İdiyopatik Hipersomni

İdiyopatik Hipersomni
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
KSÜ Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı
Tanım
İdiyopatik Hipersomni (İH) nadir görülen
santral hipersomnidir, son zamanlarda
tanımlanmıştır.
Uzamış gece uykusu, sabah uyanmada
güçlük ve gündüz aşırı uykululuk hali İH’de
en belirgin yakınmalardır.
DSM5’te hipersomnolans bozukluğu tanısı
İH’ye benzer.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
2
Epidemiyoloji
Yaygınlığı kesin olarak bilinmiyor.
Uyku merkezlerine başvuran hastalara göre
İH/narkolepsi oranı 1/10’dur.
Epidemiyolojik çalışma yoktur.
Genel toplumda İH prevalansı %0.002-0.010
Kadınlarda daha yaygın.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
3
Epidemiyoloji
Aşırı gündüz uykululuğu için başvuran
hastalarda İH prevalansı %10.3-28.5
arasındadır.
Genellikle ergenlik döneminde başlamakla
birlikte ortalama başlangıç yaşı 15-25
arasındadır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
4
Patofizyoloji
Hastalığın patofizyolojisi tam olarak bilinmiyor.
BOS’ta monoamin metabolitlerini ölçen nörokimyasal
çalışmalar sonuç vermemiştir.
Narkolepsi ve İH’de BOS’ta histamin düzeyleri düşük
bulunmuş, ancak güncel çalışmada bulgular
tekrarlanmamıştır.
Putamen ve kaudatta dopamin reseptörü
Putamende dopamin alımı
Bu İH’de, eksik sinaptik dopamin salınımı ile birlikte
dopamin transmisyonun işlevsel olmadığını düşündürür.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
5
Patofizyoloji
BOS’ta hipokretin-1 konsantrasyonları
normaldir.
8 çalışmanın (96 hasta) incelenmesi sonucu
BOS hipokretin-1 seviyeleri kontrollerden
farklı bulunmamıştır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
6
Patofizyoloji
İH çoğunlukla sporadik veya izole olarak
görülür.
Yaklaşık %29,4 hastada aile öyküsü vardırgenetik komponenti düşündürür.
İkiz çalışmaları yoktur.
Hiçbir genetik faktör tanımlanmamıştır.
Halen İH’ye özgü bir biyomarker yoktur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
7
Patofizyoloji
Son zamanlarda GABA’erjik sinyal yolağında disfonksiyon
tanımlanmıştır.
10µM GABA varlığında hipersomnolansı olan hastalar GABA-A
reseptör fonksiyonlarını invitro olarak stimüle etmişlerdir.
BOS’ta aktif komponent
Diğer santral hipersomnilerden fark
GABA potansiyelizasyonu ile uyanıklık testleri
YOKTUR
anormalliği korelasyonu
Yeni yapılan bir çalışmada bu sonuçlar tekrarlanamamıştır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
8
Patofizyoloji
İH etyolojisinde otoimmün sürecin yer alıp
almadığı araştırılmıştır.
Bir çalışmada İH, narkolepsi ve kontrollerde
Ig düzeyleri karşılaştırılmıştır.
İH’de serum toplam IgG, IgG3 ve IgG4
IgG1/IgG2 oranları
IgG2 düzeyleri
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
9
Patofizyoloji
Narkolepsinin aksine HLA ile ilişkisi yoktur.
Hayvan modeli eksiktir.
Sirkadiyen veya homeostatik düzenlemenin
ortadan kalktığını veya belli arousal
sistemlerinin yetersizliğini düşündüren
çeşitli hipotezler önerilmiştir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
10
Klinik Özellikler
En az üç aydır süregelen ve önüne
geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk durumu
temel belirtidir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
11
Klinik Özellikler
Gece uykusu
Gece uykusu tipik olarak uzun sürelidir ve
kesintisizdir.
12-19 saate dek uyuyan hastalar bildirilmiştir.
Uzun gece uykusuna rağmen hastaların aşırı gündüz
uykuları azalmaz.
Gece uykuları ve gündüz uyku epizodları dinlendirici
değildir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
12
Klinik Özellikler
Sabahları uyanma güçtür ve uyku sarhoşluğu
hastaların %40 ile 60’ında vardır.
Bu hastaları uyandırmak güçtür, uyandırılmaya
karşı oldukça direnç gösterirler.
Uyandıklarında yorgun, irritabl ve konfüze
görünümdedirler.
Uykululuk halinde otomatik davranışlar görülebilir.
Uyku mahmurluğu sabahları 2-3 saate dek
uzayabilir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
13
Klinik Özellikler
Bilişsel zorluklar genelde bulunur.
– 1 saatten uzun odaklanamama
– Sık bellek kayıpları
– Görev ve randevuları unutma
– Kişisel eşyaları unutma görülür.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
14
Klinik Özellikler
Aşırı Gündüz Uykululuğu
Hastanın sürekli aşırı gündüz uykululuk yakınması
mevcuttur.
Epworth skorları 12-14’ün üstünde olup
narkolepsiyle farklılık göstermez.
Narkolepside olduğu gibi alkol, ağır yemek ve
çevresel koşullar nedeniyle hastaların aşırı gündüz
uykululukları şiddetlenebilir.
Gündüz uykuları genellikle 1saatten uzundur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
15
Klinik Özellikler
Otomatik davranışlar
Uzamış uyku epizotları
Uyku sarhoşluğu
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
İH için tipik
Narkolepside +
Psikiyatrik ve
nörolojik
hastalıkların eşlik
ettiği hipersomnide
görülebilir.
16
Tanı
Tanı PSG ve çoklu uyku latans testi (MSLT,
Multiple Sleep Latency Test) gibi nesnel testler
ile desteklenmelidir.
MSLT, gündüz yapılan elektrofizyolojik çalışmadır.
MSLT’de doğrudan uykululuk düzeyi ile ilişkili olan
uykuya dalma hızını ölçmek amaçlanır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
17
Tanı
MSLT yapılmadan 2 hafta önce uyku ve uyanıklığı etkileyen
ilaçlar (Hipnotikler, sedatifler, antihistaminikler veya REM
uykusunu etkileyen antidepresanlar, stimülanlar)
kesilmelidir, uyku ve uyanıklık saatleri düzenlenmeli, uyku
hijyeni kuralları öğretilmelidir, bu süre içinde uyku günlüğü
kullanılmalıdır.
1 gün önce gece PSG çalışmasına alınmalıdır.
Gece PSG’de en az 6 saat uyku kaydı olmalıdır.
Gün içinde 2 saat arayla yirmişer dakikalık 4-6 uyku kaydı
uygulanır.
Ortalama uyku latansları ve REM başlangıçlı uyku
periyodunun (SOREM) sayısı değerlendirilir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
18
Tanı
Aktigrafi; özellikle sirkadiyen ritim uyku
bozukluklarında 2-3 haftalık kayıt yapabilen
bileğe takılan saat büyüklüğünde bir cihazdır.
Uyku ve uyanıklıktaki hareketleri kaydeden
aktigrafi özellikle uyku günlüğü ile
kullanıldığında faydalı olabilmektedir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
19
Objektif Bulgular
PSG’de
REM latansı, NREM ve REM uyku evre oranları
genellikle normal sınırlardadır.
Uyku etkinliği yüksektir (≥%90-94).
Toplam uyku süresi uzamıştır.
Günlük toplam uyku süresi ≥11 saat.
MSLT’de
Ortalama uyku latansı kısalmıştır.
REM ile başlayan uyku (SOREM) nadirdir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
20
Objektif Bulgular
PSG’de
Göreceli normal uyku yapısı vardır.
Uyku iğcikleri artmıştır.
Uyku iğciği indeksi artmıştır-arousal eşiğinin
arttığını – uyanma mekanizmasının
zayıfladığını düşündürür.
REM uykusu bölünmeleri daha fazla sayıdadır.
REM yoğunluğu artar.
Yavaş dalga uykusu azalır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
21
Tanı Kriterleri
İdiyopatik Hipersomni İçin Uluslararası Uyku Bozuklukları
Sınıflaması
Tanı için A+B+C+D+E+F ölçütlerinin karşılanması gereklidir.
A) En az üç aydır süregelen ve önüne geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk tablosu
B) Katapleksinin olmaması
C) Standart teknik ile yapılan MSLT’de ikiden az REM başlangıçlı uyku periyodunun
olması ya da hiç olmaması
D) Aşağıdakilerden en az birisinin varlığı
1. Standart MSLT’de ortalama uyku latansı ≤8 dakika olması
2. 24 saatteki toplam uyku süresi ≥660 dakika (tipik olarak 12-14 saat olması)
E) Yetersiz uyku sendromunun dışlanması
F) Aşırı uykululuk halinin ve MSLT bulgularının başka bir uyku bozukluğu, başka bir
hastalık, ilaç veya madde kullanımı ile açıklanamaması
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
22
İdiyopatik Hipersomnide tanı
Aşırı gündüz uykululuğunu tanımlayın
Ayırıcı tanıya yardımcı klinik bulun
Uyku deprivasyonu / vardiyalı çalışma
Uyku bozuklukları
Tıbbi veya psikiyatrik nedenler
iyatrojenick veya toksik nedenler
Altta yatan nedenin düzeltilmesi
Aşırı gündüz
uykuluğunun devam
etmesi
7günlük aktigrafi
Kötü uyku kalitesi ilk gece
etkisi
Kötü uyku kalitesi
Uyku bozukluğu
Polisomnografi
uyku kalitesi >6 saat
MSLT
İdiyopatik hipersomni
24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın
Evoke narkolepsi
<8 dakika
1 SOREM
<8 dakika
0 SOREM
>8 dakika
İdiyopatik hipersomni
24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın
24-saat sürekli PSG
<11 saat / 24 saat
>11 saat / 24 saat
Tanıyı gözden geçir
Idiyopatik hipersomni
Leu-Semenescu S, et al. Revue Neurologique 2017; 173: 32-37
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
23
Ektanılar
İH’de katapleksi görülmez, ancak hastaların
yaklaşık ¼’ünde uyku paralizisi gözlenmiştir.
Depresyon ve anksiyete bozukluğu, normal nüfusa
oranla daha sık görülür.
Otonom sinir sistemi disfonksiyonunu düşündüren
semptomlar bulunur. Bu semptomlar;
–
–
–
–
Baş ağrısı
Ortostatik bozukluklar
Algılama ve ısı düzensizlikleri
Periferal vasküler şikayetler (soğuk eller ve ayaklarla
birlikte raynoud fenomeni)
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
24
Ayırıcı Tanı
Narkolepsi
Kronik uyku yetersizliği
Uzun uykucular
Uykuda solunum bozuklukları
Psikiyatrik bozukluklara eşlik eden hipersomniler
Kronik yorgunluk sendromu
Postviral hipersomni
Gecikmiş ya da erken uyku fazı bozukluğu
Diğer hipersomniler
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
25
Ayırıcı Tanı
Aşırı gündüz uykululuğunun tıbbi nedenleri;
%16-50 parkinson
%28 multisistem atrofi
%50-80 miyotonik distrofi
hastalarını etkiler.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
26
Ayırıcı Tanı
Postviral hipersomnide, viral pnömoni,
EMN, HBV veya Gulillain-Barre sendromu
gibi enfeksiyondan haftalar veya aylar sonra
başlar.
Hasta kalıntı yorgunluk, hipersomnolans ve
anormal uzun uykudan yakınır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
27
Ayırıcı Tanı
Psikiyatrik bozukluklarla ilişkili hipersomni ile İH
ayrımı zor olabilir.
Majör depresyonda (özellikle atipik belirtili) ve
IH’de ≥10saat uyku ve aşırı uykululuk ortak
belirtidir.
Depresyonda uykululuk günden güne değişir ve
geceleri kötü uyku ile ilişkilidir.
Psikiyatrik bozuklukla ilişkili hipersomnide
MSLT’de uyku latansı kısa değildir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
28
Ayırıcı Tanı
Gecikmiş uyku fazı sendromunda hastalar, kısalmış
uyku süresine bağlı olarak, uyku ataleti/uyku
sarhoşluğu ve aşırı gündüz uykululuğu ile
başvurabilir.
Obstrüktif uyku apnesi genelde gündüz aşırı uyku
ile sonuçlanır, tedaviyle düzelir
Yetersiz uyku sendromu; uyku süresinin
kısaltılmasına bağlı öğleden sonra ve akşam aşırı
uykululuk, bozulmuş konsantrasyon ve azalmış
enerjiyle karakterizedir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
29
Ayırıcı Tanı
İH narkolepsi bozukluğu ile ayrımı yapılmalıdır.
Uykululuğun özellikleri bu 3 bozuklukta farklıdır.
Narkolepsi tip 1 ve İH farkları;
Narkolepside gündüz şekerlemeleri kısa ve
dinlendiricidir.
İH’de gündüz 1 saati geçen, uzun, istenmeyen
şekerlemeler olur ve bunlardan uyanmak zordur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
30
Ayırıcı Tanı
NT1 klasik semptom tetradı;
Gündüz aşırı uykululuk
REM uykusu dissosiyasyonu belirtileri;
– Katapleksi NT1 için özgüldür ve emosyona özellikle de gülmeye yanıt
olarak ani kas tonusu kaybıdır.
– Uyku paralizisi
– Hipnogojik, hipnopompik halüsinasyonlar özgül ve sensitif değildir.
İH hastalarının çoğunda uyku paralizisi veya hipnogojik
halüsinasyonlar yoktur, ama bulunmaları da İH tanısını
dışlamaz.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
31
Ayırıcı Tanı
İH ve NT2 ayrımı yalnızca klinik
semptomlarla yapılamaz.
NT2: MSLT’de veya PSG’de ≥2 SOREM
bulunur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
32
Narkolepsi ve İdiyopatik Hipersomninin
Klinik Belirtileri
Belirti
NT1
NT2
İH
+
+
+
Genelde +
-
-
Uyku paralizisi
%69 +
%35 +
%21 +
Uyku halüsinasyonları
%77 +
%42 +
%20 +
Tetrad semptom
%42 +
-
-
Düşük uyku etkinliği
Yaygın olabilir
Atipik
%45-61 +
Atonisiz REM uykusu
İH’den fazla
Çalışılmamış
Uyku sarhoşluğu
Nadir
Yaygın olabilir
%50 +
Uzun gece uykusu
%18 +
%18 +
%75 +
Aşırı gündüz uykululuğu
Katapleksi
Fragmante gece uykusu
RDB
Şekerlemelerin etkisi ve
süresi
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
Dinlendirici ve kısa
Dinlendirici değil ve
uzun, genelde 1 saati
geçer
33
Narkolepsi Tip 2 ve İH Semptomları
Narkolepsi Tip 2
Hipersomnolans
Katapleksi yoktur
Genellikle Toplam uyku süresi
normaldir
Uyku paralizisi hipnogojik
halüsinasyonlar bulunabilir
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
İH
Hipersomnolans
Katapleksi yoktur
Toplam uyku süresi artmış
olabilir
Uyku paralizisi ve
halüsinasyonlar nadirdir
Uyku ataleti (uyku sarhoşluğu)
Uzun, dinlendirici olmayan
şekerlemeler
34
Ayırıcı Tanı
•
Uzun uyuyanlar ihtiyaç duydukları kadar
uyurlarsa, tamamen dinlenmiş hissederler
ve gündüz uykululuk hissetmezler,
•
İH’de ise önceki uyku süresinden bağımsız
olarak uykulu hissederler.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
35
Tedavi
Altta yatan nedenler bilinmediği için tedavi
belirtilere yöneliktir.
Hastaların uyku hijyeni kurallarına uyması
önerilir.
Uyku düzeninde, her ne kadar dinlendirici
olmasa da uzun gece uykusu ve uygun ortamda
gündüz uykuları sağlanmalıdır.
Farmakolojik tedavilerde modafinil ve
metilfenidat en sık kullanılan ilaçlardır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
36
Tedavi
Hipersomni tedavisinde; uyku süresi veya
uyku sarhoşluğundan ziyade, genelde aşırı
gündüz uykululuğuna odaklanılmıştır.
FDA tarafından narkolepsi tedavisi için
onaylanmış birçok tedaviler bulunmasına
rağmen İH için hiç yoktur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
37
Tedavi
Modafinil
Klasik psikostimülanlar
Sodyum oksibat
Klaritromisin
Flumazenil
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
38
Tedavi
Modafinil
İH’de en fazla çalışılmış tedavidir.
Klinik serilerde modafinilin şekerlemeleri azalttığı gösterilmiştir.
İH’li hastaların %72’si tam remisyon bildirmiştir.
2 yeni RKÇ’de İH’de modafinilin etkinliği gösterilmiştir; subjektif
uykululuğu azaltır, sürüş güvenliğini arttırır, kaza sayısını azaltır,
uyanıklığı sürdürüm testinde uyku latansını arttırır.
Etki mekanizması dopamin transporteri aracılığıyla dopamin geri
alımını azaltır.
Dozu 100-400 mg/gündür.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
39
Tedavi
Geleneksel Psikostimülanlar
Birçok sempatomimetik stimülanlar örn; metilfenidat ve
amfetamin narkolepsideki uykululuk için FDA tarafından
onaylanmıştır.
Amfetaminlerin İH’deki etkinliği ile ilgili literatür
yetersizdir, ancak 2. veya 3. sıra tedaviler olarak
düşünülebilirler.
Etki mekanizmaları Presinaptik olarak dopamin
salınımını arttırırlar ve dopamin ve NE transporterlerine
bağlanarak gerialımı önlerler.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
40
Tedavi
Sodyum oksibat
FDA tarafından narkolepside hem katapleksi hem
de gündüz aşırı uykululuk için onaylanmış tek ilaçtır.
Narkolepside RKÇ’de katapleksiyi, uykululuğu,
şekerlemeleri ve gece uyanmaları azaltır.
Yavaş dalga uykusunu arttırır ve hipnogojik
halüsinasyon ve uyku paralizisi sıklığını azaltır.
İH’de ilk veya ikinci sıra tedavide düşünülmez.
Tedaviye dirençli olgularda düşünülebilir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
41
Tedavi
Sodyum oksibat
Etki mekanizması henüz aydınlatılmamıştır.
Sodyum oksibat endojen serebral inhibitör
nörotransmitterdir.
Kendi reseptörlerini aktive eder GABA-B
reseptörlerini modüle eder.
Terapötik etkinliği yavaş dalga uykusunu arttırması
aracılığıyla olabilir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
42
Tedavi
Klaritromisin
Hipersomnolansı olan hastaların BOS’unda invitro
olarak GABA-A reseptör fonksiyonunu arttıran olası
bir küçük peptit bulunması, dirençli İH tedavisinde
klaritromisin gibi GABA–A reseptörlerinin negatif
allosterik modülatörlerinin veya antagonistlerinin
kullanılmasına yol açmıştır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
43
Tedavi
Klaritromisin
Klaritromisinin uykululuğu azaltma mekanizması
bilinmiyor.
GABA-A reseptörlerinin negatif allosterik
modülatörü olarak etki ediyor olabilir.
Alternatif olarak klaritromisin etkisini
antiinflamatuar veya bağırsak florasının
değiştirmesi aracılığıyla da yapıyor olabilir.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
44
Tedavi
Flumazenil
GABA-A reseptör antagonistidir. GABA/benzodiazepin
reseptör kompleksinde bezodiazepin alanında
kompetatif inhibitördür.
Benzodiazepin sedasyonunu, genel anesteziyi veya
benzodiazepin aşırı dozunu geri döndürmede, FDA
onayı vardır.
Klaritromisinde olduğu gibi flumazenilin de İH’deki
faydası GABA-A reseptörlerine olan etkisiyle olur, bu
konudaki kanıtlar sınırlıdır.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
45
Başlangıç Seyir ve Komplikasyonlar
Hastalık seyri stabildir ve uzun sürelidir.
Spontan remisyon oranı bir seride %14
olarak bildirilmiştir.
Komplikasyonlar çoğunlukla sosyal ve iş
yaşamıyla ilgilidir; iş ve okul performansları
kötüdür, kazançları azdır ve iş kaybı olur.
Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan
46
Teşekkürler…