antrasiklinlerle tedavi edilen çocukluk çağı kanserlerinde kalp
advertisement
T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ “ANTRASİKLİNLERLE TEDAVİ EDİLEN ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE KALP FONKSİYONLARININ EKOKARDİYOGRAFİ VE GDF-15 (GROWTH-DİFFERENTİATİON FACTOR-15) İLE DEĞERLENDİRİLMESİ” ‘‘Dr. Fatma KAYA’’ TIPTA UZMANLIK TEZİ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Danışman ‘‘Prof. Dr. Yavuz KÖKSAL’’ KONYA – 2013 T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ “ANTRASİKLİNLERLE TEDAVİ EDİLEN ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE KALP FONKSİYONLARININ EKOKARDİYOGRAFİ VE GDF-15 (GROWTH-DİFFERENTİATİON FACTOR-15) İLE DEĞERLENDİRİLMESİ” ‘‘Dr. Fatma KAYA’’ TIPTA UZMANLIK TEZİ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Danışman ‘‘Prof. Dr. Yavuz KÖKSAL’’ Bu araştırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 12102016 proje numarası ile desteklenmiştir. KONYA – 2013 ÖNSÖZ Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi ihtisas sürem içinde, bilgi ve becerilerimin gelişmesinde emeği geçen, en başta değerli hocalarım ve tezimin her aşamasında yardım ve desteklerini esirgemeyen Sayın Prof. Dr. Yavuz Köksal’ a, bütün dertlerimizle bizzat ilgilenen Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Bülent Oran’ a, emeğini esirgemeyen hocalarıma; Yrd. Doç. Dr. Derya Çimen, Yrd. Doç. Dr. Hüsamettin Vatansev, Yrd. Doç. Dr. Fatih Kara’ a, asistanlığım süresince eğitimime katkıda bulunan Uzm. Dr. Derya Arslan ve tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşire arkadaşlarıma ve işimizi kolaylaştıran diğer bütün çalışanlara, her zaman arkamda olan sevgili aileme; Teşekkür ederim. i İÇİNDEKİLER Sayfa No ÖNSÖZ i İÇİNDEKİLER iv SİMGELER VE KISALTMALAR vi ŞEKİLLER DİZİNİ vii TABLOLAR DİZİNİ viii 1. GİRİŞ 2 2. GENEL BİLGİLER 25 2.1. Kemoterapötik ajanların yan etkileri 8 2.1.1. Üreme fonksiyon etkileri 4 2.1.2. Tiroid etkileri 4 2.1.3. Pulmoner etkileri 5 2.1.4. Serebrovasküler etkiler 5 2.1.5. Nörolojik etkileri 5 2.1.6. Sekonder kanserler 8 2.1.6.1. Meme kanseri 6 2.1.6.2. Tiroid kanseri 7 2.1.6.3. Santral sinir sistemi tümörleri 7 2.1.6.4. Sarkom 7 2.1.6.5. Cilt kanseri 8 2.1.6.6. Diğer kanserler 8 2.1.7. Kardiyotoksik etkiler 2.1.7.1. Antrasiklinler 20 16 2.1.7.1.1. Antrasiklinlere bağlı gelişen kardiyotoksisite patogenezi14 ii 2.1.7.1.2. Antrasiklinlerin kardiyotoksisite mekanizmaları 16 2.1.7.1.2.1. Sol ventriküler kasılma 16 2.1.7.1.2.2. Sol ventriküler kısmi kısalık 16 2.1.7.2. Kardiyotoksik diğer ajanlar 20 2.1.7.2.1. Siklofosfamid 16 2.1.7.2.2. Flurourasil 17 2.1.7.2.3. Amsakrin 17 2.1.7.2.4. Sitarabin 17 2.1.7.2.5. Paklitaksel 17 2.1.7.2.6. Sisplatin 18 2.2. Kardiyotoksisite tanı yöntemleri 25 2.2.1. Ekokardiyografi 21 2.2.2. Doku Doppler görüntüleme 22 2.2.3. Biyokimyasal tanı göstergeleri 25 2.2.3.1. GDF-15 3. GEREÇ VE YÖNTEM 25 31 3.1. Çalışma grubunun seçimi 26 3.2. Kardiyolojik inceleme 30 3.2.1. EKG incelemesi 27 3.2.2. Ekokardiyografi inceleme 28 3.2.3. Pulse doppler incelemesi 28 3.2.4. Doku Doppler ekokardiyografi 30 3.3. Biyokimyasal biyobelirteçler 31 3.3.1. GDF-15 30 3.3.2. Troponin-I 31 iii 3.4. İstatistik 31 3.5. Etik Kurul İzni 31 4. BULGULAR 41 4.1 Hasta özellikleri 33 4.2 Ekokardiyografi değerlendirmeleri 40 4.2.1 M-Mod Bulgular 34 4.2.2 Pulse Doppler Ekokardiyografi Bulguları 35 4.2.3 Doku Doppler İnceleme Bulguları 40 4.3. Biyokimyasal Belirteçler 41 4.3.1. GDF-15 41 4.3.2. Troponin-I 41 5. TARTIŞMA 55 6. SONUÇ 56 KAYNAKLAR 64 ÖZET 65 SUMMARY 66 EKLER EK.A: Etik Kurul Kararı EK.B: Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü Destek Formu EK.C: Onam Formu ÖZGEÇMİŞ iv SİMGELER VE KISALTMALAR: A……………………………........En yüksek atriyal akım hızı A'………………………..Atriyal sistolik en yüksek akım hızı α. ………………………………........................................Alfa A.B.D………………………........Amerika Birleşik Devletleri BCNU…………………………………..Biskloroetilnitrozüre β …………………………………………………………Beta cGy……………………………………...………….Centigray DEX………………………………………...….Deksrazoksan DNA ……………………………….....Deoksiribonükleik asit DOX…………………………………………….Doksorubisin DT…………………………………..…..Deselarasyon zamanı E…………………..........Erken en yüksek diyastolik akım hızı E'………...Miyokardiyal erken diyastolik en yüksek akım hızı EKG………………………………………Elektrokardiyografi EKO……………………………………….…Ekokardiyografi ET…………………………………………..Ejeksiyon zamanı FS…………………………………………Fraksiyonel kısalma GDF-15…………………….......Büyüme farklılaşma faktör-15 γ …………………………………………………………Gama IL-1……………………………………………......İnterlökin-1 IVCT……………………......İsovolumik kontraksiyon zamanı IVRT……………………........İsovolumik relaksasyon zamanı IVS………………………………….....İnterventiküler septum iNOS………………………..İndüklenebilir nitrik oksit sentaz KKY………………………………...Konjestif kalp yetmezliği LVDÇ………………………..Sol Ventrikül Diastol Sonu Çap MDA…………………………………………..Malondialdehit MI……………………………………......Miyokard infarktüsü MIC-1……………………........Makrofaj inhibe edici sitokin-1 MPI………………………...Miyokardiyal Performans İndeksi NO………………………………………………...Nitrik Oksit RT…………………………………………….......Radyoterapi v RT-PCR………...Ters dönüşümlü polimeraz zincir reaksiyonu S'…………………..Miyokardiyal sistolik en yüksek akım hızı SM…………………………………….Zirve sistolik akım hızı Tei indeksi………………….Miyokardiyal performans indeksi TGF-α………………….......Dönüştürücü büyüme faktörü-alfa TGF-β……………………...Dönüştürücü büyüme faktörü-beta vi ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No Şekil 1: Doksorubin-demir kompleksi…………………………………………………….12 Şekil 2: Endotele Nitrik oksit etkisi……………………………………………………….13 Şekil 3: Büyüme Farklılaşma Faktör-15 mekanizması……………………………………24 Şekil 4: Mitral ve triküspit kapağa ait pulse Doppler görüntüleri………………………...28 Şekil 5: Sol ventrikül, interventriküler septum ve sağ ventriküle ait doku Doppler ve miyokardiyal performans indeksi ölçümleri………………………………………………30 Şekil 6: Cinsiyet dağılımı…………………………………………………………………32 Şekil 7: Büyüme Farklılaşma Faktör-15 değerleri.……………………………………….41 vii TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No Tablo 1: Antrasiklinlerle ilişkili kardiyotoksitenin risk faktörleri……………………….9 Tablo 2: Kanser tedavisinin kardiyotoksik etkileri………………………………………18 Tablo 3: Hastaların tanıları………………………………………………………………33 Tablo 4: Vakaların M-Mod ekokardiyografi ölçümleri.................................................... 34 Tablo 5: Pulse Doppler Ekokardiyografi bulguları………………………………………35 Tablo 6: Doku Doppler inceleme Mitral ve Septum SM bulguları………………………36 Tablo 7: Doku Doppler incelemede Mitral, Triküspit, Septum IVCT bulguları…………37 Tablo 8: Doku Doppler incelemede Mitral, Triküspit ve Septum IVRT bulguları………38 Tablo 9: Doku Doppler incelemede Triküspit EM, Septum EM, sağ-sol Miyokardiyal Performans indeksleri....………………………………………………………………….39 viii 1 – GİRİŞ Son yıllarda çocukluk çağı kanserlerinde yoğun kemoterapi şemalarının uygulanması ile yaşam oranlarında belirgin artış sağlanmıştır. Ancak yoğun kemoterapi şemalarındaki ilaçların yan etkileri halen önemli bir sorun olmaktadır. Hastaların yaşamlarını etkileyecek kemoterapi ile ilişkili komplikasyonlar ve kardiyotoksisite bu ilaçların kullanımını sınırlandırmaktadır (Franco et al. 2011). Çocukluk çağı kanserlerinde antrasiklin maruziyeti kalp yetmezliği riskini özellikle artırır ve bu risk kümülatif dozlarla daha da artar. Kardiyak risk, tedaviden sonra uzun süre daha devam edebileceği için sekonder kanserlerden sonra ölümün en yaygın ikinci nedenidir (Reulen et al. 2010). Antrasiklin grubu tedavi alan hastalar genel populasyon ile kıyaslandığında kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalık oranları artmaktadır (Franco 2010 et al.). Antrasiklin kardiyotoksisitesine bağlı kalp işlev bozukluğunun başlangıcı, asemptomatik olsa bile, kanser hastasının kalp fonksiyonlarını olumsuz etkileyebilir ve bu hastaların tedavi olanaklarını sınırlayabilir (Cardinale et al. 2006). Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin erken saptanması başarılı tedavi için önemlidir (Franco et al. 2010). Antrasiklin kardiyotoksisine bağlı kardiyotoksisite; akut, subakut veya kronik olabilir. Akut veya subakut kardiyotoksisite genellikle dozdan bağımsız ve geri dönüşümlü olup nadiren görülmektedir. Bunlar asemptomatik EKG değişiklikleri, aritmiler, kalp bloğu ya da daha nadiren akut miyokardit olarak ortaya çıkabilir. Bu durum, tedavinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmesi beklenir. Kronik ya da geç başlangıçlı kardiyotoksisite; ilaç uygulanmasından aylar ya da yıllar sonra ortaya çıkabilir ve geri dönüşümsüz bir kardiyomiyopati olma eğilimindedir (Barrett-Lee et al. 2009). Antrasiklinlerin yanı sıra alkilleyici ajanlardan; siklofosfamid, ifosfamid, sisplatin, busulfan ve mitomisin ayrıca vinka alkaloidleri, 5-fluorourasil, sitarabin, amsakrin, L-asparaginaz ve yeni kuşak ajanlardan da paklitaksel, trastuzumab, etoposid, teniposit kardiyotoksite ile ilişkilendirilmiştir (Simbre 2005). Kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için en yaygın klasik ekokardiyografi kullanılmaktadır. Ancak son zamanlarda antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin daha erken saptanmasında doku Doppler ekokardiyografinin kullanılması giderek artmaktadır. 1 Bir kontraktil protein olan troponin-ı miyokard zedelenme miktarı ile ilişkili olarak dolaşıma salınır (Cardinale et al. 2002, Bertinchant et al. 2003, Kısmet ve ark. 2004). Miyokardiyal hasar tanısında kullanılan troponin-ı ve troponin-t’ nin, antrasiklinlere bağlı oluşan kardiyotoksititenin erken tanısında, tedavi planlamasında, gelecekte oluşabilecek kardiyomiyopati riskinin belirlenmesi ve önlenmesindeki rolü gösterilememiştir (Bryant et al. 2007). Bu nedenle yeni kardiyak biyobelirteçlere ihtiyaç vardır. Büyüme farklılaşma faktör-15 (GDF-15); dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) süper ailesine ait bir proteindir. Büyüme farklılaşma faktör-15 hücrenin hayatta kalması, modülasyonu, farklılaşması, çoğalması ve farklı organlarda doku onarımı yoluyla yetişkin doku dengesinin sağlanması için önemli fonksiyonları olan 40’ tan fazla protein içerir (Ago and Sadoshima 2006). Daha önceki çalışmalarda, GDF-15’ in; inflamasyon, kronik vasküler hastalıklar, kanser, iskemi ve aterosklerozdaki ilişkisi gösterilmiştir (Schober et al. 2001, Schlittenhardt et al. 2005, Kempf et al. 2006, Hochholzer et al. 2010, Schindowski et al. 2011). Büyüme farklılaşma faktör-15’ in dolaşımdaki düzeyi, akut koroner sendromlu hastalarda risk katmanlaştırmasını iyileştirmek için bir prognostik işaret olarak önerilmekle birlikte girişimsel tedaviden yararlanan hastaların seçiminde de yardımcı olabileceği bildirilmiştir (Bonacaet al. 2001, Wollert et al. 2007). Büyüme farklılaşma faktör-15 ile koroner arter hastalığı olan hastalardaki olumsuz sonuçlar arasındaki birbirinden bağımsız ilişki göz önüne alındığında, ilginç ve dikkat edilmesi gereken nokta, iskemik kalp hastalığı olsun ya da olmasın, kalp yetmezliği yaşayan hastalardaki sonuçlarla büyüme farklılaşma faktör-15’ in ilişkili olduğudur. Aslında, iskemik olmayan kardiyomiyopati olan hastalarda bu ilişki daha güçlü olarak ortaya çıkar (Kempf et al. 2007, Kempf et al. 2009, Wollert et al. 2007a, Wollert et al. 2007b). Yakın tarihli bir epidemiyolojik çalışmada, büyüme farklılaşma faktör-15’ in dolaşımdaki düzeyinin; sol ventrikül kitlesi, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu, endotel disfonksiyonu ve geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonraki aterosklerotik plak yükü ile ilişkili olduğu ortaya konulmuştur (Lind et al. 2009). Bu çalışmada, tedavi şemalarında antrasiklin olan kanserli çocuk hastalarda gelişebilecek kardiyotoksisitenin erken saptanmasında serum GDF-15 düzeyinin kullanılabilirliği amaçlanmıştır. 2 2. GENEL BİLGİLER Kanser tanısı A.B.D’ de her yıl 12000’ den fazla çocuk hastaya konulmaktadır (Li J et al. 2008). Çocukluk çağı kanser hastalarında son 25 yılda 5 veya 10 yıllık yaşam oranı 1970’ lerde %50’ den az iken günümüzde yaklaşık %80’ lere yükselmiştir. Genel yaşam oranlarındaki bu artışa yoğun kemoterapi şemalarının uygulanması önemli katkıda bulunmuştur (Mariotto et al. 2009). Kemoterapötik ajanlara bağlı yaşam kalitesini etkileyecek, tedaviyle ilişkili komplikasyonlar gelişebilir. Kanser tanısı aldıktan 30 yıl içerisinde, hastaların %75’ i kemoterapiye bağlı gelişebilecek kronik hastalık ile karşılaşabilir (Oeffinger et al. 2006). 2.1. Kemoterapötik Ajanların Yan Etkileri Kanserli hastalarda kemoterapötik ajanların kullanılışı toksik reaksiyonlarla sınırlıdır. Bu ilaçların maksimum tedavi yararlarının yanı sıra toksisitenin olmaması önemlidir. Kanser hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanlara bağlı bazı komplikasyonlar gelişebilir. Bu komplikasyonlar endokrin, üreme, pulmoner, nörolojik-nörovasküler sistemleri etkiliyebilir bunun yanı sıra sekonder kanserlere neden olabilir. Gelişebilecek bu komplikasyonları ise bireysel olarak hayatta kalanlar ile ilgili spesifik sonuçları etkileyen; kişisel faktörler (cinsiyet, ırk, tanı yaşı, ulaşılmış yaş), sosyodemografik durum (eğitim, hane geliri, sağlık sigortası) ve kanser öyküsü (tanı, tedavi, tanı zamanı) etkileyebilmektedir. Yapılan bir çalışmada; çocukluk çağı kanseri sonrası hayatta kalan 10.397 erişkinde, kanser tipi ve tedavisi ile ilgili olarak genel fiziksel morbidite değerlendirilmesi yoluyla yapılan incelemede beş özel tedavi kombinasyonundan birine maruz kalındığını gösterilmiştir (göğüs radyoterapisi ile bleomisin, göğüs radyoterapisi ile antrasiklin, göğüs radyoterapisi ile karın veya pelvik radyoterapisi, antrasiklin ile bir alkilleyici ajan ve karın veya pelvik radyoterapi ile alkilleyici ajan) ve en az 10 kat ağır veya yaşamı tehdit eden kronik hastalık ile ilişkilendirilmiştir (Oeffinger et al. 2006). Ayrı ayrı bu yöntemler, yaşlanan nüfus için zaten önemli sağlık sorunları olan kardiyopulmoner hastalık ve ikincil kanser dâhil olmak üzere çeşitli olumsuz sağlık koşulları için risk oluşturabilir. 3 Yapılan başka bir çalışmada; çocukluk kanserinden sonra uzun dönemde hayatta kalan kanser hastalarında, kalp hastalığına bağlı ölümün, beklenenden 8 kat fazla olduğu bildirilmiştir (Mertens et al. 2001). 2.1.1. Üreme fonksiyon etkileri Kanser hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanlara ve radyoterapiye bağlı üreme fonksiyon bozuklukları gelişebilir. Çocukluk çağı kanserlerinde gelişebilecek üreme fonksiyon bozuklukları kanserden kurtulan genç nüfusun artmasıyla önem kazanmaktadır. Oluşabilecek gonadal ve germ hücre fonksiyon bozukluğu riskini; alkilleyici ajanların ve pelvik-abdominal radyoterapi tedavilerinin kümülatif dozları ile tedavi sırasındaki hastanın yaş ve cinsiyeti etkiler. Bu yöntemlerin kombinasyonu ile oluşan tedavi, gonadal yetmezlik ve kısırlık gelişimi riskini artırır (Chemaitilly et al. 2006, Sklar et al. 2006). Alkilleyici ajanlarla yapılan kemoterapi ve radyoterapi; gecikmiş veya durmuş ergenlik, akut over yetmezliği, erken menopoz ya da kısırlığa neden olabilir. Bu risk alkilleyici ajanların ve radyoterapinin kümülatif dozuna ve bu yöntemlerin kombinasyonlarına bağlıdır (Hudson 2009). 2.1.2. Tiroid Etkileri Kanser hastalarında verilen tedavilere bağlı komplikasyonlar gelişebilmektedir. Radyoterapi (RT) ile tedavi edilen çocukluk çağı kanser vakaları sonrası hayatta kalan hastalarda tiroid etkilenmeleri bildirilmiştir. Bu etkilenmeler için yapılan çalışmaların takip süresinin kısa olmasından dolayı gerçek riski belirlemek zor olmuştur. Hodgkin hastalarında yapılan bir çalışmada artan radyoterapi dozu, kadın cinsiyet ve ileri yaşta tanı, bu durumdaki hayatta kalanların % 28'inde hipotiroidi için büyük risk faktörü olduğu gösterilmiştir (Sklar et al. 2000). 2.1.3. Pulmoner etkileri Çocukluk çağı kanser tedavisinde kullanılan kemoterapatik ajanlarla pulmoner toksisitesi oldukça az görülmektedir. Bleomisin, carmustine (BCNU), siklofosfamid ve metotreksat pulmoner komplikasyonlara sıklıkla neden olan ilaçlardır. Bu toksisite doza bağlıdır ve akciğerlerde fibrozise neden olabilir (Akyüz 4 ve Büyükpamukçu 1988). Çocukluk çağı kanserinden kanser tedavisi sonrası kurtulanlarda; akciğer fibrozisi, akciğer yetmezliği (oksijen ihtiyacı ile tanımlanan), kronik öksürük ve tekrarlayan bronkopnömoni gözlenebilir. Göğüs radyoterapisi ile tedavi olupta hayatta kalanlar ise pulmoner toksisite için yüksek risk altında olup; akciğer fibrozisi ve kronik bronkopnömoni açısından daha fazla risk taşımaktadırlar. 2.1.4. Serebrovasküler etkiler İnme sağlıklı genç yetişkinler arasında son derece nadirdir. Kanser tanılı hastalarda inme sıklığının az olmasından bahsedilmesine rağmen, çocukluk çağındaki kanser tanılı hastalarda inme ile ilgili risk faktörleri ve oluşabilecek olan inme sıklığını tespit etmek zor olmuştur. İnme ile ilişkili olan en belirgin tedavi risk faktörü radyoterapidir (Bowers et al. 2005, Bowers et al. 2006). Lösemi hastalarında yapılan bir çalışmada kraniyal radyoterapiye 30 Gy’dan daha fazla maruziyet, kraniyal radyoterapi almayanlara göre geç inme riskini artırmıştır. Beyin tümörlü hastalarda ise 50 Gy’ den fazla kraniyal radyoterapiye maruziyet, kraniyal radyoterapi maruziyeti olmayanlara göre çocukluk çağı veya ergenlikte inme riskini artırmıştır (Bowers et al. 2005, Bowers et al. 2006). 2.1.5. Nörolojik etkileri Birincil tümör cerrahisi, radyoterapi ve kemoterapi gibi tedavi kombinasyonları sonucunda çocukluk çağı beyin tümörlerinden kurtulan hastalar; geç nörolojik ve nörosensoriyal hastalık riski ile karşı karşıya kalmaktadırlar (Anderson et al. 2001). Radyoterapi, bu radyoterapinin tedavi alanı ve radyoterapinin dozu; gelişebilecek nörosensoriyal ve nörolojik sekellerin artan riski ile ilişkili görünmektedir (Packer et al. 2003). Çocukluk çağı kanserleri için uygulanan özel tedaviler ve özellikle doğrudan sinir sistemi yapılarını etkileyen tedaviler; hastaların fonksiyonel durumunu, eğitim düzeyini ve gelecek mesleki fırsatları üzerine olumsuz sonuçları olabilen duyusal, motor ve bilişsel kayıplarla sonuçlanabilirler. Özel eğitimin, eğitim başarısı üzerinde olumlu bir etkiye sahip olması ve bireysel fonksiyonları artırmasından dolayı faydalanılabilir (Mitby et al. 2003). 5 2.1.6. Sekonder kanser etkileri Son 30 yıl içerisinde kanser hastalarında yaşam ömürleri yeni gelişen tedaviler sayesinde artmaktadır. Çocuk çağı kanserleri tedavisinde ilk amaç yaşam ömürlerini artırmaktır. İkinci amaç ise verilen tedavi ile ilişkili gelişebilecek toksisiteyi en aza indirmektir. Tedavi sonrası oluşabilecek sekonder kanser oranı yılda % 0.5 ve 50 yılda ki oranı % 25 olarak tahmin edilmektedir. Sekonder kanserlerin gelişimini kemoterapi, radyoterapi, kişisel faktörler, genetik faktörler, çevresel faktörler etkileyebilir. Kemoterapötik ajanlardan alkilleyiciler ve topoizomeraz inhibitörleri sekonder kanserlerle ilişkilendirilir (Varan and Kebudi 2011). Radyoterapi sekonder kanserlere neden olabilmektedir. Bebekler radyoterapiye daha hassastır. Ayrıca radyoterapi uygulanan hedef alan radyoterapiye olan hassasiyeti artırır. Sekonder kanserler radyoterapi dozuna bağımlıdır ve uygulanan hedef alanda sekonder kanser gelişimi sıktır. Kanser hastalarının zamanla sekonder kansere yakalanma riskleri fazladır. Kanser hastaları gelişebilecek sekonder kanser riski açısından yakından takip edilmelidir. 2.1.6.1. Meme Kanseri Çocukluk çağı kanser hastalarının tanı yaşı, hastaların yıllık takibi ve yaşla birlikte meme kanseri riskindeki cinsiyete özgü değişim göz önüne alınarak ileri yaştaki çocukluk çağı kanser tanısının meme kanseri için istatistiksel olarak anlamlı bir risk faktörü olmadığını belirlemiştir. Tedavisinde göğse radyoterapi alan sağ kalan Hodgkin lenfoma, kemik ve yumuşak doku sarkomu, Hodgkin dışı lenfoma, Wilms tümörlü hastaların benzer yaştaki sağlıklılara göre artan sıklıkta meme kanseri riski saptanmıştır (Kenney et al. 2004). 2.1.6.2. Tiroid Kanseri Baş ve boyun yapılarına uygulanan radyoterapi daha sonraki dönemde tiroid kanseri gelişimi için köklü bir risk faktörüdür ve bununla birlikte tedavi edici doz aralığındaki riskin büyüklüğü de kanıtlanmamıştır (Sigurdson et al. 2005, Ronckers et al. 2006). 6 Radyasyon dozu 30 Gy ve üzerinde ise daha sonra ortaya çıkan tiroid kanserinin azalan riskine ek kanıt sağlamış olup, düşük doz radyasyonun kanserojen etkilerinin olduğunu desteklemiştir. Yapılan çalışma bulguları, çocukluk çağındaki ilk kanserden sonra tiroid kanserlerinin büyük olasılıkla 10 yıl veya daha sonraki dönemde ortaya çıkmasına ve tiroid kanseri için radyasyon ile ilişkili risklerin, riskten kurtulanların taraması için önemli etkileri olan maruziyetten itibaren en az 20 yıl boyunca yüksek kalmasına ilişkin klinik gözlemleri doğrulamıştır (Hudson et al. 2009). 2.1.6.3. Santral Sinir Sistemi Tümörleri Birincil çocukluk çağı kanserlerinde tedavi için santral sinir sistemi radyoterapisi alan çocuklarda santral sinir sistemi tümörleri gelişebilmektedir (Bhatia et al. 2002, Pui et al. 2003, Broniscer et al. 2007, Hijiya et al. 2007). Radyoterapi ikincil kanser gelişim riskini artırmaktadır. Santral sinir sistemine radyoterapi uygulanan hastalarda uzun süreli takip ile gelişebilecek ikincil tümörlere erken tanı konulabilir. 2.1.6.4. Sarkom Birincil sarkomu öyküsü olup hayatta kalanlarda radyoterapi ve kemoterapi ile tedavi için kontrol sonrasında bile takip eden sarkomlar riskinde artış sergilemiştir. Gelişebilecek sarkom riskini primer tedavisinde ki radyoterapi, yüksek doz antrasiklin veya alkilleyici ajanlar artırır. Ailesel yatkınlıkta bu durumu etkiler (Hudson et al. 2009). 2.1.6.5. Cilt kanseri Melanom dışı cilt kanseri, çocukluk çağı kanserinden hayatta kalanlar tarafından bildirilen en sık ikincil kanserlerden biridir. Ancak bu kanserler nadiren hayatı tehdit etmektedir (Perkins et al. 2005). Melanom dışı cilt kanseri radyoterapi alanlarda almayanlara göre altı kat artmıştır. Yapılan çalışmalar radyoterapinin cilt kanserlerini artırdığını ve güneşten korunmanın önemi vurgulanmıştır. 7 Yapılan çalışma bulguları, cilt kanserinin hızlandırılmasında RT’ nin rolünün ve çocukluk kanserinden kurtulanlar tarafından sergilenen güneşten korunma davranışlarına bağlılığın önemini vurgulanmıştır (Hudson et al. 2009). 2.1.6.6. Diğer kanserler Meme, tiroid ve cilt bölgesini içeren ikinci primer karsinomların aksine, diğer yerlerde ortaya çıkan ve takip eden karsinomlar çocukluk kanseri gruplarında karakterize edilmemiştir (Hudson et al. 2009). İkincil meme kanseri riskini sarkomdan sağ kalımı sağlanan genç bayanlar ve önceki tedavisinde radyoterapi olanlar oluşturur. Erken tanı önemlidir (Kenney et al. 2004). 2.1.7. Kardiyotoksik etkiler Onkoloji hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanlara bağlı yaşam ömürleri artmıştır. Kemoterapötik ajanlara bağlı gelişebilcek kardiyotoksisite bu ilaçların kullanımını sınırlandırır. Kardiyotoksik ajanlar arasında antrasiklin grubu ilaçlar sorumlu tutulmaktadır. Antrasiklinlerin dışında ve yüksek doz siklofosfamide kardiyak zedelenmeye neden olabilir. Bu toksisite genellikle aritmi şeklindedir. Perikardit ve kardiyomiyopatide görülebilir. Konjestif kalp yetersizliği görülebilir ve fatal seyredebilir. Kardiyotoksisite açısından takip önemlidir (Akyüz ve Büyükpamukçu 1988). 2.1.7.1. Antrasiklinler Antrasiklinler solid tümörler, lösemiler ve lenfomalar gibi birçok kanserin tedavisinde kullanılan etkinliği yüksek ve geniş spektumlu antineoplastik ajanlardır (Mordente et al. 2001, Outomuro et al. 2007). Antrasiklin grubu kemoterapötik ajanların kullanımı çocukluk çağı kanserlerinde yaşam ömürlerini artırmıştır. Ancak antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite görülebilir (Tablo 2) ve bu gelişebilecek kardiyotoksisitenin erken saptanması hayat kurtarıcı olabilir. Antrasiklinler tedavi sırasında ve tedaviden sonra kalp yetmezliğine neden olabilirler. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite bir hastanın alması gereken 8 antrasiklin miktarında azalmaya yol açarak hastaların hayatta kalma şansı kısıtlayabilir (Wouters et al. 2005) ve de uzun dönemde önemli morbiditeye ve erken ölüme neden olabilecek yan etkilere sahiptir (Van Dalen et al. 2007). Antrasiklinlerin kardiyotoksik etkilerinin şiddeti tedavi sırasında veya bu tedavinin 1 yılı içinde başlayanlar ve tedaviden 1 veya daha fazla yıl sonra meydana gelenler olarak sınıflandırılır (Adams and Lipshultz 2005, Lipshultz et al. 2008). Akut miyokard hasarı miyokardit ve perikardit şeklinde ortaya çıkar. Antrasiklinlerin geç kardiyak hasarı konjestif kalp yetmezliği şeklinde olabilir, ayrıca radyoterapi sonrasında restriftif kardiyomiyopati ve valvüler hasar yapabilir. Antrasiklinlerin yapısal anologları olan epirubisin, idarubisin, mitoksantron klinikte kullanılır (Iarussi D et al. 2001). Antrasiklinlere bağlı gelişebilecek kardiyotoksisiteyi risk faktörleri artırabilir (Tablo 1). Kardiyak komplikasyon riski antrasiklinlerin kümülatif oranına, eşlik eden radyoterapinin dozuna, hastanın eşlik eden kalp hastalığına, cinsiyet ve yaşına bağlıdır. Tablo 1: Antrasiklinlerle ilişkili kardiyotoksitenin risk faktörleri Risk Faktörleri Özellikler Total kümülatif doz Önemli risk faktörü Antrasiklin uygulama oranı Artan dozla risk artar Yaş Düşük yaş riski artırır Takip süresi Miyokard yetmezliğinin artan sıklığında uzun takip Cinsiyet Kızlar, erkeklere göre daha hassastır Eşlik eden radyoterapi Kardiyotoksisiteyi artırabilir Diğer Bazı kemoterapötikler ve kromozom hastalıkları riski artırır Kaynak: Pediatr Drugs 2005; 7(3): 187-202 9 Yüksek kümülatif dozlarda antrasiklin alan kadınların ve çocukların, kalp kasında baskılanma daha yüksektir; erken yaşta kanser teşhisi konulan ve erken yaşta tedavi edilen çocuklar ise daha uzun süre hayatta kalırlar ve bu çocuklar sol ventrikül duvar kalınlığının düşük olmasına daha yatkındırlar. Yüksek tek dozda antrasiklin ile ilişkili sol ventrikül dilatasyonu gözlenebilir (Lipshultz et al. 1995). Antrasiklinlerin kardiyotoksik etkileri; geri dönüşümsüz, beklenmeyen, ilaca yanıtsız kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliğine yol açarak antrasiklinlerin kullanımı sınırlandırılır (Minotti et al. 2004). Tedavi protokolü radyoterapiyi de içeriyorsa gelişebilecek kardiyotoksik hasar artabilir (Adams et al. 2003a, 2003b, Adams et al. 2004a, 2004b, Adams and Lipsshultz 2005). Kardiyak toksisite akut, subakut ve geç dönemlerde ortaya çıkabilir. Geri dönüşümsüz miyosit hasarı, miyokard kitlesinde azalma ve ilerleyici fibrozis kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenlerini oluşturmaktadır (Larussi et al. 2001, Zucchi and Danesi 2003, Outomuro et al. 2007). Geç dönem yan etki ise tedavi bitiminden bir yıl sonra görülmeye başlar ve akut kardiyotoksisiteye göre daha ciddi sorunlara neden olmaktadır. Çocukluk çağı kanseri için kemoterapi protokollerinde antrasiklinin önemi ve toksisitenin bireye göre değişikliği dikkate alındığı sürece, kardiyak hasar öncesi kardiyotoksisite miktarının belirlenmesi için bir yöntem belirlenmesi daha değerli olmaktadır (Bryant et al. 2007). Antrasiklin kardiyotoksisitenin saptanmasında kemoterapi sırası, takip sırası ve araştırma çalışmaları yararlıdır. 2.1.7.1.1. Antrasiklinlere Bağlı Gelişen Kardiyotoksisite Patogenezi: Kalp, kemoterapi sonucu meydana gelen oksijen kaynaklı oksidatif yaralanmalara karşı nispeten daha hassastır. Antrasiklin kaynaklı kardiyotoksisitenin önemli bir mekanizması, hücre membranına lipit peroksidasyon hasarını artıran yüksek reaktif oksijen kaynaklı oluşumu içerir görünmektedir. Bu hasar da; doza bağımlı, geri döndürülemez miyokardiyosit kaybının olduğu kardiyomiyopatiye yol açar. Antrasiklinler DNA tamirinde kritik enzim olan topoizomeraz-2’ yi inhibe ederler (Iarussi et al. 2001). Antrasiklinlerin ve diğer kemoterapötik ajanların birleşmeleri kardiyotoksisiteyi artırabilir (Yeh et al. 2004). Doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezi tam olarak açıklanamamış, histopatolojik bulguların değişken olması birçok faktörün etkili 10 olduğunu düşündürmüştür. Çalışmalarda elde edilen bulgular, doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde; serbest radikal oluşumunun, antioksidan enzimlerde azalmanın ve lipid peroksidasyonunda artmanın rol oynuyor olabileceğini desteklemektedir. Patogenezde sorumlu tutulan serbest radikaller süperoksit, hidroksil radikalleri ve nitrik oksittir. NO, aynı zamanda süperoksitlerle tepkimeye girerek peroksinitrit oluşturduğu için iskemi sonrası gelişen reperfüzyon hasarı sürecine katkıda bulunabilir. Serbest radikallerin indüklediği malondialdehit (MDA) gibi lipid peroksidasyon ürünlerinin de olaya katkısı olduğu gösterilmiştir. Doksorubisinin serbest radikal oluşumuna neden olması yanında; glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz ve katalaz gibi antioksidan enzimleri azaltarak kardiyotoksisiteye neden olduğu da gösterilmiştir (Foglı et al. 2004). Doksorubisin (DOX)’ in 550 mg/m2’ den daha yüksek kümülatif dozlarında klinik toksisitedeki hızlı artış, DOX’ a bağlı kalp yetmezliği önlemek için, bu düzeydeki DOX dozu için sınırlayıcı olmuştur. Ancak, bireysel toleransın değişkenliği nedeniyle rastgele doz sınırlaması anlamsızdır. Antrasiklinlerin miyokard konsantrasyonlarının azaltılması, bunların metabolitleri ve uygulama zamanlamasındaki değişiklikler antrasiklin kardiyotoksisitesini azaltabilir. Epirubisin, idarubisin ve mitoksantron gibi antrasiklinin yapısal benzerleri kliniksel pratikte kullanılmıştır. Buna ek olarak, lipozomal preparatların çeşitleri içine dâhil edilebilen lipozom antrasiklinler, antrasiklinin daha spesifik organ hedeflemesine izin veren maddelerin yeni bir sınıfı olup, daha az kardiyak toksisite üretmektedirler. Çalışmaların çoğu, seçici olarak kardiyotoksisite hafifletecek başka bir madde ile bağlantılı olarak antrasiklin uygulamasına odaklanmıştır. Bilindiği üzere, antrasiklin şelatlı demir ve DOX-demir kompleksi, son derece reaktif hidroksil radikallerinin oluşumunu katalize eder (Iarussi et al. 2001). 11 Şekil 1: Doksorubisin-demir kompleksi Doksorubisin-demir kompleksi reaktif hidroksil radikalleri oluşumunu sağlar (Şekil 1). Hidroksil radikalleri, bilinen en reaktif serbest radikaldir. Vücutta serbest radikal hasarının en önde gelenidir. Bu serbest radikaller sarkolemmal, mitokondriyal ve sarkoplazmik retikulum değişikliklerine, kasılma bozukluğuna yol açabilir. Deksrazoksan (DEX) gibi, DOX’ tan demiri ayırması mümkün olan birçok madde, antrasiklin kardiyak koruyucu olarak incelenmiştir. Deksrazoksan (DEX)’ in klinik çalışmaları çocuklarda yapılmıştır ve önemli kısa vadeli kardiyak koruma ile antitümör aktivite girişiminin hiçbir bağlantısı olmadığı gösterilmiştir. Uzun süreli kardiyak toksisitenin, hayatta kalan hastalarda önlenebilecek olup olmadığı henüz tespit edilmemiştir (Iarussi D et al. 2001). Kardiyomiyositleri deksrazoksan’ ın koruması kanser hücrelerine yol açabileceği ve belki de ikincil kanser oranlarının artışına yol açabileceği korkusu ile bazı araştırmacıları deksrazoksan kullanmaya isteksiz hale getirmiştir (Franco 2011). 12 Arslan ve Vatansev. Selçuk Pediatri 2013;1:30-33 Şekil 2: Endotel hücresinde sentezlenen NO’ in kas tabakasına diffüze olarak sitozolik siklik Guanozin Monofosfat (cGMP) oluşumunu tetiklemesi ve böylece kan damarlarını saran düz kasın gevşemesi Nitrik oksit, guanilat siklazı etkiler, guanilat siklazda ise cGMP’ i artırır. cGMP’ de düz kas gevşemesine neden olur (Arslan ve Vatansev 2013a) (Şekil 2). Nitrik oksit’in en çok bilinen potent vazodilatör etkisinin yanında başka birçok etkisi mevcuttur. Trombosit agregasyonunu azaltır, monosit ve lökositlerin sağlıklı vasküler endotele adhezyonunu inhibe eder, bu etkiler bir defa bozulursa, inflamatuar hücrelerin vasküler duvara göç etmelerine yol açar ve sonrasında plaklar oluşur. Ek olarak, NO inflamatuar ve sitotoksik süreçlerde bulunan süperoksit radikallerin vasküler salınımını azaltır ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) oksidasyonunu inhibe eder. Vasküler sisteme faydalı bu etkileri nedeni ile “endojen anti-aterojenik molekül’’ olarak adlandırılır (Va´Squez-Vıvar et al. 1998). 13 İlaca bağlı kardiyomiyosit hasarın moleküler yapısına ilişkin yıllardır süren yoğun araştırmalar sonucunda, öyle görünmektedir ki, antrasiklinler hücre fonksiyonunun ve sürdürülebilirliğinin farklı mekanizmalarını etkileyen, demir homeostazı, kalsiyum düzenleme ve gen transkripsiyonu dâhil olmak üzere çok hedefli bir toksikolojik etki gösterirler. Burada, antrasiklinle indüklenen kalp hasarınınana mekanizması ile NO arasındaki temas noktaları incelenmektedir. İlaca bağlı serbest radikal reaksiyonlar tarafından kardiyomiyositlerinin antioksidan savunmasının aşılması için antrasiklin kardiyotoksisite gelişiminde önemli bir rol atanmıştır (Foglı et al. 2004). Antrasikline bağlı kardiyotoksisitede lipid peroksidasyonunun önemli bir rolü olduğuna karşıt olan veri, doksorubisinin konjuge dienlerin miyokard salınımınını azalttığını gösteren deneylerden ve kanser hastalarının koroner sinüslerinden toplanan kan örneklerindeki hidroperoksitlerden türetilmiştir. Apopitoz ile olan alaka, çeşitli kalp hastalıkları tarafından fark edilmiştir, oysa gitgide artan kanıtlar, apopitozun antrasiklin tedavisi nedeniyle meydana gelen miyokardiyal fonksiyon kaybında önemli bir rol oynadığını göstermektedir (Minotti et 1996). Ekstrinsik yolun antrasiklin kardiyotoksisiteye etkisi, doksorubisinin Fas antijen ekspresyonu üzerinden indüklenme kabiliyeti ve fare kalplerindeki apopitoz ile gösterilmiştir. Apopitotik hücre ölümünün NO-aracılı düzenlenmesinin kanıtı, iNOS yetersiz alıcılar kullanılarak heterotopik fare kalp nakli reddine ilişkin moleküler çalışmalardan türetilmiştir (Nakamura et al. 2000). Seramit, bir sfingosin-dayalı lipid sinyal molekülü olup, hücre ölümü ve apopitoza yol açan biyokimyasal olaylar içinde önemli bir rol oynar (Laurent and Jaffre´ 2001). Antrasiklinler; mitokondriyal solunum ve enerji metabolizmasını değiştirerek ve yanı sıra miyokard hücrelerinin doksorubisin kaynaklı apopitotik ölümüne etki ederek ve kronik kalp hasarına yol açmak suretiyle, kalp hücrelerindeki demir homeostazını deregüle etme potansiyeline sahiptirler (Foglı et al. 2004). 2.1.7.1.2. Antrasiklinlerin Kardiyotoksisite Mekanizmaları Çocukluk çağı kanserlerinin uzun dönem yaşamlarında antrasiklinlerle ilişkili kardiyotoksisite; sol ventrikül duvar kalınlık ve kitle azalması, kardiyak kaslarda azalma ile karakterizedir. Tedavi sırasında kardiyak miyositlerin serbest radikaller ile hasarı, apopitotik mekanizmaları aktive ederek hücrede nekroz ile sonuçlanabilmektedir. Böylece azalan kardiyak kas kitlesi ard yük veya sol ventrikül 14 duvar stresini artırır ki böylece azalan sol ventrikül sistolik performans kanser hastalarının uzun dönem yaşamlarını etkiler (Lipshultz et al. 1991, Lipshultz et al. 1995, Lipshultz et al. 2005). 2.1.7.1.2.1. Sol Ventriküler Kasılma Ekokardiyografik ölçümler kullanılarak hesaplanan kalp kasının sağlığının gösterilmesini sağlayan sol ventrikül stres hız indeksi; kalp kasını kasılmadan bağımsız değerlendirir (Lipshultz and Miller 2005b). Antrasiklin tedavisi sonrasında bu test yapıldığında kalp kasının kasılmasının baskılandığı gösterilmiştir. Bu testler aynı zamanda kalp kasılmasını ve ilerleyen yıllarda kasların iyileşip iyileşmeyeceğini gösterebilir. Fakat antrasiklinlere maruziyete bağlı kasılmanın iyileşmesi geçicidir (Lipshultz et al. 2005a). Artan streste kasılmanın yetersizliğine neden olabilir ve ilerleyici hasar oluşturabilir (Lipshutz et al. 1991, Lipshultz et al. 1995, Lipishutz et al. 2005). Ekokardiyografik ölçümler kullanılarak sol ventrikül stres hız endeksi belirlenmesi, kalp kası hücrelerinin sağlıklı olması ile ilgili bir gösterge olmakla birlikte yükten bağımsız kasılma değerlendirilmesini sağlar (Lipshultz and Miller 2005b). Bu test göstermiştir ki, bir antrasiklin tedavisi sonunda, kalp kasında belirgin olarak kasılmada azalma mevcuttur. Şaşırtıcı bir şekilde, bu testler kalp kasılmasını ve dolaylı olarak kalp kası hücrelerinin önümüzdeki birkaç yıl içinde iyileşebileceğini göstermektedir (Lipshultz et al. 2005a). Kalp kasında olan ilk toparlanma, araştırmacıları antrasiklin toksisitesinin geri dönüşümlü olduğu ve hasarlı kalbin tamamen iyileşebilir olduğu gibi hatalı çıkarımlara yönlendirebilir. Ancak, toksik antrasikline maruz kaldıktan sonra kasılmadaki toparlanma geçicidir. Zamanla, kalp üzerinde artan stres, kasılmanın erken iyileşmesinde başarısızlığa neden olur ve sonuçta ilerleyici kardiyak hasara yol açar. Sol ventrikül fraksiyonel kısalması kalp hücrelerinin sayısında azalmasıyla sol ventrikül duvar kalınlığında azalma ve artan sol ventrikül ard yük ile sol ventrikül kasılmasının azalmasıdır. İnsanlarda kardiyomiyosit gelişimi yeni kalp kasları tarafından yerine konulmaz, kayıp veya hasar 6 aya kadar hiperplazi ile tamamlanır. 15 Kanserli çocuklarda kardiyomiyositler için hasar sol ventrikül duvarında antrasiklinler ile tedavi tarafından oluşur. 2.1.7.1.2.2. Sol Ventriküler Kısmi Kısalık Sol ventriküler kısmi kısalık, uygulanan antrasiklin tedavisi sonrası kalp kası hücrelerin azalması ile oluşan sol ventrikül duvar kalınlığının azalması ve sol ventrikülün ard yükü artması sonrasında, sol ventrikül kasılmasının azalmasıyla oluşur. Miyokardiyal hasarının birikimi, bilhassa çocukluk kanser hastalarını ilgilendirmektedir çünkü miyokardiyum özellikle kardiyovasküler gelişim sırasında etkili olabilir. İnsanlarda, hiperplazi ile kardiyomiyosit gelişme temel olarak altı aylıkken tamamlanır ve kaybolması durumunda veya hasar gördüğünde, bu hücrelerin yeni kalp kası hücreleri tarafından değiştirilmesi olası değildir. Kanserli çocuklarda, antrasiklinler ile tedavi sonucunda kardiyomiyositlerde meydana gelen hasar, vücut yüzey alanına göre kalp büyümesi / gelişmesi sırasında ince bir sol ventriküler duvar ile sonuçlanır. Bahsedildiği gibi yavaş yavaş artan ard yük; kalp kasılmasını baskılayarak, morbibite ve mortaliteyi artırabilmektedir (Lipshultz 2006). 2.1.7.2. Kardiyotoksik Diğer Ajanlar: 2.1.7.2.1. Siklofosfamid Siklofosfamid solid tümör, lösemi ve lenfoma tedavileri için kombine kemoterapi rejimlerinde anti-neoplastik ve immunsupresif olarak kullanılır. Standard dozlarında kardiyotoksisite azdır. Yüksek dozlarda kardiyotoksik olabilir. Çocuklarda yüksek doz siklofosfamid (doz>150 mg/kg)’ in miyokardit sıklığı %5 olarak tahmin edilmektedir (Goldberg et al. 1986). 2.1.7.2.2. Flurourasil Flurourasil sentetik pirimidin antogonistidir. Meme, gastrointestinal sistem, baş-boyun, over kanserlerinin tekli veya kombine tedavilerinde yaygın olarak kullanılır. İskemik EKG’ li değişiklikli anjina, sol ventrikül disfonksiyonu, hipotansiyonla birlikte dispneye neden olabilir. Kardiyotoksisite yüksek dozlarda 16 (>800 mg/m2) ilişkilendirilir (Gradishar and Vokes 1990). Nadiren flurourasil kardiyotoksisitesinde miyokard infartüsünden zor ayırt edilebilen göğüs ağrısına neden olabilmektedir (Pottage et al. 1978). 2.1.7.2.3. Amsakrin Amsakrin akut lösemi ve lenfomada belirgin antitümör etkili akridin türevidir. Etki biçimi antrasiklinlere benzer ve çift sarmallı DNA moleküllerinin interkalasyonuna neden olur (Gormley et al. 1978). Atriyal ve ventriküler taşiaritmi, EKG değişiklikleri (uzun QT, non-spesifik ST ve T dalga değişiklikleri), kalp yetmezliği ve kardiyomiyopatiye neden olabilir. 2.1.7.2.4. Sitarabin Sitarabin çocuklarda akut miyeloid lösemiyi tedavi etmek için başka kemoterapötik ajanlarla kombine kullanılan bir nükleozit analogudur. Kardiyotoksisitesi yüksek dozlarda atriyal ve ventriküler aritmi, perikardit, akut respiratuvar distres ve kalp yetmezliğidir. Ateş, miyalji, kemik ağrısı, makülopapüler döküntü, konjuktivit, göğüs ağrısı yapabilir. 2.1.7.2.5. Paklitaksel Taksanlar, antitümör ilaçlar arasında yeni gruptur. Kemoterapiye dirençli kanserlerde kullanılabilir. Paklitaksel antimikrotübül ajandır ancak vinka alkaloidlerinden farklı olarak mikrotübül parçalanmasını inhibe eder, mikrotübül kitle ve konsantrasyonu artar. Paklitaksel sıklıkla asemptomatik bradikardiye neden olur. İkinci veya üçüncü derece kalp bloğu, miyokard infarktüsü, kardiyak iskemi, kalp yetmezliği, atriyal aritmi, ventriküler taşikardi gözlenebilir. 17 2.1.7.2.6. Sisplatin Sisplatin çift fonksiyonlu alkilleyici ajandır. Beyin tümörleri, osteosarkom, over, baş-boyun kanserlerinde kullanılır. Sisplatin kardiyotoksisitesi; atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, sol dal bloğu ve miyokard infarktüsüne neden olabilir. Tablo 2: Kanser tedavisinin kardiyotoksik etkileri Tedavi Toksik doz Kısa Dönem Aralığı Toksitesi Uzun Dönem Toksisitesi Aritmi, perikardit- Doksorubisin >550 mg/m2 (total doz) miyokardit sendromu, miyokard infarktüsü (MI), ani Kardiyomiyopati/konjestif kalp yetmezliği (KKY) kardiyak ölüm Konjestif Kalp Mitoksantron >100-140 Yetmezliği (KKY), mg/m2(total miyokard infarktüsü doz) (MI), EKG Kardiyomiyopati/ konjestif kalp yetmezliği (KKY) değişiklikleri, aritmi Konjestif Kalp >100-140 Siklofosfamid mg/m2(total doz) Yetmezliği (KKY), sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Bilinmiyor azalması, MI, EKG değişiklikleri, aritmi İfosfamid Klasik doz EKG değişiklikleri, KKY, aritmi Bilinmiyor Miyokardiyal iskemi, Sisplatin Klasik doz raynaud fenomeni, Bilinmiyor EKG değişiklikleri 18 MI, angina pektoris, Flurourasil Klasik doz kardiyojenik şok/ani kardiyak ölüm, dilate Bilinmiyor kardiyomiyopati Ventriküler Transtuzumab Klasik doz fonksiyon bozukluğu, Kardiyomiyopati KKY Ani kardiak ölüm, bradikardi, Paklitaksel Klasik doz miyokardiyal Bilinmiyor fonksiyon bozukluğu, KKY, MI Amsakrin Klasik doz Sitarabin Klasik doz Arsenik trioksid İnterferon-α2a Klasik doz Ventriküler aritmi, EKG değişiklikleri KKY, perikardit, aritmi Aritmi, perikardiyal efüzyon Kardiyomiyopati Bilinmiyor Bilinmiyor Alta yatan kardiyak Klasik doz hastalığı artırma, Kardiyomiyopati hipotansiyon, aritmi Miyokardiyal hasar/miyoperikardit, İnterlökin-2 Klasik doz ventriküler aritmi, Dilate kardiyomiyopati hipotansiyon, ani kardiyak ölüm Mitomisin Klasik doz KKY KKY MI, hipotansiyon, Vinkristin Klasik doz kardiyovasküler Bilinmiyor anatomik nöropati Vinblastin Klasik doz MI, raynaud fenomeni Bilinmiyor 19 Endokardiyal fibrozis, pulmoner Busulfan Klasik doz fibrozis, pulmoner Bilinmiyor hipertansiyon, kardiyak tamponat Plevral- perikardiyal Tretinoin Klasik doz efüzyon, non-spesifik Bilinmiyor EKG Pentostatin Klasik doz Etoposid Klasik doz Teniposid Klasik doz Belirsiz Göğse fakat artan radyoterapi risk >35 gray Anjina pektoris, MI, KKY aritmi MI, EKG Bilinmiyor değişiklikleri Aritmi Bilinmiyor MI, kardiyomyopati, Perikardit/plevral perikardit (kronik), efüzyon, non-spesifik kondüksiyon EKG değişiklikleri anomalisi/aritmi, kapak defektleri Kaynak:Pediatr Drugs 2005; 7(3): 187-202 KKY: Konjestif kalp yetmezliği, MI: Miyokard infarktüsü 2.2. Kardiyotoksisite Tanı Yöntemleri Kalp fonksiyonlarını değerlendirmek için kullanılan telekardiyografi ve EKG antrasiklin kardiyotoksisitesinin erken belirlenmesinde yararı sınırlı olduğundan, yerini günümüzde klasik ekokardiyografi ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri almıştır. Klasik ekokardiyografi yöntemleri ile ölçülebilen ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve miyokard performans indeksi (MPI) ventriküllerin fonksiyonlarını göstermede oldukça değerlidir (Cui and Roberson 2006). Son yıllarda, doku Doppler ekokardiyografi tekniğinin çocuklarda kullanımının yaygınlaşması ile MPI bu teknik ile ölçülmeye başlanmıştır (Harada et al. 2001, Garusi and Ettorre 1964). 20 2.2.1. Ekokardiyografi Kanserli çocukların tedavi sırasında ve sonrasında gelişebilecek kardiyotoksisiteyi non-invaziv, ucuz ve kolay uygulanabilen ekokardiyografi ile belirleyebiliriz. EKO’nun değişik modları ile kalp boyutları, sistolik ve diyastolik ventrikül fonksiyonları, debi, basınçlar ve şantlar ölçülebilir. Sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklukları saptanabilir. 2.2.2. Doku Doppler Görüntüleme Doku Doppler görüntüleme (TDI) çocukluk çağı kanseri tedavisi için orta dozda antrasiklin alan ve klinik bulguları olmayan çocuklarda, subklinik miyokard hasarını tespit etmek için yararlı bir invaziv olmayan bir yöntem olarak kullanılabilir (Kaputsa et al. 2000). Miyokard Doppler ve görüntüleme teknikleri, yaygın kardiyak işlev bozukluğu meydana gelmeden önce erken oluşan değişiklikleri tespit etme avantajı sayesinde, kalp fonksiyonlarının ayrıntılı değerlendirilmesini sağlar (YağciKüpeli ve ark. 2012). Doku Doppler görüntüleme’ den türetilmiş MPI, Doppler’den türetilmiş MPI ile karşılaştırıldığında, kullanışlı ve erken aşamada kardiyotoksisitenin saptanması için erken bir göstergedir (Ayhan ve ark. 2012). Kardiyotoksisite değerlendirilmesinde, klasik ekokardiyografiyi tamamlamak için TDI kullanılması gerekmektedir (Ayhan ve ark. 2012). Sonuç olarak; diyastolik ve sistolik fonksiyonun, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu açısından araştırılmasında doku-Doppler, standard-Doppler’e göre daha duyarlıdır (Di Lisi et al. 2012). Antitümör ilaçlarla tedavi edilen hastaların sol ventriküler fonksiyonları ile ilgili araştırmada, doku-Doppler klasik ekokardiyografi ile birlikte kullanılmalıdır. Doku Doppler görüntüleme kalp fonksiyonları ile ilgili ek bilgi sağlar. Sistolik ve diyastolik fonksiyonlar normal sınırlar içinde iken, antrasiklinler ile tedavi edilen çocuklarda yapılan bir çalışmada doku Doppler yöntemi ile tespit edilen miyokard performans indeksi bozulmuştur. Bu yüzden, Doppler doku incelemesi, antrasiklin ile ilişkili sol ventrikül kardiyotoksisite tesbitini, klasik ekokardiyografik parametrelerden daha erken sağlar (Baysal ve ark. 2010). 21 Doku Doppler, klasik ekokardiyografi tarafından normal olarak görülen durumlarda bile, erken kardiyak fonksiyon bozukluğu tesbiti yapabilmesi açısından muhteşemdir (Sherief et al. 2012). Doku Doppler görüntüleme ile değerlendirilen hastalarda sınır değerinin altına düşen E/A oranı ile tespit edilen diyastolik işlev bozukluğu, sistolik fonksiyonlar ve kardiyak enzimlerindeki değişikliklerden daha erken kötüleşme gösterebilmektedir. Sistolik parametreler ve kardiyak enzimler ile karşılaştırıldığında, diyastolik parametreler kullanılarak antrasiklin kardiyotoksisite daha erken bir aşamada tespit edilebilmektedir (Öztarhan ve ark. 2011). 2.2.3. Biyokimyasal Tanı Göstergeleri Serum kardiyak troponinler erişkinlerde yaygın iskemik kalp hastalığı teşhisi kullanılmakla birlikte çocuklarda kardiyak hasarın diğer birçok türüne ilişkin değerli klinik bilgi sağlamaktadırlar (Lipshultz et al. 2006). Serum NT-pro-BNP (N-terminal probrain natriuretic peptide) pro-BNP bölünmesi sırasında üretilen, basınç yükü ve gerilmeye yanıt olarak kardiyak ventriküller tarafından serbest bırakılan bir prohormonudur (Martinez-Rumayor et al. 2008, Wang et al. 2004). NT-proBNP’deki kronik yükselme, basınç yükü ve yüksek diyastolik basınç ile birlikte artan ventrikül duvar gerilmesini işaret eder (Kragelund et al. 2005, Grewal et al. 2008). Kalp işlev bozukluğu olan ve antrasiklinler ile tedavi edilen çocuklarda NTpro-BNP düzeyleri önemli bir oranda yüksek bulunabilmektedir (Bryant et al. 2007). NT-pro-BNP sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonu ilişkisi için hassas bir testtir bu nedenle antrasiklin ilişkili kardiyotoksisitesinin erken saptanması ve izlenmesi için hassas bir kardiyak biyobelirteç olarak kullanılabilir (Pongprot et al. 2012). Geç başlangıçlı antrasikline bağlı kardiyotoksisite için erken bir belirteç olan NT-pro-BNP’nin rolünü doğrulamak için takip esastır (Sherief et al. 2012). 2.2.3.1. GDF-15 GDF-15’ in sentezlenmesi makrofajlar içinde IL-1, TNF-α, TGF-β tarafından hızlı bir şekilde indüklenir ve böylece makrofaj aktivasyonu ve inflamasyonu sınırlanır (Bootcov et al. 1997). İskemi/reperfüzyonu takiben artan GDF-15 düzeyi; 22 NO (nitrik oksit) ve peroksinitrit oluşumuna yolaçan nitrit oksit sentaz-2 indüksiyonu vasıtası ile artar (Kempf et al. 2006). Benzer olarak IFN-γ, IL-1, TGF-β gibi proinflamatuvar sitokinler, GDF-15 salınımını NO bağlı yol ile kardiyak miyositlerden artırır (Şekil 3). Mekanik stress ile aktive olan anjiotensin-2 bağımlı sinyal kaskadıda salınımını artırır (Frank et al. 2008). Mekanik stesse maruziyet sonrası ve proinflamatuvar sitokinler veya reaktif oksijenlerle stimulasyon sonrasında oluşan iskemi /reperfüzyonu takiben de kardiyak miyositlerden GDF-15’ i hızlı salgılanır. Farelerde yapılan bir çalışmada dilate kardiyomiyopati, aortik stenoz, miyokard infarktüsünde GDF-15 salınımında artış saptanmıştır (Kempf et al. 2006, Xu et al. 2006). GDF-15’ in artış gösteren sentezlenmesi aterosklerotik lezyonlarda (Schlittenhardt et al. 2004) ve akut miyokard infarktüsü olan farelerin miyokardı içerisinde de saptanmıştır (Kempf et al. 2006). İnsanlarda miyokard infarktüsü sonrasında da GDF-15 salgılanabilmektedir (Kempf et al. 2006). GDF-15 kalbe özel sitokin değildir. Düşük dansiteli lipoproteinler ve proinflamatuvar sitokinler, makrofajlarda üretilmiş proinflamatuvar sitokinlerin salınımına sebep olurlar (Bootcov et al. 1997, Schlittenhardt et al. 2004). İnvitro çalışmalara göre GDF-15 aterosklerotik makrofaj plağından salınır. Trigliseritten zengin lipoproteinlerin düz kas stimilasyonu ile antianjiogenik stresse maruz kalan endotel hücrelerinin uyarılması ile GDF-15 salınımı artar. Komşu hücrelerde GDF-15 salınımını artıran parakrin faktörler ve oksidatif stresse maruz kalma adipositlerden GDF-15 sentez ve salınımını artırır. Böylece GDF-15 stres altındaki multiple kardiyovasküler hücre tipleri tarafından üretilir (Ding et al. 2009, Kim et al. 2008). GDF-15’ in dolaşımdaki seviyesi geleneksel kardiovasküler risk faktörlerinden sonra sol ventrikül kitlesi, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu, endotel disfonksiyonu ve aterosklerotik plak yükü ile ilişkilendirilir (Lind et al. 2009). 23 Şekil 3: GDF-15 mekanizması Otoriteler, geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak, GDF-15’ in bu hastalarda uzun vadede ölüm ve kalp yetmezliği için prognostik bir gösterge olduğunu ortaya koymuşlardır (Khan et al. 2009). Artmış GDF-15, kardiyovasküler hasara yanıt olarak miyokardiyosit için de koruyucu bir faktör olmuştur. Çalışmalar ayrıca gösteririr ki; GDF-15 hipertrofi gelişiminde ve kalbin yeniden şekillenmesinde yer almıştır. Aslında, dolaşımdaki GDF-15 konsantrasyonu (65 yaşından büyük) sağlıklı, yaşlı bireylerde genç kişilere göre biraz daha yüksek olarak bildirilmiştir ve 1200 ng / L yaşlı bireylerde referans aralığının üst limiti olarak kullanılmıştır. Kardiyovasküler hastalıklarla ilgili birçok çalışmada, GDF-15’in erkek cinsiyetten bağımsız olduğunun gösterilmesine rağmen çalışmalar, GDF-15 seviyelerinin, kadınlarda akut miyokard infarktüsü olan erkeklere ve daha önce kardiyovasküler hastalık geçirdiğine dair kanıt bulunmayan yaşlı kadınlara göre belirgin olarak daha yüksek olduğunu göstermiştir. Benzer tartışmalı sonuç ise, bazı çalışmalarda güçlü bir ilişki olarak sunulan ve diğerleri ile herhangi bir ilişkisi olmayan vücut kitle indeksi ile GDF-15’in ilişkili olduğunun ortaya çıkmasıdır. Çalışmalardaki konuların az sayıda olması farklılıklara neden 24 olabilir ki bu diğer faktörler ile GDF-15’in ilişkisi hakkındaki istatistiğin gücünü sınırlar (Hai-tao et al. 2013). Artmış GDF-15 yeni kardiyak biyobelirteçtir. 25 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı’ nda tanı alan ve tedavi şemalarında antrasiklin olan hastalarda Şubat 2012 ile Haziran 2013 tarihleri arasında yapıldı. 3.1. Çalışma grubunun seçimi: Çalışmamıza, hastanemizde tanı almış ve tedavi şemasında antrasiklin olan lenfoma ya da solid tümörlü çocuk hastalar dâhil edildi. Çalışmaya dâhil edilme kriterleri 1.Yeni tanı almış ve daha önceden herhangi bir kemoterapi almamış olmak 2.Çalışmaya dâhil olmayı kabul etmek 3.Daha önceden bilinen bir kalp ve damar hastalığı olmamak Çalışmaya dâhil edilmeme kriterleri 1.Çalışmaya dâhil olmayı kabul etmeyenler 2.Daha önceden bilinen kalp ya da damar hastalığı olmak 3.Daha önceden kardiyotoksik ilaç alanlar Hastalar çalışmaya dâhil olduktan sonra tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2 ulaştığında ve tedavinin bitiminden 6 ay sonrasında değerlendirme yapıldı. Değerlendirme döneminde hastalar 1.Anamnez 2.Fizik muayene 3.Elektrokardiyografi 4.Klasik ve doku Doppler ekokardiyografi 5.Biyokimyasal belirteçleri a. Serum GDF-15 b. Serum Troponin-I değerlendirildi. Mediastinal radyoterapi alan hastaların radyoterapi dozları ve alanları dosyalarından kaydedildi. 26 3.2. Kardiyolojik inceleme: 3.2.1. EKG incelemesi: Vakalar EKG değerlendirmesi öncesinde sırtüstü yatar pozisyonda Nıhon Kohden cihaz ile üzerlerinde metal eşya bulunmayacak şekilde ve hareketsizken değerlendirildiler. Transvers düzlem EKG ölçümleri göğüsün çeşitli noktalarına yerleştirilen bir göğüs elektrodu ile benzer elektrod arasındaki işaret EKG ölçüm düzenine verildi. Elde edilen EKG verilerinde; kalp hızı, kalp ritmi ve derivasyonlarda voltaj düşüklüğü, V5 ve V6 derivasyonlarında T negatifliği, ST çökmeleri kontrol edildi. Kardiyotoksisitede gelişebilen EKG’ de akut değişiklikler açısından kontrol edildi. Aritmi kontrollü yapıldı. 3.2.2. Ekokardiyografik inceleme Vakalar ekokardiyografik değerlendirme öncesinde sırtüstü yatar pozisyonda Toshiba, (Aplio 50, Japan) 5 ve 6,5 MHz prob kullanılarak görüntüler elde edildi. Klasik ve doku Doppler ekokardiyografi deneyimli bir doktor tarafından her hasta için üçer kez yapılıp ortalamaları alınmıştır. Klasik ekokardiyografik incelemeler Amerikan Ekokardiyografi Derneği’nin kılavuzlarının önerdiği standard görüntüleme teknikleri kullanılarak yapıldı (Eidem, McMahon et al. 2004). İki boyutlu ekokardiyografi ile apikal dört boşluk pozisyonunda boşluk genişlikleri değerlendirildi. Parasternal uzun eksen pozisyonunda M-mod yöntemiyle papiller kas seviyesinde sol ventrikül diastolik çap (LVDÇ), sol ventrikül sistolik çap (LVSÇ), diyastol sonunda septum ve ark.a duvar kalınlıkları, aort kapağı seviyesinde aort çapı ve sol atriyum genişliği ölçümler yapıldı. Yine Amerikan ekokardiyografi cemiyetinin kılavuzları temel alınarak elde edilen veriler ışığında sol ventrikül 27 sistolik fonksiyonlarını gösteren ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalma (FS) hesaplandı. Hastalara EKO çalışması için hiçbir ilaç uygulanmadı. 3.2.3. Pulse Doppler incelemesi Mitral ve triküspit akım hızları dört boşluk pozisyonunda belirlenmiştir. Diyastolik erken doluş akım hızı (E), diyastolik geç doluş akım hızı (A), bunların birbirine oranı (E/A) ve diyastolik erken doluş dalgasının yavaşlama süresi ölçümleri yapıldı (Arslan ve ark. 2013b). Şekil 4’de mitral ve triküspit kapağa ait pulse Doppler kaydı sunulmuştur. Şekil 4: Mitral ve triküspit kapağa ait pulse Doppler görüntüleri 3.2.4. Doku Doppler ekokardiyografi Doku Doppler incelemesinde kayıtlar apikal dört boşluk pozisyonunda renkli ve pulse doku Doppler tekniği ile elde edildi. Ölçümler mitral lateral anuler bölgeden, interventriküler septumdan ve triküspit lateral anuler bölgeden yapılmıştır. Kayıtlar sırasında Doppler ışınının endokard veya epikarda değil miyokard üzerine 28 yerleştirilmesine dikkat edildi. Doku Doppler ekokardiyografik incelemede, pulse Doppler ile apikal dört boşluk sağ ve sol ventrikül atriyoventriküler kapakların anülüslerinden ve interventriküler septumun bazal kısmından şu ölçümler yapıldı: Miyokardiyal erken diyastolik peak dalga velositesi (E´ ): EKG’ deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler ekokardiyografide izoelektrik hattın altındaki ilk negatif dalgadır, diyastolun ilk dalgası olarak kabul edildi (Arslan ve ark. 2013b). Atriyal sistolik peak dalga velositesi (A´ ): Diyastolik fazda, EKG’ deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın altındaki ikinci negatif dalga hızı olarak değerlendirildi (Arslan ve ark. 2013b). Miyokardiyal sistolik peak dalga velositesi (S´): Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın üstündeki ilk pozitif dalga hızı olarak değerlendirildi (Arslan ve ark. 2013b). İzovolumik kontraksiyon zamanı (IVCT): A´ dalgasının bitimi ile Sm dalagasının başlangıcı arasındaki mesafenin süre olarak ölçüldü (Arslan ve ark. 2013b). İzovolumik relaksasyon zamanı (IVRT): S´’nün sonu ile E´ dalgasının başlangıcı arasındaki mesafenin süre olarak ölçüldü (Arslan ve ark. 2013b). Miyokardiyal kontraksiyon zamanı (CT): SM dalgasının başlangıcı ile bitişi arasındaki mesafenin süre olarak ölçüldü (Arslan ve ark. 2013b). Tei İndeksi (Miyokard performans indeksi): Doku Doppler ile ölçülen bu indeks sistolik ve diyastolik miyokardiyal performansı gösterir. Formül 3. Tei İndeksi (MPI): IVRT + IVCT/ CT ya da Tei İndeksi (MPI): (a-b)/b formülünden hesaplanabilir (Şekil 5). 29 Şekil 5: Sol ventrikül, interventriküler septum ve sağ ventriküle ait doku Doppler ve Tei indeksi ölçümleri 3.3. Biyokimyasal biyobelirteçler 3.3.1. GDF-15 Rutin olarak çalışılan kanlardan artan serumdan porsiyonları alınarak GDF-15 çalışılmak üzere -80 derecede çalışma gününe kadar muhafaza edilmiştir. Daha sonra Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Araştırma Laboratuvarı’ nda mevcut olan RAYTO marka mikroflay-x, RT-2600 microplate WASHER ve RT2100c microplate READER cihazı ile GDF-15 ELISA yöntemi ile ölçülmü yapıldı. 30 3.3.2. Troponin-I Jelli tüpe alınan numuneler 3500 rpm 10 dakika santifüj edildikten sonra ayrılan serumlar ROCHE marka troponin-I kitleri ile ROCHE MODULER E-170 cihazında ECLİA yöntemi ile ölçüldü. 3.4. İstatistik İstatistiksel değerlendirilmesi, kişisel bilgisayarda SPSS 16.0 for Windows paket programı kullanıldı. Tüm değerler ortalama ± standard sapma ve ortanca (minmax) değerleri olarak ifade edildi. Bir örnek istatistiksel analiz verilerinin normal dağılımını belirlemek amacıyla Kolmogorov-Smirnov testi yapıldı. p<0,05 anlamlı kabul edildi. Elde edilen sonuçlar t testi ve Mann-Whitney U testi ile doğrulandı. 3.5. Etik Kurul İzni Bu çalışma için, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ ndan 30.01.2012 tarih ve 2012-036 sayılı karar ile onay alındı. Hastaların çalışmaya katılımından önce hem hastalar hem de aileleri bilgilendirildi ve daha sonra imzalı onam formları alındı. Bu çalışmanın finansal desteği için Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğünce 12102016 sayılı proje numarası ile desteklenmiştir. 31 4. BULGULAR: 4.1. Hasta Özellikleri Çalışmamıza yeni tanı almış ve tedavi şemasında antrasiklin olan 20 hastadâhiledildi. Hastaların yaşları 3 ile 18 yıl arasında değişiyordu (ortanca 14 yıl). On üç hasta erkek (%65), 7’ si kız (%35) idi (Şekil 6). Şekil 6: Cinsiyet dağılımı Hastaların tanıları irdelendiğinde, 6 hastada (%30) Hodgkin dışı lenfoma, 4 hastada (%20) Ewing sarkomu, 3 hastada (%15) Wilms tümör, 2 hastada (%10) Hodgkin lenfoma, 2 hastada (%10) osteosarkom, 1 hastada (%5) rabdomiyosarkom, 1 hastada (%5) nöroblastom, 1 hastada (%5) malign sinir kılıf tümör tanısı ile izleniyordu (Tablo 3). 32 Tablo3: Hastaların tanıları Tanıları n Hodgkin dışı lenfoma 6 30 Ewing sarkomu 4 20 Wilms tümörü 3 15 Hodgkin lenfoma 2 10 Osteosarkom 2 10 Rabdomiyosarkom 1 5 Nöroblastom 1 5 Malign sinir kılıf tümörü 1 5 Toplam 20 100 % Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfoma (reziduel tümör nedeni ile) tanılı 2 hastaya mediastinal radyoterapi uygulandı. Uygulanan radyoterapi dozları sırasıyla 3060 cGy ve 3600 cGy idi. 4.2. Ekokardiyografi değerlendirmeleri 4.2.1. M-Mod Bulgular Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ daki sistolik kardiyak fonksiyonları normal sınırlar içerisindeydi ve aralarında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 4). 33 Tablo 4: VakalarınM-Mod ekokardiyografi ölçümleri Kümülatif antrasiklin dozu EF(%) FS(%) 71,95±6,16 41,25±4,58 72,95±5,61 40,3±6,36 71,00±5,74 40,76±4,99 73,46±4,37 41,69±4,53 72,92±4,66 41,75±3,64 (mg/m2) 0 (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) EF: Ejeksiyon fraksiyonu, FS: Fraksiyonel kısalma 4.2.2. Pulse Doppler Ekokardiyografi Bulguları Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ deki diyastolik kardiyak fonksiyonları normal sınırlar içerisindeydi ve aralarında istatistiksel fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 5). 34 Tablo 5: Pulse Doppler ekokardiyografi bulguları Kümülatif antrasiklin dozu Triküspit E Triküspit A Mitral E Mitral A 88,21±18,46 60,80±13,62 78,95±19,38 58,45±14,13 83,29±13,65 61,24±13,02 70,94±11,12 54,57±11,01 85,03±14,69 58,26±11,31 72,60±14,53 52,52±12,57 83,76±9,54 55,61±8,17 69,61±11,66 56,84±15,61 78,20±17,20 56,85±17,34 71,13±18,73 49,39±13,90 (mg/m2) 0 (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) 4.2.3. Doku Doppler İnceleme Bulguları Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ deki diyastolik kardiyak fonksiyonları normal sınırların altındaydı ve aralarında istatistiksel olarak fark saptandı (p<0,05) (Tablo 6). 35 Tablo 6: Doku Doppler inceleme Mitral ve Septum SM bulguları Kümülatif antrasiklin dozu Mitral SM Septum SM (mg/m2) 0 9,38±2,57 8,65±1,84 8,24±1,90a 8,43±1,57a' 7,69±2,03b 7,57±1,09b' 7,87±1,17c 7,68±1,05c' 8,38±2,10d 8,21±1,36d' (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan mitral SM p>0,05 a: kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan mitral SM p<0,05 b: kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan mitral SM p<0,05 c: d: kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan mitral SM p>0,05 a': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan septum SM p>0,05 b': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan septum SM p>0,05 c': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan septum SM p<0,05 d': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan septum SM p>0,05 idi. Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ deki diyastolik kardiyak fonksiyonları normal sınırların üzerindeydi ve aralarında istatistiksel olarak fark saptandı (p<0,05) (Tablo 7). 36 Tablo 7: Doku Doppler incelemede Mitral IVCT, Triküspit IVCT, Septum IVCT bulguları Kümülatif antrasiklin dozu Mitral IVCT TriküspitIVCT Septum IVCT 46,75±15,58 43,10±10,66 43,90±8,81 51,00±14,72a 49,90±9,76a' 48,20±9,40a'' 52,06±14,08b 52,06±8,08b' 49,59±6,84b'' 52,23±12,22c 52,15±11,85c' 54,00±12,32c'' 59,83±14,96d 59,33±14,39d' 53,17±11,96d'' (mg/m2) 0 (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) a: kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan mitral IVCT p>0,05 b: kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan mitral IVCT p>0,05 c: kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan mitral SM p<0,05 d: kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan mitral IVCT p<0,05 a': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan triküspit IVCT p<0,05 b': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan triküspit IVCT p<0,05 c': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan triküspit IVCT p<0,05 d': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan triküspit IVCT p<0,05 a'': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan septum IVCT p<0,05 b'': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan septum IVCTp<0,05 c'': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan septum IVCTp<0,05 d'': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan septum IVCT p<0,05 idi. 37 Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ deki diyastolik kardiyak fonksiyonları normal sınırlardan yüksekti ve aralarında istatistiksel olarak fark saptandı (p<0,05) (Tablo 8). Tablo 8: Doku Doppler incelemede Mitral, Triküspit ve Septum IVRT bulguları Kümülatif antrasiklin dozu Mitral IVRT Triküspit IVRT Septum IVRT (mg/m2) 0 47,40±10,17 48,00±11,55 45,35±4,94 51,00±7,01a 50,70±10,37a' 52,15±7,59a'' 55,69±9,06b 54,82±9,77b' 53,06±9,07b'' 55,69±13,97c 54,08±15,32c' 52,31±14,27c'' 57,42±13,23d 59,83±15,23d' 58,75±11,69d'' (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) a: kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan mitral IVRT p>0,05 b: kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan mitral IVRT p<0,05 c: kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan mitral IVRT p>0,05 d: kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan mitral IVRT p>0,05 a': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan triküspit IVRT p<0,05 b': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan triküspit IVRT p>0,05 c': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan triküspit IVRT p>0,05 d': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan triküspit IVRT p>0,05 a'': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan septum IVRT p<0,05 b'': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan septum IVRT p>0,05 c'': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan septum IVRT p>0,05 d'': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan septum IVRT p<0,05 idi. 38 Tanı anında, antrasiklin kümülatif dozları 100, 200 ve 300 mg/m2’ deki diyastolik kardiyak fonksiyonları normal sınırdan düşüktü ve aralarında istatistiksel olarak fark saptandı (p<0,05). Sistolik ve diyastolik fonksiyonları gösteren Tei indeksi normal sınırlar içerisindeydi ve istatistiksel olarak fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 9). Tablo 9: Doku Doppler incelemede Triküspit EM ve Septum EM ile sağ-sol Tei indeksleri Kümülatif antrasiklin dozu Triküspit EM Septum EM SağTei indeksi Sol Tei indeksi (mg/m2) 0 13,17±2,88 12,46±2,59 0,42±0,12 0,43±0,10 11,95±2,63a 11,18±2,21a' 0,46±0,09a'' 0,46±0,09a''' 12,12±2,29b 11,45±1,96b' 0,47±0,09b'' 0,47±0,08b''' 11,25±2,58c 10,35±2,63c' 0,46±0,10c'' 0,46±0,08c''' 10,35±1,81d 11,12±2,49d' 0,51±0,08d'' 0,51±0,15d''' (n:20) 100 (n:20) 200 (n:17) 300 (n:13) 6. ay (n:12) a: kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan triküspit EM p>0,05 b: kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan triküspit EM p>0,05 c: kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan triküspit EM p<0,05 d: kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan triküspit EM p<0,05 a': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan septum EM p>0,05 b': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan septum EM p>0,05 c': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan septum EM p<0,05 d': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan septum EM p>0,05 39 a'': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan sağ Tei indeksi p>0,05 b'': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan sağ Tei indeksi p>0,05 c'': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan sağ Tei indeksi p>0,05 d'': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan sağ Tei indeksi p>0,05 a''': kümülatif antasiklin dozu 100 mg/m2’ de bakılan sol Tei indeksi p>0,05 b''': kümülatif antasiklin dozu 200 mg/m2’ de bakılan sol Tei indeksi p>0,05 c''': kümülatif antasiklin dozu 300 mg/m2’ de bakılan sol Tei indeksi p>0,05 d''': kümülatif antasiklin dozu tedavi sonrası 6. ayda bakılan sol Tei indeksi p>0,05 idi. 4.3. Biyokimyasal Belirteçler: 4.3.1. GDF-15 Hastaların tanı anındaki serum GDF-15 düzeyi 2866,68 pq/mL, antrasiklin kümülatif düzeyi 100mg/m2’ ye ulaştığında 3926,32 pq/mL, antrasiklin kümülatif düzeyi 200mg/m2’ ye ulaştığında 3498,80 pq/mL, antrasiklin kümülatif düzeyi 300mg/m2’ ye ulaştığında 4410,90 pq/mL ve tedavinin bitiminden 6. ay sonraki düzeyi 2530,25 pq/mL idi. Tanı anı ile antrasiklin kümülatif dozu 100 mg/m2’e ulaştığında serum GDF-15 düzeyleri arasında istatistiksel olarak fark saptanmazken (p>0,05), tanı anı ile antrasiklin kümülatif dozu 200 mg/m2’ e ulaştığında serum GDF-15 düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,01). Ancak tanı anı ile kümülatif doz 300 mg/m2’ e ulaştığında ve tedavinin tamamlanmasından 6. ay sonraki serum GDF-15 düzeyleri karşılaştırıldığında serum GDF-15 düzeyleri tanı anına göre daha yüksek olmasına karşın aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (sırayla p=0.06, p=1). Mediastene radyoterapi alan iki hastanın tanı anı serum GDF-15 düzeyleri ile antrasiklin maruziyeti sonrasındaki değerlerinde artış saptandı. 40 Şekil 7: GDF-15 değerleri 4.3.2. Troponin-I: Hastaların tanı anı, antrasiklin kümülatif dozu 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2 ve tedavi tamamlanmasından 6 ay sonraki serum troponin-I düzeyleri sırasıyla 0,12±0,04 ng/ml, 0,10±0,01 ng/ml, 0,12±0,04 ng/ml, 0,12±0,03 ng/ml, 0,10±0,008 ng/ml idi. Tedavi sırasında izlemdeki troponin-I düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). 41 5. TARTIŞMA: Son yıllarda çocukluk çağı kanserlerinde yoğun kemoterapilerle genel yaşam oranlarında belirgin artış gözlenmiştir. Ancak genel yaşam oranlarındaki bu artışla beraber ilaçlara bağlı yan etkilerde görülmektedir. Çocukluk çağı kanser hastalarında sık kullanılan ilaçlardan olan antrasiklin grubu ilaçların en önemli yan etkisi kardiyotoksisitedir. Bu yan etkinin gelişim riski kümülatif ilaç dozunun artması ile artmaktadır. Günümüzde antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin saptanmasında en yaygın kullanılan yöntem ekokardiyografidir. Ekokardiyografide de bulgular ancak kalp fonksiyonlarının bozulması ile bulgu verebilmektedir. Bu nedenle birçok araştırmacı antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin erken saptanması konusunda gerek ekokardiyografi gerekse biyokimyasal belirteçlerle ilgili birçok çalışma yazılmıştır. Ancak henüz ideal bir yöntem bulunamamıştır. Biz çalışmamızda, tedavi şemalarında antrasiklin grubu ilaç bulunan çocuk hastalarda sistolik ve diyastolik kalp fonksiyonların M-mode, Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi ile yeni oluşabilecek kardiyotoksisitenin troponin-I ve GDF-15 ile değerlendirilmesi amaçlandı. Gelişebilecek kardiyotoksisitenin troponin-I, GDF-15 ve ekokardiyografik verilerle korelasyon sağlanıp sağlanmayacağının araştırılması planlandı. Antrasiklinler çok geniş antitümör spektrumuna sahip etkili antineoplastik ajanlardır. Bu spektrum dâhilinde birçok solid tümör ve lösemi yer almaktadır. Antrasiklin antitümör antibiyotiği olan doksorubisin keşfi ile 1960’ ların başından itibaren kanser tedavisinde önemli bir ilerleme kaydedilmiştir. Diğer tedavilerdeki ilerlemeler ile birlikte antrasiklinlerin kanser tedavisine dâhil olması, özellikle çocuk hastalardaki kanser tedavisinde önemli ilerlemelere yol açmıştır (Wouters et al. 2005). Doksorubisin ve daunorubisin gibi antrasiklinler kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Antrasiklinler kanser hastalıklarının tedavisinde tartışmasız anahtar rol oynamaktadırlar (Minotti et al. 2004). Antrasiklinler, onkolojik tedavide yaygın olarak kullanılmaktadır. Antrasiklinler yüksek etkili olup, solid tümörler ve aynı zamanda hematolojik kanserler için birçok terapötik düzen içerisinde yer almaktadırlar. Yalnız bu ajanların 1970’ li yıllar itibariyle belirgin kardiyotoksisiteye neden oldukları bilinmektedir 42 (Kucharska et al. 2012). Antrasiklinler kardiyak miyositlere zarar veren serbest radikallerin salınımında önemli rol oynar. Antrasiklin bağlı kardiyomiyopatiler 3 farklı kategoriye ayrılır bunlardan birinci grup akut değişiklikler olup infüzyonu takip eden haftada ortaya çıkar. Diğer grup ise erken etki ve kronik ilerleyici kardiyotoksisite olmakla birlikte tedavinin tamamlanmasını takip eden yıl içerisinde gerçekleşir. Son grupta ise geç etki ve ikinci grupta olduğu gibi kronik ilerleyici toksisite birinci yıldan itibaren görülür (Adams et al. 2005). Antrasiklinler sıklıkla kullanılan etkin antikanser ajanlardır (Gianni et al. 2008). Antrasiklinlerden biri olan doksorubisin kanser kemoterapisinde majör olan geniş spekturumlu bir antineoplastik ajandır. Toksik etkileri ve konjestif kardiyomiyopatiye neden olan kardiyotoksik etkileri bu tip antrasiklinlerin kullanımını kısıtlar (Outomuro et al. 2005). Bu durum, topoizomeraz-II inhibisyonu gibi antineoplastik etki içinde yer alan benzer moleküler aktiviteye bağlı değildir, ancak serbest radikal grup, sarkoplazmik retikulum kalsiyum salınımın artışı, anyonik fosfolipidlere bağlanma, sfingolipid mekanizmasının değişmesi, gen değişikliği gibi farklı mekanizmalara katkıda bulunabilir (Zucchi and Danesi 2003). Yaşamı tehdit eden kardiyotoksisite bu ajanların kullanımını kısıtlar. Uzun süredir yapılan araştırmalara rağmen, antrasiklin kardiyotoksisitesinden sorumlu olan patogenetik mekanizmalar tamamı ile açıklanamamıştır. Ayrıca yeni kemoterapatikler ve kombine tedaviler bu toksisiteyi artırır (Gianni et al. 2008). Antrasiklinlerin yol açtığı kardiyotoksisiteyi azaltmak için, hastaya tedavi öncesi demir şelatörü dekstrazone verilebilir ve antrasiklin infüzyon süresinin artırılması uygulanabilir. Benzer bileşenlerin toksisitesini azaltan metodların gelişmesi üzerine yoğun çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalar, özellikle liposamal antrasiklinler gibi etkin maddelerin kullanımı ile amrubisin ve piksantron gibi yeni ve potansiyel olarak daha az toksik antrasiklin türevlerinin geliştirilmesi üzerinedir (Fullbright et al. 2010). Birçok antrasiklin sentezlenmiş ve görüntülenmiştir ancak terapötik değerlerde önemli bir gelişme kayıt edilememiştir. Olası istisnai durum, klinik öncesi çalışmalarda umut verici sonuçlar sağlayan yeni disakkarid türevleri tarafından temsil edilmektedir (Zucchi and Danesi 2003). Çocuklardaki antrasiklin kaynaklı kardiyotoksisitenin tahmini için çoklu genetik çeşitlilik yakın zamanda keşfedilmiştir (Visscherh et al. 2013). Çocuklardaki antrasiklin kaynaklı kardiyotoksisitenin engellenmesi ile ilgili yeterli ve güvenilir deneyim bulunmaması açıktır. Bu konuda ileri düzey araştırmalar gerekmektedir. Antrasiklinle ilişkili kardiyotoksisitenin 43 önlenmesi için yeni çalışmalar yapılmalıdır. Kardiyak fonksiyonlar dikkatli izlenmelidir. Beklenenden fazla kardiyak hasar beklenen çocuk hastalarda, kardiyak koruyucu ajan olan dekstrazone kullanılabilir. Öte yandan, her bir hasta için düşük yanıt oranı içeren yan etkilerin olası risklerine karşı, sağlık personeli dektrazonun kardiyak koruyucu etkisini değerlendirmelidir (Van Dalen et al. 2007). Doksorubisinin 550 mg/m2’ den daha yüksek dozlarda klinik toksisitedeki hızlı artış, doksorubisin kaynaklı kardiyotoksisiteden kaçınmak için bahsi geçen doz miktarını sınırlayıcı olarak belirlemiştir. Ancak, kişisel toleransın değişkenliğinden dolayı isteğe bağlı doz sınırlaması uygun değildir. Antrasiklinlerin miyokardiyal konsantrasyonlarının değişiklikler azalması, antrasiklerin bunların metabolitleri kardiyotoksisitesini ve düşürebilir. uygulanmasındaki Bunlara ilavaten, lipozomal ajanların çeşitliliği ile ilişkili olan lipozomal antrasiklinler, antrasiklinlerin daha spesifik organ hedefleyen yeni sınıf ajanlarıdır ve sonuç olarak daha az kardiyak toksisite üretirler (Iarussi et al. 2001). Antrasiklin kardiyotoksisitesinin mekanizması kompleks ve anlaşılmazdır. Kümülatif dozu sınırlamak, lipozomal antrasiklinler, dekstrazone gibi tedavi ve önlemedeki yenilikler kullanılabilir. Bu komplikasyonların gelişimini önleme önemlidir. Normal popülasyonla kıyaslandığında serebrovasküler etkiler, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği daha sıktır (Franco et al. 2011). Antrasiklin tedavisi ve radyoterapi ile ilişkili olan kardiyomiyopatinin, karekteristiği ve patofizyolojisi ayırıcıdır. Radyoterapi ve kemoterapi sistemleri bütünüyle etkilediğinden kardiyovasküler sistemin görüntülenmesinde uygun görüntüleme teknikleri kullanılmalıdır. Hastalık önleme önerileri kardiyomiyopati koroner arter hastalığı üzerinde yoğunlaşmaktadır (Adams and Lipshultz 2005). Kardiyotoksisite, tedavi sırasında oluşabilir ya da tedavi sona erdikten uzun yıllar sonra, genellikle kalp yetmezliğine şeklinde ortaya çıkar. Subakut kardiyotoksisite tedavi bitiminden haftalar, aylar sonra; geç dönem yan etki ise tedavi bitiminden bir yıl sonra görülmeye başlar. Kardiyak komplikasyonların gelişme riskini; antrasiklinlerin kümülatif dozu, mediasten radyoterapisi dozu, eşlik eden kalp hastalıkları, hastanın yaşı ve cinsiyetine bağlıdır (Kurschara et al. 2012). İki boyutlu ekokardiyografide, apikal dört boşluk pozisyonunda boşluk genişlikleri değerlendirilir. Ekokardiyografi ile kanserli çocuklarda gelişebilecek kardiyotoksisiteyi non-invaziv, ucuz ve kolay olarak belirleyebiliriz. 44 Ekokardiyografiile kalp boyutları, sistolik ve diyastolik ventrikül fonksiyonları, debi, basınçlar ve şantlar ölçülebilir. Sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklukları saptanabilir. Ancak klasik ekokardiyografi ile erken miyokardiyal değişiklikler saptanmayabilir (Germanakis et al. 2006, Mavinkurve-Groothuis et al. 2009, Okura et al. 2009, Yildirim A ve ark. 2010). Klasik ekokardiyografi ile ventriküllerin fonksiyonu, EF ve ekokardiyografik miyokard performans indeksi kullanılarak ölçülebilmektedir (Cui and Roberson 2006). Antrasiklinlerin artan kümülatif dozları ile ekokardiyografideki sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında azalma saptanabilir. Ekokardiyografinin EF ve FS değerleri değerlendirilir ve bu değerlerde azalma olan hastalarda antrasiklin dozunda düzenleme yapılabilir (Mavinkurve-Groothuis et al. 2009). Ejeksiyon fraksiyonu ve FS miyokard kontraktilitesini göstermektedir. Ejeksiyon fraksiyonu’ nun kalp hızından, kontraktiliteden, ön ve ard yükten etkilendiği bilinmektedir. Klasik ekokardiyografide patolojik kardiyak fonksiyon bozukluğunu gösteren yaygın olarak kullanılan ekokardiyografinin EF ile FS değerleri; ateş, anemi, sol ventrikül yüklenme bulguları tarafından karmaşık hale gelerek kardiyotoksisitenin erken saptanmasında yetersiz kalabilir. Çalışmamızda tanı anındaki ile antrasiklin maruziyeti sonrasında ekokardiyografi ile ölçülen sol ventrikülün sistolik fonksiyonlarında önemli fark gözlenmedi (p>0,05). Kalbin sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesine yönelik yapılan pulse Doppler ekokardiyografide mitral E, mitral A değerleri arasında önemli fark gözlenmedi. Gziri ve ark. (Gziri et al. 2013) yaptığı çalışmada fetal hayatta kemoterapiye maruz kalan yaş ortalaması 1,7 (1-9,8) olan 62 vaka doku Doppler görüntüleme ve klasik ekokardiyografileri, aynı yaş ve cinsiyetteki kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Sol ventrikül FS, sol ventrikül EF normal aralıkta fakat bu değerler kontrol grubu ile karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık tespit edilmiştir. Yine sol ventrikül arka duvar kalınlığında hafif derecede azalma tespit edilmiştir. Doku Doppler görüntülemede anlamlı farklılık saptanmamış. Fetal antrasiklin maruziyeti yıllar içerisinde EF ve FS değerinde kontrol grubuna göre farklılık oluşturabilir. Bu açıdan hastaların takibi önemlidir. 45 Bizim çalışmamızda da EKG ve klasik ekokardiyografide anlamlı patolojik bulguya rastlanmadı. Çalışmamızda klasik ekokardiyografide EF ile FS değerlerinde anlamlı farklılık yoktu. Çalışmamızda M-mode ekokardiyografik incelemede, vakalarımızın EF ve FS ile ölçülen sol ventrikülün sistolik fonksiyonları normal sınırlarda bulunmuş ve gruplar arasında EF ve FS açısından anlamlı bir farklılık saptanmadı. Doku Doppler görüntülemede, kayıtlar apikal dört boşluk pozisyonunda renkli ve pulse doku Doppler tekniği ile elde edilir. Bu yöntemde miyokardiyal dokuların hareket hızı ölçülerek görüntüleme yapılır. Kalp hastalıklarının birçoğunda ventrikül duvar hareket hızı değerlendirilir (Harada et al. 2001). Doku Doppler ekokardiyografide görüntüleme mitral, triküspit ve septumdan ölçüm yapılarak değerlendirilmektedir. Doku Doppler ekokardiyografi, kolay uygulanabilen, noninvaziv ve subklinik kardiyotoksisiteyi saptamada hassas bir yöntemdir. Doku Doppler ekokardiyografi antrasiklin grubu kemoterapi alan çocukluk çağı kanser hastalarında ekokardiyografi ile saptanamayacak erken kardiyotoksisitenin belirlenmesinde kullanılabilen kolay uygulanabilen bir yöntemdir (Yağci-Küpeli ve ark. 2012). Doku Doppler ekokardiyografide amaç gelişebilecek sistolik ve diyastolik kardiyak fonksiyon bozukluğunu subklinik aşamada saptamaktadır. Kanser hastalarında klasik ekokardiyografi ile birlikte kullanılması kalp fonksiyonlarına ek bilgi sağlar. Ekokardiyografide saptanamayan subklinik değişikliklerin tesbitinde anlamlı bulunmuştur (Baysal ve ark. 2010). Miyokardiyal performans indeksi, doku Doppler görüntülemeden türetilmiş ve diğer görüntülemeler ile kıyaslandığında, gelişebilecek kardiyoksisitenin erken aşamada tesbitinde tek başına veya klasik ekokardiyografi ile birlikte anlamlıdır (Ayhan ve ark. 2012). Tei indeksi, doku Doppler ekokardiyografi ile belirlenebilen ve hem sol hem de sağ ventrikülün sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını gösteren bir parametredir (Tham and Silverman 2004). Kardiyak etkilenmeyi gösteren doku Doppler ekokardiyografi, kardiyak hemodinami ve ventriküler fonksiyonları daha erken değerlendiren non-invaziv bir yöntemdir. Tei indeksi veya diğer adı ile miyokard performans indeksi sol ve sağ ventrikülün hem sistolik hem de diyastolik fonksiyonlarını non-invaziv olarak gösteren bir parametredir (Harada et al. 2001). Doku Doppler ekokardiyografi ile gelişebilecek kardiyotoksisite daha erken aşamada saptanabilir. Tei indeksi, izovolemik kontraksiyon (IVCT) ve relaksasyon (IVRT) 46 zamanlarının toplamının ejeksiyon zamanına (CT) bölünmesi ile ortaya çıkan bir indekstir (Tei et al. 1995). Kardiyotoksisitenin erken tanısında çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Endomiyokardiyal biyopsi, radyonükleid anjiografi yarı-invaziv yöntemlerdir ve maliyetlidirler. Bu yüzden ekokardiyografi non-invaziv, güvenilir, ucuz ve kolay uygulanan yöntemdir. Ancak subklinik sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğunu saptamada yetersiz olabilir. Dobutamin stres ekokardiyografi gibi yöntemler subklinik kardiyotoksisiteyi saptamak için kullanılabilir. Doku Doppler ekokardiyografi sol ve sağ ventrikül MPI ile klasik ekokardiyografide subklinik aşamada saptayamadığımız bulguları saptayabilmektedir (Yıldırım ve ark. 2010). Tei indeksi sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğunun tespit edilmesinde birçok kalp hastalığının değerlendirilmesinde ve eski yöntemlere göre avantajı olan güvenilir bir yöntemdir. Ayrıca kan basıncı, kalp hızı ve yaştan etkilenmez. Doku Doppler ekokardiyografinin, bazı dezavantajları ise atriyal fibrilasyon, intraventriküler veya arteriyoventriküler iletim bozuklukları, ektopik atımlı ventrikül, kalıcı pacemarkerlı hastalarda yeterli görüntüleme elde edilemiyebilir (Lakoumentas et al. 2005). Çocukluk çağı kanser hastalarında kardiyak fonksiyon bozukluğu yıllar sonra gelişebilir. Bu gelişebilecek sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluklar periyodik bakılan doku Doppler ekokardiyografi ile saptanabilir (Alehan et al. 2012). Antrasiklin tedavisi alan hem sistolik hemde diyastolik fonksiyonları normal olan çocukluk çağı kanserler hastalarında doku Doppler ekokardiyografide subklinik kardiyotoksisite saptanabilir (Baysal ve ark. 2010). Bizim çalışmamızda tanı anı ile antrasiklinin 100 mg/m2 triküspit doku Doppler değerlendirmesinde ise triküspit IVCT, IVRT arasında istatistiksel olarak fark vardı. Tanı anı ile antrasiklinin 200 mg/m2 dozuna maruziyet sonrası Pulse Doppler ölçümleri arasında istatistiksel olarak fark yoktu. Bu dönemde doku Doppler ekokardiyografide mitral SM, mitral IVRT arasında da istatistiksel olarak fark vardı. Tanı anı ile antrasikline 300 mg/m2 maruziyet sonrasında Pulse Doppler ekokardiyografide istatistiksel olarak fark yoktu. Bu dönemde mitral SM, mitral IVCT arasında istatistiksel olarak fark vardı. Triküspit EM, IVCT istatistiksel olarak fark vardı. Septum EM, SM, IVCT istatistiksel olarak fark vardı. Tanı anı ile antrasiklin maruziyetinin bitiminden 6 ay sonraki mitral IVCT istatistiksel olarak fark vardı. Triküspit EM, IVCT arasında istatistiksel olarak fark vardı. Septum 47 IVCT, IVRT arasında istatistiksel olarak fark vardı. Doku Doppler ekokardiyografide mitral, triküspit, septum IVRT ile IVCT’ de artış; mitral, septum SM’ de azalış; triküspit, septum EM’ de azalış saptanması gelişebilecek kardiyotoksisite açısından anlamlık gösterdi. Çalışmamızda ventriküllerin genel değerlendirmesi Tei indeksi ile yapıldı. Çalışmamızda sağ ve sol ventrikülün Tei indekslerinde istatistiksel olarak fark bulunamadı. Sistolik ve diyastolik fonksiyonları gösteren Tei indeksi (MPI) ise çalışmamızda antrasiklinin 300 mg/m2 alımı sonrası ile antrasiklin tedavi bitiminden 6 ay sonraki dönemde bakılan sağ Tei indeksi ile kıyaslandığında anlamlı korelasyon bulundu. Eidem ve ark. (Eidem et al. 2001) yaptığı çalışmada antrasiklinlerin 200 mg/m2 gibi düşük kümülatif dozda bile sol ventrikül sistolik veya diastolik fonksiyonlarını gösteren MPI değerinin tedavi öncesi gruba göre değiştiğini göstermişlerdir. Çalışmamızda hastalara ortalama antrasiklin grubu ilaç 216,7±95 mg/m2 verildi. Hastalarımızda klinik kardiyotoksisite görülmedi. Harada ve ark. (Harada et al. 2002) çalışmalarında klasik Pulse Doppler ölçümü aynı anda sistolik ve diyastolik hız için aynı anda ölçüm sağlamazken doku Doppler ekokardiyografi ile aynı anda ölçüm sağlanmıştır. Çalışmamızda da klasik ekokardiyografi ile saptanmayan subklinik kardiyotoksisite doku Doppler ekokardiyografide saptanmıştır. Baysal ve ark. (Baysal ve ark. 2010) 20 kanser hastasının antrasiklin tedavisi öncesi ve son tedaviden en az 6 ay sonra bakılan EF ve FS değerleri normalken, doku Doppler görüntüleme ile bakılan IVCT ve IVRT değerlerinde tedavi sonraki grupta yüksek olarak tespit etmişlerdir. Doku Doppler ekokardiyografide IVCT ve IVRT değerlerinde yükseklik diyastolik bozukluğu gösterir. Bizim çalışmamızda da mitral, triküspit ve septum IVRT ile IVCT değerlerinde uzama saptandı. Yağcı-Küpeli ve ark. yaptığı çalışmada 19 (13 erkek, 6 kız) kanser hastası ≥350 mg/m2 antrasiklin ile tedavi almış ve kardiyotoksisite bulguları olmayan hastalar ile aynı yaş grubunda 17 (10 erkek, 7 kız) kontrol grubunu içeren çalışmada ekokardiyografi ile doku Doppler ekokardiyografi ile incelenmişlerdir. İki grup arasında EF ve FS değerleri arasında farklılık tespit edilmemiş. Sol ventrikül IVRT uzaması, doku Doppler ekokardiyografide septum, sol ve sağ ventrikülün erken ve geç diyastolik paremetreleri ile sol ventrikülün sistolik paremetrelerinde hasta grupta 48 ististiksel olarak fark saptanmış. Doku Doppler ekokardiyografi kardiyak fonksiyonlarda bozulma olmadan değişiklikleri erken saptanabileceği vurgulanmış (Yağcı-Küpeli ve ark. 2012). Bizim çalışmamızda da septum, triküspit, mitral IVRT, IVCT’ de diyastolik disfonksiyonu gösteren uzama saptanmış, ekokardiyografide anlamlılık saptanmadan, doku Doppler ekokardiyografide patolojik bulgu saptandı. Ayhan ve ark. (Ayhan ve ark. 2012) yaptığı çalışmada 45 kanser hastasına doksorubisin öncesi ve sonrasında ekokardiyografi ve doku Doppler ekokardiyografi çalışılmış. Sistolik ve diyastolik disfonksiyonu gösterem sol ventrikül MPI’ deki artış, doksorubisin tedavi sonrasında istatistiksel olarak fark saptandı. Alehan ve ark. (Alehan ve ark. 2012) yaptığı çalışmada 18 yaşın altında Hodgkin lenfoma tedavisini tamamlamış 72 hasta ile sağlıklı kontrol grubunun doku Doppler ekokardiyografileri karşılaştırılmış. Doku Doppler ekokardiyografide sistolik ve diyastolik fonksiyonlarda bozulma saptanmış. Kanser tedavisinden yıllar sonra kardiyak fonksiyonlarda bozulma gelişebileceği ve doku Doppler ekokardiyografinin önemi vurgulanmış. Bu çalışmalarda da, bizim çalışmamızda olduğu gibi gelişebilecek kardiyotoksisitenin erken aşamada doku Doppler ekokardiyografi ile saptanabileceği vurgulanmıştır Kardiyak troponin-I, ve troponin-T miyokardiyal hasarın spesifik ve sensitif göstergelerindendir. Miyokardiyal hasar; miyokardiyal infarktüs, akut miyokardit, ST elevasyonsuz akut koroner sendromdaki erken miyokardiyal hasarın tanısında serum troponin-I ve troponin-T kullanılabilir (Bertinchant et al. 2003). Kardiyak troponinlerantrasiklilerle ilişkili akut miyokardiyal hasarı yansıtabilirler. Bazı çalışmalarda antrasiklinler kardiyak troponinlerde yükselmeye neden olurken, bazılarında ise yükselmeye neden olmayabilir (Kısmet ve ark. 2004, Clark et al. 2007, Mavinkurve et al. 2009). Bertinchant ve ark.adaşlarının doksorubisin alan fareler üzerinde yaptıkları çalışmada, troponin-T’ nin ekokardiyografide saptanan kardiyak hasarı saptadığı görülmüştür. Öztarhan ve ark.adaşlarının yaptığı çalışmada antrasiklin alan lösemi hastalarında troponin-I artışı ile gelişebilecek kardiyotoksisite erken aşamada saptandığı gösterilmiştir (Öztarhan ve ark. 2011). Pongprot ve ark.adaşlarının yaptığı çalışmada doksorubisin alan hastalarda gelişebilecek subklinik sol ventrikül fonksiyon bozukluğunu NT-pro-BNP, CK-MB, troponin-T ve ekokardiyografi verileri ile kıyaslamışlardır. Troponin-T’ nin 49 gelişebilecek kardiyotoksisite tesbitinde hassasiyetinin düşük olduğunu saptamışlardır (Pongprot et al. 2012). Cardinale ve ark.adaşlarının yüksek doz kemoterapi alan meme kanserli kadın hastalarda yaptığı çalışmada gelişebilecek sol ventrikül kardiyotoksisitesinde troponin-I’ nın yükseldiğini saptamışlardır. Miyokardiyal hasar tesbitinde sensitif ve güvenilir marker olabileceğini saptamışlardır (Cardinale et al. 2002). Mavinkurve-Groothuis ve ark.adaşlarının yaptığı çalışmada antrasiklinlere bağlı gelişebilecek geç kardiyotoksisitenin erken tesbitinde troponin-T’ nin katkı sağlamayağını saptamışlardır (Mavinkurve-Groothuis et al. 2009). Kısmet ve ark.adaşlarının doksorubisin alan hastalarda yaptığı çalışmada serum troponin-T’ nin doksorubisinin kümülatif dozu ve sistolik-diyastolik kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olmadığını göstermişlerdir (Kısmet ve ark. 2004). Bizim çalışmamızda antrasiklin antrasiklinin tanı anı, kümülatif dozun 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, tedavi bitiminden 6 ay sonrasındaki troponin-I değerlerinde istatistiksel olarak fark saptanmadı. 1997 yılında TGF-β sitokin ailesine ait olan GDF-15 tanımlanmıştır ve ilk seferde makrofaj inhibitör sitokin-1 olarak adlanmıştır. İlk yapılan çalışmalarda GDF-15’ in TGF-β ‘a benzer şekilde makrofaj aktivasyonun otokrin inhibitörü olarak davrandığı saptanmış, sonraki çalışmalarda kemik şekillenmesi ve kartilaj indüklenmesini sağladığı, tümör ilerleyişi-invazyonu ve çoğu kanser vakalarında proapopitotik antitümörojenik aktiviteleri yönettiği belirlenmiştir. Üstelik büyüme deneyimleri göstermektedir ki, kardiyovasküler hastalıklarda plazmadaki GDF-15 konsantrasyonu terapötik karar verme ve risk aşamaları açısından yeni bir biyobelirteç olarak görülmektedir (Hai-tao et al. 2013). Fizyolojik koşullar altında birçok dokuda GDF-15 iyi bir şekilde tanımlanamadığı halde, GDF-15’ in salınım düzeyleri doku hasarları ve inflamasyonla bağlantılı patolojik strese cevap niteliğinde artmaktadır. Bunların yanında GDF-15 akut miyokardiyal infarktüs olan hastaların miyokardiyumlarında da gösterilmektedir. GDF-15 kardiyovasküler hastalık bulunan hastalarda prognostik belirteç olarak ortaya çıkmasına rağmen, genel popülasyondan rastgele seçilmiş bireylerde biyobelirteç olarak kullanıldığında patobiyolojik bilgi anlamında çok sınırlı kalmaktadır (Lind et al. 2009). RT-PCR ve Wester Blot kullanılarak okside LDL tarafından tanımlanan GDF-15/MIC-1 indüksiyonu, C6 seramit, tümör nekroz faktörü ve hidrojen peroksit insan makrofaj kültüründe saptanmıştır (Schlittenhardt et al. 2004). GDF-15 normal yetişkin bireylerde 50 tanımlanmadığı halde dilate kardiyomiyopati ve hipertrofiyi artıran koşullara cevap niteliğinde artmaktadır. Kalpte bulunan GDF-15’ in fonksiyonu aydınlatmak için kardiyak artan salınım sahip bireyler değerlendirilmektedir. İmmun ve inflamatuar yanıtlar içeren normal ve patolojik durumlarda makrofajlar birçok biyolojik aktif molekülü salgılama kapasitesine sahip olmaları sebebiyle önemli bir role sahiptirler. Henüz saptanmamış molekülleri tanımlamak için makrofaj aktivasyonu ile ilişkili gen tanımlaması çıkarma klonlama yaklaşımı yoluyla tasarlanmaktadır (Bootcov et al. 1997). TGF-β sitokin ailesine ait olan GDF-15 birçok dokunun büyümesi, farklılaşması ve tamirinde rol alan moleküllerdir. GDF-15 yetişkin bireylerin karaciğerlerinde yüksek seviyelerde görülmekte olup karaciğerdeki çeşitli hasarlar sonrasında yükselmektedir (Raedle-Hurst et al. 2010). İskemi ve reperfüzyona maruz kalma durumunda nitrosatif stress bağımlı işaretleme yoluyla GDF-15 kardiyomiyosit kültürlerinde tanımlanmıştır (Wollert et al. 2006). Nitrik oksit-peroksinitrit bağımlı sinyal yolu ile GDF-15’ in iskemi / reperfüzyon üzerindeki kardiyomiyositlerde hızlı bir şekilde indüklendiği gösterilmiştir. GDF-15; basınç yüklenmesi, kalp yetmezliği ve ateroskleroz dâhil olmak üzere oksidatif stres tetikleyici diğer kardiyovasküler olaylar ile artış gösterir (Ago and Sadoshima 2006). GDF-15’ in değişen düzeyleri akut koroner sendroma sahip hastalar hakkında prognostik bilgi sağlamaktadır. Koroner arter ligasyonu sonrasında iskemi alanında GDF-15 salınım düzeyleri hızlı bir şekilde artmaktadır ve reperfüzyon sonrasında miyokardiyumda uzun günler boyunca yüksek seviyede kalmaya devam etmektedir. Non-ST yükselmesi akut koroner sendrom olan hastalarda genel prognostik bilgi sağlaması ve ayrışmış patofizyolojik giriş hakkında detaylı inceleme fırsatı sağlaması açısından GDF-15’ in değişen düzeyleri önem arz etmektedir. Yetişkin miyokardiyumunda tam anlamıyla tanımlanamadığı halde, GDF-15 hasarlı ya da yaralanmış kalp vakaları ardından öncelikli olarak indüklenmektedir ( Xu et al. 2006). Kronik vasküler hastalık içeren patolojik süreçlerin birçoğunda TGF-β’ lar gösterilmiştir. TGF-β ‘ lar ilerlemiş arteroskleroz inflamatuar belirteçleri olarak bilinmekle birlikte insanlardaki iskemik kalp hastalığının patogenezinde yer almış olarak da görülmektedirler (Schlittenhardt et al. 2004). 51 Makrofajlar immun ve inflamatuar yanıtlarda yara iyileşmesi ile tümör ve infeksiyonlara direnç içeren birçok normal biyolojik süreç içerisinde yer alarak önemli bir rol oynamaktadırlar. Romatoid artrit, ateroskleroz ve pulmoner fibrozis gibi fibrotik hastalıkların ve kronik inflamatuarların patolojisinin önemli göstergeleridir. Makrofajlar sitokinlerin birçoğu, lipidler ve enzimler gibi biyoaktif moleküllerin birçoğunu salgılayabilme kapasitesi açısından önemli bir görev üstlenmişlerdir (Bootcov et al. 1997). GDF-15 akut koroner sendromlu hastalarda prognostik biyobelirteç olarak ortaya çıkması açısından strese yanıt veren TGF-β ilişkili bir sitokindir. Stabil koroner hastalık açısından tahmin edici rol üstlenmektedir (Kempf et al. 2009). GDF15 diğer ekstrakardiak dokulardaki gibi kalpteki multiple stres yolların markeri olarak düşünülebilir. Tek ventriküllü kalp hastalarında Fontan operasyonuna ilişkin anormal fonksiyonunun tesbitinde GDF-15 kullanışlı ve erken sonuca ulaşmaya yarayan bir belirteçtir. Tek ventrikülün bozulmuş sistolik fonksiyonu ortaya çıkabileceğinden ötürü, GDF-15 seviyesi 613 pg/mL olan hastalarda ileri kardiyak değerlendirme ve medikal tedavi düşünülmelidir (Raedle- Hurst et al. 2010). ST yükselmeli olan hastalarda ölüm riskinin yeni ve bağımsız biyobelirteci olarak GDF15 düşünülebilir. ST yükselmeli akut koroner sendromda GDF-15’ in prognostik önemine ilişkin sonuçlardan yola çıkarak, klinik pratikteki uygulamalar düşünülmeden önce, bu sonuçlar ileriye dönük çalışmalar yoluyla araştırılmalıdır (Kempf et al. 2007). Birçok çalışmada GDF-15’ i işaret eden kardiovasküler hastalıklar cinsiyetten bağımsız olarak tespit edilmiş gibi görülsede GDF-15 seviyeleri erkeklere nazaran kadınlarda belirgin şekilde yüksektir (Hai- tao et al. 2013). Artan kanıtlar göstermiştir ki; plazmada GDF-15 konsantrasyonu kardiyovasküler risk sınıflaması için ve kardiyovasküler hastalıklarda tedaviye karar vermek için yeni bir biyobelirteç olabilir. Anand ve ark.yaptığı çalışmada 1734 valsartan almayan vaka ile 3276 valsartan alan vaka; randomize valsartan kalp yetmezliği deneme çalışmasına tanı anında ve tanıdan 12 ay sonra serum GDF-15 düzeyine bakılmak üzere alınmışlardır. Bu çalışmada GDF-15 düzeyleri 259 ile 25637 ng/L arasında değişmekteydi ve 52 GDF-15 düzeyi >1200 ng/L olanlar yüksek olarak kabul edildi ve %85 hastada bu yükseklik saptanmış. GDF-15 kalp yetmezliğinde bağımsız bir biyobelirteç olduğu vurgulanmıştır (Anand et al. 2010). Çalışmamızda antrasiklinin 200 mg/m2 kümülatifdozu sonrası serum GDF-15 düzeyi 5422,6±3999,4 pg/mL idi ve istatistiksel olarak fark vardı. Khan ve ark. yaptığı çalışmada 1142 akut miyokard infarktüsü sonrası (820 erkek ve yaş ortalaması 67 (24-97) olan hastalar ortalama 505 (1-2837) gün prospektif çalışma ile takip edilmişler. Killip sınıflandırmasıyla GDF-15 düzeyi ile NT-proBNP düzeyleri arasında anlamlı korelasyon saptanmış (r=0,47, p<0,001). Ortalamanın üzerine GDF-15 ve NT-proBNP düzeyleri kalp yetmezliği ve ölüm riskini artırdığını Kaplan-Meier analizi saptanmış. GDF-15 ile NT-proBNP düzeyleri herbiri kardiyotoksisiteyi belirtir, birliktelikleri kardiyotoksisiteyi tespit için daha anlamlıdır (Khan et al. 2009). Raedle-Hurst ve ark. yaptığı çalışmada tek ventriküllü 38 kalp hastasında GDF-15 düzeyleri, ekokardiyografi, klinik, laboratuvar verileri karşılaştırılmış. Ortalama GDF-15 düzeyi EF<%50 olanlarda 987,2±440,5 pg/mL, EF>%50 olanlar ile kıyaslandığında ile 520,2±143,1 pg/mL anlamlı korelasyon saptanmış (p<0,001). GDF-15 tek ventriküllü kalp hastalarında Fontan Operasyonunun fonksiyon bozukluğunu saptamada erken biyobelirteç olduğu vurgulanmış (Raedle-Hurst et al. 2010). Yapılan çalışmalarda GDF-15’ in iskemik veya iskemik olmayan kalp yetmezliğinde artışı gösterilmiştir. Ancak uzun dönem yapılan çalışmalarda ani ölüm veya kalp yetmezliğinin ilerlediği durumlarda arttığı gösterilmiştir (Wollert KC and Kempf T 2012). Çocukluk çağı kanser hastalarında diyastolik fonksiyon bozukluğunda, GDF-15’ in serum düzeyinin artışı saptanmıştır. GDF-15 serum düzeyi, diyastolik fonksiyon bozukluğunu saptamada marker olarak kullanılabilir. Antrasiklinler kardiyotoksik etkiyi iki mekanızma üzerinden gerçekleştiririler (Monsuez et al. 2010). Oksidatif stres veya apopitozisin başlaması ya da bu iki mekanızmanın birlikte gerçekleşmesi ile antrasiklinlerle ilişkili kardiyomiyopati gelişir (Kempf et al. 2009, Anand et al. 2010). Oksidatif stresin kardiyak miyositlerden GDF-15 salınımını artırdığı gösterilmiştir. Bu durum diyastolik fonksiyon bozukluğunun altında GDF-15’in 53 olabileceğini göstermektedir. Çocukluk çağı kanser hastalarında gelişen diyastolik fonksiyon bozukluğunun, GDF-15 ile korelasyon sağladığı gösterilmiştir. Çocukluk çağı kanser hastalarında gelişebilecek diyastolik kardiyak bozukluğun saptanamasında marker olarak kullanılabilir. Çocukluk çağı kanser hastalarında kemoterapiye bağlı gelişebilecek kardiyotoksisitenin, klinik risk faktörlerinden bağımsız saptanmasında kullanılabilir. Ancak GDF-15 serum düzeyi kardiyak hastalıklar dışındaki kronik inflamasyon ve kanser hastalarındada yükselebilir. Gelişebilecek diyastolik disfonksiyonun antrasiklin dozu ile ilişkisi olmadığı, çocukluk çağı kanser hastalarında gelişebilecek diyastolik fonksiyon bozukluğunun serum GDF-15 ile saptandığı gösterilmiştir (Arslan ve ark. 2013c). GDF-15 düzeyi ise kardiyak patolojide serum düzeyi artar. Çalışmamızda antrasiklin grubu tedavini öncesi ile antrasiklinin 200 mg/m2 alımından sonraki serum GDF-15 düzeyleri arasında istatistiksel olarak fark saptandı. Tedavi sonraki değerler tedavi öncesine göre artmıştı. Ayrıca antrasiklinin kümülatif 100 mg/m2 alım sonrası ile kümülatif 300 mg/m2 alım sonrasıserum GDF-15 düzeyleri kıyaslandığında kendi aralarında anlamlı korelasyon saptandı. Yine GDF-15’ e antrasikline 200 mg/m2 maruziyet sonrası ile antrasiklin tedavi bitiminden 6 ay sonraki GDF-15 düzeyleri kendi arasında anlamlı korelasyon saptandı. Çalışmamızda subklinik kardiyotoksisite doku Doppler ekokardiyografi ve artan serum GDF-15 düzeyleri ile saptandı. Geç klinik kardiyotoksisite tedavi sona erdikten uzun yıllar sonra görülebilir. Kanser tedavisinden sonra sürekli olarak gözlem yapma önemli ve gelişebilecek kardiyotoksisitenin prognozunda önemlidir. Gelişebilecek kardiyotoksisitenin erken tespit edilmesi, bu bozukluğa neden olan kemoterapötik ajanların erken dönemde saptanması önem taşımaktadır. Çalışmamızda diyastolik fonksiyonları gösteren mitral E’ de azalma kardiyotoksisite için anlamlıdır. GDF-15’ in tanı anı ile antrasiklinin 200 mg/m2’ e maruziyet sonrası ekokardiyografide ölçülen mitral E’ de anlamlı korelasyonvardı. Diyastolik disfonksiyonda azalan mitral A değeri ise tanı anı serum GDF-15 düzeyi ile antrasiklin 100 mg/m2’ e maruziyet sonrası mitral A ile anlamlı korelasyon bulundu. 54 Diyastolik disfonksiyonu gösteren triküspit SM’ nin azalması diyastolik disfonksiyonda anlamlıdır. Bizim çalışmamızda GDF-15’ in tanı anı ile triküspit SM 100 mg/m2’ de olan değeri ile tedavi bitiminden 6 ay sonraki dönemlerindeki değerlerinde anlamlı korelasyon saptandı. Diyastolik disfonksiyon geliştiğini gösterdi. 55 6. SONUÇ: Çalışmamız Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı’ nda tanı alan ve tedavi şemalarında antrasiklin olan 20 çocukluk çağı kanser hastaları ile yapılmıştır. Çocukların kardiyak fonksiyonları klasik ve doku Doppler ekokardiyografik yöntemler kullanılarak belirlenmiş ayrıca serum GDF-15 düzeyleri ölçülmüş ve sonuçlar aşağıda sunulmuştur. 1. Çalışmamızda hastaların klasik ekokardiyografide sistolik ve diyastolik kardiyak fonksiyonları normal bulundu. 2. Doku Doppler ekokardiyografide diyastolik disfonksiyonu gösteren mitral, triküspit, septum IVRT, IVCT değerlerinde anlamlı uzama gözlendi. Doku Doppler ile ölçülen Tei indeksi sağ ve sol ventrikülde anlamlı farklılık gözlenmedi. Sağ ventrikülün antrasikline 300 mg/m2 maruziyeti ile tedavi bitiminden 6 ay sonraki Tei ideksleri arasında anlamı korelasyon vardı. Geç dönem etkilenmeyi saptamada ekokardiyografi verileri normal olsa doku Doppler ekokardiyografi ile gelişebilecek kardiyotoksisiteyi erken tanı koymak hastaların prognozu açısından önemlidir. Bu hastaların izleminde doku Doppler ile takip faydalı olabilir.Subklinik kardiyotoksisiteyi saptamada doku Doppler paremetreleri ile doku Doppler ile ölçülen Miyokardiyal performans indeksi (Tei indeksi) duyarlı bir yöntemdir. 3. Hastaların tanı anı ile kümülatif tedavinin 200 mg/m2’ deki serum GDF-15 düzeylerinde anlamlı artış saptandı. Çalışmamızda henüz kliniğe ve klasik EKO’ ya yansımanın olmamasına karşın, hastalarda antrasiklin grubu kemoterapi maruziyeti sonrasında tedavi öncesine göre anlamlı kalp fonksiyonlarını etkilenmiş olarak bulundu. Bu subklinik kardiyotoksisiteyi GDF-15 ile doku Doppler bulguları destekledi. Sonuç olarak çocuklarda kanser kemoterapisinde sık kullanılan antrasiklin grubu ajanların kardiyotoksisiyesi göz önünde bulundurulmalı ve kardiyak fonksiyonlar takip edilmelidir. 56 KAYNAKLAR Adams MJ and Lipshultz SE. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 600–606. Adams MJ, Constine L, Lipshultz SE: Radiation, in Crawford MH, DiMarco JP, Paulus WJ, (eds): Cardiology. Ed 2. Edinburgh, Mosby, 2004, pp 1583–1590. Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS, Lipshultz cardiovascular disease. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45: 55-75. SE. Radiation-associated Adams MJ, Lipshultz SE, Schwartz C, Fajardo LF, Coen V, Constine LS. Radiationassociated cardiovascular disease: Manifestations and management. Semin Radiat Oncol 2003; 13: 346-356. Adams MJ, Lipsitz SR, Colan SD, Tarbell NJ, Treves ST, Diller L, et al.. Cardiovascular status in longterm survivors of Hodgkin’s disease treated with chest radiotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 3139-3148. Ago T, Sadoshima J. GDF15, a Cardioprotective TGF-Beta Superfamily protein. Circ Res 2006; 98: 294–297. Akyüz C, Büyükpamukçu M. Çocuklarda antikanser tedavinin yan etkileri. Katkı pediatri dergisi 1988; 9: 57-70. Alehan D, Sahin M, Varan A, Yıldırım I, Küpeli S, Büyükpamukçu M. Tissue Doppler evaluation of systolic and diastolic cardiac functions in long-term survivors of Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 159-160. Arslan D, Vatansev H.Asimetrik dimetil arginin (ADMA): Pediatrik hastalardaki yeri. Selçuk Pediatri 2013;1: 30-33. Arslan D, Cihan T, Kose D, Vatansev H, Cimen D, Koksal et al.. Growth-differentiation factor-15 and tissue Doppler ımaging in detection of asymptomatic anthracycline cardiomyopathy in childhood cancer survivors. Doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.06.029 Arslan D, Oran B, Vatansev H, Cimen D, Guvenc O. The usefulness of plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels and tissue Doppler echocardiography for heart function in term infants born to mothers with gestational diabetes mellitus. J Matern Fetal Neonatal Med. Doi: 10.3109/14767058.2013.798288. Anand IS, Kempf T, Rector TS, Tapken H, Allhoff T, Jantzen F, et al.. Serial Measurement of Growth-Differentiation Factor-15 in Heart Failure Relation to Disease Severity and Prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial. Circulation 2010; 122: 1387-1395. Anderson DM, Rennie KM, Ziegler RS, et al.: Medical and neurocognitive late effects among survivors of childhood central nervous system tumors. Cancer 2001; 92: 2709-2719. Ayhan SS, Özdemir K, Kayrak M, Bacaksiz A, Vatankulu MA, Eren Ö, et al.. The evaluation of doxorubicin-induced cardiotoxicity: comparison of Doppler and tissue Doppler-derived myocardial performance index. Cardiol J. 2012; 19: 363-368. 57 Barrett-Lee P.J.,Dixon J.M., Farrell C., Jones A., Leonard R., Murray N.,, et al.. Expert opinion on the use of anthracycline in patients with advanced breast cancer at cardiac risk. Ann. Oncol. 2009; 20: 816–827. Baysal T, Koksal Y, Oran B, Sen M, Unal E, Cimen D. Cardiac functions evaluated with tissue Doppler imaging in childhood cancers treated with anthracyclines. Pediatr Hematol Oncol. 2010; 27: 13-23. Bertinchant JP, Polge A, Juan JM, Oliva-Lauraire MC, Giuliani I, Marty-Double C, et al.. Evaluation of cardiac Troponin I and T levels as markers of myocardial damage in doxorubicineinduced cardiomyopathy rats, and their relationship with echocardiographic and histological findigs. Clin Chim Acta. 2003; 329: 39-51. Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, Trigg ME, Gaynon PS, Robison LL. Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 2002; 99: 4257-4264. Bootcov MR, Bauskin AR, Valenzuela SM, Moore AG, Bansal M, He XY, et al.. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 11514–11519. Bonaca MP, Morrow DA, Braunwald E, Cannon CP, Jiang S, Breher S, et al.. Growth differentiation factor-15 and risk of recurrent events in patients stabilized after acute coronary syndrome: observations from PROVE IT-TIMI 22. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 31: 203–210. Bonaterra GA, Z€ugel S, Thogersen J, Walter SA, Haberkorn U, Strelau J, et al.. Growth Differentiation Factor-15 Deficiency Inhibits Atherosclerosis Progression by Regulating Interleukin-6–Dependent Inflammatory Response to Vascular Injury. J Am Heart Assoc. 2012, Doi: 10.1161/JAHA.112.002550. Brown DA, Breit SN, Buring J, Fairlie WD, Bauskin AR, Liu T, et al.. Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events in women: a nested case-control study. Lancet 2002; 359: 2159–2163. Bu’Lock FA, Mott MG, Oakhill A, Martin RP. Left ventricular diastolic function after anthracycline-chemotherapy in childhood: relation with systolic function, symptoms, and pathophysiology. Br Heart J 1995; 73: 340-350. Bowers DC, Mulne AF, Reisch JS, Elterman RD, Muncz L, Booth T, et al.. Nonperioperative strokes in children with central nervous system tumors. Cancer 2002; 94: 10941101. Bowers DC, McNeil DE, Liu Y, Yasui Y, Stovall M, Gurney JG, et al.. Stroke as a late treatment effect of Hodgkin’s Disease: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2005; 23: 6508-6515. Bowers DC, Liu Y, Leisenring W, McNeil E, Stovall M, Gurney JG, et al.. Late occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2006; 24: 5277-5282. Broniscer A, Baker SJ, West AN, Fraser MM, Proko E, Kocak M, et al.. Clinical and molecular characteristics of malignant transformation of low-grade glioma in children. J Clin Oncol 2007; 25: 682-689. Bryant J, Picot J, Baxter L, Levitt G, Sullivan I, Clegg A. Use of cardiac markers to assess the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: a systematic review. Eur J Cancer 2007; 43: 1959-1966. 58 Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, Borghini E, Civelli M, Lamantia G, et al.. Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotheraphy. Ann Oncol 2002; 13: 710–715. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, et al.. Prevention of high dose chemotherapy- induced cardiotoxicity in high risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006: 114: 2474–2481. Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Yasui Y, et al.. Acute Ovarian Failure in the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1723–1728. Cui W, Roberson DA. Left ventricular Tei index in children: comparison of tissue Doppler imaging pulsed wave Doppler, and M-mode echocardiography normal values. J Am Soc Echocardiogr. 2006; 19: 1438–1445. Di Lisi D, Bonura F, Macaione F, Peritore A, Meschisi M, Cuttitta F, et al.. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: role of the tissue Doppler in the early diagnosis of left ventricular dysfunction. Anticancer Drugs. 2011; 22: 468-472. Ding Q, Mracek T, Gonzalez-Muniesa P, et al.. Identification of macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) in adipose tissue and its secretion as an adipokine by human adipocytes. Endocrinology 2009; 150: 1688–1696. Eidem BJ, McMahon CJ, Cohen RR, Wu J, Finkelshteyn I, Kovalchin JP, et al.. Impact of cardiac growth on Doppler tissue imaging velocities: a study in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2004; 17: 212–221. Eidem BW, Sapp BG, Suarez CR, Cetta F. Usefulness of the myokardial performance index for early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Am j cardiol. 2001; 87: 1120-1122. Foglı S, Nıerı P, Breschı MC. The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects for pharmacologic prevention of cardiac damage. The Faseb Journal 2004; 18: 664-675. Franco VI, Henkel JM, Miller TL, Lipshultz SE. Cardiovascular Effects in Childhood Cancer Survivors Treated with Anthracyclines. Cardiol Res Pract. Doi: 10.4061/2011/134679. Frank D, Kuhn C, Brors B, et al.. Gene expression pattern in biomechanically streched cardiomyocytes: evidence for a stretch-specific gene program. Hypertension 2008; 51: 309-318. Fulbright JM, Huh W, Anderson P, Chandra J. Can anthracycline therapy for pediatric malignancies be less cardiotoxic? Curr Oncol Rep 2010; 12: 411–419. Germanakis I, Kalmanti M, Parthenakis F et al.. Correlation of plasma N-terminal probrain natriuretic peptide levels with left ventricle mass in children treated with anthracyclines. Int J Cardiol. 2006; 108: 212-215. Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE, Minotti G, Sarvazyan N, Sawyer DB, Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol 2008; 26: 3777–3784. Goldberg MA, Antin JH, Guinan EC, Rappeport JM. Cyclophosphamide cardiotoxicity:an analysis of dosing as a risk factor. Blood 1986; 68: 1114-1118. Gormley PE, Sethi VS, Cysyk RL. Interaction of 4′(9-acridinylamino) methanesulfonm-anisidide with DNA and inhibition of oncornavirus reversecardiomyopathy transcriptase and cellular nucleic-acid polymerases. Cancer Res 1978; 38: 1300-1306. 59 Gradishar WJ, Vokes EE. 5-Fluorouracil cardiotoxicity: A critical review. An Oncol 1990; 1: 409-414. Grewal J, McKelvie RS, Persson H, et al.. Usefulness of Nterminal pro–brain natriuretic peptide and brain natriuretic peptide to predict cardiovascular outcomes in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2008: 102: 733–737. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, Neglia JP, Sklar CA, Pungko JA, et al.. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 2003: 97: 663-673. Hai-tao L, Hai-chang W, Ling T, Cheng-xiang L, Fei L, Yu-yang Z, et al.. Stressinduced growth-differentiation factor 15 plays an intriguing role in cardiovascular diseases. Chin Med J 2013; 126: 1350-1354. Harada K, Tamura M, Yasuoka K, Toyono M.A comparison of tissue Doppler imaging and velocities of transmitral flow in children with elevated left ventricular preload. Cardiol Young 2001; 11: 261–268. Hudson MM, Mulrooney DA, Bowers DC, Sklar CA, Green DM, Donaldson SS, et al.. High-Risk Populations Identified in Childhood Cancer Survivor Study Investigations: Implications for Risk-Based Surveillance. J Clin Oncol 2009; 27: 2405-2414. Iarussi D, Indolfi P, Casale F, Coppolino P, Tedesco MA, Di Tullio MT. Recent advances in the prevention of anthracycline cardiotoxicity in childhood. Curr Med Chemistry 2001; 8: 1649-1660. K. A. Wouters, L. C. M. Kremer, T. L. Miller, E. H. Herman and S. E. Lipshultz, Protecting against anthracycline induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. Br J Haematol. 2005; 131: 561–578. Kapusta L, Thijssen JM, Groot-Loonen J, Antonius T, Mulder J, Daniëls O. Tissue Doppler imaging in detection of myocardial dysfunction in survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. Ultrasound Med Biol. 2000; 26: 1099-1108. Kempf T, Eden M, Strelau J, Naguib M, Willenbockel C, Tongers J, et al.. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ Res 2006; 98: 351–360. Kempf T, Björklund E, Olofsson S, Lindahl B, Allhoff T, Peter T, et al.. Growthdifferentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2858 –2865. Kempf T, Sinning J-M, Quint A, Bickel C, Sinning C, Wild PS, et al.. Growthdifferentiation factor-15 for risk stratification in patients with stable and unstable coronary heart disease: results from the AtheroGene study. Circ Cardiovasc Genet 2009; 2: 286 –292. Khan SQ, Ng K, Dhillon O, Kelly D, Quinn P, Squire IB, et al.. Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2009; 30: 1057–1065 Kısmet E, Varan A, Ayabakan C, Alehan D, Portakal O, Büyükpamukçu M. Serum troponin T levels and echocardiographic evaluation in children with doxorubicine. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 220-224. Kim JH, Kim KY, Jeon JH, et al.. Adipocyte culture medium stimulates production of macrophage inhibitory cytokine 1 in MDA-MB-231 cells. Cancer Lett 2008; 261: 253–262. 60 Kragelund C, Grønning B, Køber L, Hildebrandt P, Steffensen R. N-terminal pro-Btype natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease. N Engl J Med 2005; 352: 666– 675. Kucharska W, Negrusz-Kawecka M, Gromkowska M. Cardiotoxicity of oncological treatment in children. Adv Clin Exp Med. 2012; 21: 281-288. Lakoumentas JA, Panou FK, Kotseroglou VK, Aggeli KI, Harbis PK.The Tei index of myocardial performance: applications in cardiology. Hellenic J Cardiol.2005; 46: 52-58 Laurent, G. and Jaffre´zou, J. P. Signaling pathways activated by daunorubicin. Blood 2001; 98: 913–924. Lipshultz SE and Adams MJ. Cardiotoxicity after childhood cancer: beginning with the end in mind. J Clin Oncol. 2010; 28: 1276–1281. Lipshultz SE, Alvarez JA, Scully RE. Anthracycline associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Heart 2008; 94: 525–533. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sallan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 324: 808-815. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, Goorın AM, Sallan SE, Sanders SP, et al.. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995; 332: 1738-1743. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD, et al.. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 2629-2636. Lipshultz SE, Miller TL. Establishing norms for echocardiographic measurements of cardiovascular structures and function in children. J Appl Physiol 2005; 99: 386-388. Lipshultz SE. Exposure to Anthracyclines During Childhood Causes Cardiac Injury. Semın oncol. 2006; 33: S8-S14. Li J, Thompson TD, Miller JW, Pollack LA, Stewart SL. Cancer incidence among children and adolescents in the United States, 2001–2003. Pediatrics 2008; 121: 1470–1477. Lind L, Wallentin L, Kempf T, Tapken H, Quint A, Lindahl B, et al.. Growthdifferentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dys- function and disease in the elderly: results from the Prospective Investi- gation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) Study. Eur Heart J. 2009; 30: 2346–2353. Lipshultz SE, Wong JC, Lipsitz SR, Simbre VC, Zareba KM, Galpechian V, et al.. Frequency of clinically unsuspected myocardial injury at a children’s hospital. Am Heart J 2006; 151: 916–922. Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR et al.. Long-term survivors of childhood cancers in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18: 1033–1040. Martinez-Rumayor A, Richards A.M, Burnett J.C, Januzzi J.L. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol 2008; 101: 3–8. Mavinkurve-Groothuis AM, Groot-Loonen J, Bellersen L et al.. Abnormal NT-pro-BNP levels in asymptomatic long-term survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 631–636. 61 Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, Wasilewski K, Leisenring W, Armstrong GT, et al.. Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal Natl Cancer Inst. 2008; 100: 1368-1379. Minotti, G., Mancuso, C., Frustaci, A., Mordente, A., Santini, S. A., Calafiore, A. M., et al.. Paradoxical inhibition of cardiac lipid peroxidation in cancer patients treated with doxorubicin. Pharmacologic and molec-ular reappraisal of anthracycline cardiotoxicity. J. Clin. Invest. 1996; 98: 650–661. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Caıro G, Gıannı L. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, Potter JD, Nesbit ME, Ruccrone K, et al.. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivors Study. J Clin Oncol 2001; 19: 3163-3172. Mitby PA, Robison LL, Whitton JA, Zevon MA, Gibbs IC, Tesak JM, et al.. Utilization of special education services and educational attainment among long-term survivors of childhood cancer. Cancer 2003; 97: 1115-1126. Monsuez JJ, Charniot JC, Vignat N, Artigou JY. Cardiac side-effects of cancer chemotherapy. Int J Cardiol 2010; 144: 3-15. Mordente A, Meucci E, Martorana GE, Giardina B, Minotti G. Human heart cytosolic reductases and anthracycline cardiotoxicity. IUBMB Life . 2001; 52: 83–88. Möller TR, Garwicz S, Barlow L, Winther JF, Glattre E, Olafsdottir G, et al.. Decreasing late mortality among five-year survivors of cancer in childhood and adolescence: a population-based study in the Nordic countries. J Clin Oncol. 2001; 19: 3173–3181. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, Mertens AC, Mitby P, Stovall M, et al.. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ. 2009; 339: b4606. Nakamura, T., Ueda, Y., Juan, Y., Katsuda, S., Takahashi, H., and Koh, E. Fasmediated apoptosis in adriamycin-induced cardiomyopathy in rats: in vivo study. Circulation 2000; 102: 572–578. Okura H, Takada Y, Yamabe A et al.. Age- and gender-specific changes in the left ventricular relaxation: a Doppler echocardiographic study in healthy individuals. Circ Cardiovasc Imag. 2009; 2: 41–46. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, et al.. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1572-1582. Outomuro D, Grana DR, Azzato F, Milei J. Adriamycine – induced myocardial toxicity: New solutions for an old problem? Int J Cardiol 2007; 117: 6-15. Oztarhan K, Guler S, Aktas B, Arslan M, Salcioglu Z, Aydogan G. The value of echocardiography versus cardiac troponin I levels in the early detection of anthracycline cardiotoxicity in childhood acute leukemia: prospective evaluation of a 7-year-long clinical follow-up. Pediatr Hematol Oncol. 2011: 28: 380-394. Packer RJ, Gurney JG, Punyko JA, Donaldson SS, Inskip PD, Stovall M, et al.. Longterm neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2003; 21: 3255-3261. 62 Perkins JL, Liu Y, Mitby PA, Neglia JP, Hammond S, Stovall M, et al.. Nonmelanoma skin cancer in survivors of childhood and adolescent cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2005; 23: 3733-3741. Pongprot Y, Sittiwangkul R, Charoenkwan P, Silvilairat S. Use of cardiac markers for monitoring of doxorubixin-induced cardiotoxicity in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 2012; 34: 589-595. Pui CH, Cheng C, Leung W, Rais N, Rivera GK, Sandlund JT, et al.. Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 640-649. Raedle-Hurst TM, Koenigstein K, Gruenhage F, Raedle J, Herrmann E, Abdul-Khaliq H. Growth differentiation factor 15-an early marker of abnormal function of the Fontan circuit in patients with univentricular hearts. Am Heart J. 2010; 160: 1105-1112. Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, Lancashire ER, Stiller CA, Jenney ME, et al.. Longterm cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA 2010; 304: 172– 179. Schlittenhardt D, Schober A, Strelau J, Bonaterra GA, Schmiedt W, Unsicker K, et al.. Involvement of growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 (GDF15/MIC-1) in oxLDL-induced apoptosis of human macrophages in vitro and in arteriosclerotic lesions. Cell Tissue Res 2004; 318: 325–333. Schober A, Bottner M, Strelau J, Kinscherf R, Bonaterra GA, Barth M, et al.. Expression of growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 (GDF-15/MIC1) in the perinatal, adult and injured rat brain. J Comp Neurol. 2001; 439: 32–45. Sherief LM, Kamal AG, Khalek EA, Kamal NM, Soliman AA, Esh AM. Biomarkers and early detection of late onset anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Hematology. 2012; 17: 151-156. Simbre VC, Duffy SA, Dadlani GH, Miller TL, Lipshultz SE. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy. Pediatr drugs 2005; 7: 187-202. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.. Premature menopause in survivors of childhood cancer: A report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer 2006; 98: 890-896. Tei C, Ling LH, Hodge DO, Bailey KR, Oh JK, Rodeheffer RJ, et al.. New index of combined systolic and diastolic myocardial performance: a simple and reproducible measure of cardiac function—a study in normal and dilated cardiomyopathy. J Cardiol 1995; 26: 357–366. Tham EBC, Silverman NH. Measurement of the Tei index: a comparison of Mmode and pulsed Doppler methods. J Am Soc Echocardiogr.2004; 17: 259–265. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Omland T, et al.. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655–663. Tukenova M, Guibout C, Oberlin O, Doyon F, Mousannif A, Haddy N, et al.. Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1308–1315. Varan A, Kebudi R. Sekondary malignant neoplasms after childhood cancer. Pediatr Hematol Oncol 2011; 28: 345-353. 63 Van Dalen EC, Caron HN, Kremer LC. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity in children: the evidence. Eur J Cancer 2007; 43: 1134–1140. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, Sandor GS, Caron HN, van Dalen EC, et al.. Validation of Variants in SLC28A3 and UGT1A6 as Genetic Markers Predictive of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity in Children. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60: 1375-1381 Wollert KC, Kempf T, Lagerqvist B, Lindahl B, Olofsson S, Allhoff T, et al.. Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation. 2007; 116: 1540–1548. Wollert KC, Kempf T. Growth differentiation factor 15 in heart failure: an update. Curr Heart Fail Rep 2012; 9: 337-345. Wollert KC, Kempf T, Peter T, Olofsson S, James S, Johnston N, et al.. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation. 2007; 115: 962–971. Wouters KA, Kremer LCM, Miller TL, Herman EH, Liphultz SE. Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. Br J Haematol. 2005; 131: 561–578. Xu J, Kimball TR, Lorenz JN, Brown DA, Bauskin AR, Klevitsky R, et al.. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation. Circ Res 2006; 98: 342–350. Yağcı-Küpeli B, Varan A, Yorgun H, Kaya B, Büyükpamukçu M. Tissue Doppler and myocardial deformation imaging to detect myocardial dysfunction in pediatric cancer patients treated with high doses of anthracyclines. Asia Pac J Clin Oncol. 2012; 8: 368-374. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, et al.. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulation 2004; 109: 3122-3131 Yıldırım A, Tunaoğlu FS, Pınarlı FG et al.. Tissue and flow myocardial performance index measurements taken during dobutamine stress echocardiography for early diagnosis of late anthracycline cardiotoxicity. Pediatr Cardiol. 2010; 31: 96–105. Zucchi R and Danesi R. Cardiac toxicity of antineoplastic anthracyclines. Curr Med Chem 2003; 3: 151-171. 64 ÖZET “ANTRASİKLİNLERLE TEDAVİ EDİLEN ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE KALP FONKSİYONLARININ EKOKARDİYOGRAFİ VE GDF-15 (GROWTH-DİFFERENTİATİON FACTOR-15) İLE DEĞERLENDİRİLMESİ” Amaç: Bu çalışmada, tedavi şemalarında antrasiklin olan kanserli çocuk hastalarda gelişebilecel kardiyotoksisitenin erken saptanmasında serum GDF-15 düzeyinin kullanılabilirliği planlandı. Hastalar ve Metod: Tedavi şemasında antrasiklin olan 20 hasta çalışmaya dâhil edildi. Hastaların değerlendirilmeleri tanı anında, kümülatif antrasiklin dozu 100, 200, 300 mg/m2 ye ulaştığında ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasında yapıldı. değerlendirmeler anamnez, fizik muayene, ekokardiyografi, Doppler ekokardiyografi, serum troponin-I ve GDF-15 ile yapıldı. Bulgular: Hastaların yaşı 3 ile 18 yıl arasında değişiyordu (ortanca 14 yıl). On üç hasta erkek (%65) ve 7 hasta kız idi (%35). Aldıkları antrasiklin kümülatif dozları 60-400 mg/m2 oranında (ortanca 220 mg/m2) değişiyordu. Tanı anındaki ile antrasiklin maruziyeti sonrasında ölçülen sol ventrikül sistolik fonksiyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi (p>0,005). Doku Doppler ekokardiyografide bakılan Tei indeksi (MPI) ise 2 çalışmamızda antrasiklinin 300 mg/m alımı sonrası ile antrasiklin tedavi bitiminden 6 ay sonraki dönemde bakılan sağ Tei indeksi ile kıyaslandığında anlamlı korelasyon bulundu (r:0,596, p<0,05). Serum GDF-15 düzeyinin ise tanı anı ile antrasiklinin kümülatif 200 mg/m2’ e maruziyeti sonrasında tedavi öncesine göre istatistiksel olarak fark saptandı (p<0,05). Tanı anı ile antrasiklin maruziyet sonrasında bakılan troponin-I düzeyleri arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p>0,05). Sonuç: Çalışmamız doku Doppler ekokardiyografi ile serum GDF-15’ in subklinik kardiyotoksisiteyi saptamada duyarlı bir yöntem olabileceğini göstermiştir. Anahtar kelimeler: Antrasiklin kardiyotoksisitesi, Doku Doppler görüntüleme, GDF-15. 65 SUMMARY Aim: In this study, the availability of blood levels of GDF-15 in the early detection of possible cardiotoxicity development in children with cancer who received anthracycline at stages of treatment was planned. Patients and Method: Twenty patients who received anthracycline at stages of treatment were included in this study. The evaluation of patients are carried out at the time of diagnosis, at anthracycline cumulative dose of 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2 and six months after the end of therapy. In the evaluations; history of the patient, physical examination, echocardiography, Doppler echocardiography, serum troponin-I and GDF-15 were used. Results: Age of the patients ranged from 3 to 18 years (median 14 years). Thirteen patients were male (65%) and seven patients were female (35%). Cumulative doses of anthracycline received by the patients were ranged from 60 mg/m 2 to 400 mg/m2 (median 220 mg/m2) There was no statistically significant difference between the measured left ventricular systolic function at the time of diagnosis and at the end of the anthracycline exposure (p>0,005). In this study, there is a significant correlation between the Tei index (viewed in the Tissue Doppler echocardiography) which is measured after the ingestion of 300 mg/m2 anthracycline and after six months from the termination of anthracycline treatment (r:0.596, p<0.05). The difference was statistically significant compared with pretreatment values in the level of serum GDF-15 which is measured at the time of diagnosis and at the cumulative anthracycline exposure of 200 mg/m2 (p<0,05). There was no statistically significant difference between the levels of troponin-I which is measured at the time of diagnosis and which is measured after the anthracycline exposure (p> 0,05). Conclusion: This study shows that both the tissue Doppler echocardiography and the serum GDF-15 can be sensitive methods for detecting subclinical cardiotoxicity. Keywords: Anthracycline cardiotoxicity, Tissue Doppler imaging, GDF-15. 66 T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ SELÇUKLU TEP FAKÜLTESİ DEKANLIĞI SAYI 01.02.2012 : B.30.2.SEL.0.28.00.00/130- U > KONU : Sayın r.uoç.Dr. Yavuz KOKSAL (S.Ü.Selçuklu Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD. Öğretim Üyesi) 26.01.2012 tarihli “Antrasildinlerle Tedavi Edilen Çocukluk Çağı Kanserlerinde Kalp Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ve GDF-15 (Growth - differentiation factor - 15) ile Değerlendirilmesi” başlıklı araştırma projeniz, 31.01.2012 tarihli Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurul Toplanüsı’nda görüşülmüş olup; kurulun’konu ile ilgili 2012/36 sayılı karan ekte sunulmuştur. Bilgilerinize rica ederim. ! ı « . ProfiDr. Serdar GOKTAŞ Dekan V. Adres: S.O. Selçuklu Tıp Fakültesi Dekanlığı Alaaddin Keykubad kampusü 42079-S e lçu k lu /K O N Y A Tel: ( 0332) 241 21 81 s Faks: (0332) 241 21 84 , Elektronik Posta: [email protected] Web Adresi: www.stip.selcuk.edu.tr , Bilgi için .-Dekanlık T e l: 241 00 41 / 1089 T.C. SELÇUK ÛMİVERSİTESİ SELÇUKLU TIP FAKÜLTESİ DEKANLIĞI GİRİŞİMSEL OLMAYAN KLİNİK ARAŞTIRMALAR ETİK KURULU KARARLARI Topüaınt! Saysss: 2012/01 Toplantı T a n h î : 31.01.2012 Karar Sayısı 2012/36 Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç.Dr. Yavuz KÖKSAL’ın, “Antrasiklinlerle Tedavi Edilen Çocukluk Çağı Kanserlerinde Kalp Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ve GDF-15 (Growth-differentiation factor-15)ile Değerlendirilmesi” başlıklı araştırmasının değerlendirilme talebi ile ilgili 25.01.2012 tarihli dilekçesi ve ekleri görüşüldü. Yapılan inceleme ve görüşmelerden sonra; Doç.Dr. Yavuz KÖKSAL’ın, “Antrasiklinlerle Tedavi Edilen Çocukluk Çağı Kanserlerinde Kalp Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ve GDF-15 (Growthdifferentiation factor-15)ile Değerlendirilmesi” adlı araştırmanın kabulüne, BAP desteği alındıktan sonra protokolün dosyaya ilave edilmek üzere Etik Kurul selcretaryasma teslim edilmesine 03' birliği ile karar verildi. J Proje No T.C. SELÇUK ÜNÎYERSİTESİ BİLİM SEL ARAŞTIRMA PRO JELER İ KOORDİNATÖRLÜĞÜ SÖZLEŞME PROTOKOLÜ BAP tarafından desteklenmesine karar verilen projenin yürütücüsü ve BAP Komisyonu Başkanı arasında aşağıda belirtilen protokol imzalanır ve proje bu sözleşme esaslarına göre desteklenir. Yüksek Lisans/D oktora Projesi Destekleme Protokolü T araflar 1. BAP Komisyonu Başkanı ile Proje Yürütücüsü Doç.Dr. Yavuz KOKSAL arasında aşağıdaki şartlarla bu Sözleşme Protokolü yapılmıştır. Protokolün Konusu 2. Bu protokolün konusu, ekli Yüksek Lisans/Doktora Projesi müracaat formunda ayrıntıları A ntrasiklinlerle T edavi Edilen Çocukluk Çağı K anserlerinde Kalp Fonksiyonlarının Ekokardiyografi Ve Büyüme Farklılaşm a Faktör-15 He Değerlendirilmesi adlı projenin, BAP tarafından, bu protokolda gösterilen şekilde desteklenmiş-tir. P roje Y ürütücüsünün Görevleri 3. Projenin, BAP Proje Destekleme Esaslarına bağlı kalarak protokolda ekli Yüksek Lisans/Doktora Projesi müracaat formunda belirtilen program içinde, protokold aki süre, amaç ve şartlara uygun olarak yürütülmesi, geliştirilmesi ve sonuçlandırılmasından proje yürütücüsü sorumludur. Desteklenmesi kabul edilmiş projenin amaç, kapsam, süre, program ve bütçesinde BAP'm yazılı izni alınmadan hiçbir değişiklik yapılamaz. A raç, G ereç ve Donanım 4. Projeye Tahsis Edilen Teçhizat a) Fakülte, Enstitü ve Yüksekokullara, temel teçhizat sağlamayı öngören çeşitten projeler BAP’ça desteklenmez. Bir kuruluşa proje verilebilmesi için, orada en azından öğretim için yeterli altyapı ve teçhizatın mevcut olması şartı aranır. b) Proje bütçesi gereğince, BAP tarafından, yurt içinden veya dışından temin edilerek, projeye tahsis edilen her türlü teçhizat BAP’ın malıdır. c) Bu teçhizat proje süresince, proje yürütücüsünün gözetimi altında ve sorumluluğundadır. Gelişme R aporları 5. Proje yürütücüsü projenin devamı süresince her 6 ayda bir çalışmaların gidişi ve harcama durumlarıyla ilgili bir gelişme raporu ve aynca istenildiğinde proje ile ilgili ayrıntılı bilgileri BAP’a vermekle yükümlüdür. Gelişme raporları tek nüsha olarak verilir. BAP gerekli görürse projeyle ilgili çalışmaları çalışma yerinde inceleyebilir. Bu durumlarda proje yürütücüsü projeyle ilgili her türlü teknik, idari ve mali bilgileri ve belgeleri incelemeye hazır bulundurmak ve incelemeyi kolaylaştıracak bütün yardımları yapmakla görevlidir. Kesin R apor 6. Proje yürütücüsü, projenin bitiminde bütün teknik ayrıntıları ve belgeleri kapsayan kesin raporu hazırlamak ve araştırmaları 3 nüsha, tez çalışmalarını ise 1 nüsha olarak BAP’a vermekle yükümlüdür. G üvenlik T edbirleri 7. Proje yürütücüsü, proje yerinde kazaları önleme ve sağlık şartları bakımından iş kanunu, sosyal sigortalar kanunu ve ilgili diğer kanun, tüzük ve yönetmeliklere göre gerekli her türlü güvenlik tedbirlerinin alınmasından sorumludur. Personel ve H arcam alar 8. Projede çalışacak laborant ve teknisyen gibi yardımcı personel ile tam zamanlı araştırıcılar proje yürütücüsü tarafından bulunup seçilir ve proje müracaat formüllerindeki esaslar çerçevesinde görevlendirilir. Bu elemanlara yapılacak ödemeler ve proje bakımından gerekli başka harcamalar proje yürütücüsü tarafından, BAP’dan alınacak avanstan, müsbit evrak karşılığı yapılır. Ücretler ve ödemelerden yapılacak gelir vergisi. Mali Denge Vergisi, sigorta primi, damga vergisi gibi her türlü I/;i02öî6 kesintilerin yapılmasından ve gerekli mercilere yatırılmasından proje yürütücüsü sorumludur. Avans, bir aylık yaklaşık harcama miktarını geçemez. Verilen bir avansın usulüne uygun mahsubu yapılmadan yeniden avans verilemez. Patent H akları 9. 17.7.1963 tarih ve 278 sayılı Kanunun 2/a maddesine göre BAP’ca desteklenmek suretiyle ele alınan bu projenin sonucunda bir ihtira meydana gelirse bu ihtira aynı Kanunun 21. maddesi uyarınca BAP' a ait olacaktır. Destek M iktarı 10. Projeyi desteklemek amacıyla BAP'ca ayrıntıları protokolda ekii Yüksek Lisans/Doktora Projesi müracaat formunda gösterilen T oplam 5.000.00 T i., destek sağlanacaktır. Ö dem enin Kesilmesi 11. Sözleşme gereğince yapılan ödemelerin, proje amaç ve programına, sözleşme şartlarına uygun olarak kullanılmadığı; gelişme raporlarında, istenen ayrıntılı bilgilerden, yapılan incelemelerden veya başka şekilerde anlaşılırsa veya proje gelişme raporları yapılan hatırlatmaya rağmen zamanında verilmemişse, başkaca ihbara lüzum kalmadan, sözleşme gereğince yapılan ödemeler her zaman durdurulabilir. Başka talepler saklı kalmak üzere verilmiş araçgereç ve donatım derhal geri alınır ve BAP’ca gerekli görüldüğü takdirde, proje, güdümlü olarak başka bir araştırıcıya -veya araştırma grubuna- verilebilir. Projenin bu yolla sonuçlanması ile sağlanacak yararlardan, proje ile ilişkisi kesilenler hiçbir hak talep edemez. Y ürürlük Sûresi 12. Bu Protokol 14.06.2012 tarihinden 14.06.2015 tarihine kadar yürürlüktedir. Protokolün Uzatılması 13. Protokol süresinin uzatılması uzatmanın protokol süresinin bitimi tarihinden 2 ay önce teklif edilmesine ve BAP Komisyonunca uygun görülerek bu konudaki esaslar gereğince kararlaştırılmasına bağlıdır. İkam etgahın Değiştirilmesi 14. Bu protokolla ilgili yazışma ve tebligat birinci maddede yazılı adrese yapılır. Proje yürütücüsü adresini değiştirdiği takdirde bunu en geç 10 gün içinde BAP’a bildirmeye mecburdur. İkametgah değişikliği bildirilmemişse, eski ikametgaha gönderilen yazı ve tebligat yeni ikametgahta yapılmış sayılır. Protokol G iderleri • 15. Protokol giderleri BAP tarafından ödenir. Yetkili M erci 16. Araştırmanın her ne sebeble olursa olsun protokol yürürlük süresi içerisinde Araştırmacı tarafından tamamlanamaması halinde BAP tarafından araştırma için verilen kullanılmış ödeneğinin tamamı, ödeneği kullanmaya başladığı tarihten itibaren 6183 Sayılı Amme Alacaklarına uygulanacak Kanun Hükümleri çerçevesinde (En yüksek faiz ile birlikte) tahsil edilecektir. 17. Anlaşmazlık halinde yetkili merci, Konya Mahkeme ve İcra Daireleridir. P roje Y ürütücüsü Doç.Dr. Yavuz KO KSA L Komisyon Başkanı Prof. Dr. M ehm et M usa ÖZCAN BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM FORMU “ANTRASİKLİNLERLE TEDAVİ EDİLEN ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE KALP FONKSİYONLARININ EKOKARDİYOGRAFİ VE GDF-15 (GROWTHDİFFERENTİATİON FACTOR-15) İLE DEĞERLENDİRİLMESİ” Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde, yoğun kemoterapiler ile genel yaşam oranları oldukça artmıştır. Ancak bu yoğun tedavilerin başarıları yanında bazı sorunları da beraberinde getirmiştir. Birçok çocukluğu kanserlerinin tedavi rejimlerinde yer alan antrasiklinlerin önemli yan etkilerinde biriside doz bağımlı olan kardiyomiyopatidir. Bugüne kadar bir çok çalışmada bu yan etkinin erken saptanabilmesi için bir çok çalışma yapılmıştır. Ancak erken saptamada ideal bir belirteç ya da görüntüleme yöntemi saptanamamıştır. Biz antrasiklinkemoterapisialan hastalarda ekokardiyografi ile araştırmak ve bunu hassas bir kan testi ile ölçmek istiyoruz. Araştırmaya katılmanız durumunda kemoterapi başlangıç, kemoterapinin 100 mg/m2, 200 mg/m2 ve 300 mg/m2 dozlarında ve tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra hastanın rutin kontrolleri sırasında alınan kan örneği, araştırmamız için de kullanılacaktır. Bu size herhangi bir mali yük getirmeyecektir. Araştırmaya 2012-2013 tarihleri arası antrasiklin grubu kemoterapi alacak hastaların izni olanların çalışmaya alınması planlanmıştır ve yaklaşık olarak 24 ay sürecektir. Çalışmaya katılan ancak ilerleyen dönemlerde hastanın kendisinin ya da ailesinin çalışmadan çıkma isteği durumlarında, tedavi öncesinde kalp hastalığı olanlar, daha önce antrasiklin grubu ilaç alan hastalar bu çalışmaya alınmayacaktır. Araştırmaya katılan hastaların kimlikleri gizli kalmak şartıyla, bilgileri ve bulguları bilimsel amaçlı kullanılabilecektir. Araştırmaya uygun gönüllülerin araştırmaya katılıp katılmama kararı kendi iradelerine bağlıdır. Bu durum tedavi planlarında her hangi bir değişikliğe neden olmayacaktır. Araştırmaya uygun gönüllüler araştırmaya katılmayı kabul ettikten sonra istedikleri herhangi bir zamanda araştırıcıların bilgisi dâhilinde araştırmadan ayrılabilirler. Yukarıda gönüllüye araştırmadan önce verilmesi gereken bilgileri gösteren metni okudum. Bunlar hakkında bana yazılı ve sözlü açıklamalar yapıldı. Bu koşullarda söz konusu Klinik Araştırmaya kendi rızamla, hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın katılmayı kabul ediyorum. Tarih ÖZGEÇMİŞ: 13.12.1982 tarihinde Kırşehir’ de doğdum. İlkokula Kırşehir Cumhuriyet İlkokulun’ da 1988 yılında başladım. Ortaokula Lüleburgaz Ortaokulu’ nda 1993 yılında başladım. Liseyi Kırşehir Koleji’ nde tamamladım. 2001-2007 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi’ nde eğitimimi tamamladım. 2007-2009 yılları arası Yozgat İli, Çekerek İlçesi, Bazlambaç Kasabası’ nda tıp doktoru olarak çalıştım. Halen 2009-2013 yılları arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi’ nde Çocuk Hastalıklarında Anabilim Dalında araştırma görevlisi olarak çalışmaktayım. Yabancı dilim İngilizce’ dir.
