s. 89-94 - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
ADOLESAN SAĞLIĞI II
Sempozyum Dizisi No:63 Mart 2008; s.89-94
ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA
Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Pediatrik Gasroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme BD
A HEPATİTİ AŞILAMASI
Çocuk yaş grubunda en sık rastlanan hepatit, A hepatitidir. Sosyoekonomik düzeyi
düşük olan ülkelerde 5 yaşına kadar olan çocukların % 90'ından fazlası, gelişmekte olan
ülkelerde genç erişkinlerin % 90'ı A hepatitini geçirmiştir, gelişmiş ülkelerde 15 yaşına
kadar olan çocukların ancak % 10'u enfeksiyonu almıştır, bazı ülkelerde ise genç
erişkinlerde seroprevalans 0'dır. On yaşına kadarki çocuklarda anti HAV prevalansı %
80'in üzerinde bulunan ülkeler yüksek endemi, 25 yaşına kadarki popülasyonda % 80'in
üzerinde olanlar orta endemi ve 50 yaşın üzerindekilerde % 80'in üzerinde olan bölgeler
düşük endemi kuşağını oluştururlar. ABD'de 5 yaşın altındaki nüfusun % 10'unda anti HAV
IgG pozitif iken, Yugoslavya, İsrail gibi ülkelerde bu oran % 90 olarak tespit edilmiştir.
Çocuk yaş grubunda enfeksiyonun asemptomatik olmasından dolayı bu yaş
grubundaki hepatitlerin tam olarak ne kadarının Hepatit A virusuna (HAV) bağlı olduğu
bilinmiyorsa da en büyük etkenin olduğu gösterilmiştir. Erişkinlerde daha fazla görülen
kolestatik tipte hepatit çocuklarda nadirdir (%3-20). Fülminan seyir 14 yaşın altında % 0.1
olmasına karşın 40 yaşın üzerinde %1.1-%4.4 olarak belirtilmiştir. Fransa'da Bicetre
Pediatrik transplantasyon merkezinde çocuklarda karaciğer yetersizliği olgularının %
23'ünün A hepatiti sonucu olduğu saptanıştır, bu merkezde karaciğer yetersizliğine bağlı
transplantasyonların % 10'unu da A hepatitli çocuklar oluşturmuştur. Arjantinde bir
pediatrik transplantasyon ünitesinde fülminan hepatit sonrası transplante edilen olguların
% 20'sinin A hepatitine bağlı olduğu saptanmıştır. Tüm Arjantin'de çocuklarda A hepatitine
bağlı mortalite % 60, fülminan hepatit oranı % 0.4 olarak tespit edilmiştir.
A hepatitinin aplastik anemi, hemoliz, trombositopeni, akut böbrek yetersizliği,
glomerülonefrit, ürtiker, vaskülit, artrit, akut pankreatit, menenjit, ansefalit, hipotiroidi,
diabet, miyokardit, plörezi, bradikardi, meningoensefalit gibi ekstrahepatik
manifestasyonları olabilir. A hepatiti otoimmün hepatiti tetikleyebilir.
A hepatitinde herhangi bir tedaviye gerek yoktur. Mortalitesi çok yüksek olmasa da
morbiditesi olan bu hastalıktan korunmada ilk planda hijyen koşullarına dikkat etmek
gelmektedir. Bunların en önemlisi el yıkamanın gereği gibi yapılmasıdır, özellikle besin
endüstrisinde çalışan şahıslara bu öğretilmelidir. Çevre sularının temizliği, deniz
ürünlerinin bulaşıcılıkta önemi gözönüne alınırsa bunların kültive edildiği havuzların
89
Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
bakımı da önemlidir.
A hepatitinden korunmada uzun yıllar standart serum immünglobülini (SIG) ile passif
immünizasyon uygulanmıştır. Hastalıktan koruma amacı ile verilen SIG bulaştan 10 gün
sonraya kadar uygulanabilir, bu dönemden sonra etkisiz bulunmuştur. 0.02 ml/kg IM
olarak uygulanan SIG'inin koruyuculuk süresi 3 aydır, 0.06 ml/kg daha kısa zamanda ve 6
ay süre ile korumaktadır .
A hepatiti yaşam boyu koruyuculuk veren bir immün cevap oluşturur; HAV 'nün bir
çok genotipi olmasına karşın tek bir serotipi mevcuttur, bu da yapılacak aşının yaşam boyu
koruyuculuk bırakacağını ve tüm dünyada kullanılabileceğini düşündürtmüştür. A
hepatitinde kronikleşme olmasa dahi, hastalığın morbiditesi sonuçlarında ortaya çıkan
ekonomik kayıplar gözönüne alınarak aşı çalışmaları yapılmış ve HAV'a karşı ilk aşı
1992'de lisans almıştır. Aşı hücre kültüründe hazırlanmış ve formalinle inaktive edilmiş,
alüminyuma adsorbe edilmiştir. Gönüllülerde yapılan ilk çalışmalar bu aşının koruyucu
düzeyde antikor oluşturduğunu göstermiştir. Çocuklarda yapılan çalışmalarda 1. aşıdan 1
ay sonra immünitenin % 99, rapelden sonra da % 100 olduğu saptanmıştır. Çift kör plasebo
kontrollü 260 çocukta yapılan aşı çalışmasında 1. enjeksiyondan sonra % 95, 2.de %99 ve
6. ayda % 100 oranında immünitenin geliştiği tespit edilmiştir .
Hepatit A aşısının enjeksiyon yerinde hafif ağrı, kızarıklık ateş dışında
komplikasyonları yoktur. Aşının koruyucu antikor düzeyi 20 mIU/ml dir.
Aşı anneden geçen antikorlarla interaksiyon yapabileceği için 2 yaşın altındakilere
yapılmamaktadır. Birinci dozdan sonra GMT 500 mIU/ml, 2. dozdan sonra 4 000 mU/ml
olarak saptanmıştır. Aşının birinci dozundan 6 ila 12 ay sonra ikinci dozu yapılmalıdır.
Epidemi sırasında 2. aşı 15. günde tekrarlanabilinir. Aşının uygulama biçimi kas içidir,
intradermal uygulanımda cevap daha düşük olarak bulunmuştur. Çocukluk çağının diğer
aşıları ile birlikte yapılmasında herhangi bir mahsur yoktur, Hepatit B aşısı ile yapıldığında
antikor titrasyonunda artış tespit edilmiştir, kombine aşılar enjeksiyon sayısını azalttığı
için kullanım açısından kolaylık sağlamaktadır. Hepatit A ve B'yi birlikte içeren aşı
adolesanlarda yapılmaktadır. Kurugöl ve ark'larının 6-15 yaş arasında çocuklarda
yaptıkları çalışmada 0-6. aylarda aşılama sonrası her iki hepatite karşı yeterli antikor
titrasyonu oluştuğu saptamıştır.
Aşı ile standart immünglobülin aynı zamanda ayrı bölgelere yapılabilirse de yapılan
çalışmalar SIG'nin aşının titrasyonunu azalttığını göstermiştir. Inaktif aşıların
koruyuculuğunun 20 yıl kadar olduğu sanılmaktadır, ancak B hepatiti aşısında olduğu gibi
yaşam boyu olabileceği düşünülmektedir. Bu aşıların günümüzde pahalı olması, yaşam
boyu bağışıklık vermemesi rutin uygulanmasını önlemektedir. Aşı düşük endemik
bölgelerden yüksek endemi bölgelerine seyahat edenler, çocuk bakımevi personeli, sağlık
personeli, mahkumlar, askerler, IV ilaç bağımlıları, hematoloji hastaları, kronik karaciğer
hastaları ve besin endüstrisinde çalışanlar gibi risk grubunu oluşturanlara önerilmelidir.
Kronik karaciğer hastalarında A superenfeksiyonunun fülminan seyri arttırması
dolayısıyla bu hastalar mutlaka A hepatitine karşı aşılanmalıdır. ABD'de yapılan
costefektivite çalışmaları rutin A hepatiti aşılamasının insidansın yüksek olduğu
bölgelerde costefektif olduğunu göstermiştir. CDC'de 100 000'de 20'den fazla insidansın
olduğu bölgelerde en büyük bulaş kaynağının çocuklar olması dolayısıyla bu yörelerde
90
ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA
rutin A Hepatiti aşılanmasını öngörmektedir.
Sonuç olarak inaktif hepatit A aşıları güvenli ve immünojendir, riskli gruplara
önerilmelidir, aşıda çekince A hepatitini daha ileri yaşlara taşımak ve daha ağır seyrine
neden olmaksa da, aşılanmış kişilerde enfeksiyonun anamnestik reaksiyon yolu ile
oluşmayacağı bildirilmektedir.
B HEPATİTİ AŞILAMASI
Dünya Sağlık teşkilatı B hepatiti taşıyıcılığının 400 milyona ulaşacağını
bildirmektedir. ABD'de yıllık yeni Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu 200 000 ila 300
000 civarındadır; yılda 5000 kişi bu enfeksiyondan dolayı kaybedilmektedir.
Kronik B hepatiti, çocukların bir kısmında akut B hepatiti sonrası gelişir, çoğunda ise
başlangıç asemptomatiktir. B hepatiti çocukluk çağında minimal hepatit tablosundan
hepatosellüler karsinomaya kadar geniş bir spektrumda seyredebilmektedir. HBV'ye bağlı
kronik hepatitler çocukluk çağında sessizce siroza ilerleyebilir ve hepatosellüler
karsinomaya yol açabilir. Pediatrik yaş grubunda da hepatosellüler karsinoma
görülmektedir. HBV’nin kronikleşmesi şahsın yanıtına ve immün sistemin durumuna
bağlıdır. Erişkin dönemde bu kronikleşme %10 iken, neonatal dönemde bu oran %90'lara
ulaşmaktadır.
Tayvan’da çocukluk çağında görülen hepatosellüler karsinoma olgularının hepsinin B
hepatitine bağlı olduğu ve 1984 yılında başlayan aşılama programları sonucunda
karaciğer kanseri insidansının 100 000'de 0.70’den 1994'de 0.34’e düştüğü bildirilmiştir.
Kişinin ve toplumun sağlığını bu denli tehdit eden kronik HBV enfeksiyonunun
tedavisinde anti viral ajanlarla başarı oranı, tedaviye cevap verme kriterlerindeki
hastalarda dahi % 40-50 oranındadır, aynı zamanda bu tedavi ajanları hem kişiye hem de
ülke ekonomisine yük getirmektedir. Tüm gelişmiş ülkelerin birleştiği nokta HBV'nin
önlenmesi için kitlesel korunma yapılmasıdır.
HBV'den korunma ilk olarak risk grubuna ait olan şahısların ve taşıyıcı annelerin
çocuklarının korunması ile başlamıştır. Ancak, bazı endemik bölgelerde virüsün geçişinin
vertikal olması ve süt çocukluğu döneminde de kronikleşmenin yüksek oranda olmasından
dolayı aşılamanın yenidoğan döneminde başlatılması önerilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü
de 1992 yılından itibaren HBV aşısının tüm dünyada yeni doğanlara yapılmasını şart
koşmuştur. Bugün bir çok ülkede HBV aşısı aşı takvimine girmiştir. ABD'de yapılan bir
çalışmada gebelerin taranması, risk gruplarının aşılanması, adolesanların aşılanması ve
yenidoğanların aşılanması durumunda ancak 2015 yılında HBV'nin eradike edilebileceği
belirtilmiştir. Orta endemisite kuşağında bulunan ülkemizde de hem horizontal hem de
vertikal geçişin bulunması, tüm hamile kadınların taranamaması dolayısı ile HBV
aşılamasına 1998 yılından itibaren yenidoğanlarda başlanmıştır. Aşılamanın
başlangıcından 5 yıl sonra HBV aşılama oranı % 68 olarak tespit edilmiştir. Bin dokuz yüz
doksan sekiz yılından önce doğanlarda ise halen aşılanma eksiktir. Avrupa ülkelerinin
hemen hepsinde yeni doğanlar aşılanmaktadır, ancak adolesan aşılanması 10 ülkede
yapılmaktadır.
Hepatit B (HB) aşısı ilk antikanser aşısıdır ve HB aşılamasına 1981'de plazma kökenli
aşılarla başlanmıştır, daha sonradan bunların yerini Gen mühendisliği aracılığı ile bir
maya mantarı olan Saccharomyces cerevisea içine HBs Ag geni yerleştirilerek elde edilen
91
Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
rekombinan aşılar almıştır. HB aşısı ile 3 doz aşılamadan sonra % 90'ın üzerinde immünite
sağlanmaktadır. Bizim yenidoğanlarda yaptığımız çalışmada da 3 aşıdan sonra % 90
immünite elde edilmiştir .
Üç ay - 10 yaş arasındaki çocuklarda aşı sonrasında cevap % 95-100 arasında tespit
edilmiştir. Aşının uygulanması 1.ve 2. aşı arasında bir ay bırakılarak ülkelerin
epidemiyolojik verilerine göre farklı takvimlerle yapılabilir. Aşı sonrası koruyucu anti
HBs düzeyi 10 mU/ml dir. 0,1,2 ve 0,1,6 aylık aşı takvimleri karşılaştırıldığı zaman
birincisinde antikor titrasyonunun daha erken dönemde başladığı ancak, 2. takvime göre
GMT'sinin düşük olduğu tespit edilmiştir. Çocukluk aşı takvimine göre bazı ülkelerde 2, 4,
6 veya 2, 4, 12. aylarda da aşı uygulanmış ve antikor titrasyonunda herhangi bir farklılık
gözlenmemiştir. Ancak, vertikal bulaşmanın önemli olduğu bölgelerde aşı mutlaka
yenidoğan döneminden itibaren başlatılmalıdır. Aşı DPT, MMR, HIB, BCG gibi diğer
aşılarla birlikte yapılabilir ve herhangi bir enterferans göstermez. Hepatit A ile birlikte
bivalan ve difteri, tetanoz, asellüler boğmaca, inaktif polio, hemofilüz inflüenza tip b ile
kombine polivalan aşılar da mevcuttur ve bu aşılar sayesinde de enjeksiyon sayısı
azaltılabilmektedir. HBV aşısı yeni doğan döneminde hiperimmün gamaglobülin (HBIG)
ile birlikte ayrı bölgelere yapılabilir, taşıyıcı olan annelerin çocuklarına doğum sonrası aşı
ve HBIG (glüteal bölgeye İM 0.5 ml) yapılmalıdır. HBe Ag ve HBV DNA'sı negatif olan
annelerin bebeklerine yenidoğan döneminde ekonomik nedenlerden dolayı tek başına aşı
yapılabilirse de, en güvenlisi her ikisinin de uygulanmasıdır.
PreS2 içeren aşılar hayvan deneylerinde daha kısa sürede bağışıklık sağlamışlarsa da
insanlarda bu fark tespit edilmemiştir.
Aşı, kolda deltoit kasa veya bebeklerde uyluğa IM olarak yapılmalıdır, intradermal
aşılamalarda antikor titrasyonu daha düşük olarak tespit edilmiştir. Bazı şahıslarda aşı
cevabı alınamamaktadır. Kırk yaşın üzerindekilerde, kadınlarda, şişmanlarda,
malnütrisyonu olanlarda ve sigara kullananlarda aşıya cevap daha azdır; genetik olarak
bazı doku gruplarında da aşıya cevap az olarak alınmıştır (HLA-DR3, DR 7, Tayvan'da
HLA DR14, DR 52, Japonya' da HLA BW 54, DR4, DR W 53). Preterm bebeklerde
termindekilere göre aşı cevabı düşüktür. Yenidoğan döneminde anneleri taşıyıcı olan, aşıya
cevap vermeyen bebeklerin lenfositlerinde HBV genomu tespit edilmiştir. Kronik böbrek
hastaları, hemodializ hastaları Down sendromlu çocuklar, onkoloji hastaları,
homoseksüeller, HIV enfeksiyonu olanlar, alkolikler ve immünosüpressif alanlarda da
aşıya cevap düşüktür. Bu gibi durumlarda aşı dozu arttırılabilir, takvim tekrarlanır,
interleukin 2,
IFN (özellikle hemodializ hastalarında) ile birlikte yapılabilir.
İmmünkompetan olup cevap vermeyen olguların % 40'ının 4. dozdan sonra, % 70'inin de
aşı takviminin tekrarlanmasından sonra cevap verdiği görülmüştür. Kronik böbrek
hastalıklı çocuklarda aşıya cevap % 40-80 arasında bulunmuş, bu çocuklarda aşının
diyalize başlanmadan önce yapılmasının, nütrisyonel durumun, üre, kreatinin düzeyinin
antikor titrasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Aşıya cevapsız şahıslarda PKM hücrelerinin
HBs Ag stimülasyonu sonrası sitokin salgılanmasının az olduğu ve T hücrelerinin defektif
olduğu saptanmıştır. Aşıya cevabın olmamasında soğuk zincirde defekt, inokülasyonun
yeri, adjuvan gibi aşıya ait faktörler de etkili olabilir.
Aşının koruyuculuk süresi uzundur, Tayvan, Senegal, Gambia gibi ülkelerde yapılan
çalışmalar birinci aşı takviminden yıllarca sonra koruyuculuğun devam ettiğini, anti Hbs
92
ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA
düzeyi düştüğü zaman yapılan rapelin anamnestik reaksiyon verdiğini göstermiştir. Bu da
şahıs aşılandıktan sonra anti HBs düzeyi düşse dahi enfeksiyonun anamnestik cevap
uyandırarak koruyuculuk yaratacağını düşündürtmektedir. Yenidoğan döneminde
aşılanmış adolesanlardan antikor titrasyonu 10 mIU/ml 'nin altındakilere 20 mikrogramlık
aşı rapel olarak yapılmış ve antikor cevabının alkol, sigara içimi ve obeite ile ilişkili olduğu
tespit edilmiştir. Adolessanlarda Hepatit B aşılaması öncesinde serolojik testlerin
yapılmamasının şahsın o anki durumunun bilinmemesinden başka bir zararı yoktur. Anti
HBs oranı % 40'ın üzerinde olan ülkelerde aşı öncesi tarama yapılması costeffektif
bulunmuştur. HBs Ag ve anti HBs negatif, anti HBc IgG pozitif olan çocuklara bir doz aşı
yapılmalı ve sonra göstrgeler tekrar değerlendirilmelidir.
Hepatit B aşısı ile lokal ağrı, ateş, irritabilite, baş ağrısı, halsizlik gibi minor
komplikasyonlar bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler çocuk yaş grubunda belirtilmemiştir.
Nadir olarak trombositopeni, glomerülonefriit, artrit gibi immünkompleks reaksiyonları
bildirilmiştir. Fransa'da erişkinlerde aşı sonrası geliştiği bildirilen Multiple skleroz
olgularınnın aşıya bağlı olup olmadıkları ortaya konmamıştır, bu hastalığın insidansının da
aşılılarda normal popülasyondaki insidansdan daha fazla olmadığı gösterilmiştir. Son
yıllarda mütant suşların ortaya çıktığı bildirilmiştir. B hepatitinin neden olduğu kronik
karaciğer hastalıkları ve HCC gözönüne alındığında tüm yenidoğanlar ve adolesanların
aşılanması gerekmektedir.
Sonuç olarak koruyuculuğu ve güvenilirliği kanıtlanmış olan HBV aşısı ile aşılanma
kronik B hepatitini ve bunun sonucu olarak gelişebilen siroz ve hepatosellüler karsinoma
gibi riskleri önlemekte ve global olarak düşünüldüğünde bu komplikasyonların tedavisi
için gerekecek sağlık harcamalarından daha az bir bütçeyi gerektirmektedir.
KAYNAKLAR
1-Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV et al. Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care care unit: Risk
factors for tansmission and evidence of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis
1991;164:476-82.
2-Koff RS. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus infection. Vaccine 1992; 10: S 15-20.
3-Schiff ER. Atypical clinical manifestations of hepatitis A. Vaccine 1992;10:18-20.
4-Ciocca M. Clinical course and and consequences of hepatitis A infection. Vaccine 2000;18: S 71-74.
5-Bal V, Amin SN, Rath S et al. Virological markers and antibody responses in fulminant hepatitis. J Med Virol
1987;23:75-82.
6-Debray D, Cullufi P, Deevictor T et al. Liver failure in children with hepatitis A. Hepatology 1997; 26:1018-22.
7-Zacarias J. Etiologies of fulminant hepatitis in pediatric patients in Santiago, Chile. Pediatr Infect Dis 1987;6:
686-7.
8-O'Grady JG. Fulminant hepatitis in patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 2000; 7 Suppl 1:9-10.
9-Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis
C. J Viral Hepat 2000; 7 Suppl 1:9-10.
10-Stapleton JT. Passive immunisation against hepatitis A. Vaccine 1992;10 S45-7.
11-Peetermans J. Production quality control and charecterisation of an inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine
1992;10:S99-101.
12-André FE, D'Hondt E, Delem A et al. Clinical assessment of the safety and efficacy of an inactivated hepatitis A
vaccine: Rationale and summary of findings. Vaccine 1992;!0:S160-8.
13-Clemens R, Safary A, Hepburn A et al. Clinical experience with an inactivated hepatitis A vaccine. J Infect Dis
1995;171:S44-9.
14-Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994;
271:1328-34.
93
Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
15-Werzberger A, Mensch B, Kuter B et al. A controlled trial of formalin inactivated hepatitis A vaccine in healthy
children N Eng J Med 1992; 3277:453-7.
16-Westblom TU, Gudipati S, DeRousse C et al. Safety and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine :
Effect of dose and vaccination schedule. J Infect Dis 1994;169:996-1001.
17-Kanra G, Yalçın SS, Ceyyhan M et al. Clinical trial to evaluate immunogenicity and safety of inactivated
hepatitis A vaccination starting at 2 monh old children. Tutr J Pediatr 2000;42:105-8.
18-Horng YC, Chang MH, Lee CY et al. Safety and immunogeniciy of hepatitis A vaccine iin healty children. Ped
19-Lee SD, Lo KJ, Chan CY et al. Immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children.
Gastroenterology 1993;104:1129-32
20-Newcomer W, Rivin B, Reid R et al. Immunogenicity, safety and tolerability of varying doses and regimens of
inactivated hepatitis A virus vaccine in Navajo children. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:640-2.
21-Werzberger A A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healty children. N Engl J Med
1992;327:453-7.
22-Müller R, Chriske H, Deinhardt F et al. Hepatitis A vaccination: scedule for accelerated immunisation.
23-Brindle RJ, Morris CA, Berger R et al. Inadequate response to intradermal hepatitis A vaccine. Vaccine
1994;12:483-4.
24-Leentvaar A, André F E, Delem A et al. Simultaneous vaccination against hepatitis A and B: results of a
controlled study Vaccine 1992; 10: S142-5.
25-Levie K, Beran J, Collard F, Nguyen C. Long term follow-up of ahepatitis A and B vaccine, comparing a two
and three dose schedule in adolescents aged 12-15 years. Vaccine 2002; 20: 2579-84.
26-Kurugöl Z, Mutlubaş F, Özacar T. A two dose schedule for combined hepatitis A and B vaccination in children
aged 6-15 years. Vaccine 2005; 23: 2876-80.
27-Green MS, Cohen D, Lerman Y et al. Depression of the immune response to inactivated hepatitis A vaccine
administered concomittantly with immunoglobulin. J Infect Dis 1993; 168:740-3.
28-Margolis HS, Shapiro CN. Who shoul receive hepatitis A vaccine? Considerations for the devoloppement of
an immunisation srategy. Vaccine 1992; 19: S85-7.
94