S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹
advertisement
‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri Sistemik Arter Hipertansiyonu Simpozyumu 30 May›s 1997, ‹stanbul, s. 27-46 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Prof. Dr. Zeki Öngen “Amerika Birleflik Devletleri 32. baflkan› Franklin D. Roosvelt’in 1935’te kan bas›nc› 136/78 mmHg idi. ‹ki y›l sonra 162/98 ve 1941’de 188/105 mmHg olarak ölçüldü. Mart 1944’te kan bas›nc› 186/108 mmHg olarak saptand›¤› s›rada EKG’sinde sol ventrikül hipertrofisi ve teleradyogram›nda kalp büyümesi görülmekteydi. Bin dokuz yüz k›rk dört y›l› boyunca baflkan›n kan bas›nc› t›rmanmaya devam etti ve Yalta konferas›ndan hemen önce 260/150 mmHg’ya ulaflt›. Oniki nisan 1945’te fliddetli bir ense a¤r›s›ndan yak›nan baflkan birkaç dakika sonra bilincini yitirdi. Bu s›rada kan bas›nc› 300/190 mmHg idi. Birkaç saat sonra Roosvelt’in öldü¤ü duyuruldu”. Bu ünlü olgu öyküsü, henüz tuz k›s›tlamas› d›fl›nda bir tedavinin bulunmad›¤› y›llarda, kan bas›nc›n›n, zaman içinde, yüksek normal de¤erlerden malign hipertansiyon evresine geçiflini ve bu gidifle hedef organ hasarlar›n›n efllik ediflini göstermesi bak›m›ndan tarihsel bir önem tafl›maktad›r. Yar›myüzy›l boyunca, kolay tan›nabilen ancak tedavisi bilinmeyen bu hastal›k, hemen her zaman inme, miyokard infarktüsü, kalp yetersizli¤i, disseksiyonlu aort anevrizmas› ya da böbrek yetersizli¤ine yol açmaktayd›. Rastlant›sal olsa da 1950’li y›llar›n hemen bafllang›c›nda önce tiazid’lerin ve onu izleyerek reserpin, hidralazin ve guanetidin’in kan bas›nc›n› düflürücü etkilerinin gözlenmesi sistemik arter hiprtansiyonunun ilaçla tedavi ça¤›nI bafllatt›. Karsinoid sendrom tedavisi amac›yla kullan›lan metildopa’›n, allerjik rinit tedavisi yaparken klonodin’in, angina ve aritmi tedavisi s›ras›nda beta blokerlerin ve kalsiyum antagonistlerinin antihertansif etkileri saptanarak tedavide yerlerini ald›lar. Bir Brezilya y›lan›n›n venomunun kan bas›nc›n› düflürdü¤ünün gözlenmesi sonucunda yap›lan laboratuar çal›flmalar›, bafl›ndan beri antihipertansif olarak tasarlanan ve üretilen ilk ilac›n, kartopril’in, bulunmas›na yol açt›. 27 ÖNGEN, Z Bin dokuz yüz altm›fl yedi y›l›nda “Veterans Administration” çal›flmas›n›n yay›nlanmas› hafif hipertansiyonun da morbidite ve mortaliteyi artt›rd›¤›n› ortaya ç›kard› ve hipertansiyon tedavisinde yeni bir ça¤›n bafllamas›na neden oldu. Kan bas›nc›n›n normal s›n›rlar içine çekilmesi ile hedef organ hasarlar›n›n engellenmesi, dolay›s› ile morbidite ve mortalitenin azalt›lmas› amaçlan›r oldu. Özellikle diüretikler ve beta blokerler ile 1990’l› y›llara kadar yap›lan antihipertansif ilaç çal›flmalar›n›n meta analizi tedavi ile inmede %42, miyokard infarktüsünde ise %14 oran›nda bir azalman›n elde edildi¤ini gösterdi. Serebrovasküler olaylarda azalma istenilen düzeylerde iken, koroner arter hastal›klar›ndaki azalma o kadar yüz güldürücü de¤ildi. Ancak 1990 y›l›ndan sonra özellikle yafll› hasta gruplar›nda yap›lan çal›flmalar hipertansiyonun tedavi edilmesiyle koroner arter hastal›¤› s›kl›¤›n›n da anlaml› düzeyde azalabilece¤i yolunda umut vermektedir. H‹PERTANS‹YON TEDAV‹S‹NDE KULLANILAN ‹LAÇLAR Antihipertansif tedavinin sonuçlar›n› uzun süre izleyen klinik çal›flmalar›n sonuçlar› sadece beta blokerler ile düretiklerin mortalite ve morbiditeyi kesin olarak azaltt›klar›n› göstermektedir. Buna karfl›n, bugün hipertansiyon tedavisinde yol gösterici olarak kabul edilen ve bu yaz›n›n da temelini oluflturan “The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, ant Treatment of High Blood Pressure (JNC V)”nin 1993’te yay›nlad›¤› son raporunda monoterapide ilk seçilecek ilaç olarak befl ilaç grubu bildirilmifltir: Beta blokerler, diüretikler, kalsiyum antagonistleri, ACE inhibitörleri ve alfa blokerler. Hastalanma ve ölüm oranlar› üzerine olumlu etkilerinden dolay› beta blokerler ve diüretikler ilk s›rada düflünülmesi gereken ilaçlar olmakla birlikte, kontrindike olduklar› durumlarda, etkisiz kald›klar›nda, yan etkilerinin belirmesinde, hipertansiyona efllik eden hastal›klar›n varl›¤›nda, tedavi bireysellefltirilip, öbür grup ilaçlar ile de tedaviye bafllanabilinmektedir. Bireysellefltirilmifl tedavide ilk seçilecek ilac› belirleyecek özellikler Tablo 1’de görülmektedir. Tablo 1 Tedavide ilk seçilecek ilac› belirleyen özellikler (JNC V) Demografik özellikler Efllik eden hastal›klar ve tedaviler Yaflam Kalitesi Fizyolojik ve biyokimyasal veriler Hastan›n al›m gücü 28 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Diüretikler Genel bir tan›m yap›l›rsa idrar miktar›n› artt›ran ilaçlara diüretik denir. Ancak diüretikler klinik anlamda istenilen etkilerini vücutta negatif sodyum dengesi yaratarak olufltururlar. JNC V raporuna göre morbidite ve mortaliteyi düflürdüklerinden bireysellefltirilmifl monoterapide ilk seçilecek ilaçlardan biridir. Etki mekanizmalar›: Hipertansiyon tedavisinde k›rk y›ld›r kullan›l›yor olmalar›na karfl›n kan bas›nc›n› düflürücü etkilerinin nas›l oldu¤u konusunda bir görüfl birli¤i yoktur. Plazma hacmini azaltarak: Diüretiklerin kan bas›nc›n› düflürücü etkisini bafllatan olay›n plazma hacminin azalmas› oldu¤u kabul edilir. Ancak ilk 4-6 haftadan sonra, kan bas›nc›ndaki düflüflün süregelmesine karfl›n plazma hacminin normal düzeylere yak›n oldu¤u bilinmektedir. Arteriyol duvarlar›ndaki ödemi gerileterek: Otopsi bulgular› hipertansiyonlular›n arteriyollerinin normal tansiyonlulara göre daha fazla sodyum ve su içerdi¤ini göstermifltir. Bu durumun arter lumenini daraltaca¤› ve böylelikle sistemik damar direncinde, bir baflka deyifl ile kan bas›nc›nda art›fla yol açaca¤› düflünülmektedir. Ancak diüretiklerin damar duvar›ndaki fazla sodyum ve suyun at›l›fl›na katk›da bulunduklar›n› gösteren do¤rudan bir bulgu yoktur. Damarlar›n sempatik uyar›ya yan›tlar›n› azaltarak: Diüretiklerin arteriyollerin düz kaslar›nda hücre d›fl› sodyum düzeyini hücre içi sodyuma göre artt›rd›¤›, böylece sempatik sinir sistemi etkinli¤ini do¤rudan etkilemeden, damarlar›n sempatik uyar›lara yan›tlar›n› azaltt›klar› düflünülmektedir. Sistemik damar direncinde sa¤lanacak bu azalma kan bas›nc›n›n düflmesine neden olacakt›r. Tiazidler Tiazidler ve tiazid benzeri diüretikler farmakolojileri ve etki mekanizmalar› bak›m›ndan birbirlerine benzerler. Distal tubulusunun ilk bölümünde sodyumun geri emilimini engelleyerek diüretik etkilerini gösterirler. Alçak tavanl› olufllar›, doz-yan›t e¤risinin bas›k oluflu, etkilerinin geç bafllay›p uzun sürmesi ve idrarla kalsiyum at›lm›n›n azalt›lmas› ortak özellikleridir. Bu grup diüretiklerin düflük dozlar› ile en yüksek de¤erlere yak›n sodyum at›ld›¤›ndan (alçak tavanl›l›k özelli¤i), yan etkilerini en aza indirebilmek amac›yla tedavide kullan›labilecek en küçük dozlar seçilir. Zaten daha yüksek dozlar›n sodyum at›lmas›na katk›s› çok az olacakt›r. Uzun etkili olmalar› ise günde tek doz kullan›labilme üstünlü¤ünü sa¤lamaktad›r (Tablo 2). 29 ÖNGEN, Z Tablo 2 D‹ÜRET‹KLER Tiazid ve benzerleri Bendroflumetiazid Klortalidon Hidroklorotiazid ‹ndapamid 5-10 50-150 20-320 0.5-5 2.5-5 12.5-50 12.5-50 2.5-5 2-3 1-2 1-2 2 2 1 1 1 1 Aldesteron antagonisti. Potasyumun geri emilimini ......................... artt›r›rlar. Tiazidler gibidir. Hipokalemi, hiponatremi Plazma ve hücre d›fl› s›v› hacmini azalt›rlar; periferik hiperürisemi, hieperkalsemi, damar direncini düflürürler. hiperglisemi, hiperkolesterolemi, cinsel bozukluk, halsizlik Yan etki Lup diüretikleri Furosemid Bumetanid 25-100 1 Etki mekanizmas› Potasyum tutucular Amiloride Triamteren 25+50 1 Günlük Günlük doz verilme s›kl›¤› mg/gün Spironolakton 50+5 NSA‹: Nonsteroid antiinflamatuvarlar Jinekomasti, menstural düzensizlik, k›llanma, libido azalmas› Hiperkalsemi d›fl›nda tiazidlere benzerler. Birlefltirilmifl preparatlar Hidroklorotiazid+ triamteren Hidrokloratiazid+ Amilorid ACE-‹: Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri Öneriler ‹ndepamid d›fl›ndakiler böbrek yetersizli¤inde etkisizdirler; Lup diüretikleri yerine tiazidler ye¤lenmelidir. Kronik böbrek yetersizli¤inde seçilecek diüretiktirler. Genellikle öbür diüretiklerle birlefltirilerek verilirler. ACE-‹ ve NSA‹ ile hiperpotasemiye yol açar. 30 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Yan etkileri: Metabolik yan etkilerinin yan›nda cinsel bozukluluklar ve halsizlik gibi yan etkileri vard›r. Hipokalemi: Diüretik tedavi ile potasyum kaybedilmesi kaç›n›lmazd›r. Geri emilimi engellenen sodyumdan zengin idrar nefronun distal bölümüne ulaflt›¤›nda sodyum ile potasyum de¤iflimi gerçekleflir ve potasyum at›lm›fl olur. Hipokalemi (serum K<3.5mEq/l) diüretik kullanan hastalar›n yaklafl›k üçte birinde görülür. Ancak hipokalemiye ba¤l› semptomlar bu kadar s›k görülmez. Kaslarda güçsüzlük ve bacak kramplar› yan›nda, birden ölüme yol açabilecek ventrikül ektopik etkinli¤inde art›fl ortaya ç›kabilir. Diüretik tedavi s›ras›nda hipokaleminin oluflmas›n› engellemek için al›nabilecek baz› önlemler flunlar olabilir: • En düflük diüretik dozunun kullan›lmas› • Uzun etkili diüretikler yerine, hidroklorotiazid gibi etkisi orta uzunlukta bir süre devam edenlerin kullan›lmas› • Diyet ile tuz al›m›n›n 2-2.5 mg’a indirilmesi • Diyetteki potasyum miktar›n›n artt›r›lmas› • Yine de engellenemiyor ise potasyumun yerine konulmas› Hiponatremi: Hem tiazid hem de lup diüretikleri hiponatremi olufltururlar. ‹drar ile su at›lmas› susuzluk duygusuna yol açar. Hastalar›n fazla su içmeleri dilüsyon hiponatremisine neden olur. Glukoz intolerans›: Glukoz intolerans› ya da N‹DDM geliflebilir ya da gidifli kötüleflebilir. Hipertansiyon çal›flmalar›nda diüretik kullananlarda bu istenmeyen etkinin öbür ilaçlar› kullananlara göre daha yüksek oldu¤u saptand›. ‹lac›n kesilmesi ile birlikte bu bozukluk geriler. Hem insülin salg›lanmas›n›n azalmas› hem de glukozun periferik kullan›m›n›n azalmas› diüretiklerin hipokalemi oluflturucu etkisine ba¤l›d›r. Hiperkolesterolemi: Serum kolesterol düzeyleri diüretik tedavisine baflland›ktan 4 hafta sonra yükselmeye bafllar. HDL kolesterol düzeyi de¤iflmezken toplam kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerinde %5-%15 art›fl gözlenir. Bu yan etki menapoz öncesi kad›nlarda görülmez iken menapoz sonras› kad›nlarda ve erkeklerde görülebilir. Tedaviye bafllad›ktan bir y›l sonra ise kolesterol düzeyinin bafllang›ç de¤erlerine döndü¤ü görülür. Diüretiklerin neden oldu¤u bu lipid bozuklu¤unun klinik anlam› tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Ancak baz› çal›flmalar koroner arter arter hastal›¤› riskinin artabilece¤ini düflündürmektedir. 31 ÖNGEN, Z Hiperürisemi: Bugün kullan›lan bütün diüretikler, ürik asitin proksimal tubuluse salg›lanmas›n› engelleyerek, hiperürisemiye neden olurlar. Ancak klinik olarak gut hastal›¤›n›n görülmesi çok enderdir. Gut geliflmedikçe de tedavi gerektirmeyen bir durumdur. Tedavi gerekti¤inde seçilecek uygun ürikozürik probenesid’tir. Hiperkalsemi: Hipokalsiüri oluflturmalar›na karfl›n tiazidlerin hiperkalsemiye neden olmalar› çok enderdir. Oluyor ise altta bir kalsiyum metabolizmas› bozuklu¤unun varl›¤›n› düflünmek gerekir. Lup Diüretikleri Lup diüretikleri (furosemid ve bumetanid), Henle kulbunun ç›kan koluna etki ederler. Nefronun bu bölümü süzülen sodyum klorünün %20-%30’unun geri emildi¤i yerdir. ‹fllevlerinin engellenmesi idrar miktar›n›n artmas›yla sonuçlan›r. Bu nedenledir ki lup diüretikleri en güçlü diüretik grubunu olufltururlar. Doz-yan›t e¤rileri çok diktir ve yüksek tavan diüretleri olarak da adland›r›l›rlar. K›sa etkilidirler. Etkileri alt› saat kadar sürer (Tablo 2). Güçlü diüretik etkilerine karfl›n lup diüretiklerin, böbrek ifllevleri normal oldu¤u sürece, hipertansiyonun monoterapisinde yeri yoktur. Vazodilatasyon etkileri de s›n›rl›d›r ve refleks vazokontriksiyona yol açabilirler. Kreatinin klirensinin 50 ml/ dakikan›n alt›na düfltü¤ü durumlarda etkili antihipertansif olan tiazidlerin etkileri azal›r ve 35 ml/dakikan›n alt›na indi¤i zaman etkisiz kal›rlar. Bu durumda antihipertansif tedavide ye¤lenecek diüretikler lup diüretikleri olur. Ancak k›sa etkili olduklar›ndan kan bas›nc›n› düflürücü etkilerini sürdürebilmeleri için günde iki-üç kez vermek gerekir. Yan etkileri: Tiazid diüretiklerinin yan etkilerine benzer. Ancak görülme s›kl›klar› de¤iflebilir. Metabolik alkaloz: Lup diüretikleri kullan›ld›¤› zaman hafif bir metabolik alkaloz görülebilir. Bu yan etki temel olarak ammonyum yap›m›n›n artmas›na ve bikarbonattan fakir s›v› kayb›na ba¤l›d›r. Potasyum Tutucu Diüretikler Bugün için kullan›lan biri aldesteron antagonisti (spironolakton), öbürleri tubuluslardan potasyum salg›lanmas›n› engelleyici (amilorid ve triamteren) üç potasyum tutucu diüretik vard›r. Spironolakton aldesteronu yar›flmal› olarak bloke eder. Diüretik etki gösterirken potasyum at›lmas›n› engeller. Daha çok, birincil ya da ikincil olmas›na bakmaks›z›n, hiperaldesteronizmin efllik etti¤i durumlarda kullan›lmal›d›r. Amilorid ve triamteren tek bafllar›na kullan›labildikleri gibi hidroklorotiazidlerle de birlefltirilerek kullan›labilirler (Tablo 2). 32 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Beta Blokerler Adenil siklaz sisteminin bir parças› olan beta reseptörler beta-1 ve beta-2 olmak üzere iki alt gruba ayr›l›rlar. Beta-1 reseptörler daha çok kalp, barsak, böbre¤in renin salg›layan dokular›, ya¤ dokusu ve az say›da da bronfl a¤ac›nda bulunurlar (Tablo 3). Uyar›lmalar› kalp h›z›nda ve kontraktilitede art›fla yol açar. Beta-2 reseptörler ise bronfl ve damar düz kaslar›nda, gastrointestinal kanalda, uterusta, pankreas›n insülin salg›layan dokular›nda ve az say›da kalp ve koroner arterlerde yerleflmifllerdir. Ancak bu iki alt grubun bir organda mutlak egemenli¤i sözkonusu de¤ildir. Tablo 3 Beta reseptör da¤›l›m› Beta-1 Kalp (%70) Barsak Renin salg›layan doku Ya¤ dokusu ‹nsülin salg›layan doku Bronfl (az) Beta-2 Bronfl düz kas› Damar düz kas› G‹ kanal Uterus Kalp (az) Dokulardaki beta reseptör say›s› dura¤an de¤ildir. Kronik olarak katekolamin düzeylerinin yüksek oldu¤u durumlarda say›lar› azal›r (down regulation), buna karfl›l›k uzun süren beta bloker tedavisi reseptör say›s›n› artt›r (up regulation). Yafll›larda reseptörlerin katekolaminlere verdi¤i yan›t azal›r. Uzun süren beta bloker tedavisinde beta reseptör say›s› artt›¤›ndan, beta blokerlerin tedaviden çekilmesi ile kotekolaminlere yan›t abart›lm›fl olarak görülür. Bu durum özellikle iskemik kalp hastal›¤›n›n varl›¤›nda önem kazan›r. Kalp h›z› ve kontraktilitede art›fl miyokard oksijen tüketimini artt›rarak klinik tablonun kötüleflmesine neden olur. Beta blokerlerin farmakolojik özellikleri ve bunlar›n klinik uygulamadaki yeri: Afla¤›da s›ralanacak olan özellikler düflük dozlarda geçerlidirler. Dozlar artt›kça birbirlerine benzerler. Kardiyoselektivite: A¤›rl›kl› olarak beta-1 reseptörlerin bloke edilmesi anlam›na gelir. Damar ve bronfl a¤ac›ndaki beta-2 reseptörler bir ölçüde korunmufl olur. Seçimlilik (selektivite) küçük dozlar için geçerlidir. Hipertansiyonu tedavi etmek amac›yla genellikle ulafl›lan dozlarda bu özelik kaybolur. (Ate33 ÖNGEN, Z nolol> metoprolol> asebutolol). Bu nedenle bronfliyal ast›m›, ileri KOAH’› ve amfizemi bulunan hastalarda kullanmamak gerekir. FEV1>1.5 L oldu¤u durumlarda ise beta-1 selektif olanlar seçilebilir. Periferik arter hastal›klar›n›n hipertansiyona efllik etti¤i durumlarda da bu özelli¤i olan beta blokerler kullan›lmal›d›r. ‹ntrensek sempatomimetik aktivite (‹SA): Beta blokaj› yaparken bir ölçüde de beta agonist etki göstermeleri anlam›n› tafl›r. Pindolol, oksprenolol, asebutolol bu grubun üyeleridirler. Bu özellikleri nedeniyle kalp h›z›n› azaltmad›klar›ndan kardiyoprotektif etkileri yoktur. Bir tek asebutolol buna uymaz, hafif ‹SA’s› olmas›na karfl›n kardiyoprotektif etkisi kan›tlanm›flt›r. Bu grup ilaçlar›n uygulama alan› dinlenme kalp h›z›n›n düflük oldu¤u hastalarla s›n›rl›d›r. Asebutololun, HDL düzeylerini düflürmemesi nedeniyle, dislipidemisi bulunan olgularda ye¤lenmesi uygundur. Ya¤da çözünürlük: Ya¤da çözünür beta blokerler (propranolol, metoprolol) karaci¤erde metabolize olurlar ve beyinde yüksek yo¤unluklara ulafl›rlar. Suda çözünür beta blokerler (atenolol, nadolol) ise böbrek yoluyla at›l›rlar, beyin dokusuna geçmezler ve bu nedenle de santral sinir sistemine iliflkin yan etkileri (uyku bozukluklar›, halusinasyon, mental etkinli¤in yavafllamas›) göstermezler. Sigara, beta blokerlerin karaci¤erdeki metabolizmas›n› bozar. Bu nedenle sigara içen ve bundan vazgeçmeyece¤i bilinen hastalarda, böbrek yoluyla at›lan beta blokerleri kullanmak gerekir. Antihipertansif etki mekanizmas›: Otuz y›l› aflk›n bir süredir antihipertansif tedavide kullan›lan bu ilaçlar›n kan bas›nc›n› nas›l düflürdükleri tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Akut olarak verildiklerinde kalp debisini önemli ölçüde azalt›rlar, buna karfl›l›k periferik damar direnci artar. Ancak bu art›fl›n kronik kullan›mda ortadan kalkt›¤› görülmektedir. Presinaptik bölgedeki beta reseptörleri bloke ederek sempatik salg›lanmay› bask›lamalar› da kan bas›nc›n› düflürmede katk›da bulunur. Bugün ülkemizde de yayg›n olarak kullan›lan beta blokerlerin dozlar›, farmakolojik özellikleri ve kullan›m alanlar› Tablo 4’de görülmektedir. Alfa-1 Reseptör Blokerleri Alfa-1 reseptörlerin seçimli olarak bloke edilmesi katekolaminlerin oluflturdu¤u vazokonstriksiyonu engelleyerek kan bas›nc›n› düflürür. Ortostatik hipotansiyon bu grubun en önemli ilk doz yan etkisidir. Grubun ilk üyesi olan prazosinde bu yan etki ortostatik senkop ile sonuçlanabilmekle birlikte, etkisini daha yavafl gösteren doksazosinde senkop görülmez. Buna karfl›l›k ortostatik bafl dönmesi, halsizlik, çarp›nt›, bulant› olgular›n %5’inde görülür. 34 200-1200* 10-60* 160-480 ‹SA’l› Asebutolol Pindolol Oksprenolol + - +++ ++ ++ - KardiyoSelektivite Kardiyoprotektif etkisi vard›r. Metabolik yan etki yok. Bradikardisi olanlara verilmeli. Ast›m, KOAH, kalp yetersizli¤i, kalp bloklar›, HSS, insülin kullanan DM, periferik arter hastal›¤› varl›¤›nda dikkat! ‹KH birden kesilmemeli. Öneriler KOAH: Kronik obstrüktif Brokospazm, periferik arter yetersizli¤i, halsizlik, insomniya, kalp yetersizli¤i, hipoglisemi semptomlar›n› gizleme, HDL’yi düflürürme, impotans. Yan etki DM: Diabetes mellitus. Kalp debisini azalt›rlar, plazma renin etkinli¤ini azalt›rlar, periferik direnci artt›r›rlar. Etki Mekanizmas› HSS: Hasta sinüs sendromu. 2 2 1-3 1 1-2 1 1 2 Günlük verilme s›kl›¤› * Böbrek yetersizli¤inde doz azalt›lmas› gerekir. akci¤er hastal›¤›. ‹KH: ‹skemik kalp hastal›¤› 25-100* 50-200 50-100 20-240* 40-240 ‹SA’s›z Atenolol Metoprolol Metoprolol SR Nadolol Propranolol Günlük doz mg/gün Tablo 4 BETA BLOKERLER S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ 35 ÖNGEN, Z Günlük verilme s›kl›¤› Tablo 5 ALFA -1 BLOKERLER Etki mekanizmas› Yan etki Öneriler Postsinaptik alfa-1 reseptörleri Ortostatik hipotansiyon, senkop, Yafll› hastada dikkat, doz titrasyonu gerekir. bloke ederek vasodilatasyon halsizlik, çarp›nt›, bafla¤r›s› Günlük doz mg/gün 1 2-3 Beta+alfa-1 blokaj› 1-16 1-20 Doksazosin Prazosin 2 Beta+alfa-1 blokerlere benzer. Alfa-beta reseptör blokerleri 200-1200 Labetolol 36 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Karbonhidrat ve lipid metabolizmalar› üzerine olumsuz etki göstermemeleri en önemli üstünlükleridir. Bu droglar insülin duyarl›l›¤›n› artt›r›rken HDL düzeyini yükseltir, LDL ve trigliserd düzeylerini düflürürler (Tablo 5). Kalsiyum Antagonistleri Kalsiyum antagonistleri voltaja ba¤›ml› kalsiyum kanallar›n› bloke ederek, kalsiyumun hücre d›fl›ndan hücre içine giriflini engellerler. Kalsiyum içeri¤i düflen damar düz kas hücreleri gevfler, vasodilatasyon olur ve kan bas›nc› düfler. Kalsiyum antagonistleri bafll›ca üç gruptan oluflur: • Dihidropiridin grubu: Nifedipin, nimodipin, nislodipin, nitredipin, amlodipin, felodipin, isradipin. Felodipin ve amlodipin gibi bu grubun yeni üyeleri damar duvar› düz kas hücrelerine seçicilik gösterirler ve nifedipinin benzer etkiyi oluflturan dozlar›nda gösterdi¤i negatif inotrop etkiyi göstermezler. • Fenilalkiamin türevleri: Verapamil. • Benzodiyazepin tüverleri: Diltiazem. Farkl› gruplardaki kalsiyum antagonistleri kalp ve damarlar için farkl› düzeylerde seçicilik gösterirler (Tablo 6). Sonuçta de¤iflik hemodinamik ve elektrofizyolojik özellikler tafl›rlar. Negatif kronotrap ve inotrop etkiler en belirgin olarak verapamilde görülür iken, dihidropiridinler esas etkilerini damar düz kas hücrelerinde gösterirler. Diltiazemin etkisi ise aradad›r. Bacak ödemi yüzde k›zarma, bafl dönmesi, bafl a¤r›s›, bacak kramplar›, gastroösöfagiyal reflü, difl eti hipertrofisi gibi yan etkiler dihidropiridin grubunda daha çok görülür (Tablo 7). Karaci¤er fonksiyonlar›nda hafif bozulma diltiazemde görülürken, kab›zl›k verapamilin rahats›z edici bir yan etkisidir. Tablo 6 Kalsiyum antagonistlerinin hemodinamik ve elektrofizyolojik özellikleri Koroner dilatasyon Periferik dilatasyon Negatif inotropi AV iletimi yavafllatma Kalp h›z› Kan bas›nc›n› düflürme Sinüs dü¤ümü depresyonu Kalp debisini artt›rma Nifedipin ++ ++++ + 0 0,+ ++++ 0 ++ Diltiazem ++ + + +++ 0,++ ++ 0 Verapamil ++ ++ +++ ++++ 0,++ ++ 0 37 ÖNGEN, Z Diltiazem Ditliazem SR Verapamil Verapamil (uzun etkili) Dihidropiridinler Amlodipin Felodipin ‹sradipine Nicardipin Nifedipin Nifedipin (GITS) 1 1 2 3 3 1 3 2 2 1-2 Tablo 7 KALS‹YUM ANTAGON‹STLER‹ Etki mekanizmas› Kalsiyumun hücre zar›ndan geçiflini engelleyerek vasodilatasyon yaparlar Günlük Günlük doz verilme s›kl›¤› mg/gün 90-360 120-360 80-480 120-480 2.5-10 5-20 2.5-10 60-120 30-120 30-90 Bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, periferik ödem, taflikardi, difleti hipertrofisi Bafl a¤r›s›, konstipasyon, AV blok, bradikardi, bafldönmesi Yan etki Kalp yetersizli¤inde dikkat! Angina pektorisi kötülefltirebilirler. Kalpteki yavafl kanallar› da bloke ederek kalp h›z›n› azalt›rlar, blok oluflturabilirler. Kalp yetersizli¤inde kullan›rken dikkat! 2.-3. derece blokta kontrindike Öneriler 38 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ fiekil 1 Renin-anjiyotensin-aldesteron sistemi Vazokonstriksiyon Sodyum tutulmas› Aldesteron salg›lanmas› Anjiyotensin II reseptörleri (-) Anjiyotensin II Anjiyotensin II antagonisti Renin Anjiyotensin I Anjiyotensinojen (-) ACE (-) ACE inhibitörleri Bradikinin inaktif Vasodilatasyon Sodyum at›lmas› Nitrik oksit salg›lanmas› Prostasiklin sentezi Bradikinin Kininojen Kallikrein ACE ‹nhibitörleri ACE inhibitörleri bireysellefltirilmifl monoterapide ilk s›rada kullan›lacak ilaçlardan biri olarak yayg›n kabul görmektedirler. Bu droglar kan bas›nc›n› düflürürken genellikle kolay tolere edilirler ve yaflam niteli¤ini olumsuz etkilemezler. ACE inhibitörleri antihipertansif etkilerini kandaki anjiyotensin II düzeyini düflürerek gösterirler. Anjiyotensin II’nin vazokonstriktör etkisi ve aldesteron salg›s›n› uyararak sa¤lad›¤› su ve tuz tutucu etkisi ortadan kalk›nca kan bas›nc› düfler (fiekil 1). Vazodilatasyon etkilerini yaln›z arteriyollerde ve 39 ÖNGEN, Z büyük arterlerde de¤il ayn› zamanda venüllerde (kapasitans damarlar) de gösterirler. ACE inhibitörleri anjiyotensin II’nin dokularda da oluflmas›n› engellerler. Ayr›ca vazodilatör bir madde olan bradikinin de y›k›m› önleyerek kan bas›nc› düflüflünü belirginlefltirir. ACE inhibitörleri satral ya da otonom sinir sistemine etki etmezler. Kan bas›nc›n› düflürmelerine karfl›n refleks taflikardi görülmemesi bundand›r. Ayr›ca cinsel bozukluklar ve egzersiz intolerans› da bu nedenle görülmez. Sol ventrikül hipertrofisini geriletmeleri, sol kalp yetersizli¤inde yaflam› uzatmalar›, diyabetli hastalarda mikroalbüminüriyi azaltmalar› ve diyabetik nefropati geliflimini yavafllatmalar› ACE inhibitörlerinin, hipertansiyona efllik eden hastal›klarda da kullan›m alanlar›n› geniflletmektedir (Tablo 8). Tablo 8 ACE inhibitörlerinin özellikle kullan›labilece¤i hipertansiyona efllik eden durumlar Sol ventrikül hipertrofisi Kalp yetersizli¤i Miyokard infarktüsü Diyabet Buna karfl›l›k ileri aort ve mitral darl›¤› ya da konstriktif perikardit gibi kalp debisinin artt›r›lmad›¤› durumlarda, iki tarafl› böbrek arteri darl›¤› ya da tek böbrekli kiflilerde tek tarafl› böbrek arteri darl›klar›nda, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç alan böbrek yetersizlikli kiflilerde ve gebelerde verilmesi sak›ncal›d›r. Kontrollü çal›flmalarda yan etki s›kl›¤› %10 kadar görülmektedir. En s›k rastlan›lan yan etkileri rahats›z edici kuru öksürüktür. Bu, tedavinin erken dönemlerinde ortaya ç›kabilece¤i gibi geç dönemde de görülebilir. Ölümle sonuçlanabilecek seyrek görülen bir di¤er yan etkileri ise anjiyödemdir (Tablo 9). Bu yan etkilerin nedeni tam bilinmemekle birlikte yükselmifl bradikinin düzeylerinin sorumlu olabilece¤i düflünülmektedir. Anjiyotensin II antagonistleri: ACE inhibitörlerin yukar›da sözü edilen yan etkilerini göstermeden kan bas›nc›n› düflüren droglard›r. Anjiyotensin II (AT II) reseptörlerini bloke ederek anjiyotensin II’nin etki etmesini engellerler. Anjiyotensin I’i II’ye dönüfltürmede anjiyotensin konverting enzim d›fl›nda baflka enzimlerin de rol oynad›¤› dikkate al›n›rsa, reseptör blokaj›n›n, istenilen sonucu elde etmede, daha baflar›l› olabilecekleri düflünülmektedir. 40 Benazepril Kaptopril Silazapril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Kuinapril Ramipril Spirapril Etki mekanizmas› Anjiyotensin II’nin oluflumunu engelleyerek vazodilatasyon; aldesteron salg›lanmas›n›n bask›lanmas›; bradikinin düzeyi art›fl›. Günlük verilme s›kl›¤› 1-2 2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 Günlük doz mg/gün 10-40 12.5-50 2.5-5* 2.5-40 10-40* 5-40 1-16 5-80 1.25-20 12.5-50 Tablo 9 ACE ‹NH‹B‹TÖRLER‹ Öksürük, anjiyonörötik ödem, hiperkalemi, Yan etki Afl›r› hipotansiyonu önlemek için diüretik dozu azalt›lmal›; kreatinin >2.5mg/dl ise doz azalt›lmal›; iki tarafl› böbrek arter darl›¤›nda akut böbrek yetersizli¤ine yol açar; gebelikte kontrindike. Öneriler S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ 41 ÖNGEN, Z Bradikinin y›k›m› da engellenmedi¤inden, bradikinin sorumlu tutuldu¤u yan etkiler, bu ilaçlarla yap›lan tedavi s›ras›nda görülmez. Bugün için AT II antagonisti olarak ülkemizde bir tek losartan bulunmaktad›r. Günde iki kez 25 mg ya da tek doz olarak 50 mg olarak uygulan›r. Önerilen en yüksek doz ise 100 mg/gündür. Santral Etkili Antihipertansifler Bunlar monoterapide ilk ye¤lenecek ilaç olmaktan çok ek tedavide kullan›lacak ilaçlard›r. Metildopa: Sempatik etkinli¤i bask›layan santral alfa-2 reseptörleri uyararak kan bas›nc›n› düflürürler. Günde 2 kez toplam 250-200 mg verilir. Karaci¤er y›k›m›, atefl ve “Coombs” pozitif hemolitik anemi yapabilir. Gebe hipertansiyonlularda etkilidir ve güvenle kullan›labilir. Rilmenidin: Klonidin ve metildopadan farkl› olarak santral etkilerini alfa2 reseptörlerinden çok imidazolin reseptörlerini uyararak gösterir. Çal›flmalar monoterapide kullan›ld›¤›nda hafif ve orta hipertansiyonlularda % 60 oran›n da baflar›l› olundu¤unu göstermektedir. Kan bas›nc›n› düflürmedeki bu etkilili¤i yan›nda yan etkilerinin çok düflük olmas› yaflam niteli¤ini bozmaz ve hastalar›n tedaviyi sürdürmeme oran›n› azalt›r. A¤›r depresyonda ve a¤›r böbrek yetersizli¤inde (kreatinin klirensi < 15ml/dakika) kullan›lmamalar› gerekir. Bu özellikleri ile monoterapide ilk seçilecek ilaçlar aras›na girmeye aday rilmenidinin günlük dozu bir kez 1 mg’d›r. Yetersiz yan›t al›nmas› durumunda günde 2 kez birer mg al›nabilir. ‹LAÇLA TEDAV‹ STRATEJ‹LER‹ JNC V ilaçla tedavide fiekil 2’de görülen ak›m çizelgesini önermektedir. Hipertansiyon Evre 1 ya da 2 ise: Yaflam biçimi düzenlenmesinden 3 ay sonra kan bas›nc› hala 140/90 mmHg’n›n üstünde ise ve özellikle hedef organ hasar› (HOH) ya da kalp damar hastal›¤› risk faktörleri efllik ediyor ise ilaç tedavisine bafllamak gerekir. Unutmamak gerekir ki HOH oluflumundan önce tedaviye bafllamak klinik gidifli olumlu yönde etkiler. Bu evredeki hastalar için tedavi tek ilaçla (monoterapi) bafllamal›d›r. Beta bloker ve diüretiklerin morbidite ve mortaliteyi azaltt›klar› bilindi¤inden ilk s›rada seçilmesi gerekenlerdir (fiekil 2). Kan bas›nc›n› etkili bir biçimde düflürdü¤ü bilinen öbür seçenekler ise kalsiyum antagonistleri, ACE inhibitörleri ve alfa reseptör blokerleridir. 42 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Yaflam biçiminin düzenlenmesi Yetersiz yan›t Yaflam biçiminin düzenlenmesi ‹laç tedavisi: Beta bloker ya da diüretik ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, alfa blokerleri Yetersiz yan›t ‹laç dozunu artt›r ya da Yeni bir ilaç ile de¤ifltir ya da Farkl› s›n›ftan bir ilaç ekle Yetersiz yan›t ‹kinci ya da üçüncü ilac› ekle ve/ya da henüz kullan›lmam›fl ise diüretik ekle fiekil 2 Tedavi ak›m çizelgesi Dikkate al›nmas› gereken baz› özellikler: Demografik özellikler: Yafll› hastalarda yukar›da s›ralanan ilaç s›n›flar›ndan herhangi biri kullan›labilir. Cinsiyet ilaç seçimi için belirleyici bir etmen de¤ildir. Efllik eden hastal›klar ve tedaviler (Tablo 10): Antihipertasif ilaçlar hastal›klar›n bir bölümünün gidiflini iyilefltirir iken bir bölümünü de kötülefltirebilirler. Örne¤in beta blokerler ast›m› kötülefltirirken angina pektorise olumlu yönde etki ederler. Nitelikli yaflam: Antihipertansif ilaçlar hastay› rahats›z edecek yan etkiler oluflturabilirler. Örne¤in birço¤u cinsel bozukluklar yapar ya da beta blokerler egzersiz kapasitesini azaltabilirler. 43 ÖNGEN, Z diüretik, ACE inhibitörleri ........... non-‹SA beta bloker .......... .......... Lup diüretikleri .......... .......... .......... .......... .......... Özel dikkat gerektiren ilaç .......... .......... .......... beta blokerler .......... .......... .......... ACE inhibitörleri .......... beta bloker Beta bloker, diüretik Diüretik, beta bloker Labetolol Görevli ya da mutlak kontrindike Do¤rudan vazodilatör Beta bloker, labetolol, verapamil, diltiazem beta bloker, kalsiyum antagonisti, labetolol ........ do¤rudan vazodilatör ACE inhibitörleri ........ ........ ........ Metildopa Potasyum tutan ilaçlar Potasyum tutucu ilaçlar Beta bloker, labetolol Tablo 10 Hipertansiyona efllik eden baz› özel durumlar ve hastal›klarda ilk seçilecek tedaviye iliflkin öneriler Klinik durum Kalp damar sistemi Angina pektoris Bradikardi, blok hasta sinüs sendromu Kalp yetersizli¤i Periferik damar hastal›klar› Miyokard infarkt üsünden sonra Böbrek ‹ki tarafl› böbrek arter darl›¤› Böbrek yetersizli¤i Kreatinin 1.5-2.5 mg/dl Kreatinin >2.5 mg/dl Ast›m / KOAH Diabet Tip I Tip II Dislipidemi Karaci¤er hastal›¤› Seçilecek ilaç Beta bloker, kalsiyum antagonisti ......... 44 S‹STEM‹K ARTER H‹PERTANS‹YONUNUN ‹LAÇ TEDAV‹S‹ Fizyolojik ve biyokimyasal veriler: Beden a¤›rl›¤›, kalp h›z›, dinlenme EKG bulgular› gibi veriler seçilecek tedaviyi belirler. Hastan›n al›m gücü: Hipertansiyonun uzun sürecek bir tedavisinin olmas› bu konuyu önemli k›lmaktad›r (ilaç paras›, doktor viziteleri, laboratuvar giderleri). Bol seçenekli bir ilaç yelpazesi olan hipertansiyonda tedaviyi belirlerken bu konuyu da göz önünde bulundurmak gerekir. Hastalar›n izlenmesi ve dozlar›n belirlenmesi: Tedaviye bafllarken ilaçlarla ilgili tablolarda belirtilen en küçük dozla bafllamak yararl›d›r. Böylelikle hem küçük dozlarda bile sa¤lanacak tedavi edici etki gözden kaç›r›lmaz, hem de ilaçlar›n gösterecekleri yan etki olas›l›¤› en aza indirilir. Bir-üç ay sonra yeterli yan›t al›namam›fl ise izlenecek üç yol vard›r (fiekil 2): ‹lac›n dozunu artt›rmak, ilac› yeni bir s›n›f ilaçla de¤ifltirmek ya da farkl› s›n›ftan bir ilaç eklemek. ‹laçlar› uygun s›n›flarla birlefltirip kullanmak genellikle doz art›fl› ile birlikte görülme s›kl›¤› artacak olan yan etkilerden koruyabilir. Uygun birleflimler ilaçlar›n kan bas›nc›n› düflürme etkisini de belirginlefltirirler (fiekil 3). Diüretikler Beta blokerler ACE inhibitörleri Kalsiyum antagonistleri Alfa blokerler fiekil 3 Antihipertansif ilaçlar›n birlikte kullan›lmas›. Kal›n çizgiler uygun birleflimleri gösterir. Hipertansiyon Evre 3 ya da 4 ise: Genel yaklafl›m önceki evrelerdeki gibidir. Ancak diyastolik kan bas›nc› 110 mmHg ve/ya da sistolik kan bas›nc› 180 mmHg’n›n üzerinde ise daha h›zl› hareket etmek gerekir. Bu gibi durumlarda tek ilac›n yetmeyebilece¤i göz önünde bulundurulmal› ve örne¤in ileri HOH bulundu¤u durumlarda iki ilaçla tedaviye bafllanabilece¤i unutulmamal›d›r. Hastalar gerekti¤inde doz yükseltilmesi ve yeni s›n›f ilaç eklenmesi için daha s›k görülmelidir. 45 ÖNGEN, Z Tek Bafl›na Sistolik Hipertansiyon (‹zole Sistolik Hipertansiyon): Diyastolik kan bas›nc› yükselmez iken yaln›zca sistolik kan bas›nc›n›n yüksek oldu¤u durumdur. Yafll›l›kta s›k görülür. Gençlerde görülmesi hiperdinamik dolafl›m› düflündürür ve ileride diyastolik kan bas›nc›n›n yükselece¤inin de bir göstergesidir. Yaflam biçimi düzenlemelerine karfl›n normal düzeylere inmez ise tedavisi gerekir. Bu durumdaki gençlerde beta blokerler en uygun tedavidir. Tedavinin Aflamal› Olarak Azalt›lmas›: Antihipertansif tedavinin tamamen b›rak›lmas› düflünülmemelidir. Ancak bir y›l süre ile ve en az 4 kontrolde kan bas›nc›nda etkili bir düflüflün sa¤land›¤› hastalarda aflamal› olarak doz azalt›lmas›na gidilir. J-E¤risi Hipotezi: Bu hipotezin temelini diyastolik kan bas›nc›n›n çok düflürülmesinin koroner perfüzyonunu bozaca¤› düflüncesi oluflturur. Bu durumun özellikle koroner arter hastal›¤› olan kiflilerde daha da belirgin olaca¤› öne sürülür. Beyin ve böbrek dolafl›m› ile kan bas›nc› düflürülmesi aras›nda böyle bir iliflkinin varl›¤›n› gösterecek bulgu yoktur. Bu hipoteze karfl›n bugün için kabul edilen ilke tedavi ile diyastolik kan bas›nc›n› 90 mmHg’n›n alt›na indirmektedir. KAYNAKLAR 1. The Fifth Report of the Joint National Comittee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, Arch Intern Med 1993; 153: 154-183. 2. Norman K. Hollenberg: Atlas of heart diseases, Volume I, Hypertension. Philadelphia, Current Medicine, 1995. 3. Franz H. Messerli: Cardiovacular Drug Therapy, 2. bask›, Philadelphia, W.B Saunders Company, 1996. 4. Waeber B et al. Hypertension. Cardiovascular Medicine. Ed: Villeron JT, Cohn JN. Newyork, Churchill Livingstone, 1995: 1241. 5. M. Gabriel Kahn: Hypertension. Heart Disease Diagnosis and Therapy. Ed:M. Gabriel Kahn, Baltimore, Wiliams and Wiliams, 1996. 6. M. Gabriel Kahn: Cardiac Drug Threpy. 3. bask›, London, W.B Saunders Company 1992. 7. Franz H. Messerlli: The ABCS of Antihypertensive Therapy, New-york, Authors’ Publishing House, 1994. 46
