Kemoterapi ve radyoterapiye ba*l* kardiyotoksisite yönetimi

Kemoterapi ve radyoterapi
ilişkili kardiyotoksisite
takip ve tedavisi
Dr. Fatma Şen
İstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü,
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Sunum Akışı
1. Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite
• Antrasiklin
• Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları
• Hedefe yönelik ajanlar
2. Radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite
Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite
• Prevansiyon, tarama ve yeni tedaviler -> şifa ve sağkalım ↑
• Kemoterapi ilişkili kardiyak toksisite uzun dönemde sorun
• Tedavi planlarken ve bitiminde kardiyotoksisitenin önlenmesi, takibi
ve tedavisi – önemli
• Ciddi klinik kardiyak toksisiteler:
1.
Aritmiler
2.
Dilate KMP (miyokardiyal nekrozis)
3.
Anjina veya MI (vazooklüzyon/ vazospazm)
Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.
Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite
• Onkolojik tedaviler içinde
kardiyotoksisite riski en ↑
ajanlar
• Meme kanseri, lenfoma gibi
hasta gruplarının radikal
tedavilerinin vazgeçilmez
üyesi
1. Doksorubisin
2. Daunorubisin
3. İdarubisin
4. Epirubisin
5. Antrakinon
(mitoksantrone)
En çok suçlanan ajanlar
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Mekanizmalar:
-
Belirsiz ?
-
Oksidatif stres >> toksik serbest
oksijen radikali >>
membranlarda lipid
peroksidasyonu >> vaküolizasyon
>> irreverzibl hasar >> miyosit
hasarı >> miyositlerin yerine
fibroz doku
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Mekanizmalar:
 Reaktif oksijen radikallerini temizlemede görevli ajan
(topoizomeraz-inaktif bisdioxopiperazin ICFR-161, vs)
doxorubisin ilişkili kardiyotoksisiteyi engellemede başarısız!
 Topoizomeraz II – ikinci suçlanan ajan
Doxorubisin > Top2 & DNA’a bağlanır >>> ternary Top2-doxo-DNA cleavage
Complex >>> hücre ölümü
Martin E et al, Toxicology 2009;255:72
Lyu YL et al, Mol Cell Biol 2006;26:7929
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Risk faktörleri:
1.
Kümülatif doz – en güçlü prediktör
2.
Yaş – ilaca maruziyet sırasındaki (Yaşlılar ve çocuklar daha yatkın)
3.
Radyoterapi – birlikte veya eskiden
4.
Konkomitant kemoterapi – paklitaksel, trastuzumab
5.
Hematopoietik hücre transplantasyonu
6.
Eşlik eden hastalıklar– öncesinde koroner arter hastalığı, hipertansiyon,
periferik vasküler hastalık, diabet
Hershman et al, JCO 2008;26:3159
Lipshultz et al, NEJM 1991;324:808
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Risk faktörleri:
Kümülatif doz:
3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş
 88 hastada semptomatik kalp yet.
 <400 mg/m2 – % 0.14
 550 mg/m2 -- % 7
 >700 mg/m2 – % 18
630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış
• 550 mg/m2 -- % 26
Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709
Swain et al, Cancer 2003;97:2869
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Risk faktörleri:
Kümülatif doz:
3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş
 88 hastada semptomatik kalp yet.
 <400 mg/m2 – % 0.14
 550 mg/m2 -- % 7
Önerilen Kümülatif doz
Erişkinde 450-500 mg/m2
Tolerans değişken
300 mg/m2 – 1000mg/m2
 >700 mg/m2 – % 18
630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış
• 550 mg/m2 -- % 26
Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709
Swain et al, Cancer 2003;97:2869
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Risk faktörleri:
Radyoterapi
 Endotel hücre hasarını indükler, koroner arter kan akımını bozar.
 Özellikle sol meme ca nedeniyle sol memeye RT öyküsü +
 Konvansiyonel doz adjuvant doxo ( 225 mg/m2) + siklofosfamid ± eş
zamanlı olmayan lokorejyonel RT >>> kardiyak olayda artma YOK
 Daha yüksek doz adjuvant doxo (450 mg/m2) >> 3-4 kat yüksek kardiyak
olay (özellikle de yüksek doz-volümlü kardiyak RT alanlarda)
 Antrasiklin içeren rejimle meme veya göğüs duvarına EŞ ZAMANLI RT
önerilmez!
Shapira J, Cancer 1998;16:3493
Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite
İki grupta incelenir:
1.
Akut / subakut:

Kemoterapinin başlangıcından sonra haftalar içinde ortaya çıkan
etkiler.
2.
Geç / kronik :

Tedavi bitiminden sonra 1 yıl içinde veya bir yıldan daha geç
Akut /subakut antrasiklin
kardiyotoksisitesi
• ECG anormallik
• Aritmiler ve ileti bozuklukları – supraventriküler ve/veya
ventriküler
• Ventriküler disfonksiyon
• Plasma BNP düzeyinde ↑(kardiyak dolum basıncı ve kalp yet)
• Ancak akut toksisite ↔ kronik toksisite ilişkisi halen net değil.
• Perikardit-miyokardit sendromu (öz.mitoxantron)
• Çoğu hayatı tehdit etmez, 1 hafta içinde kendiliğinden düzelir.
Akut antrasiklin kardiyotoksisitesi
Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesi
•
•
•
•
Kardiomiyopati – kronik kardiyotoksisite
Doz kısıtlayıcı yan etkisi
Simith LA ve ark- metaanaliz -2010
8 çalışma alındı
kardiyotoksisite
Antrasiklin +
Antrasiklin -
Klinik
OR 5.43, %95 CI 2.34-12.62
Subklinik
OR 4.94, %95 CI 1.23 -19.87
Simith LA et al, BMC Cancer 2010
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Tedavi öncesi değerlendirme ve sonraki takipte hangi tetkikler?
1.
LVEF’nun noninvazif monitorizasyonu
•
Ekokardiyografi: en sık, kolay ulaşılabilir, radyasyon riski yok, parametreler?
•
Radyonüklid anjiyografi: Resting global sol ventrikül fonksiyonu ölçümü,
şişman, sol taraflı lokal ileri meme ca
•
Kardiyak MRI: eko ve radyonüklid sonuçları suboptimal veya çelişkili olduğunda
•
ECG: Ektremite derivasyonlarında QRS voltajında ≥ %30 düşme gibi) doxo ve
daunorubusinle tedavi edilmiş hastalarda ilaca bağlı KMP nin erken prediktörü
2. Kardiyak biyomarkerlar
•
Serum troponinleri: myokard hasarı, geç toksisteyi predikte ettirebiliyor!
•
Brain natriüretik peptid (BNP): Veriler troponine göre daha iyi, Sürekli yüksek
seyretmesi ilerde gelişecek antrasiklin toksisitesini predikte ettiriyor. CUT-OFF ?? (BNP
normal iken eko ile LVEF < 50 --- %68)
3. Endomyokardiyal biyopsinin rolü?
Kremer and Caron. NEJM 2004;351:120
Ali MK, et al. J Surg Oncol 1983;23:212
BNP guided therapy for cardiac disease
(eg. HF) is very useful and appears to change the
outcome….
Kaplan-Meier curves examining time to first event of the primary clinical endpoint showed a clear divergence between the
groups by 6 months (p=0·034) and remained significant when reanalysed to include only heart-failure events or death
(p=0·049).
Troughton et al. Lancet. 2000: 355, 1126-30
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Tüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı?
 KONSENSUS YOK
ASCO
 Doxorubisin < 300 mg/m2 alması planlanan (örn: meme kanseri
adjuvan tedavide)
 Eş zamanlı başka kardiyotoksik ilaç kullanılmadığında ve
 Altta yatan kardiyak risk faktörü olmayan
 Genç, premenapoz
 Adjuvan trastuzumab almayacaksa
Kişilerde bazal değerlendirme önermemekte
Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Tüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı?
 Ancak bazı merkezler adjuvan KT alacak her kadına bazal
değerlendirme istemektedirler!
 Neden? Çünkü ESMO 2012, AHA 2013 öneriyor- klas I
Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Monitorizasyon için rehberler ne öneriyor?
ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for clinical application of
echocardiography (1997 rehberinin güncellendi)
ACC/AHA/ASNC 2003 guideline update for clinical use of cardiac radionuclide
imaging (1995 rehberinin güncellendi)

Antrasiklin tedavisi sırasında non-invazif kardiyak fonksiyon
monitorizasyonunu önermekte –klas I öneri

Ancak optimal parametre, sıklık, anormal bir bulgu görüldüğünde nasıl bir
yol izleneceği – KONSENSUS yok
ESMO 2012 – adjuvan tedavi alan hastalarda 3,6, 12 ve 18.ayda daha sonra da
daha seyrek olarak öneriyor!!
Cheitlin MD, Circulation 2003;108:1146
Klocke FJ et al, Circulation 2003;108: 1404
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
İlacı ne zaman keselim?
Doxorubusin’in FDA onayında kalp
Çocuklarda
fonksiyonunda kötüleşme tanımı:
Erişkinde

net %10 ve daha fazla azalma
LVEF’da normalin alt sınırına %10
düşme,

Absolü LVEF %45,

Herhangi bir düzeyde LVEF da % 20
düşme.

Fraksiyonel kısalmada bazale göre
Erişikinde absolü fraksiyonel kısalma <
26% >> antrasiklinlerin kesilmesi için
eşik değer olabileceği ileri
sürülmüştür.

Fraksiyonel kısalma < 29%

LVEF’da bazale göre net ≥ %10

LVEF < %55 ise ANTRASİKLİNİ
kes.
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Prognoz ve tedavi
•
Prognoz -> Kardiyak semptomların ciddiyeti ile ilişkili
• Klinik semptomla prezente olanda prognoz daha kötü
• Tedavi > normal kalp yet rehberleri ile aynı
• Asemptomatik LV disfonksiyon ve overt sistolik kalp yetersizliğinde
ACEİ lerini birinci seçim tedavi olarak desteklemekte.
• Optimal medikal tedaviye refrakter olgularda kardiyak
resenkronizasyon tedavisi önerilebilir.
Jensen BV, et al. Ann Oncol 2002;13:699
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Riski azaltmak için neler yapılabilir?
1.
İnfüzyon protokolleri: uzamış infüzyon bolusa üstün, ancak etkinlik ↓ ölüm↑
2.
Yapısal modifikasyonlar
3.
Kardiyoprotektif ajanlar: Dexrazoxane, Beta blokerler, ACEİ ve ARB
4 randomize çalışma
(epi+doxo)
6 saat infüzyon
bolus
Klinik kardiyotoksisite
↓ OR 4.13, %95 CI 1.75-9.72 ↑
Subklinik
kardiyotoksisite
↓ OR 3.04, %95 CI 1.66- 5.58 ↑
Simith LA et al, BMC Cancer 2010
Yapısal
değişiklikler
Yapısal
değişiklikler
Yapısal
değişiklikler
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Riski azaltmak için neler yapılabilir?
Kardiyoprotektif ajanlar
Dextrazoxane (Zinecard by Pfizer in USA and Canada; Cardioxane by Novartis for
EU and other countries) FDA 1995 onayı
 Mekanizma net değil?
 Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan intrasellüler Fe’i ortadan
kaldırarak?
 6 randomize çalışma Doxo veya epirubisin ile ilgili
 Mitoxantron veya lipozomal formlarla ilgili bildirilmiş çalışma yok
 KT yanıtını azaltıyor? Miyelosüpresyonu arttırıyor? Çelişkili sonuçlar var
Hensley ML et al, JCO 2009;27:127
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Riski azaltmak için neler yapılabilir?
Dextrazoxane: 2008 ASCO clinical practice guideline update: use of chemotherapy and
radiation therapy protectants
 Erişkinde adjuvan antrasiklin alacak kişilerde dexrazoxane önerilmez!
 Metastatik hastalık nedeni ile tedavi edilenlerde: doxo ≥ 300 mg/m2 kümülatif doza
ulaşıldığında verilebilir. Devamlı kullanımdan fayda görülebilir. Epirubisin alanlarda
düşünülebilir.
 Daha önce adjuvant doxo almış hastalar ile ilgili veriler net değil: orijinal klinik çalışmalara
alınmamışlar.
 Dexrazoxane ORR’i azaltabilir, ek antrasiklin dozlarının kardiyotoksisitesi ile dengelenmeli
 Dexrazoxane + antrasiklin alanlarda da yakın takibe devam et, LVEF ciddi düşme veya KY
geliştiğinde antrasiklini kes.
 Kardiyak risk faktörleri olanlarda dexrazoxane kullanımı ile ilgili rehber mevcut değil.
 Çocuklarda EMA önermiyor (artmış ikincil mailgniteler?), ASCO öneri için yeterli veri yok !
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Riski azaltmak için neler yapılabilir?
Kardiyoprotektif ajanlar
Beta blokörler: Hayvan ve insan çalışmaları olumlu
• Karvedilol 50 hastalık randomize çalışma 12.5 mg vs placebo
• KT öncesi ve 6. ayda eko, karvedilollu kolda ortalama LVEF da fark yok,
placebo kolunda %17 düşme
• Yine HT, yaşlı, trastuzumabda
alacak hastalara antrasiklinle
beraber karvedilol veya başka B-bolker
Kalay N, J Am Coll Cardiol 2006
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Antrasiklin kardiyotoksisitesi
Riski azaltmak için neler yapılabilir?
ACE inhibitörleri ve ARB’ler
Cardinale D et al. Circulation. 2006;114:2474-2481
Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite
• Kardiyovasküler risk faktörlerini tedavi et
• Sağlıklı yaşam: diyet, egzersiz
Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.
Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile
ilişkili kardiyotoksisite
Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile ilişkili
kardiyotoksisite
1. Antimetabolitler
•
Fluorouracil
•
Kapesitabin
•
Fludarabin
•
Pentostatin
•
Cladribin
•
Metotrexat
•
Cytarabin
2. Anti-Mikrotübül ajanlar
• Taksanlar: paklitaksel,dosetaksel
• Eribulin
• İxabepilone
3. Alkilleyici ajanlar
•
Siklofosfamid
•
İfosfamid
•
Sisplatin
•
Busulfan
4. Antitümör antibiyotikler
•
Mitomisin C
•
Bleomisin
5. Topoizomeraz inhibitörleri
Etoposid
5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite
 Antrasiklinden sonra 2. sık KT-ilişkili kardiyotoksisite nedeni
 İnsidans %1 -19
 En sık semptom ve bulgu: Göğüs ağrısı (nonspesifik veya anjinal),
ECG değişiklikleri
 Bunlarda LV disfonksiyonu görülmüyor.
 Kardiyak olaylar %69 hastada -> 1.siklusun ilk 72 h
 İnfüzyon sırasında Sessiz iskemiye ait ECG kanıtı + NT-proBNP)
düzeylerinde ↑
 Subklinik kardiyotoksisite daha sık??, Ancak klinik önemi belirsiz??
Jensen et l,JCO 2010
5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite
Mekanizma:
1. Vazospazm
2. Myokardit
3. Endotel sitotoksisitesi

Ekzajere KMP

Fiziksel ve emosyonel stres ile
presipite

Sempatik stimülasyon ile ekzejare

Sıklıkla ST eleve

Hafif kardiyak enzim yükselmesi,
AMI i taklit eder
4. Trombojenik etki

Çoğunda altta yatan kalp hastalığı
yok
5. Takotsubo KMP
Jensen et l,JCO 2010
5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite
Mekanizma:
5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite
risk faktörleri
1. 5-FU uygulama metotu:
infüzyon (%8) ↑, çoğunlukla ilk 1-2 siklusta
2. Koroner arter hastalığı varlığı:
Kardiyotoksisite eğilimini arttırsada predikte ettirmiyor.
Çoğu 5-FU kardiyotoksisitesi kardiyak hastalık öyküsü olmayanda
gelişiyor.
Toksisite takibi dikkatle yapılan hastalarda daha fazla vazospazm
insidansı bildirilmekte.
5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite
yönetimi
1.
Semptomları önlemede kalsiyum kanal blokerleri veya nitratların tedavi
öncesi kullanımı – çelişkili, sınırlı etkinlik?
2.
5-FU’u hemen durdur ve antianjinal tedavi başla
genellikle kardiyak semptomlar geçiyor -%8 hasta yinede ölebiliyor!
3.
5-FU ilişkili kardiyak toksisite gelişende 5-FU tekrar vermek –çelişkili
Rechallange önerilmez!!
İlla yapılacaksa çok ciddi kardiyak monitorizasyon yapılmalı!
4.
İnfüzyonelden bolusa geçilebilir – 2009 review da %47 inde kardiyak
semptomlar tekrarladı, hatta 1 hastada oral fluropirimidin aldığı halde,
%13’ü de tekrar aldığında öldü
Saif MW et al. Expert Opin Drug Saf 2009;8: 191
Kapesitabin ilişkili kardiyotoksisite
• İnfüzyonel 5-FU ile benzer, mekanizma aynı, genellikle kardiyak enzimlerde
artış yok, çoğunda dökümente kardiyak hastalık öyküsü yok
• 5-Fu ile kardiyotoksisite öyküsü olanlarda kapesitabinlede olabilir.
• İnsidans %3-9
• Klinik semptom ve bulgu: En sık Anjina----- Aritmi, MI, ölüm >> daha nadir
• Doz 1200 mg/m2 gün e indirilip rechallange yapıldığında bile 1/3 hastada
şikayetler tekrarlıyor
• Doz azaltma ve medikal profilaksi rechallenge sonuçlarını değiştirmiyor
• Ölüm - %11 e kadar çıkabiliyor
Ng M et al, Eur J Cancer 2005;41:154
Paklitaksel ilişkili kardiyotoksisite
•
Genel kardiyak olay insidansı az
•
Risk faktörleri olmayanlarda rutin kardiyak takip önerilmez
•
Bradikardi ve kalp blokları en sık kardiyak etki,
•
Çoğu asemptomatik
•
Faz II 140 over calı kadın:

geçici asemptomatik bradikardi % 29,

ciddi kardiyak toksisite (AV ileti bloğu, VT, kardiyak iskemi) %5
•
Paklitaksel + doxo ile

KMP bildiriliyor, kalp yet (%20)

Doxo.nun tek başına kullanıldığına göre daha az kümülatif dozlarda kalp yet
ortaya çıkıyor.
Rowinsky EK et al, JCO 1991
Dosetaksel ilişkili kardiyotoksisite
• İleti bozuklukları, kardiyovasküler kollaps, anjina bildirilmiş
• Antrasiklinlerin kardiyotoksisitesini potansiyelize ediyor:
kalp yetersizliği % 8 (doxo dozu < 400 mg/m2 altında)
Diğer mikrotübül inhibitörleri ilişkili
kardiyotoksisite
1. Vinka alkaloidleri: HT, myokardiyal iskemi, MI, diğer vazooklusif hastalıklar, çoğunda vinblastin
sorumlu
2. Eribulin: QTc uzaması – 8.günde, Konjenital uzun QT sendormunda verilmemeli

FDA kalp yet veya bradiaritmisi olanlarda,

QTc i uzatan diğer ilaçlarla alımda >> ECG takibi
3.
Ixabeplion: epotilon, non-taxan tubulin polimerizan ajan, tek başına veya kapesitabin ile
metastatik meme ca da
Kardiyotoksisite
Kapesitabin + ixab
ixabeplione
MI, ventriküler disfonksiyon
%1.9
%0.3
SV aritmiler
%0.5
yok
Tek başına ixabeplione verilen faz II çalışmada kardiyotoksisite bildirilmemiş!
Yinede kardiyak öykü + olanlarda dikkatli kullan, kardiyak iskemi veya fonksiyonda bozulma
olduğunda tedaviyi kes.
Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite
Siklofosfamid:
 Akut KMP: yüksek doz protokollerde, kümülatif dozla ilişkisi yok, 180
mg/kg – ilk 3 hafta içinde %28 kalp yetersizliği, %18 ölüm
 Risk faktörleri: lenfoma, mediasten ve sol göğüs duvarına RT, yaşlılık,
öncesinde anormal kardiyak EF
 hemorajik myoperikardit, perikardiyal effüzyon, tamponad, ölüm >> tipik
olarak tedavinin 1. haftasında
 Çoğu perikardiyal effüzyonlar steroid + analjezikler ile düzeliyor.
 Endotel kapiller hasara bağlı?
Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite
İfosfamid:
 Aritmi, ST-T dalga değişiklikleri, kalp yetersizliği, doz ilişkili.
 Semptomatik olduğunda genellikle medikal tedavi ile reverzibl.
 İfosfamid + antrasiklin kullanımı kalp yetersizliğini arttırıyor mu?
Sisplatin:
 SVT, bradikardi, ST-T değişiklikleri, sol dal bloğu, akut iskemik olaylar, MI, iskemik KMP.
 Nefrotoksisiteye bağlı elektrolit bozukluklarına bağlı?
 vasküler toksisiteler: raynaud, HT, serebral, iskemik olaylar
 Özellikle testis germ hc li tm nedeni ile sisplatin bazlı tedavi alan genç erkeklerde uzun
dönem takip önemli.
Etoposit
 MI, vazospastik anjina --- olgu bildirimleri
Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili
kardiyotoksisite
Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili
kardiyotoksisite
1.
Monoklonal antikorlar
2. Multitargeted kinaz inhibitörleri

Trastuzumab

Sorafenib ve sunitinib

Rituximab

Regarofenib

Bevacizumab

Vandetanib

Alemtuzumab

İmatinib

Setuximab

Nilotinib, dasatinib, bosutinib

Lapatinib

Krizotinib ve seritinib

Vemurafenib, Trametinib
Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite
 KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005):
•
Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği
•
Tip II: trastuzumab ve diğer, kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon),
miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl
 Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma
 Birlikte veya daha önce antrasiklin kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk
faktörleri
 Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı
 RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor
Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite
 KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005):
•
Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği
•
kardiyotoksisite
Tip II: trastuzumab ve diğer,
kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon),
Trastuzumab
%3-7
Tras +paklitaksel
%13
Tras + AC
% 27 (çoğunda doxo > 300 mg/m2)
miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl
 Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma
 Birlikte
kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk
AC veya daha önce%antrasiklin
8
paklitaksel
faktörleri
%1
 Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı
 RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor
Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite
takip
• Adjuvan tedavi sırasında takip
 Bazal, 3,6, 12 ay ve 18 ay sonra – LVEF değerlendir
• Metastatik hastalıkta takip
 Bazal değerlendirme yap
 Semptom olmadığı sürece daha seyrek takip yeterli
olabilir.
Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite
toksisite gelişince ne yapalım?
NSABP B-31 ve NCCTG N9831 adjuvan çalışmalar
LVEF
• Bazale göre ≥ %16 veya
• Bazale göre %10-15 ve normalin alt sınırının altına düşme
• Tedaviye 4 hafta ara ver, LVEF 4.hafta tekrar değerlendir
• Bu değerlerin altında kalırsa trastuzumabı kes
• Semptomatik kalp yetersizliği gelişirse trastuzumabı kes
• Semptomatik kalp yetersizliği ,
1. semptom (nefes darlığı, ortopne, pedal ödem),
2. objektif bulgular (artmış juguler venözx basınç, sinüs taşikardisi, takipne,
S3 gallop, raller)
3. LVEF düşme veya akciğer grafisinde pulmoner ödem veya artmış vasküler
imajlar
Standart kalp
yetersizliği
medikal tedavisi
(ACEİ, beta
blokerler)
Diğer anti-HER2 tedaviler ilişkili kardiyotoksisite
Lapatinib :
• Öncesinde normal LVEF olduğunu
göster, Periyodik olarak takip et
• LVEF < %50 veya klinik KY gelişirse ilacı kes
• LVEF normale dönerse - doz azalt
tekrar başla
FDA
TDM1:
 Bazal ve düzenli aralıklarla (3 ay) LVEF
 LVEF <40% veya %40-45 + ≥ 10% net
düşüş geçici olarak kes
Pertuzumab:
 Bazal ve düzenli aralıklarla
(metastatikte 3 ay, neoadjuvanda 6
hafta) LVEF
 LVEF <45% veya %45-49 + ≥ 10% net
düşüş geçici olarak ara ver
 3 hafta sonra tekrar LVEF değerlendir,
 LVEF düzelme olmaz veya daha kötüye
giderse kes (risk-fayda hesabı yap)
Diğer hedefe yönelikler ilişkili kardiyotoksisite
MONOKLONAL ANTİKORLAR

Rituximab: aritmi, iskemi
TKİ

klinik kalp yet, ECG değişiklikleri
nadir

Sorafenib ve sunitinib : LVEF↓,
(suntinib ile QTc uzaması)
Bevacizumab: iskemik

kardiyak olay daha ↑

meme ca da KY+

Alemtuzumab: KY, AF, VT

Cetuximab: Çok çeşitli
Regarofenib: myokard iskemisi,
MI ↑, kalp yet yok

Nilotinib, dasatinib, vandetanib:
QTc uzaması, torsades de pointes,
ani ölüm

Dasatinib ile %1.6 KMP, KY, diastolik
kardiyak semptom ve bulgu,
disfonksiyon, fatal MI, sol ventrikül
5-fu’a bağlı?
disfonskiyon
Hedefe yönelik ilişkili kardiyotoksisite
2013 AHA rehberine göre
•
Stage A kalp yetersizliği gibi takip ve tedavi et
•
LV disfonksiyonu için potansiyel kardiyotoksik ajan
alacaklarda değerlendirme yap
Bazı klinisyenler ise
•
KY semptom ve bulguları açısından yakın takip et,
• LV disfonksiyonu değerlendirmek için eşik değerin düşük
olsun
• Mevcut veriler bazal LVEF değerlendirmesini desteklemiyor.
Multitargeted kinaz inhibitörleri
ilişkili kardiyotoksisite
Uzamış QTc riski olan ilaçlarda
FDA: hipokalsemi, hipokalemi, hipomagnezemiyi tedavi öncesi
düzelt
 İlacın yarı ömrüne göre ECG takibi
 Serum CA, K, Mg, TSH takibi aynı sıklıkta iste
 QTc uzamasına neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanma
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
• Eski RT teknikleri kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini ↑
• Yeni tekniklerle kalbin aldığı doz ve volümde ↓
• Kardiyak toksisite şiddetinde ↓ ancak geç toksisite riski??
• Risk faktörleri: total RT dozu, doz per Fr, ışınlanan kalp volümü,
kardiyotoksik ajanların birlikte verilmesi, genç yaş, koroner arter hastalığı
için diğer risk faktörlerinin varlığı
• Patofizyolojisi: reaktif oksijen radikallerine bağlı kan damarı hasarı, DNA
hasarı, sekonder inflamasyon ve fibroz
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
Histoloji:
• SONUÇTA
1.
KORONER ARTER HASTALIĞI –koroner arter intima hasarına bağlı
2.
Kalp kapak hastalığı – fibrotik değişiklikler ± kalsifikasyon
3.
MİYOKARDİYAL FİBROZ- diastolik disfonkisyon
4.
İLETİ SİSTEMİ HÜCRELERİNİN FİBROZU – aritmiler
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
Geç dönem veriler olana kadar “hastaya minimal zarar ver” stratejisi
kullanılmalı- tedavi ve hasta ilişkili riskleri modifiye et:
 İnsidental kardiyak ışın alacak hastalarda kalbin alacağı doz ve volümü
azlatacak olan Rt planlama ve uygulama metotlarını kullan.
 Mediastinal lenfomada standart fraksiyonasyon kullanılmalı (1.8-2 Gy gün)
 Eşit ağırlıklı (ön-arka) teknikleri veya konformal teknikleri tercih et
 Erken evre favorabl hastalıkta geç kardiyak toksisite riskini minimize etmek
için RT verilmeyebilir
 RT + sistemik KT indikasyonu olanlarda
antrasiklin için minimum total doz uygula veya
Fazla sayıda siklus antrasiklin gerekli ise RT dozunu MI riskini azaltmak için
düşür,
Yüksek doz antrasiklin kalp yet ve valvular anormallik riskini arttıracaktır
unutma
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
• Sigara, HL, HT gibi RT-ilişkili kalp hastalıklarını
arttıran klasik koroner arter hastalığı risk
faktörlerini tara ve modifiye et
Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite
• Takipte özellikle göğüs duvarına RT almış hastalara spesifik rehber yok
• Koroner arterler > 35 Gy aldıysa tedaviden sonra 5. yılda veya yaş 30-35
den sonra başlayarak
• Kardiyak perfüzyon görüntülemesi ve/veya BT ile koroner kalsiyum
skorlaması yapılmalı
• Özellikle koroner arter hastalığı için diğer risk faktörleri varsa mutlaka
tarama önerilmeli
• Antrasiklin dozu> 300 mg/m2 almış kişilerde non-invazif nükleer veya eko
görüntülemesi ile kardiyak fonksiyonlar ve kapaklar değerlendirilmeli.
ÖZET