu
Bronşiyal epitelyal hücre
FHIT/RASSF1/SEMA3B (3p)ve
İNK4 inaktivasyonu
TP63 aktivasyonu
TP53mutasyonu
Atipik adenomatöz hiperplazi
Skuamöz metaplazi/ displazi
TP53 mutasyonu
CCDN-1 aktivasyonu
Primer skuamöz hücreli
karsinom
Primer adenokarsinom
Multipl LOH
(2q,9q,18q,22q)
Metastatik adenokarsinom
Metastatik skuamöz hücreli
karsinom
Yokoto, Kohno 2009
Küçük hücreli karsinomda patogenez
Nöroendokrin özelliklere sahip epitelyal hücre
FHIT/RASSF1/SEMA3B (3p) ve RB inaktivasyonu
?
TP53 mutasyonu
LOH5q,22q
Primer küçük hücreli karsinom
MYC1 amplifikasyonu
Metastatik karsinom
Yokoto, Kohno 2009
Tanı Yöntemleri
• Sitolojik incelemeler
– Balgam,
– Bronş lavajı,
– Bronş fırçalama,
– Bronkoalveoler lavaj-BAL,
– Transbronşial ve transtorasik ince iğne aspirasyonu,
• Biyopsi
– Açık akciğer biyopsisi
– Transbronşiyal biyopsi,
• Rezeksiyon materyalinin incelenmesi
– Wedge rezeksiyon,
– Segmentektomi,
– Lobektomi, bilobektomi,
– Pnömonektomi
– Otopsi
Akciğerin tümörlerinin preinvazif lezyonları
• Skuamöz displazi ve karsinoma insitu
• Atipik adenomatöz hiperplazi
• Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre
hiperplazisi
Skuamöz displazi ve karsinoma insitu
Atipik adenomatöz hiperplazi
Diffüz idyopatik pulmoner
nöroendokrin hücre hiperplazisi
Makroskopik özellikler
• Santral
• Periferik
Nöroendokrin tümörler
-
-Tipik karsinoid, atipik karsinoid ve küçük hücreli karsinom
aynı spektrum içersinde yer alan tümörlerdir.
-Hücreler nöroendokrin tümörlerin genel morfolojik
özelliklerini taşır. Organoid, insüler, diziler, rozetler,
palizatik yapılar oluşturur. Uniform, orta genişlikte,
granüler sitoplazma ve ince granüler kromatinli nukleus
içerir.
-Nukleolus özellikle atipik karsinoidde belirgindir.
-Değişik morfolojik yapılar, stromasında kemik, kıkırdak,
amiloid, fibrozis içerebilir. –
Çevre akciğer dokusunda nöroendokrin hücre hiperplazisi
görülebilir.
Tipik karsinoid
• Tipik-atipik ayırımında en önemli kriter mitoz
ve nekroz.
• 10 büyük büyütme alanında 2’ den az mitoz
içeren ve nekroz içermeyen tümörler
• Sitolojik atipi, hücresellik ve lenfatik invazyon
tanıyı değiştirmez.
Atipik karsinoid
• 10 büyük büyütme alanında 2’den fazla mitoz
içerir.
• Nekroz olabilir ya da olmayabilir.
• Sitolojik atipi, lenfatik invazyon, hücresellik,
belirgin nukleolus, disorganizasyon görülebilir.
Karsinoid tümör
potansiyel olarak malign bir tümör düşük
oranda tipik karsinoid bile metastaz
yapabilir
En sık görülen mikroskopik tipler
• Skuamöz karsinom
• Adenokarsinom
• Küçük hücreli karsinom
• Büyük hücreli karsinom
Skuamöz Hücreli Karsinom
Makroskopik Özellikler
• Genellikle santral yerleşir
• Periferik de yerleşebilir
• Kavitasyon gösterebilir.
Mikroskopik Özellikler
• Değişik derecelerde keratinizasyon ve sıkı hücresel
bağlantılar
• Keratinizasyon
iyi diferansiye tümörlerde keratin incileri
az diferansiye olanlarda tek hücre
keratinizasyonu
görülmeyebilir.
• Çevre mukozada insitu skuamöz karsinom görülebilir.
• Varyantları:
–
–
–
–
Papiller,
Berrak hücreli,
Küçük hücreli
Bazaloid tip
• Derecelendirme: İyi, orta , az diferansiye
• Diğer tiplere göre daha geç metastaz yapar,
genellikle lokal yayılma eğilimindedir.
Adenokarsinom
• Glandüler diferansiasyon veya müsin üretimi
içeren epitelyal bir tümör
• Asiner, papiller, bronkioloalveoler, müsin içeren
solid tip veya bunların karışımı olmak üzere alt
tipleri var
• Çoğu Clara hücre ve tip II pnömosit kökenlidir.
• Adenokarsinomlar sıklıkla birçok paterni birarada
içerir.
• 2 cm nin altındaki tümörler ise genellikle tek tipte
• Bronkioloalveoler karsinom periferik veya
pnömonik
• Diğer tipler alveol veya bronşlardan çıkabilir,
endobronşiyal olabilir.
Adenokarsinomun varyantları
•
•
•
•
İyi diferansiye fötal adenokarsinom
Müsinöz (kolloid) karsinom
Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom
Berrak hücreli adenokarsinom
Küçük Hücreli Karsinom
•
•
•
•
Nöroendokrin kökenli
Küçük hücrelerden oluşur
Dar sitoplazmalı
İnce granüler kromatin yapısına sahip
çekirdekli (nukleus) ve çekirdekçiği
(nukleolus) seçilemeyen yuvarlak, oval veya
iğsi
• Çok sayıda mitoz görülür
60-70 /10 büyük büyütme alanı
Kombine tipte, tümör küçük hücreli dışı bir
karsinomla birlikte
• KHK daha çok santral, periferik olabilir
• Bronş epitelinin dökülmesine yol açabilir veya
altında uzanabilir.
• Çevre epitelde skuamöz displazi veya skuamöz
karsinoma in situ görülebilir.
• KHK tanısı ışık mikroskobu ile konulur.
• Ultrastrüktürel ve immünohistokimyasal (Ihk)
olarak nöroendokrin diferansiyasyon gösterilebilir.
• Vakaların 2/3 ünde elektron mikroskopik
incelemede 100 nm çapında granüller görülür.
• Ihk incelemelerde kromogranin, sinaptofizin,
NCAM, CD15 gibi nöroendokrin işaretleyiciler
kullanılabilir, ancak vakaların % 25i negatiftir.
• Derecelendirme gereksizdir. Küçük hücreli
karsinom yüksek dereceli bir tümördür.
sinaptofizin
TTF-1
Büyük Hücreli Karsinom
• Büyük hücrelerden oluşan bir tümör
• Tümör hücreleri belirgin çekirdekçik, iri
çekirdek ve orta derecede sitoplazma içerir.
• Aslında büyük hücreli karsinom (BHK) tanısı
bir eleme tanısıdır.
• Ultrastrüktürel incelemelerde hücrelerde
fokal skuamöz ve adenokarsinom yönünde
diferansiasyon saptanmıştır.
BHK nın varyantları
•
•
•
•
•
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Bazaloid karsinom
Lenfoepilyomaya benzer karsinom
Berrak hücreli karsinom
Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom
Akciğer karsinomlarında
immünhistokimyanın yeri.
• Amin ve peptid hormonlar (ACTH, ADH, GRP,bombesin,
kalsitonin,serotonin,sinaptofizin vb) NE CA
• Enzimler (NSE, CK-BB, aromatik l- amino asit dekarboksilaz
(AADC), l-Dopa dekarboksilaz) NE Ca
• Kromagranin-A, Sinaptofizin
NE Ca
• NCAM NE Ca
• Bcl- 2 NE Ca
• Vimentin
• Surfaktan apoprotein Adeno Ca (%50)
• Leu 7 AdenoCa (%50)
• BrdU, PCNA, Ki 67
Proliferasyon markerı
• P 53
• TTF-1 skuamöz Ca (-), AdenoCa % 85 (+), KHCA %95-100 (+)
Klinik özellikler
• Önemli bir toplumsal sorun!
• Önlenebilir bir tümör!
• Klinik semptomlarının başında gelen öksürük sigara içen
kişilerde de görüldüğünden tümör tanısını geciktirir.
• Hemoptizi, kilo kaybı, göğüs ağrısı genellikle daha ileri klinik
evrelerde ortaya çıkar.
• Radyolojik incelemeler, balgamın sitolojik incelemesi,
bronkoskopik inceleme, bronşial fırçalama ve aspirasyon,
periferik kitlelerde transtorasik ince iğne aspirasyonu ile tanı
konulabilir.
Prognoz
• 5 yıllık yaşam ortalama % 9 olarak
belirlenmiştir.
• Evre I de %70-80
• Evre II de % 40-60
• Evre III A da %20-30
• Vakalar % 20-30 ilk tanı konduğunda
inoperabl
Paraneoplastik sendromlar
• Antidiüretik hormona bağlı hiponatremi;
• Adrenokortikotropik hormon, parathormon, paratiroid
hormon related peptid, prostaglandin E, bazı sitokinlere bağlı
hipokalsemi,
• Kalsitonine bağlı hipokalsemi
• Gonadotropinlere bağlı jinekomasti
• Serotonine bağlı karsinoid sendrom.
• Ayrıca Lambert- Eaton myastenik sendromu, periferik
nöropati, akantozis nigricans, lökomoid reaksiyonlar,
hipertrofik pulmoner osteoartropati
• Apikal yerleşimli akciğer kanserlerinde (Pancoast tm) servikal
sempatik pleksusun tutulumu ile Horner sendromu
(enoftalmus, ptozis, myozis, anhidrozis)
AKCİĞER METASTAZLARI
Sonuç
• Akciğer kanserlerinin epidemiyoloji, etyoloji
ve patogenezi incelendi.
• Major tiplerin morfolojik özellikleri görüldü
• Evre ve prognostik faktörler gözden
geçirildi.
SİGARAYI BIRAKIN!
SİGARAYI BIRAKIN
BIRAKTIRIN!
BIRAKTIRIN
İÇİLEN ORTAMDAN KAÇIN!!!
SİGARA İÇİLEN ORTAMDA
DURMAYIN
2006 Sigaraya karşı sağlıklı
yaşam koşusu