Dokuya Özgü İmmun Yanıt Gelişimi
advertisement
İMMUNİTE DE KORUNMUŞ BÖLGE: DOKUYA ÖZGÜ İMMUN YANIT GELİŞİMİ MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ÖRNEĞİ Güher Saruhan-Direskeneli İTF Fizyoloji AD İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE • İmmün yanıtın gelişimi • Yapısal farklılık gösteren dokular – – – – Beyin Göz Testis Plasenta • Özelleşmiş dokularda immun yanıt • Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları LENFOSİT AKTİVASYONU Lenf yoluyla dokudan antijenlerin toplanması Lenfositlerin aktivasyonu ve edinsel yanıtın başlangıcı Kan yoluyla antijenlerin toplanması Efektör hücrelerin göçü ve kan yoluyla antikorların dokuya iletilmesi Deri Gastrointestinal Lenf düğümü epitel ve bağ dokusundan antijen toplar Solunum Kan kaynaklı antijenleri dalağın antijen sunucu hücreleri yakalar LENFOİD DOKUDA DOLAŞIM Yüksek endotelli venül: Lenfosit Doku hasarı İnfeksiyon yaralanma, tümor vb. Baskılayıcı doku ortamı Diğer periferik dokular Timus Sistemik tolerans Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes Andrew L. Mellor & David H. Munn 2008 Transplantasyon immunobiolojisi Peter Medawar (1960 Nobel) • Tümör hücreleri tavşan gözünde yavaşça büyürken, derinin altına yerleştirildiğinde büyümüyor • Deriye graft konulduğunda immun yanıtla reddedilirken, graft yerleştirildikten hemen sonra lokal lenf ganglionu çıkarılırsa reddi gecikiyor • Graft antijenlerinin özgül yanıtı lenf ganglionunda oluşuyor • Göz ve beynin efferent lenfatik drenaj sistemi yok – Graft kökenli antijenlerin bu organlar dışına kaçamıyor İmmünolojik ihmal (ignorans) Korunmuş Bölge?: 1970 lerde • Bazı immun korunmuş alanlarda lenfatik drenaj yolları gösterilebilmiş! Beyinden boyunda derin lenf ganglionlarına! Korunmuş alanlara yerleştirilen antijenik materiyal • kanda ve diğer organlarda da bulunmuş! • farklı özelliklerde bir sistemik immun yanıta neden olmuş! KAN-DOKU BARİYERLERİNİN ÖZELLİKLERİ • Vasküler endotel veya epitel dokulara geçişi düzenler • Lenfatik akım tek yönlü (afferent)! “İmmun korunmuş” organlarda bir hücredışı dolaşım sistemi: – BOS Araknoid membranının villus yapıları ile venlere – Aqueous humor Trabeküler ağ yapısından venöz dolaşıma Afferent lenfatik yerine venöz! Yanıt farklı olur: TOLERANS? • MHC sınıf I ve sınıf II ekspresyonu birçok immun korunmuş bölgede azalmış ya da yoktur • İmmun yanıtın haraplayıcı özelliğinden koruyucu etki!! İmmun Yanıtta Dokuya Geçiş Kan-Beyin Bariyeri MSS de : •Mikrodamar •Kapiler •Post-kapiler venül Perivasküler aralık (Post kapiller venülde) Özelleşmiş endotel Tight junction Endotelyal Parankimal bazal membran Capture, crawl, cross: the T cell code to breach the blood?brain barriers Britta Engelhardt , Richard M. Ransohoff Trends in Immunology 2012 Düşük pinositoz MSS de Bariyer Yapıları Araknoid membran epiteli Beyin endoteli: Kan Beyin Bariyeri Circumventricular organ Choriod plexus epiteli: BOS üretir Neuwelt E, Lancet Neurology 2008 MSS de Afferent Drenaj MSS nin interstisyel sıvısı BOS’a akar ya da araknoid villiden kana döner BOS choroid plexus da üretilir MSS çözünür antijenleri BOS ile olfaktoriyel sinir afferentleri etrafından cribriform plak üzerinden nazal mukozaya taşınır Nazal mukozaya gelen MSS kökenli antijenler afferent lenfatiklerle boyun derin lenf düğümlerine akar NRI-2012-Richard M. Ransohoff and B. Engelhardt İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE • İmmün yanıtın afferent gelişimi • Yapısal farklılık gösteren dokular – – – – Beyin Göz Testis Plasenta • Özelleşmiş dokularda immun yanıt • Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları GÖZ YAPISI Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879-889 Ön Kamara ile İlişkili Özellikli Bölge Antijenik yapılar özelleşmiş dendritik hücrelerle kan yoluyla dalağa taşınır Göz kaynaklı antijen sunucu hücre: İmmunomodülatör çevre yapar (TGF-β, İL-10, CXCL2, CCL5 vb..) Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879 YÖNLENDİRİCİ ORTAM/YAPILAR İNHİBİSYON •Transforme edici büyüme faktörü (TGF-β2) •Melanosit stimule eden hormon (MSH) •VIP •CGRP •Trombospondin •MIF •Kompleman inhibisyonu: CD46, CD55, CD59 •Apoptoz uyarısı: CD95L Baskılayıcı T hücresine DÖNÜŞTÜRME Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879 İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE • İmmün yanıtın afferent gelişimi • Yapısal farklılık gösteren dokular – – – – Beyin Göz Testis Plasenta • Özelleşmiş dokulara özgü immun yanıt • Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları Multipl skleroz hayvan modelinde (EAE) CD4+ T hücre girişi Multipl Skleroz Patogenezinde Kemokinler T hücre ve monosit infiltrasyonu Demiyelinasyon Akson kaybı Multipl Skleroz Patogenezinde Rol Alan Hücreler İnflamatuar sitokinler VLA4 Dolaşıma geri dönüş Yapışma ve KBB geçişi Lawrence Steinman 2009 Hangi T hücreleri? CD4 Yardımcı T Dolaşımla göç Periferde uyarılma T hücrenin yeniden uyarılması Joan Goverman Nature Rev Immunol 2009 Mikroglia aktivasyonu Demiyelinizasyon Mikroglia Yanıtı: KORUYUCU Artık uzaklaştırılması İnflamasyonun dağılması: nöral koruma Nature Rev Immunol 9, 429-439, 2009 Serge Rivest Artık uzaklaştırılmaması İnflamasyonun uzaması: nöral dejenerasyon Alzheimer Gelişimi ALZHEİMER Amiloid birikimi ile mikroglia aktivasyonu MHC sınıf II Siyah Amiloid birikimi Kahve Microglia Activation and Anti-inflammatory Regulation in Alzheimer's Disease Lih-Fen Lue, Mol Neurobiol 2010 ALZHEİMER HASTALIĞINDA ‘SEKRETAZ’ ETKİNLİĞİ Normal yıkım Amiloid öncül proteini Bozuk yıkım Nature Reviews Immunology 9, 429-439, 2009 Serge Rivest Amiloid plak oluşumu! Lökosit-Endotel Etkileşimi ile Nöronal Hiper-Uyarılabilme Endotel-lökosit etkileşimi ile K+ girişi sonucu epileptik atak uyarılması kolaylaşır. Astrositlerin tamponlayabileceğinden fazla K+ ve glutamat! Nöromiyelitis Optika Astrosit yüzey moleküllerine (Akuaporin) karşı antikor gelişimi ile astrosit harabiyeti Otoantikorların Hedefleri Targets of the humoral autoimmune response in multiple sclerosis Judith Fraussen 1, Nele Claes 1, Laura de Bock 1, Veerle Somers ⁎ 2014 JNI Nöromüsküler Bileşke (NMJ=NMB) Ca2+ (Conti-Fine BM ve ark. 2006’dan değiştirilerek alınmıştır.) Ca2+ OTOİMMUN SİNİR SİSTEMİ HASTALIKLARI Hastalık PSS Myasthenia gravis Lambert–Eaton syndrome ve edinsel neuromyotonia Arthrogryposis multiplex congenital Guillain–Barré syndrome MSS Neuromyelitis optica Paraneoplastik sendromlar Limbic encephalitis Rasmussen encephalitis Hashimoto's encephalitis Encephalitis lethargica Stiff person syndrome SLE PANDAS Tanımlı antigen BOS da antikor Tanı değeri Relevan Pasif İS ye transfer yanıt sı AchR and MuSK Evet Evet Evet Evet VGCC and VGKC Fetal AchR Gangliosid (GM1, GD1a, GM1b ve GalNAcGD1a, GQ1b, GT1a, GD3 ve GD1b) ve (C. Jejuni) Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Evet Aquaporin 4 Many72 NMDAR73 NMDAR7, NMDAR subunitesi ve VGKC74 GRIA3 (Refs 75,76) AKR1A1 (Ref. 77) ND GAD and gephyrin§ NR2A and NR2B NSPA ND82 Evet Maternal geçiş Evet Evet Evet
