Kardiyovasküler sistem komorbiditesi olan hastalarda sık rastlanan

Kardiyovasküler sistem komorbiditesi olan
hastalarda sık rastlanan kanser türlerinde
adjuvan tedavinin yönetimi
Dr. Bala Başak Öven Ustaalioğlu
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Tıbbi Onkoloji
5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi Organ
Yetmezliklerinde Tedavi Yönetimi Kursu
19-23 Mart 2014
Antalya
 Kardiyovasküler sistem muaynesi ile, özellikle
koroner arter hastalığı ve HT gibi risk faktörlerinin
önceden belirlenmesiyle kemoterapi öncesi
oluşabilecek komplikasyonlar önlenebilir.
 Kardiyotoksisite, kanser tedavisinin etkinliğini
prognozundan bağımsız olarak azaltır.
Cardinale D,et al. Semin Oncol, 201
 Kardiyotoksisiteyi saptamada en sık, EKO veya
MUGA ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
(LVEF) takibi kullanılmaktadır.
 EKO; Kritik oranda myokard hasarı oluşmadan
bulgu vermediğinden erken kardiyotoksisitenin
saptanmasında duyarlı değildir.
 MUGA ile interobserver değişiklik azalmakla
beraber, radyoaktiviteye maruziyet, kalp yapısı ve
diyastolik fonksiyon ile ilgili net bilgi vermemesi
dez avantajlıdır.
 MR sol ventrikül volumunü değerlendirmede altın
standart olsa da maliyet etkin değildir.
 Kardiyak biyobelirteçlerden olan troponin
kardiyotoksik kemoteropatikler ile erken hasarı
saptamada duyarlı olduğu gösterilmiştir
Bonita R, et al.Semin Oncol, 2013
 ACC/AHA (American Heart Association); kemoterapi
alan hastaları, kardiyak disfnk geliştirme riski yüksek
olarak kabul edip, evre A kalp yetmezliği olarak
sınıflandırmıştır
Escenhagen T, Eur J Heart Fail, 2011
Bonita R,Semin Oncol, 2013
Akut ve subakut hasar genelde asemptomatik, kronik hasar LV remodeling
ile beraber, EF de düşme ve semptonmatik KKY. Hipertansiyon, VEGF
sinyal yolağında baskılanma ile beraber.
 Kemoterapiye bağlı kardiyomyopati, kötü prognozlu
olup, 2 yıllık mortalite oranı %60 olarak bildirilmiştir
(Cardinale D, semin Oncol, 2013)
 İki tip kardiyotoksisite mevcuttur. Tip 1 kardiyotoksisite
hücre kaybı ile ilişkiliyken, Tip 2 hücre disfonksiyonu
(mitokondrial ve protein değişiklikleri) ile ilişkilidir ve
geriye dönebilir.
 En sık kardiyotoksisite LVD ve asemptomatik kalp
yetmezliğidir (Curigliano G, Ann Oncol, 2012).
R.Berardi, Critical Reviews in Oncology, 2013
Bonita R, Semin Oncol, 2013
Kalp yetmezliği
 Tip 1 kardiyotoksisite: Kümülatif dozda toksiktir.
Antrasiklinlere bağlı görülür.
 Antrasiklinler, meme kanseri, sarkom, lenfoma
gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. 3 tipe
ayrılır.
 Akut kardiyotoksisite: Antrasiklin infüzyonundan
hemen sonra görülür, <%1’dir, myokard
kontraktilitesinde geçici azalma ile seyreder,
geridönebilir.
 Erken-kronik tip: tedavi sırasında veya 1 yıl
içinde %1.6-2.1 olarak görülür.
 Geç toksisite: tedaviden 1 yıl sonra 10-20 yıla
kadar %1.6-5 sıklıktadır .
Cardinale D, Ann Oncol, 2002
 Antrasiklin toksisitesi için risk faktörleri;
 kümülatif doz,
 iv bolus uygulama,
 yüksek tek doz,
 RT öyküsü,
 kardiyotoksiteye yol açabilecek siklofosfamid,




trastuzumab, paklitaksel gibi ajanlarla kombine
kullanım,
kadın cinsiyet,
altta yatan kalp hastalığı,
yaş,
tedavi sırasında artmış kardiyak belirteçler.
Bonita R, Semin Oncol, 2013
 Kalp yetmezliği riski,
 400mg/m2 ile %3-5,
 400-550mg/m2 ile %7-26,
 700mg/m2 dozda %18-48 dir.
Doksorubusin için max doz 400-550mg/m2
John E, Abeloff's Clinical Oncology , Fifth Edition
 Antrasiklin tedavisi sonrasında kardiyak
fonksiyonlar tekrar değerlendirilmelidir.
 LVEF %15 azalırsa veya %10 azalıp %50’nin
altına düşerse 3 hafta sonra tekrar değerlendirilir.
 Hala aynı düzeyde kalırsa, KT kesilir
 <%40 olursa, KT kesilir ve alternatif ajanlar
değerlendirlir.
 LVEF >%15 düşüp >%50 olan vakalarda
antrasiklin devam edilebilir.
Curiglino G, Ann Oncol, 2012
 Eğer antrasiklinle tedavi sırasında troponin veya
BNP artarsa, alternatif KT şeması önerilir.
 Antrasikline bağlı gelişen kalp yetmezliğinde
standart kalp yetmezliği tedavisi uygulanır.
 Antrasiklin bir daha uygulanmaz, tuz ve sıvı
kısıtlanır, diüretik, ACEI , BB kullanılır.
 Doksorubusine bağlı kardiyotoksisitede, klinik
semptom ve bulguları yakın takip edilir,
300mg/m2 üzerinde verilecekse başlangıçta ve
450 mg/m2 doza ulaşıldığında, daha sonra da her
100mg/m2 de EKO ile takip edilir.
 Asemptomatik hastaların nekadar süre takip
edileceği net değildir.
 Tedavi bitiminden 6 ay, 2-3 yıl sonra 3-5 yıllık
aralıklarla EKO değerlendirilir.
 Antrasikline bağlı kardiyotoksisite doz modifiye
edilerek azaltılabilir.
 21 günde bir verilen bolus şemaları haftalık olarak
verilebilir.
 Bolus yerine 72-96 saat infüzyonel tx uygulanabilir.
 Lipozomal veya pegile doksorubusin de daha az
kardiyotoksiktir.
 Demir şelasyonu yapan dexrazoxane metastatik
meme kanserinde antrasikli dozu>300mg/m2
olduğunda kardiyoprotektan olarak
önerilir(doksorubusin/dexrazoxane:10/1)
 Epirubusin doksorubusinden daha az
kardiyotoksik olabilen antrasiklin analoğu olup,
pekçok klinikte özellikle yaşlı hastalarda tercih
edilir.
 Beş çalışmalık bir metaanalizde tedavi yanıtı,
sağkalım ve KKY riski açısından
doksorubusinden farklı olmadığı gösterilmiştir.
(rölatif risk0.36, p=0.07)
van Dalen EC ,Cochrane Database Syst Rev. 2010
 Bilinen kardiyopatisi olan hastalarda βbloker ve
ACEI önerilir, koroner arter hastalığı için
revaskülarizasyon veya max medikal tx önerilir.
 Taksanlara bağlı kalp yetmezliği nadirdir.
Paklitaksel, bradikardi, kalp bloğu ve ventriküler
aritmiye sebep olabilir, doksorubusinin plazma
seviyesini artırarak kardiyotoksisitesini artırabilir.
 Dosetaksel daha az toksiktir.
 Doksorubusin dosetaksel (AT) ile doksorubusin
siklofosfamid (AC)
 429 meme kanserli hastada karşılaştırılmış,
 LVEF düşme daha az (%1/%6) bulunmuş
John E,Abeloff's Clinical Oncology , Fifth Edition
 Antrasiklinli tedavi uygun olmayan hastalarda
TC(dosetaksel-siklofosfamid) de bir seçenek
olabilir.
 Erken evre meme ca da adjuvan tedavide TC ile
AC karşılaştırıldığında DFS ve OS daha iyi
bulunmuş (Jones SE, J Clin Oncol,2006).
 Antrasiklin ve taksan uygun olmayan hastalarda
CMF de bir tercih olabilir.
HSK (DFS) : % 6 net kazanım (TC vs AC)
GSK (OS) : % 5 net kazanım
Curiglino G, Ann Oncol, 2012
 Tip 2 Kardiyotoksisite:Meme kanserleri %15-20
oranında HER2 eksprese eder ve kötü prognozla
ilişkilidir.
 AntiHER2 trastuzumab nüks riskini %50
azaltırken, genel sağkalımı %33 artırır
 Trastuzumaba bağlı toksisite doza bağlı değildir,
revesibildır.
Romond EH, N Engl J Med. 2005
 Trastuzumaba bağlı kardiyotoksisite için risk






faktörleri;
daha önce antrasiklin tedavisi,
sınırda LVEF,
HT,
ileri yaş,
obesitedir.
Kapak hastalığı, DM ve koroner arter hastalığı
risk faktörü değildir.
 Karboplatinin paklitaksel ve trastuzumaba
eklenmesi veya vinorelbin trastuzumab
kombinasyonu kardiyotoksisiteyi artırmaz .
 BCIRG 006 çalışmasında antrasiklin dışı
adjuvant tedavi ile HER2 + meme kanserinde
benzer etkinlik sağlanmış.
 Ciddi kardiyotoksisite oranları %0.4/2-4 olarak
bulunmuştur.
John E, Abeloff's Clinical Oncology , Fifth Edition
John E, Abeloff's Clinical Oncology , Fifth Edition
 Tedavisinde trastuzumab kesilir ve alttaki kardiyak
disfnk tedavi edilir.
 Tip 2 ajanlarla gelişen kardiyotoksisite
asemptomatikse ve LVEF>%40 ise izlenebilir.
 LVEF düşmeye devam eder veya düzelmezse,
semptomatik olursa, kar-zarar oranı
değerlendirilir, kardiyak tx düzenlenebilir.
Curiglino G, Ann Oncol,
2012
 KKY ve LVEF<%40 olan hastalarda ACEI,
βblokerler verilir.
 Asemptomatik vakalarda da ACEI, LVEF <%50
düşünülür.
 Trastuzumab sırasında LVEF<%50 olursa, 3
hafta sonra değerlendirilir, aynı ise trastuzumab
devam edilir, KKY tedavisi verilir.
 <%40 olursa, trastuzumab kesilir.
 Konkomitant veya ardışık trastuzumab kullanımı
arasında toksisite farkı yoktur.
Kardiyak iskemi
 Kemoterapiye veya hedefe yönelik ajanlara bağlı
akut koroner sendrom görülebilir.
 5-FU ya ya bağlı kardiyak olay %1-68 oranında
bildirilmiştir (Van Cutsem E,Ann Oncol, 2002).
 Tedavi başlangıcında 2-3 günde olur.
 Koroner arter trombozu, arterit veya koroner
vasospazma bağlı gelişir.
 Daha önce koroner arter hastalığı olan ve 5FU
alan hastalarda kardiyotoksiste daha fazla
görülmüştür (%4.5&%1.1). (De Forni, JCO, 1992).
 Myokard iskemisi ;
 5-FU infüzyonel tedavilerle,
 beraberinde RT
 veya sisplatin kullanılan durumlarda daha sıktır.
Kapasitabinle de aynı yan etki görülebilir.
John E, Abeloff's Clinical Oncology , Fifth Edition
 Paklitakselle de %5 kardiyak iskemi bildirilmiştir
(Rowinsky EK, J Clin Oncol, 1991).
 Bir metaanalizde, AI kullanımıyla tamoksifene
göre kardiyak riskin daha sık olduğu bildirilmiştir.
(absolute risk 0.5%)(Cuppone F, Cancer, 2008)
 Antimetabolitler veya paklitaksel infüzyonu ile
gelişen kardiyak iskemide, başlangıçta EKG
çekilmelidir.
 Vital bulgular tedavi süresince takip edilmeli ve
kardiyak iskemi anamnezi olanlarda BNP ve
troponin bakılabilir.
 Tedavi kesilmesi kar zarar oranına göre
değerlendirilir.
 Koroner arter hastalığının tedavisinde
revaskülarizasyon ve antiplateletler kullanılır.
 Kanser hastalarında kemoterapiye bağlı
trombositopeni bu ajanların kullanımını sınırlar.
 Koroner arter hastalığı cerrahi gerektiriyorsa,
kanser cerrahisi koroner revaskülarizasyon
sonrasına ertelenmelidir.
 Oral antikoagulant kullanan kanser hastalarında
cerrahi işlem öncesi veya trombositopeni
nedeniyle ilacın kesilmesi, tromboembolik olay
riskini artırır.
 Ya oral antikoagulan INR 1,5-2 aralığında olacak
şekilde sıkı takiple devam edilir, ya da LMWH e
geçilir.
 LMWH ile kanama riski daha az olduğundan daha
güvenlidir.
Hipertansiyon
 EGF inhibisyonuna bağlı sık görülür.
 Kullanılan ajanın tipine,
 yaş,
 komorbidite gibi hastalıkla ilişkili faktörlere göre
değişir.
 Anjiogenez inhibitörlerine bağlı HT, erken ACEI,
kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilebilir.
 HT’un erken kontrol altına alınması, buna bağlı
gelişebilecek malign hipertansiyon, ensefalopati gibi
komplikasyonları engelleyebilir.
 Nörohumoral faktörler arasında dengesizlik, NO
azalmasına bağlı vasküler direncin artması HT a yol
açar
Curiglino G, Ann Oncol, 2012
 Kan basıncının ≥160/100mm/Hg ,
 DM,
 iskemik hastalık öyküsü (SVO, TIA, MI),
 periferik arter hastalığı
 LV hipertrofisi,
 EKG değişiklikleri,
 sigara,
 dislipidemi risk faktörleridir.
 Bu hastalarda, tansiyon takibi önerilir.
 HT için agressif medikal tx komplikasyonları önler.
 Antianjiogenik ajan kullananlarda rutin EKO
önerilmez.
QTuzaması
 torsade de pointes denilen hayatı tehdit eden
kardiyak aritmilere neden olabilir.
 Bazı kemoteropatikler (vandetanib, sunitinib) QT
uzaması yapabilir.
 Antiaritmik kullanımı, bradikardi, tiroid
disfonksiyonu, elektrolit imbalansı dikkatle takip
edilmelidir.
Curiglino G, Ann Oncol, 2012
 Pekçok kanser hastası, sigara,alkol, obesite, ileri
yaş, DM gibi kardiyovasküler risk faktörlerine
sahiptir.
 Kanser sırasında gelişen kardiyovasküler olaylar,
altta yatan malignitenin tedavisini geciktirerek
olumsuz etkileyebilir.
 Tedavi başlangıcında kardiyovasküler risk
faktörleri olan (>60 yaş, daha önce RT, CVS
hastalık öyküsü) ve antrasiklin planlananlarda
başlangıç EKO
 Trastuzumab öncesi her hastada başlangıç EKO
önerilir.
 Onkolojik tedavinin amacı, küratif amaçla
kullanılan ajanlarla, kardiyak riski artırmadan
yararı maksimuma çıkarmaktır.
 Bu gibi hastalarda, kardiyoloji, onkoloji uzmanı
multidisipliner olarak hastaya yaklaşmalıdır.
TEŞEKKÜRLER.