Kan-Beyin Bariyeri

İMMUNİTE DE KORUNMUŞ BÖLGE:
DOKUYA ÖZGÜ İMMUN YANIT GELİŞİMİ
MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ÖRNEĞİ
Güher Saruhan-Direskeneli
İTF Fizyoloji AD
İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE
• İmmün yanıtın gelişimi
• Yapısal farklılık gösteren dokular
–
–
–
–
Beyin
Göz
Testis
Plasenta
• Özelleşmiş dokularda immun yanıt
• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları
LENFOSİT AKTİVASYONU
Lenf yoluyla
dokudan
antijenlerin
toplanması
Lenfositlerin
aktivasyonu ve edinsel
yanıtın başlangıcı
Kan yoluyla
antijenlerin
toplanması
Efektör hücrelerin göçü
ve kan yoluyla
antikorların dokuya
iletilmesi
Deri
Gastrointestinal
Lenf düğümü epitel ve
bağ dokusundan
antijen toplar
Solunum
Kan kaynaklı antijenleri
dalağın antijen sunucu
hücreleri yakalar
LENFOİD DOKUDA DOLAŞIM
Yüksek
endotelli
venül:
Lenfosit
Doku hasarı
İnfeksiyon
yaralanma,
tümor vb.
Baskılayıcı
doku
ortamı
Diğer periferik dokular
Timus
Sistemik tolerans
Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes
Andrew L. Mellor & David H. Munn 2008
Transplantasyon immunobiolojisi
Peter Medawar (1960 Nobel)
• Tümör hücreleri tavşan gözünde yavaşça büyürken, derinin
altına yerleştirildiğinde büyümüyor
• Deriye graft konulduğunda immun yanıtla reddedilirken, graft
yerleştirildikten hemen sonra lokal lenf ganglionu çıkarılırsa
reddi gecikiyor
• Graft antijenlerinin özgül yanıtı lenf ganglionunda oluşturuyor
• Göz ve beynin efferent lenfatik drenaj sistemi yok
– Graft kökenli antijenlerin bu organlar dışına kaçamıyor
İmmünolojik ihmal (ignorans)
Korunmuş Bölge?: 1970 lerde
1. Bazı immun korunmuş alanlarda lenfatik drenaj yolları
gösterilebilmiş!
Beyinden boyunda derin lenf ganglionlarına
Korunmuş alanlara yerleştirilen antijenik materiyal
2. kanda ve diğer organlarda da bulunmuş!
2. farklı özelliklerde bir sistemik immun yanıta neden olmuş!
KAN-DOKU BARİYERLERİNİN ÖZELLİKLERİ
• Vasküler endotel veya epitel dokulara geçişi düzenler
• Lenfatik akım tek yönlü (afferent)!
“İmmun korunmuş” organlarda bir hücredışı dolaşım sistemi:
– BOS
Araknoid membranının villus yapıları ile venlere
– Aqueous humor Trabeküler ağ yapısından venöz dolaşıma
Afferent lenfatik yerine venöz!
Yanıt farklı olur:
TOLERANS?
• MHC sınıf I ve sınıf II ekspresyonu birçok immun korunmuş
bölgede azalmış ya da yoktur
• İmmun yanıtın haraplayıcı özelliğinden koruyucu etki!!
İmmun Yanıtta Dokuya Geçiş
Kan-Beyin Bariyeri
MSS de :
•Mikrodamar
•Kapiler
•Post-kapiler venül
Düşük pinositoz
Nöro-Vasküler Birim (NVU)
Neuwelt E, Lancet Neurology 2008
KAN BEYİN BARİYERİ
• Endotelde fenestrasyon olmayıp “Tight junction” bağlantılarının
görülmesi (Membran füzyonu)
• Endotel yüzeyinin glikokaliks ile (“-” yüklü) kaplı olması
• Kollajen tip IV ve laminin içeren bazal lamina bulunması
• Bazal lamina ile ilişkili kontraktil “perisit” hücrelerinin bulunması
• Glia limitans:
Astrositlerin ayaksı uzantıları ile bazal laminayı kaplaması
• Perivasküler makrofaj ve mikroglia hücrelerinin katılması
• Endotel hücrelerinin enerji harcayarak bariyer özelliğini sağlaması
MSS de Bariyer Yapıları
Araknoid membran
epiteli
Beyin endoteli:
Kan Beyin Bariyeri
Circumventricular organ
Choriod plexus epiteli:
BOS üretir
Neuwelt E, Lancet Neurology 2008
MSS de Afferent Drenaj
MSS nin interstisyel
sıvısı BOS’a akar ya da
araknoid villiden kana
döner
BOS choroid
plexus da üretilir
MSS çözünür
antijenleri BOS ile
olfaktoriyel sinir
afferentleri etrafından
cribriform plak
üzerinden nazal
mukozaya taşınır
Nazal mukozaya gelen MSS
kökenli antijenler afferent
lenfatiklerle boyun derin
lenf düğümlerine akar
NRI-2012-Richard M. Ransohoff and B. Engelhardt
İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE
• İmmün yanıtın afferent gelişimi
• Yapısal farklılık gösteren dokular
–
–
–
–
Beyin
Göz
Testis
Plasenta
• Özelleşmiş dokularda immun yanıt
• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları
GÖZ YAPISI
Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879-889
Ön Kamara
ile İlişkili
Özellikli
Bölge
Antijenik yapılar
özelleşmiş dendritik
hücrelerle kan yoluyla
dalağa taşınır
Göz kaynaklı antijen sunucu hücre:
İmmunomodülatör çevre yapar
(TGF-b, İL-10, CXCL2, CCL5 vb..)
Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879
YÖNLENDİRİCİ ORTAM/YAPILAR
İNHİBİSYON 
•Transforme edici büyüme
faktörü (TGF-b2)
•Melanosit stimule eden
hormon (MSH)
•VIP
•CGRP
•Trombospondin
•MIF
•Kompleman inhibisyonu:
CD46, CD55, CD59
•Apoptoz uyarısı: CD95L
Baskılayıcı T hücresine
DÖNÜŞTÜRME
Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879
İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE
• İmmün yanıtın afferent gelişimi
• Yapısal farklılık gösteren dokular
–
–
–
–
Beyin
Göz
Testis
Plasenta
• Özelleşmiş dokulara özgü immun yanıt
• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları
Multipl skleroz hayvan modelinde (EAE) CD4+ T hücre girişi
Multipl Skleroz Patogenezinde Kemokinler
T hücre ve monosit
infiltrasyonu
Demiyelinasyon
Akson kaybı
Multipl Skleroz Patogenezinde Rol Alan Hücreler
İnflamatuar
sitokinler
Dolaşıma
geri dönüş
VLA4
Yapışma ve
KBB geçişi
Lawrence Steinman 2009
AKTİF T HÜCRELERİNİN BEYİNE GİRİŞ YOLLARI
Autoimmune T cell responses in the central nervous system
Joan Goverman 2009
Hangi T hücreleri? CD4 Yardımcı T
Dolaşımla
göç
Periferde
uyarılma
T hücrenin
yeniden
uyarılması
Joan Goverman Nature Rev Immunol 2009
Mikroglia
aktivasyonu
Demiyelinizasyon
Mikroglia Yanıtı:
KORUYUCU
Artık uzaklaştırılması
İnflamasyonun dağılması:
nöral koruma
Nature Rev Immunol 9, 429-439, 2009 Serge Rivest
Artık uzaklaştırılmaması
İnflamasyonun uzaması:
nöral dejenerasyon
Alzheimer Gelişimi
ALZHEİMER
Amiloid birikimi ile
mikroglia aktivasyonu
MHC sınıf II
Siyah
Amiloid birikimi Kahve
Microglia Activation and Anti-inflammatory Regulation in Alzheimer's Disease Lih-Fen Lue, Mol Neurobiol 2010
ALZHEİMER HASTALIĞINDA ‘SEKRETAZ’ ETKİNLİĞİ
Normal yıkım
Amiloid öncül proteini
Bozuk yıkım
Nature Reviews Immunology 9, 429-439, 2009 Serge Rivest
Amiloid plak
oluşumu!
Lökosit-Endotel Etkileşimi ile Nöronal Hiper-Uyarılabilme
Epileptik atak endotel-lökosit etkileşimi ile K+ girişinin kolaylaştırır.
Astrositlerin tamponlayabileceğinden fazla K+ ve glutamat!
Nöromiyelitis Optika
Astrosit yüzey moleküllerine (Akuaporin) karşı antikor gelişimi ile astrosit harabiyeti
Otoantikorların Hedefleri
Targets of the humoral autoimmune response in multiple sclerosis
Judith Fraussen 1, Nele Claes 1, Laura de Bock 1, Veerle Somers ⁎ 2014 JNI
Antijenik uyarı
Yararlı
Patolojik
Doku inflamasyonu
Koruyucu İmmun Yanıt
Koruyucu Olmayan İmmun Yanıt
•Patojenik olmayan
mikrobun devamlılığı
•Oto antijenler
•Zararsız antijenler
•Normal hamilelik
•Transplant kabulü
•Patojenik mikrobun yok
edilmesi
•Otoimmunite
•Allerji ve astma
•Fetal doku reddi
•Transplant reddi
•Patojen temizliği
•Tumor temizliği
İmmun tedavi girişimi
•Patojen devamlılığı
•Tumor gelişimi
Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes
Andrew L. Mellor & David H. Munn 2008
Nature Rev Immunol