mycosis fungoides hastalarında helicobacter pylori prevalansı ve
advertisement
T.C Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği Şef: Uzm. Dr. Tülin Mansur MYCOSİS FUNGOİDES HASTALARINDA HELİCOBACTER PYLORİ PREVALANSI VE ETYOLOJİDEKİ ROLÜ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Murat Bulut İstanbul-2006 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimime bilgi ve deneyimleriyle değerli katkılarından dolayı sayın hocam Şef. Dr. Tülin Mansur ve Doç. Dr. Adem Köşlü’ ye, Eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, her zaman ilgi ve manevi desteğini gördüğüm şef yardımcılarımız sayın Uzm. Dr. Aynur Karaoğlu, Uzm. Dr. Deniz Balaban’ a ve başasistanımız sayın Uzm. Dr. Kadriye Koç’ a, Rotasyonlarım sırasında eğitimime katkılarından dolayı II. Dahiliye klinik şefi sayın Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı ile İnfeksiyon hastalıkları klinik şefi sayın Uzm. Dr. Özcan Nazlıcan’ a, Birlikte uyum ve hoşgörü içinde çalıştığım değerli uzman ve asistan arkadaşlarım, klinik hemşire ve personeline, Bana her konuda ve her zaman manevi desteğini esirgemeyen sevgili aileme, Sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Murat Bulut 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 6 HASTALAR VE METOD 36 BULGULAR 37 TARTIŞMA 45 SONUÇ 49 ÖZET 50 KAYNAKLAR 52 3 GİRİŞ VE AMAÇ Kutanöz lenfomalar, deride malign lenfositlerin klonal çoğalmasıyla karakterize heterojen neoplastik hastalıklar grubudur. İlk olarak deride başlayan ve tanı konulduktan sonra altı ay içerisinde deri dışı tutulum saptanmayan olgular primer kutanöz lenfoma olarak kabul edilir. Primer kutanöz lenfomalar T ve B lenfositlerinden kaynaklanmalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup klinik, histopatolojik, immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede farklılıklar göstermektedir. Kutanöz lenfomaların %65’i T, %25’i B hücreli lenfomalardır. Kutanöz T hücreli lenfomaların (KTHL) en sık karşılaşılan iki alt tipi mikozis fungoides (MF) ve Sezary sendromudur. Yıllardır KTHL etyolojisinde, kronik antijen uyarısı ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında epidermisde T hücrelerinin malign klonal çoğalması suçlanmaktadır. Etyoloji hala tam olarak aydınlatılamamışsa da, bu süreçte rol alabilecek birçok ajan ve risk faktörleri öne sürülmüştür(1-10). Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır, ancak MF’in sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucunda, çok aşamalı bir patogeneze bağlı olarak geliştiği kabul edilmektedir. MF, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni reseptörü taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır. Kronik antijen uyarısı, süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (1-10). Helicobacter pylori’nin deri hastalıklarından özellikle kronik ürtiker, akne rozase, akiz soğuk ürtikeri, herediter angionörotik ödem, psoriazis, alopesi areata, Behçet hastalığı, reküran aftöz stomatit, Sweet sendromu ve dermatitis herpetiformis 4 gibi hastalıkların etyolojisinde rol oynayabileceği bildirilmiştir(11,12). Ayrıca marjinal hücre kökenli, düşük gradlı bir B hücreli lenfoma olan MALT lenfomalarda H.pylori sürekli antijenik uyarıyla klonal çoğalmaya sebep olmakta ve MALT lenfoma gelişiminde etyolojik ajan olarak suçlanmaktadır (13). Bu da primer KTHL ile H. Pylori enfeksiyonu arasında bir ilişki olabileceğini akla getirmektedir. İmmün sistemi sürekli uyarma yeteneğine sahip olan H. Pylori’nin MF etyolojisinde rolü olup olmadığına dair kanıtlar ve çalışmalar bulunmamaktadır. Bu temel bilgiler ve düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde H. pylori’nin olası rolünü ortaya koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve yaş/cinsiyet uyumlu kontrol hastalarında, kanda H. pylori antikoru ve gaitada H. pylori antijeni pozitiflik oranlarının belirlenmesi ve aralarında istatistiksel bir farklılık olup olmadığının araştırılması amaçlandı. Ayrıca MF hastalığının klinik evresi ve hastalığın süresiyle H. pylori pozitifliği arasındaki olası ilişkinin değerlendirilmesi planlandı. 5 GENEL BİLGİLER Kutanöz lenfomalar Lenfomalar lenfoid dokunun neoplastik hastalıklarıdır. İmmunolojik ve histopatolojik farklılıkları nedeniyle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar şeklinde ikiye ayrılırlar. Non-Hodgkin lenfomalar klinik ve morfolojik görünümlerinin yanında immunolojik belirteçlere ve prognoza göre sınıflandırılmışlardır. Ekstranodal nonHodgkin lenfomalar içinde primer gastrointestinal lenfomalardan sonra en sık karşılaşılanı primer kutanöz lenfomalardır. Primer kutanöz lenfomalar B ve T lenfositlerinden kaynaklanmalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup klinik, histopatolojik, immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede farklılıklar göstermektedirler. Lenfositlerdeki çeşitli yüzey belirteçleri lenfoma tiplerinin birbirinden ayrılmasında yardımcı olur. KTHL’ların en sık karşılaşılan iki alt tipi MF ve Sezary sendromudur. 1806 yılında Fransız dermatolog Alibert ilk kez mantar şeklinde deri tümörü olan bir hastada MF’i tanımlamıştır (1). KTHL’lar, MF’ten non-MF KTHL’lara kadar geniş bir spektrumu kapsar (10). Bütün MF formları KTHL olmakla beraber tüm KTHL’lar MF değildir (14). MF klinik görünümleri: MF’in klinik olarak olarak belirgin şekilde ortaya çıkmasına kadar, çoğunlukla hasta veya hekim tarafından fark edilemeyen veya önemsenmeyen uzun bir dönem geçmektedir. Erken lezyonlar ekzemayı taklit eden bir dönemden geçerler ve tanıyı bu dönemde koyabilmek için sık sık biyopsi yapmak gerekir (2). Nonspesifik skuamlı deri lezyonlarının bulunduğu ve birkaç aydan birkaç yıla kadar (ortalama altı yıl) süren devrede inflamasyon ve kaşıntı görülebilir(10). Pre-mikotik evredeki lezyonlar topikal kortikosteroidlere cevap verebildiği gibi, tedavi edilmese bile ortadan kaybolabilirler. 1876’da Bazin MF’in üç evrede incelenebileceğini öne sürmüştür. Ancak, bu 6 lezyonlara eritrodermik formun da eklenmesi gerektiği de bildirilmiştir (1). Bunlar sırasıyla: a) non-spesifik eritematöz patch (yama) ya da pre-mikotik evre, b) infiltre plak (likenoid) c) tümör (fungoid) olarak tanımlanırlar. Yama (patch) evresi: MF klinik olarak fark edilmeden yavaş seyir gösterek yıllarca sürebilir. Lezyonlar yavaş büyüyen yuvarlak, oval, polisiklik veya serpijinöz görünümde, morumsu kırmızı renkte, net sınırlı yamalar şeklinde karşımıza çıkarlar. Bu evrede lezyonlar tek veya çok sayıda olabildikleri gibi eritematöz, hafif skuamlı ve merkezleri atrofik görünümlü de olabilirler. MF tipik olarak vücudun güneş görmeyen kapalı bölgelerinde; “mayo bölgesi”olarak da ifade edilen, kalçalar, baldırlar, alt karın ile aksilla ve göğüsleri içine alan kıvrım bölgelerinde görülür (1, 2, 3, 10). Lezyonların merkezinde ince kırışıklıklar görülebilir ve bu atrofi ile karışabilir. Hastalık nadiren akneiform, büllöz, papillomatöz, hipopigmente ve hiperkeratozik atipik lezyonlarla başlayabilir. Yama lezyonlar semptomsuz veya yoğun kaşıntılı olabilirler. Kaşıntı infitrasyonun göstergesidir. Tekrarlayan ekskoriasyonlar sıklıkla sekonder likenifikasyona sebep olurlar (3). İnfiltre plak evresi: Plaklar iyi sınırlı, deri yüzeyinden kabarık, kırmızı kahverengi renkte ve eritematözdürler (2). Bu dönemde MF tanısı daha kolay konabilir. Plakların yüzeyi skuamlı, kurutlu veya sağlam olabilir. Plaklar yama lezyonları üzerinden veya normal görünümlü deriden gelişebilirler. Plaklar deri kıvrımlarını atlayarak yayılırlar. Lezyonlar oldukça persistandır ve zaman içinde birbirleri ile birleşip, anüler, köşeli veya serpijinöz şekiller alabilirler (10). Bazen spontan regresyon da görülebilir. Plakların periferinde aktivasyon varken, merkezi iyileşme gösterebilir. Büyük plakların merkezinde keskin sınırlı sağlam deri 7 adacıklarının bulunması MF’i akla getiren bulgulardandır. Bu evrede lenfadenopati görülebilir, ancak sıklıkla dermatopatiktir. Saçlı deri tutulumu sonucunda alopesi görülebilir. Hastalık göz kapaklarına ve dış kulak yoluna yayılma gösterebilir (3). Avuç içi ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve fissürler gözlenebilir (3, 4). Tırnaklarda distrofi, deride poikiloderma ve hipopigmentasyon oluşabilir (3). Hastalarda tipik olarak yoğun kaşıntı mevcuttur. Tümör evresi: Diğer evrelere göre daha nadir rastlanır. Tümörler yama ve plak lezyonlarından gelişebileceği gibi, de novo da oluşabilirler. Tümörler her yerde görülebilmekle birlikte en sık aksilla, kasık, popliteal fossa ve kadınlarda meme altı gibi vücudun kıvrım yerleri ile yüzde görülürler. Yüz tutulumu sonucunda aslan yüzü görünümü ortaya çıkabilir. Kaşıntı tümör lezyonlarında daha hafiftir. Tümörler sıklıkla birkaç cm çapında, deriden kabarık, yumuşak, morumsu kırmızı ya da kırmızı kahverengi, yarım küre şeklindedirler. Nekroz ve ülserasyon gösterebilirler, infekte olabilirler. Ağrı görülebilir. Sistemik hastalık bulguları da bu dönemde belirginleşir (7, 10). Diğer klinik görünümler: MF d’emblee: Vidal ve Brocq (5) 1885 yılında hızlı gelişen ve öncü lezyon saptanmayan büyük tümöral lezyonların görüldüğü “tumeur d’emblee” klinik formunu tanımlamışlardır. Bu form seyrektir ve MF hastalarının % 5-10’undan daha azında görülür (2). Bazı araştırıcılar bunun lenfomaya bağlı ikincil deri tutulumu olduğunu iddia ederken, bazıları da ayrı bir hastalık olarak kabul edilmesi gerektiği görüşündedirler ( 2,6,7). Eritrodermik MF: Bazı hastalarda yaygın eritroderma görülebilir. Eritroderma de novo gelişebileceği gibi MF sonrası da gelişebilir. Deri belirgin olarak eritemli, skuamlıdır ve tipik olarak simetrik sağlam deri adacıkları gözlenir. Bu sağlam görünen 8 deri adacıkları karın, antekübital ve aksiller bölgeler gibi sıklıkla deri katlantıları ve kıvrım yerleridir. Buna “şezlong” belirtisi denir. Yüz tutulumu ile kıvrımların belirginleşmesi sonucu “aslan yüzü” oluşabilir. Saçlar ve diğer vücut kıllarında dökülme, palmoplantar hiperkeratoz, fissürler, onikodistrofi, ektropiyon tabloya eklenebilir. Hastalarda şiddetli kaşıntı vardır ve buna bağlı olarak ekskoriyasyon, eksüdasyon görülebilir (7,10). Bu tabloya lenfadenopati ve hematolojik parametreler eklenince Sezary sendromundan bahsedilir. Sezary sendromu diyebilmek için eritrodermi, KTHL ile uyumlu deri biyopsisi, lenfadenopati (dermatopatik veya neoplastik) ve periferik kanda %5’in üzerinde atipik lenfosit (= serebriform nükleuslu Sezary hücreleri) bulunmalıdır(10, 15, 7). Poikilodermik MF: Hastalarda özellikle göğüs ve kalçaların en fazla etkilendiği yaygın poikiloderma mevcuttur. Hiper-hipopigmente alanlar, telenjiektazi ve atrofi belirgindir. Kaşıntıdan çok yanma hissi vardır (8). Bunların dışında MF klinik olarak farklı dermatozlara benzer görünümlerde karşımıza çıkabilir. Bunlar akantozis nigrikans, alopesi, büllöz erüpsiyon, komedonlar ve epidermal kistler, saçlı deride dissekan selülit, dizidroz, eritema multiforme, akiz iktiyoz, görünmeyen dermatoz, pigmente purpurik dermatoz, iskemik ayak, keratozis likenoides kronika, nekrobiyozis lipoidika, perioral dermatit, porokeratozis, palmoplanter püstülöz, piyoderma gangrenozum, sarkoidoz, sarkoma, vezikülobüllöz erüpsiyon, vitiligo, psoriazis, pitriyazis alba, eritem anüler santrifüj’dür (9). Sistemik bulgular ise dermatopatik ya da neoplastik lenfadenopati ve diğer organ metastazlarına ait bulguların yanında zayıflama, halsizlik gibi semptomlardır. Ayırıcı tanı: Yama ve plak evresinde MF birçok selim dermatozla karışabilir. Atopik dermatit, kontakt dermatit, seboreik dermatit, mantar enfeksiyonları, psoriazis, parapsoriazis, intertrigo, anüler eritemler, liken planus ve alopesi başlıcalarıdır. 9 Tümoral evrede psödolenfoma, lenfomatoid papüloz, lökemia kutis ve B hücreli lenfoma ile karışabilir. Eritrodermik görünümde ise ilaç reaksiyonları, pitriyazis rubra plaris, psoriazis, seboreik dermatit ve atopik dermatit ile ayırıcı tanı yapılmalıdır (7, 10). Epidemiyoloji: Erken epidemiyolojik çalışmalar 1980 öncesinde MF insidansında önemli bir yükseliş olduğunu göstermiştir (14). Yeni yapılan geniş verili çalışmalar ortalama yıllık artış hızının 0.3/100 000 olduğunu ortaya koymaktadır (16) . MF insidansı ABD’de yaklaşık 0.5-1/100 000 düzeyindedir. MF tipik olarak yaşlıların hastalığıdır ve tanı konduğunda ortalama yaş 55 dolayındadır. Artan yaşla orantılı olarak prevalans da artar. Afrika kökenli Amerikalı’larda ve erkeklerde, beyazlara ve kadınlara kıyasla iki kat daha sık gözlenir (1). Etyopatogenez: Yıllardır KTHL’nın etyolojisinde, kronik antijen uyarısı ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında, epidermisdeki T hücrelerinde malign klonal çoğalma olması suçlanmaktadır. Etyolojide rol alabilecek birçok ajan ve risk faktörleri öne sürülmüştür (10). Mesleki ve çevresel faktörler: Bazı araştırmacılar petrokimya, tekstil, metalurji gibi iş alanlarında çevresel kontakt allerjenlerle temasın kronik antijen uyarısına yol açtığını ve KTHL’ daki atipik T hücrelerinin buna proliferasyonla yanıt verdiğini iddia etmişlerdir (4). Ancak yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında MF ve kimyasal ajana maruz kalma arasında bir ilişki ortaya konamamıştır (17). 10 Kalıtım: Ailesel olgular bildirilmesine rağmen, KTHL’nin genel olarak sporadik olduğu, gerçek kalıtsal geçiş özellikleri göstermediği kabul edilmektedir (4).KTHL olgularında az sayıda sitogenetik çalışma olmasına rağmen, çok sayıda yapısal ve sayısal kromozomal bozukluk bildirilmiştir. Onkogenler: Tümör baskılayıcı gen olan p53’ün nokta mutasyonu ve hücrede birikmesi yüksek grade KTHL’de belirginken, düşük grade KTHL’da değişiklik göstermemektedir. Bu durum, KTHL patogenezinde genetik/moleküler düzeydeki tümör baskılayıcı fonksiyonun defekte uğramasının KTHL gelişimine etkisi olabileceğini düşündürmektedir (18). İnflamatuvar deri hastalıklarında da hücre yüzeylerinde bulunabilen, apoptozis yavaşlatıcı etkiye sahip bcl-2’ nin artmış sergilenmesi sonucu apoptozisin baskılanmasıyla hücrelerin ölümsüzleşmesi, lenfomalardaki patogenetik mekanizmalardan biri olabilir. Bu noktada apoptozisin KTHL’daki moleküler/genetik regülasyonuna yönelik daha ileri çalışmalar önem kazanmaktadır (4,19). Radyasyon ve immünsüpresyon: Radyasyon ve immünsüpresyonun KTHL’da risk faktörü olabileceğine ilişkin çalışmalar olmakla birlikte (20, 21), epidemiyolojik çalışmalar bu görüşü desteklememektedir (22). Bakteriyel Süperantijenler: Staphylococcus aureus kolonizasyonunun KTHL’da hastalığın aktivasyonuna neden olduğu, süperantijenik ekzotoksinlere Sezary hücrelerinin yanıt verdiği ve antibakteriyel tedavinin Sezary sendromu eritrodermisini hafifletebileceği gösterilmiştir (4, 23). KTHL’lı hastaların %75’inin kan veya deri kültürlerinde St. 11 aureus pozitif bulunmuştur (10). KTHL’ li olgularda süperantijenlerin malign hücre aktivasyonuna nasıl yol açtığı tam açıklanamamakla birlikte S. aureus’ un ürettiği bir süperantijen olan toksik şok sendrom toksini-1 ‘in seçici olarak Vß-2 ekspresse eden CD-4 pozitif hücrelerinin çoğalmasını tetiklediği düşünülmektedir (24). Virüsler: Erişkin T-hücreli lenfomanın HTLV-1 ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir (25). HTLV-1’in KTHL oluşumundaki rolünü destekleyen bulgulardan biri, kültür ortamında üretilmiş MF hücrelerinde elektronmikroskopik olarak HTLV-1’den ayrılamayan viral partiküllerin görülmesidir. PCR tekniği ile sıklıkla periferik kan mononükleer hücrelerinde HTLV bileşenleri gösterilebilir. Dolaylı olarak ELİSA testi ile bazı olgularda HTLV’ye karşı antikor saptanabilir. KTHL’li olguların B lenfosit ve Langerhans hücrelerinde HTLV-1 proviral DNA’sı gösterilebilir. Tüm bu verilere karşın HTLV-1’in kendisi hala gösterilememiş ve bazı araştırıcılar KTHL tanısı almış ve HTLV-1’e ilişkin pozitif veri bulunmuş olguların bir kısmının inceleme yöntemlerinin gelişmesiyle daha sonradan erişkin T hücreli lenfoma tanısı aldıklarını göstererek HTLV-1 teorisini red etmişlerdir (26). Bazıları ise MF’li ve Sezary sendromlu olguların kan ve doku örneklerinde HTLV-1 DNA’sını gösterememişlerdir. Amerikan ve Avrupa popülasyonlarında yapılan çalışmalarda da MF ile HTLV-1 ilişkisi gösterilememiştir(10). Bu uyumsuz bulguların KTHL’nin çok geniş bir spektrum göstermesi ve inceleme yöntemlerinin farklılığına bağlı olabileceği düşünülebilir. Ayrıca KTHL ile ilişkili immünsüpresyon sonucu sekonder viral bulgular da ortaya çıkabilir (25). KTHL’ de B hücre ve Langerhans hücresinde viral enfeksiyon şüphesinin bulunması, viral enfeksiyonunun T hücre çoğalması için kronik uyarıcı faktör olarak rol oynayabileceğini, fakat T hücrelerinin tek klonunu büyüten T hücre enfeksiyonu olmadığını düşündürmektedir. Yani, defektif HTLV-1 varlığı tümör 12 gelişiminde provokatör faktör olabilir (25). Sonuç olarak veriler HTLV’nin birincil etyolojik faktör olmaktan çok KTHL’de görülen immünsüpresyona ikincil olarak viral enfeksiyonların devreye girdiğini ve tümör gelişiminde uyarıcı bir faktör olarak rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bir grup araştırıcı ise Herpes simpleks virüs (HSV) ile ilişki kurmuşlardır. HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler. T lenfosit ile epidermis arasında immünolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak deride başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir (27). Fakat, HSV infeksiyonu ile malign lenfoma gelişimi arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4). HHV-6’nın etyolojik rolünü araştıran bir çalışmada, lenfomatoid papülozisli ve MF’li olgularda HHV-6 düşük oranda gösterilmiş ve önemli bir rolü olmadığı düşünülmüştür (28). EBV’ün özellikle Burkitt lenfoma başta olmak üzere diğer lenfoproliferatif hastalıklarda olduğu gibi MF’te de patojen olabileceği ileri sürülmüştür(10). Sınırlı sayıda araştırmada EBV DNA’sı T hücreli lenfomalarda izole edilmiş, anti EBV düzeyi kontrollere göre yüksek bulunmuş, kültürde üretilmiş MF lenfositlerinde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4, 29). Son yıllarda HIV ile KTHL arasındaki olası ilişkiye yönelik çalışmalar bulunmaktadır (4, 30) Ancak, HIV’in doğrudan rolünden çok, immünsüpresyonun rolü üzerinde durulmaktadır . Sonuç olarak, başta HTLV-1 olmak üzere KTHL gelişimiyle pek çok virüsün ilişkisi araştırılmıştır. Ancak, bulgular virüslerin primer etyolojik faktör olduğunu gösterememekte, provokatör faktör olabileceklerini düşündürmektedir. 13 Patofizyoloji: Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu KTHL’nin çok aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir. KTHL, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni (KLA) reseptörü taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır. Deri endotelinde kutanöz inflamasyon süresince beliren ve giderek artan E-selektine bağlanan hafıza T hücrelerinde KLA yapımı artar. Tüm T hücreleri KLA üretme kapasitesine sahiptirler ve belirli uyaranlar ile KLA üretimi indüklenebilir (10). KLA, KTHL dışında, derideki kronik inflamatuar olaylardaki T lenfositlerde de vardır. İn vitro çalışmalar periferik kandaki uyarılmış T lenfositlerin KLA sergilediğini göstermiştir, ancak E-selektine bağlanmayı sağlayan düzenleyici sinyal henüz belirsizdir (31). KLA, derideki endotel hücrelerinde E- selektine bağlanır ve sonuçta damar dışına sızarak inflamasyonun olduğu deri alanına gelir. Erken dönem KTHL’da keratinositlerde artmış olan intersellüler adezyon molekülü-1 sergilenmesi ve lenfositlerde mevcut lenfosit fonksiyonu ile ilişkili antijen-1 (LFA-1) sonucu lenfositler keratinositlere bağlanma eğilimindedir. T hücre reseptörlerine bağımlı aktivasyonla lenf nodlarında antijen sunumu olur ve bu noktada T hücreleri CD45RO sergilerler. En tipik malign T hücreler CD3+, CD4+, CD45RO+, ve KLA+ lenfositlerdir (32, 33). CD4+ T lenfositleri Th-1 ve Th-2 olmak üzere ikiye ayrılırlar. Erken dönem veya iyi seyirli KTHL’ larda Th-1, agresif seyirli lenfomalarda Th-2 hakimdir. Th-1 lenfositler poliklonal çoğalma gösteren non-malign T lenfositler olup, tümör infiltre eden lenfositler (TİL) olarak da adlandırılırlar. Th-2 lenfositler ise, monoklonal çoğalma gösteren malign T lenfositlerdir (4, 32, 33). Th-1’ den Th-2’ ye dönüşümün moleküler ya da genetik mekanizmaları açık değildir. Kronik antijen 14 uyarısı, süperantijen ve/veya gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (33, 34). KTHL’de epidermis ve dermisde antijen sunan hücreler (Langerhans hücreleri) artmıştır. Bu hücreler tarafından aktive olan T-hücrelerinin, non-malign poliklonal T hücreleri olduğu düşünülmektedir. Malign T hücreleri ise antijenden bağımsız yolla aktive olurlar. Langerhans hücreleri sitokinler aracılığıyla fonksiyonel programlarını değiştirip, non-malign T hücreleri üzerine aşırı oranda uyarıcı etki gösterirler (35). Sitokinler immün yanıtta önemli rol oynarlar. Th-1 kaynaklı sitokinler immün sistemde antitümör etki göstererek, pozitif immün yanıta; Th-2 kaynaklı sitokinler ise negatif immün yanıta yol açarlar. Th-1 kaynaklılar IL-2, INF- γ ve TNF’dir. Th-2 kaynaklılar ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13’dür. KTHL patogenezinde temel kusur Th-2 kaynaklı sitokin üretimindedir. Bunun sonucunda sitotoksik hücrelerin aktiviteleri azalır; antijen ve mitojenlere T hücre yanıtı bozulur; IgE artar ve eozinofili görülür (33, 34). IL-2’nin antitümoral potansiyeli vardır ve IL-4 ile IL-10 tarafından baskılanır (32). INF-γ, antitümoral etkilidir. IL-4 çoğalma üzerine etkilidir; ileri evre KTHL’ de hem doku, hem de dolaşımdaki düzeyleri artmıştır. Bu sitokin IgA, IgE artışına ve eozinofiliye neden olur, ayrıca klonal çoğalmayı engelleyen antitümör mekanizmalarda baskılanmaya neden olarak, KTHL’ nin ilerlemesine yol açar (33, 34). IL-6, lenfosit göçünü ve T hücre üretimini artırır. IL-7 ise keratinosit kaynaklı bir sitokindir, T hücre üretimini uyarır ve KTHL için güçlü bir büyüme faktörüdür. Malign T hücrelerinin IL-7 ile ilişkili olduğu bilinmektedir (33). IL-10 tümör gelişimine INF-γ ve IL-2’ yi baskılayarak yol açar. IL-12 ise sitotoksik T hücrelerinin güçlü aktivatörüdür. Tedaviye cevap veren hastaların periferik kanlarındaki CD4/CD8 T hücresi oranındaki düşüklük ve CD8 sayısındaki artışın tedaviye cevapsız hasatalardan anlamlı derecede fark gösterdiği saptanmıştır.( 36). MF’in uzun dönem prognozunun CD8+ TİL ile 15 ilişkili olduğu biliniyor( 37). Bu sayede IL-12 antitümöral etki gösterir. IL-12, IL-10 tarafından inhibe edilir. KTHL’de IL-12 üretiminde hata vardır. IL-12, INF- γ üretimi için gereklidir (32). Ayrıca, KTHL’de malign T hücrelerde , antitümöral etkisi olan TGF-beta reseptör sayısında azalma olmaktadır. Bunun sonucunda TGF-beta’nın antitümöral etkinliğini gösteremediği ve malign T hücrelerin de bu etkiye direnç kazandığı gösterilmiştir(38). Histopatoloji: MF tanısında değerlendirmesidir. en Erken önemli yaklaşım yama evresindeki deri biyopsisinin lezyonların histopatolojik nonspesifik kronik inflamasyonlardan ayırımları histopatolojik olarak güçtür. Kesin tanı için birden fazla biyopsi alınması gerekebilir. MF lezyonları içinde epidermal ülserasyon, sekonder bakteriyel infeksiyon ve foliküler müsinozis gibi sekonder değişiklikler histopatolojik görünümü değiştirebilir. Topikal kortikosteroid kullanımı, sistemik tedaviler ve uygulanan diğer tedaviler tanıda zorluk yaratabilir, bu yüzden biyopsiden bir ay önce hasta steroid kullanımını kesmelidir (10). Aynı biyopsi örneğinde tanıda yardımcı olacak bir çok bileşen bir arada bulunabilir(39- 41 ). Yama evresinde papiller dermiste bulunan fibrozisin derecesi ve kollajen demetlerin kalınlığının artışı kabaca lezyonun yaşı ile orantılıdır. Dermal infiltrat yoğundur ve lenfositlerden oluşur. Bu lenfositlerden bazıları atipi gösterebilir. Epidermisde hafif akantoz, hafif hiperkeratoz ve odaklar halinde parakeratoz ile karakterize psoriaziform hiperplazi görülür. Hafif sponjiyoz ile beraber düzensiz nükleuslu lenfositler epidermisin içinde görülebilir. Bu lenfositler bazal membranın epidermal tarafına çizgisel tarzda yerleşerek inci kolyeye benzerler. Poikilodermik tipte epidermisde düzleşme ve atrofi, bazal tabakada vakuolizasyon ve epidermisin altında bant şeklinde mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. Histopatolojinin oldukça tanısal olduğu plak döneminde dermal infitrat 16 başlangıçta üst dermisde lokalize, yaygın veya bant şeklindedir ve zamanla alt dermise doğru yayılır. Nonspesifik kronik inflamasyon tarzında olan infiltratın içinde lenfosit, histiyosit, bazen eozinofil ve plazma hücreleri ile değişik derecede MF hücreleri bulunur. MF hücreleri hiperkromatik, düzensiz sınırlı nükleusları olan hücrelerdir. Geç dönemde bazı MF hücreleri atipi gösterir, bunlar gerçek MF hücresi olarak adlandırılır. Epidermotropizm epidermis içinde dağınık, tek tek mononükleer hücreler görülmesidir. Nükleusları genellikle bir halo (vakuol) ile çevrili olan bu hücrelerin bir arada bulunmalarına ‘Pautrier mikroabsesi’ denir.. Tümöral evrenin histopatolojisinde iki temel özellik vardır. Bazı hastalarda plak dönemindekine benzer polimorf bir infiltrat vardır, ancak infiltrat daha yoğundur ve subkutan yağ dokusuna kadar uzanır. Tümör eğer plaklardan gelişmiş ise tek tük epidermotropizm görülebilir. Bazal membran ile infiltrat arasında papiller dermisde infiltrasyonun gözlenmediği alan (=Grenz zonu) mevcuttur. Tümör hücreleri pleomorfik, hiperkromatik nükleuslu hücreler olup büyüklükleri farklıdır. Küçük orta büyüklükte serebriform hücrelerdir veya çentikli nükleusu olan büyük lenfositlerdir (1,3, 42). İmmünofenotip: İmmünhistokimyanın MF’de değeri sınırlıdır. İmmünhistokimyada parafin içine gömülü kesitlerle, T hücre göstergeleri CD2, CD3, CD4, CD8; B hücre göstergesi CD20 ve aktivasyon göstergesi CD30 çalışılmaktadır. MF’de erken T hücre göstergesi olan CD7 silinmiş olabilir, ancak hastaların 1/3’inde pozitiftir. Genel olarak hücrelerin çoğunluğu CD45RO+ CD4+ CD7- özelliktedir. Erken evre MF, diğer birçok yardımcı T hücre infiltrasyonu ile giden benign inflamatuvar hastalıklarda olduğu gibi normal T hücre infiltrasyonu içerdiğinden bu iki hastalık grubunun immünhistokimya ile ayrımı güçtür. CD4/CD8 oranında artış MF için özgüldür ve bu immün boyama ile kolayca gösterilebilir (1, 42,43). 17 Sınıflama: KTHL sınıflamasında henüz tam bir fikir birliği sağlanamamıştır (Tablo 1). 1994’ de morfolojik, immünolojik ve genetik özelliklere dayanan bir sınıflama oluşturulmuştur. Bu sınıflama gözden geçirilmiş Avrupa-Amerikan lenfoma sınıflaması (REAL) olarak bilinir. Daha sonra EORTC sınıflaması oluşturulmuş ve bu spesifik olarak primer kutanöz lenfomaları klinik ve biyolojik durumlarına göre ele almıştır (44). Tanı ve Değerlendirme: Hastaların öncelikle ayrıntılı anamnezleri alınmalıdır. Daha sonra lezyonların dağılım yerlerine göre lenf nodu, dalak ve karaciğer muayenesi de dahil olmak üzere fizik muayeneleri yapılmalıdır. MF bir çok hastalığı taklit edebildiği için tanısı öncelikle deri biyopsisi ile yapılmaktadır. Klinik olarak şüpheli lezyonlara her 6-12 ayda tekrarlanan biyopsiler yapılmalıdır. Biyopsi dışında laboratuar testleri ( tam kan sayımı, Sezary hücreleri için kan yayması), flow sitometri ve immünoperoksidaz yöntemleri (yüzey belirteç kayıpları gösterilir) ile tanı desteklenir. Fizik muayenede palpabl lenfadenopati saptanırsa biyopsi veya ince iğne aspirasyonu yapılmalıdır. İç organ tutulumu olan olgularda buna yönelik görüntüleme yöntemleri ve histolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Evrelendirme: Klinik değerlendirme ve histopatoloji MF tanısını koymada genellikle yeterli olmaktadır. Ancak, hastalığın tümör- lenf nodu- metastaz (TNM) sınıflaması ile evrelendirilmesi de yapılmalıdır. Bu evrelendirme MF ve Sezary sendromu için 1979 ‘da MF Cooperative Group tarafından önerilmiştir. Bu sistemde evrelendirme tutulan vücut yüzeyi oranı, deri görünümünün tipi, lenf nodu ve iç organ tutulumlarına göre yapılır. Periferik kan tutulumu bu evrelendirmede yer almaz (3, 45, 46). Günümüzde 18 kullanılan evreleme sistemi ise TNM modifikasyonu olan ve Sausville ve ark.(46) tarafından önerilen TNMB sınıflamasıdır. Burada periferik kan tutulumu da evrelemeye dahil edilmiştir. Tablo 2’de MF için TNMB sınıflaması, Tablo 3’de ise klinik evrelendirme gösterilmiştir. Modifiye TNM ve evreleme sınıflamasında T2, T2a ve b olarak ayrılmaktadır (Tablo 4). Şiddetli yama ve plak lezyonlu olgularda sürvi açısından önemli farklılıklar saptanmış ve böyle bir sınıflama yapılmıştır. T2a, % 10’ dan fazla yama, T2b ise % 10’dan fazla plak lezyonu tanımlamaktadır (1, 7, 10, 46). Tablo 1. REAL, EORTC ve KIEL sınıflamalarının karşılaştırması T veya B hücre T hücre EORTC Mikozis Fungoides REAL Mikozis Fungoides KIEL Küçük serebriform T hücre T hücre T hücre T hücre MF ilişkili foliküler müsinozis Pagetoid retikülozis Granulomatöz sarkık deri Sezary sendromu Sezary sendromu Küçük serebriform T hücre T hücre Lenfomatoid papulozis CD30+ büyük T hücre lenf. Anaplastik Pleomorfik Immunoblastik Anaplastik büyük hücre lenf. Perifer T hücre lenfoma Perifer T hücre lenfoma Büyük hücre,anaplastik Pleomorfik T immunoblastik T hücre T hücre T hücre B hücre B hücre B hücre B hücre B hücre CD30- büyük T hücre lenfoma Pleomorfik büyük hücre Immunoblastik Pleomorfik, küçük-orta hücre, hücre, Perifer T hücre lenfoma Perifer T hücre lenfoma Subkutan panikülit benzeri T Subkutan panikülit T hücre hücre lenfoması lenfoması Folikül merkez hücreli Folikül merkez hücreli lenfoma lenfoma 1.Ağırlıklı küçük hücre 2.Karışık küçük ve büyük hücre 3.Ağırlıklı büyük hücre Yoğun büyük B hücre lenfoma Pleomorfik T immunoblastik Pleomorfik, küçük hücre Sentroblastik/sentro sitik Sentroblastik Monomorfik Multilobule Sentrositoid Immunositoma/marjinal zon Ekstranodal marjinal zon B Immunositoma B hücreli lenfoma hücre lenfoma Plazmasitoma Plazmasitoma Plazmasitoma Bacağın büyük B hücreli Yaygın büyük B hücre lenfoma Sentroblastik lenfoması Monomorfik Polimorfik Multiloblu Sentrositoid B immunoblastik lenfoma Intravasküler büyük B hücre lenfoma 19 Tablo 2. MF için TNMB sınıflandırması T (Deri) T0 T1 T2 T3 T4 N (Lenf nodu) N0 N1 Klinik ve histopatolojik olarak şüpheli lezyon Sınırlı yama/plak (tüm deri yüzeyinin< % 10) Yaygın yama/plak (tüm deri yüzeyinin> % 10 ) Tümör Yaygın eritrodermi Lenf nodu klinik olarak tutulmamış Lenf nodu büyümüş, (reaktif/dermatopatik) histolojik tutulum yok Lenf nodu klinik olarak palpabl değil, histolojik tutulum var Klinik olarak büyümüş, histolojik olarak tutulum var N2 N3 M (İç organ) M0 M1 B ( Periferik kan) B0 B1 İç organ tutulumu yok İç organ tutulumu var Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi yok (<%5) Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi var (>%5) Tablo 3. MF için klinik evrelendirme Klinik evreler IA IB IIA IIB III IVA IVB T T1 T2 T1-2 T3 T4 T1-4 T1-4 N N0 N0 N1 N0-1 N0-1 N2-3 N0-3 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Tablo 4. MF için modifiye TNM’ye göre klinik evrelendirme Klinik evreler IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB T T1 T2a T1-2a T2b T3 T4 T1-4 T1-4 N N0 N0 N1 N0-1 N0-1 N0-1 N2-3 N0-3 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 20 Prognoz: Çok merkezli 152 hastayı içeren bir çalışmanın sonuçları, prognostik açıdan üç alt grup olarak hastaları tasnif etmenin yararını göstermiştir (46). Düşük riskli grup (evre IA, IB, IIA) yama ve plak lezyonlarını içerir. Bu grubun ortalama sürvisi 12 yıldan fazladır. Orta riskli grup ( IIB, III ve IVA) plak, tümör veya eritrodermi lezyonlarını içerir. Periferik kan ve lenf nodu tutulumu vardır. Bu grubun ortalama sürvisi 5 yıldır. Yüksek riskli grup ( IVB), iç organ tutulumu ve lenf nodu tutulumları vardır. Ortalama sürvileri 2,5 yıldır. MF’de sürvi için en önemli belirleyici T evresidir. T1 evresi (deri tutulumu) mükemmel bir prognoza sahipken, T3 (tümör) ve T4 (eritrodermik) evreleri kötü prognoz gösterirler. Benzer olarak, lenf nodu veya iç organ tutulumu veya Sezary hücresinin varlığı da kötü prognoz göstergesidirler. Diğer tanımlanmış kötü prognoz göstergeleri ise kutanöz tümörlerin varlığı, yaygın eritrodermi, palpabl lenf nodları, Sezary hücresi, eozinofili ve iç organ tuıtulumudur. Diğer bağımsız değişkenler ise serum laktat dehidrogenaz enzim yüksekliği ve deri infiltrasyonunun kalınlığıdır. Yaşlılar (35 yaşından büyükler) daha kötü prognoza sahiptirler denilebilir. İç organ tutulumu olanların ortalama yaşam süresi 25 aydır. Deri dışı en sık tutulum lenf nodlarındadır; bunu akciğer, karaciğer ve dalak izler. Anaplastik büyük hücre lenfomasına transformasyon 2 -19 ay arasında değişen sürviye yol açar (47, 48). Tedavi: Günümüzde KTHL’nin kesin tedavisi yoktur. Tablo 5’te MF’de baş vurulan çeşitli tedavi seçenekleri gösterilmiştir. Bu tedavi seçenekleri malign hücre tahribatına yol açan ve hastanın immün sistem cevabını arttırmaya yönelik tedavilerdir. Tedaviye cevap, hastalığın evresine ve tedavi seçeneğine göre değişir. Yan etkileri azaltmak için hastalığın erken evresinde konservatif tedavi tercih edilirken, hastalığın ileri 21 evrelerinde agresif tedavi uygulanır. Tedavinin başarısı alınan cevaba göre değerlendirilir. Tam cevap, lezyonların 1 aydan daha uzun süre ile kaybolmasıdır. Kısmi cevap ise yine 1 aydan daha uzun süreli dönem içinde %50’den fazla gerileme olarak tanımlanır. Hastalığın evresi ve deri dışı tutulum varlığı tedaviye cevabı belirleyen en güvenilir göstergelerdir. Hastalık seyrinde nüksler sık görülür (1). MF’de evreye göre tedavi seçimi ise (49): Evre IA, IB, IIA (erken evre); topikal mekloretamin, karmustin ya da fototerapi (PUVA, geniş bant UVB ve son yıllarda dar bant UVB) seçilebilir. Bu yöntemlere yanıt alınamazsa elektron beam ya da mekloretamin ve PUVA’nın birlikte kullanımı denenebilir. Bunlara karşı yanıtsızlık ya da hastalığın ilerlemesi durumunda ise ek olarak interferon (İF) veya retinoidler ya da tek ajanlı kemoterapi kullanılabilir. Evre IIB’de topikal kemoterapi ve PUVA’nın birlikte kullanımı ya da elektron beam seçilebilir. Dirençli olgularda İF ya da retinoidler tedaviye eklenebilir. Buna karşın hızla büyüyen lezyonlarda ise çok ajanlı kemoterapi ya da lokal radyoterapi kullanılabilir. Evre III’de fotoferez, mono- ya da poli-kemoterapi, elektron beam, PUVA ile birlikte topikal kemoterapi kullanılabilir. Klinik yanıt yetersiz ise IF ve retinoidler eklenebilir. Evre IV’de ise çok ajanlı kemoterapi ya da topikal kemoterapi ve PUVA kombinasyonu seçilebilir. Yanıt yetersiz ise fotoferez, IF ya da retinoidler eklenebilir. 22 Tablo 5. MF tedavisinde baş vurulan tedavi seçenekleri (1) Topikal tedavi Fototerapi Radyoterapi Kortikosteroid Ultraviole (UVA,UVB) PUVA Lokal yüzeyel tedavi Total deri Beksaroten elektron beam tedavisi Purin analogları Mekloretamin (Nitrojen mustard) Karmustin Fotodinamik tedavi Beksaroten jel Sistemik kemoterapi Retinoidler Klorambusil Siklosporin Doksorubisin Etoposid Somatostatin analogları İmmünoterapi Monoklonal antikorlar İnterferonlar Interleukin-2 füzyon toksini Interleukin -12 Aşı tedavisi Kemik iliği nakli Helicobacter pylori enfeksiyonu Helicobacter pylori (H.pylori), yüzyılımızın başından beri insan mide salgıları içinde görülmesine karşın, kronik aktif gastrit, peptik ülser ve mide adenokarsinomu ile ilişkisi 1983 yılında anlaşılmıştır. 1893 yılında Bizzozero köpek midesinde spiral bir mikroorganizma gözlemiş, 1906’da Krienitz benzer bir bakteriyi mide kanserli bir hastanın midesinden izole etmiş, buna rağmen bilim 1982 yılına kadar mideyi asitli ortamından dolayı steril kabul etmiştir. H.pylori ilk kez 1983’de Warren ve Marshall’ın Avusturalya’da Campylobacter benzeri spiral mikroorganizmaların insan midesinde kolonize olduğunu göstermesiyle dikkatleri çekmiştir. 1989 yılında Goodwin ve ark. bu mikroorganizmayı Campylobacter genusundan tamamen ayırmış; helikal yapısı ve sıklıkla midenin pilor bölgesinden izole edildiği için Helicobacter pylori adını vermişlerdir ( 50, 51). 23 Mikrobiyolojik özellikler: H.pylori, kısa sarmallı ve S harfi şeklinde (bazen kokoid formunda), katalaz, oksidaz ve üreaz pozitif, 0.5-0.9x3 µm boyutlarında, gram (-) bir mikroorganizmadır. Tek uçtan çıkan 4-7 flajeli ile lofotriköz görünümdeki bu bakteri hareketlidir. Bakterinin dış membranı örtü şeklinde devam ederek flajelleri de kaplar ( 52). H.pylori midede antrumda yerleşerek yaşar ve mukus içerisinde koloniler yapar. Üreaz enzimi ile üreyi amonyağa çevirip, çevresinde bazik bir ortam oluşturmak suretiyle kendisini mide asidinin zararlı etkisinden korur. Helicobacter genusu içinde sadece H.pylori’nin konakçısı insandır. H.pylori midede antrumda mukus tabakası içinde serbest olarak yer almakla birlikte, adhezin aracılığı ile endotel hücresine yapışması ve endositozu da söz konusudur. Kültür ve Biyokimyasal özellikler: Zorunlu mikroaerofilik bir mikroorganizma olup %5-10’luk CO2’li ortamlara gereksinim duyar. Yüzeyi kurumuş besiyerlerinde üreyemez. H.pylori, %5-7 at kanlı agarda zayıf da olsa bir hemoliz oluşturur. Üremesi için uygun diğer besiyerleri Brucella, çikolata, Colombia ve Skirrow agarlardır (50,51,53,54). İdeal olarak 37ºC’de, %98 nemli ve %5-15 CO2’li ortamlarda 4-7 günde, yaklaşık 1-15 mm çapında, yuvarlak, dışbükey, şeffaf koloniler yapar (50,51,55,56). H.pylori üreaz, katalaz, DNAaz, alkalen fosfataz, lösinaminopeptidaz, gamaglutamil aminopeptidaz enzimleri salgılayabilir. H.pylori, antibiyotiklere duyarlılık bakımından da Campylobacter fetus’e benzer. Penisilinler, sefalosporinler, tetrasiklinler, eritromisin, rifampisin, aminoglikozidler, metronidazol ve bizmut bileşiklerine duyarlıdır. Kotrimoksazol, sefsulodin ve polimiksin dirençlidir. Ayrıca, safra tuzlarına duyarlılığı nedeniyle barsakta üremesi olanaksızdır (50,51,57-59) 24 Antijenik yapı, virulans ve patojenite: Tablo 6’ da gösterilen özellikler bu mikroorganizmanın virulans ve patojenitesinde çok önemli rol oynar. Flajeller antijenleri ise hem Campylobacter’lerle hem de tür içinde ortak yapıdadır. Ayrıca ‘vakuol yapıcı sitotoksin’ H.pylori’lerin %65’inde vardır ve epitel hücresinde vakuol oluşumu ile karakterli bir hasara yol açmaktadır (52, 60). Tablo 6. H.pylori’nin bazı temel özellikleri Özellik Spiral şekil Flagella Lipopolisakkaritler; GM3 gangliozid ve Lewis B antigenlerine özgül bağlanmayı sağlar. Üreaz A ve B Etki Mukus içinde motiliteyi sağlar. Hareketin etkin oluşunu sağlar. Gastrik mukus sekrete eden hücrelere selektif kolonizasyon Gastrik ortamda yaşam sürdürme (bazı deneysel çalışmalarda amonyağın epitel hücresine toksik etkisi gösterilmiş) Katalaz Gasrik ortamda ve muhtemelen de fagositik vakuollerde (H2O2’den korunarak) yaşama Fosfolipaz A ve B Mukusun epiteliyal hücre membranın sindirimi, mukus ıslaklığının artışı Proteaz Mukusun ve epitelial hücre membranın sindirimi, mukusun eriyebilirliğinin artışı. Vakuol yapıcı sitotoksin (Vac A) Epitel hücresi zararlanması Düşük molekül ağırlıklı Nötrofil ve mononükleer hücreleri kendine kemoatraktif proteinler(porinler) çekerek reaktif oksijen bileşikleri ve interlökinlerin salınması Cag A (Cytotoxin Associated gen Sitotoksin oluşumu ve peptik ülserle ilişkili A) olduğu düşünüyor. Isı şok proteinleri (Hsp A ve B) Otoimmünitede rol oynar. Epidemiyoloji: H.pylori enfeksiyonları dünya da oldukça yaygındır. Enfeksiyona yakalanma oranları yaşla giderek artmaktadır. Etkenin bulaşma yolları tam olarak bilinmemekle birlikte, özellikle gelişmekte olan ülkelerde, kontamine sular sorumlu tutulmaktadır(51). 25 Enfeksiyon, gelişmekte olan ülkelerde 20 yaş altı bireylerde %75’ten fazla oranda pozitif bulunmaktadır. Türkiye’deki durum da buna uymaktadır. Ülkemizde 08 yaş çocukların enfekte oluş hızı yıllık %10 civarında olup enfeksiyon çocukluk çağında hızla kazanılmakta ve adelosan çağa gelmeden toplumun büyük kısmı enfekte olmaktadır. Özden ve ark. nın yaptıkları çalışmada ilkokula başlama döneminde H. Pylori %68 pozitif bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde ise enfeksiyonun prevalansı düşüktür(%25-50). Ancak gelişmiş ülkelerde de enfeksiyonun çocukluk çağınlarında alındığı bilinmektedir(kongre kitapcığı). Bakteri haftalarca suda aktivitesini korur, akarsuda canlılığı devam eder. Sporadik vakalar hipoklorhidri ile alakalıdır. Mide entübasyon çalışmalarında, bu hastalarda akut nötrofilik gastritin nedeni olarak H.pylori bulunmuştur (52,53, 61). Bulaşma yolları: H.pylori enfeksiyonunda genetik yatkınlık söz konusudur. H.pylori eşler arasında ve aile içi yakın temasla bulaşabilir. Ancak seksüel aktivite bir risk faktörü değildir. Enfeksiyon etnik azınlıklarda, geniş aile fertlerinde, düşük sosyoekonomik gelir seviyesine sahip ailelerde, aşırı kalabalık ortamlarda yaşayan çocuklarda sık görülür. H.pylori bazı çalışmalarda dental plak ve tükrükten de izole edilmiştir. İçme ve kullanma sularında kontamine gıdalarla bulaş söz konusudur. Kedi ve evcil kümes hayvanlarıyla da bulaş söz konusu olabilir. H.pylori’nin su kaynaklı enfeksiyonlarda görülmesi ve feçesten izole edilmesi fekal-oral bulaşı da doğrular. Üst gastrointestinal endoskopilerde %1-3 oranında geçiş rapor edilmiştir. Mesleksel risk grupları olarak da gastroenterologlar, endoskopistler ve son yıllarda diş hekimleri de sayılmaktadır (5153). 26 Patogenez: H.pylori’nin insan organizmasında tek yaşayabildiği yer mide mukozasıdır. Mukoza biyopsi örneklerinde bu bakteriye genellikle rastlanır; mide salgıları ile tükrük ve safrada da bulunabilir. Bakterinin en sevdiği yer midenin antrum mukozasıdır. Bunun nedeni, bakterinin mukus salgısı yapan yerlerde daha kolay üreyebilmesidir. Burada doku invazyonu yapmadan yüzeye tutunarak çoğalır ve yaşar. Mide mukozasını örten mukus tabakasındaki nötrale yakın pH, mikroorganizmanın yaşamasını olanaklı kılar. H. Pylori mide salgı bezlerinin derinliklerinde de üreyebilir, ancak özellikle intestinal mukozada üreyebilme yeteneği yoktur. Bulunduğu yerde mukozalarda üreyerek mukozal değişikliklere ve kronik aktif gastrit ve peptik ülsere neden olur. Etkenin epidemi şeklinde hipoklorhidri ve akut gastrit yaptığı da bildirilmiştir (62,63). H.pylori’nin oluşturduğu kronik aktif gastritte mukoza yüzeyinde bakteri kolonizasyonunun neden olduğu polimorf çekirdekli lökosit infiltrasyonu vardır. Bakteriye nötrofiller içinde fagosite edilmiş şekilde de rastlamak olasıdır (64,65). H.pylori, salgıladığı üreaz enzimiyle CO2 ve NH4 oluşturur. Bu, bakteriyi mide sıvısı içindeki düşük pH’dan korur. Öte yandan NH4, mide epitel hücreleri için toksiktir; hücreler arası tutunmayı azaltır ve etkenin salgıladığı sitotoksinlerin etkisini artırır. Gastrit oluşumu, özellikle de bu oluşumun kronikleşmesi, ülser oluşumunu provoke eder. Duodenal ülserlerde de, duodenumdaki antral hücrelerin metaplazileri, bu ülserlerin oluşum yeridir. Öte yandan, mukus salgılayan hücreler üzerindeki sitotoksik etki, koruyucu mukus salınımını azaltır. Bunda bakterinin ürettiği müsinaz enziminin de doğrudan etkisi vardır. Böylece, sindirim enzimleri doğrudan mukoza üzerine etki etme olanağı bulurlar. H.pylori’nin duodenumda nasıl ülser yaptığı tam açıklık kazanmamıştır. Antrum mukozasında yerleşen mikroorganizmanın duodenal 27 bikarbonat salınımını engellediği, salgıladığı mediyatörler aracılığı ile de mukoza kayıplarına yol açtığı kabul edilmektedir (66-68). H.pylori’nin kronik aktif gastrit, peptik ülser (mide, duodenal), mide karsinomu ve Mucosal Associated Lenfoid Tissue (MALT) lenfoma ile ilişkisi değişik çalışmalarla ortaya konmuştur. Son çalışmalar, H.pylori enfeksiyonunun MALT lenfoması için ciddi risk faktörü olduğunu göstermiştir. MALT lenfoma öncelikle düşük dereceli B-cell lenfoma olup tüm mide lenfomalarının %10’nu oluşturur. Normal mide MALT içermez, yalnız kronik H.pylori enfeksiyonundan sonra bulunur. Mide dokusundaki lenfoid infiltrasyon derecesi ile enfeksiyonun şiddeti ilişkilidir. Mide MALT lenfomalı 164 olguluk seride hastalardan alınan biopsi örneklerinin tamamında H.pylori infeksiyonu pozitif bulunmuştur. Mide epitelindeki kronik infeksiyon sitokin indüksiyonuna yol açmakta, IL2, IL8, T lenfositleri uyararak IL6, IL10 ve Tümör Büyüme Faktörü salınmasını, sonuçta lenfositlerin uyarılması ile IgA yapılmasını sağlamaktadır. Kronik enfeksiyonun devam etmesi ve B lenfositlerin sürekli uyarılması mide MALT lenfomasını geliştirmektedir. Birçok çalışma H.pylori eradikasyonunun MALT lenfomanın gerilemesine yol açtığını göstermiştir (67). H. pylori bugün, asitle birlikte, peptik ülser etyopatogenezinde rol oynayan en önemli faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Duodenal ülser hastalarının %90’ınından fazlası H.pylori ile enfektedir. Sandıkçı ve ark. yaptıkları çalışmada 500 kişilik bir endoskopi grubunda H.pylori pozitifliğini genelde %86, duodenal ülserde %91, gastritde %87, mide malignitelerinde %85 olarak bildirmişlerdir (51). 28 H.pylori’de var olan bazı özellikler, oluşturduğu immunolojik yanıt ve yaptığı kronik inflamasyon, mukozanın koruyucu mekanizmalarını zayıflatarak asit ve diğer zararlı etkenlerinin saldırısına açık hale gelmesine yol açar. H.pylori’nin postprandial gastrin düzeyini artırarak ve antral somatostatin düzeyini azaltarak mide asit sekresyonunu uyardığı gösterilmiştir. Duodenum mukozasının devamlı fazla asit salgısı ile karşılaşması burada gastrik metaplazi oluşmasına yol açmakta, daha sonra H.pylori mideden duodenuma geçip bu metaplazik adacıklarda kolonize olarak duodenit oluşturmakta, bu da asidin mukozayı daha kolay ve çabuk tahrip etmesine yol açarak sonuçta ülser oluşturmaktadır (53). H.pylori’nin mide kanseri ile ilişkisi tartışmalı olmakla birlikte, zaman içinde gastritin prekanseröz bir lezyon gastrik atrofiye yol açmasından dolayı H.pylori bugün Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1.derece kanserojen mikroorganizma olarak kabul edilmektedir. Lancet’te 1993’de yayınlanan bir çalışmada H.pylori varlığının mide kanseri riskini 6 misli artırdığı gösterilmiştir. H.pylori’ye immünolojik yanıt: H.pylori enfeksiyonu konakta sistemik spesifik ve nonspesifik bir dizi yanıt oluşmasına neden olur. Bakteriye karşı nonspesifik savunma mekanizmaları mukus, sindirim enzimleri, lizozim, laktoferrin ve oral kavite ile midedeki diğer antimikrobial bileşenlerdir. H.pylori midenin mukus bariyerini, spiral yapısı ve flagellası ile geçerek mide mukozasına ulaşmayı başarır. H.pylori mide mukozasına ulaşınca, epitel hücrelerinin birbirlerine temas ettikleri yerlere yapışır. Serbest kalan bakteriyel antijenler, kemotaksinler ve diğer bileşenler özellikle PMNL ve makrofajları aktive eder. Daha sonra IL1, IL6, IL8 ve TNF beta salgılanır. H.pylori antijenleri olgunlaşmamış B lenfositlerine sunulur. İlk antikor yanıtı IgM şeklindedir. Daha sonra IgA ve IgG antikorları salgılanır. IgM birkaç ay içinde kaybolur, IgA ise mide 29 mukozasındaki yerel yanıtın bir parçasıdır ve daha uzun süreli kalır. Sistemik antikor yanıtının en önemli bileşeni IgG, özellikle de IgG1’dir. IgA’nın ise alt sınıfı IgA1’dir. IgA antikorları H.pylori’nin mide epiteline yapışmasını engellerken, IgG, kompleman fiksasyonu ve aktivasyonunda yol oynar. Kısa ömürlü olan IgG2 ve IgG4 yanıtları yeni bir infeksiyon lehine değerli bir bulgudur (51,52). Hücresel immün yanıt: Normal koşullarda lamina propriada dağınık T lenfositler ve epitel içinde birkaç T lenfosit bulunur. H.pylori infeksiyonunda bu bölgelerdeki T lenfositler artar. Aktive edilen T lenfositleri kronik inflamasyonun genişlemesine neden olur. İnflamasyon kontrol altına alınamazsa devamlı epitel hasarı ile atrofik gastrit gelişir. Atrofik gastrit baskılayıcı mekanizmaların yetersiz çalıştığının göstergesidir. H.pylori’ye karşı antibiyotik tedavisi sonucu eradikasyon sağlanırsa hem IgG hem de IgA düzeylerinde, eradikasyon sağlanmasa bile antijen yükü ile ilgili olarak IgA düzeylerinde düşüş gözlenir (50,52). Tanı: H.pylori tanısında invaziv (histoloji, kültür, hızlı üreaz testi) ve non-invaziv (üre nefes testi, serolojik testler, H.pylori Gaita Antijen Testi, PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) kullanılmaktadır. Serolojik testler daha çok kitle taramalarında ve geçmişteki H.pylori infeksiyonu ile temasın varlığının araştırılmasında kullanılır. Dispeptik hastalarda önce serolojik araştırma yapılır. Tedavi öncesi histoloji ve kültür, tedavi takibinde ise üre solunum testi daha yararlıdır. 1.Kültür ve Histolojik İnceleme: H.pylori infeksiyonlarının tanısında etkene yönelik bakteriyolojik yöntemler kullanılmaktadır. Endoskopi sırasında alınan örneklerin mikroaerobik koşullarda (%90 azot, %5 oksijen, %5 karbondioksit) kültürü yapılabilir. Üreyen tipik bakterilerde üreaz, katalaz ve oksidaz enzimlerinin varlığı tanı 30 koydurucudur. Mikroskobik incelemelerde tipik bakteriler görülür. Ancak, bakterinin genellikle yaygın değil de fokal şekilde üremesi dolayısıyla, biyopsi örneklerinde etken saptanamayabilir. Bu nedenle üreme olmayışı her zaman için negatif olarak değerlendirilmemeli, diğer yöntemlerle doğrulanmalıdır (51,52,56). Standart mide biyopsisi, histolojik tanıda bir başka invaziv seçenektir. H.pylori araştırılmasında biyopsi materyali ve epitel tabakaları rutin olarak boyanır. HE boyası ile H.pylori’nin tanımlanması güçtür. Fakat etkenin etrafında PMNL artışının görülmesi H.pylori enfeksiyonu lehine bir göstergedir. Giemsa boyası ile H.pylori kolayca boyanır. Histolojik incelemeye alternatif yöntemler duyarlılığı ve özgüllüğü daha yüksek olan hızlı üreaz test’leridir. 2. Hızlı Üreaz Testi (CLO test): CLO (Campylobacter Like Organism) test, geliştirilen ilk ticari üreaz testidir. Bu test, fenol red ve üre içeren bir agar jelden oluşur (69). CLO Test, invaziv (endoskopi ve mide biyopsisi ile) bir yöntem olmasına karşın, %90’dan fazla duyarlılığı ve özgüllüğü olan ve bu nedenle yaygın kullanılan bir testtir. Bu testte; mide biyopsi örneklerindeki H.pylori’lerin, çıkardıkları üreaz enziminin aktivitesi araştırılmaktır. Biyopsi örneklerindeki üreaz enzimleri, üre ve pH değişikliğine duyarlı boya içeren bir ortamda üreyi parçalar ve açığa çıkan OH iyonları ortamda renk değişikliğine neden olur. Yersinia enterocolitica ve Proteus vulgaris gibi üreazı pozitif olan bakterilerin varlığında karışıklık doğabilir. Fakat H.pylori varlığında üreaz testi 1 saat içinde olumlu sonuç verir, diğer bakterilerde ise 12 saat gerekir. (70). 3. Üre solunum testi: Noninvaziv ve ürenin hidrolizi prensibine dayanan bir testtir. Midede H.pylori’nin varlığında üre hidrolize olur, solunumla açığa çıkar. Bu test radyoaktif karbon (C14 veya C13) ile işaretlenmiş ürenin ağızdan alımı, bunun bakteri tarafından parçalanması ve sonuçta ortaya çıkan işaretli CO2’nin ekspirasyon 31 havasında saptanması esasına dayanır. Ancak bu test duyarlı olmasına karşın(%95), çok özgül değildir; daha çok eradikasyonun doğrulanmasında kullanılır. Tedaviden hemen sonraki dönemlerde yalancı negatiflikler gözlenebilir. 4. Serolojik testler: H.pylori ile mide mukozasının infeksiyonu yerel immün yanıt yanında sistemik yanıtla da sonuçlanarak serumda spesifik IgG ve IgA; midede salgısal IgM ve IgA düzeyinin artışına neden olur. Antikorlar infeksiyona karşı koruyucu olmaktan çok tanı değeri taşımaktadır (69). Bireyin geçmişte H.pylori infeksiyonu ile ilişkisinin araştırılmasında kanda anti-H.pylori IgG, M ya da IgA antikorlarının aranması yararlı, ucuz ve hızlı testlerdendir. Serolojik yöntemler, özellikle epidemiyolojik çalışmalarda ve tedavinin izlenmesinde yararlıdır. Başarılı tedavi edilen olgularda IgG cevabı azalırken, nükslerde tekrar yükselir. Piyasadaki son dönem ELISA testlerinin çoğunun duyarlılığı %100’e, özgüllüğü ise %95’e ulaşmaktadır (69, 70). 4.a. cagA (Citotoxin associated gen A): cag-A, H.pylori’nin mide mukozasına yapışmasında katkısı olan bir proteindir (53). cagA (+) H.pylori ile enfeksiyonda, mide distalinde adenokanser ve duodenum ülseri gelişim riski artmaktadır. Bu nedenle, cagA (+) suşla infeksiyonun spesifik olarak saptanması büyük önem taşımaktadır. cagA (+) suşların saptanmasında serolojik testler ve PCR kullanılabilir (69). 4.b. vacA (Vakuol yapıcı sitotoksin): vacA geni, H.pylori suşlarının değişik ökaryotik hücrelerde vakuolizasyona neden olan toksik bir proteinini kodlamaktadır (69). 4.c. Lewis antijeni (LewisAg): Lewis antijeni en iyi eritrosit yüzeyinde tanımlanmıştır ama mide mukozasını da içeren çeşitli tipte epitel hücreleri üzerinde de bulunur. Lewis kan grup antijenleri H.pylori LPS’inin antijenik epitoplarıdır. Bu 32 antijenler serolojik tiplendirme için uygun olduğundan epidemiyolojik çalışmalarda kullanılabilir (69). 5. H.pylori Gaita Antijen Testi: Bu yöntem, dışkı örneğindeki H.pylori antijeninin bu antijene spesifik monoklonal bir antikorla kaplı kolloidal lateks partikülleri ile reaksiyona girmesi ve oluşan kompleksin reaksiyon bölgesine kromotografik göçüne dayanır. Örneğin; Simple H.plyori Rapid Test’inde reaksiyon bölgesine gelen bu kompleks, reaksiyon bölgesinde bulunan H.pylori antijenine spesifik bir antikorla reaksiyona girerek pembe renkli bir bant oluşturur. H.pylori olmayan örneklerde sadece mavi renkli kontrol bantı oluşurken, pozitif örneklerde pembe ve mavi (kontrol) bantlar oluşur (71). 6. PCR: Bakteriye özgü 16S ribozomal RNA’nın amplifiye edilmesine dayanan polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ise yaygın şekilde kullanılmaktadır. PCR, H.pylori’nin tanısında çok duyarlı ve özgül bir test olarak büyük ümitler sunmaktadır (69). 33 Tablo 7. H.pylori’nin tanısı. Metod Örnek Hızlı serolojik Serum D Ö (%) (%) 95 85 Laboratuarda yapılan serolojik testler (ELISA) Serum Mide sıvısı dışkı 95 95 95 95 96.8 100 95 100 Üre nefes testi Nefes 9598 9598 100 100 Biyopside üreaz testi (CLOtest) Mide 9095 98 100 87.5 Histoloji (Giemsa, HE) Kültür (biyopsi) Mide mukozası 98 98 99.2 94.5 Mide mukozası 100 100 97.7 Kültür (dışkı) Dışkı 9095 3050 100 100 96 PCR Dışkı, mide bx örneği, mide suyu, diş taşları.. Dışkı 95 95 100 97.7 97 99 100 96 HpSA (H.pylori stool antigen) PPD (%) 91 NPD (%) 98 Yorum Var ya da yok şeklinde10 dk. da son uç Antikor titrasyonunu gösterir, tedavi sonrası her zaman Ak düşüşü çabuk olmaz (12-18 ay) ve bu devam eden enfeksiyonu da gösterebilir. C13’de radyasyon yok, pahalı. C14 daha ucuz, daha basit. 20 dk.da sonuç alınabilir ama biyopsi gerekir. Basit ve oldukça kesin, tekrarlanabilir. Uzun sürer, pahalı. Antibiyotik duyarlılık testleri için araştırma amaçlı yapılıyor. Araştırma amaçlıdır, yalancı pozitiflikler göz önüne alınmalı. Dışkıda H.pylori antijenini saptayan ELISA testidir. (D: Duyarlılık, Ö: Özgüllük, PPD:Pozitif prediktif değer, NPD: Negatif prediktif değer) 34 Tedavi: H.pylori penisilin (P), ampisilin (AMP), amoksisilin (AMX), eritromisin (E), gentamisin (CN), sefalosporinler, tetrasiklin (TE), florokinolonlar, imipenem (İPM) ve metronidazole (MET) duyarlıdır. Ayrıca, kolloidal bizmut substrat ve bizmut subsalisilat da bakteri üzerinde etkilidir. Ülser tedavisinde kullanılan histamin2reseptör antagonistleri (H2RA), sukralfat ve benzerlerinin antibakteriyel etkileri yoktur (72,73). Eradikasyon olasılığı tekli antibiyotiklerde %50-70, ikili antibiyotik kullanımında ise %90 civarındadır. Temelde ikili ve üçlü kombinasyon tedavileri olmak üzere iki ana rejim vardır. Pratikte kullanılan tedavi kombinasyonları; 1.Klasik bizmut üçlü tedavisi 2.H.pylori üçlü tedavisi 3.Ranitidin–bizmut citrate (RBC) tedavisi 4. Bizmut dörtlü tedavi şeklindedir. Proton pompa inhibitörü(PPI) ve RBC köklü tedaviler günde iki kere ilaç kombinasyonu ile yapılmaktadır. Burada klaritromisin (KLA) 500 mg günde 2 kere, metronidazol (MET) 500 mg günde 2 kere veya AMX 1 g. günde 2 kere şeklindedir. PPI ve RBC’nin başarı oranları benzerdir. Tedavi süreleri 10-14 gün kadardır. H.pylori için antibiyotik duyarlılık testi yapılmış ise kür oranı %95-99 olarak beklenir. KLA+MET kombinasyonu KLA+AMX kombinasyonuna göre daha başarılıdır. Bizmut ilaveli dörtlü tedavi (daha çok Birleşik Devletler’de tercih ediliyor) TE (500 mg), MET (250-500 mg), sekresyon azaltıcı ilaç olarak kullanılmaktadır. MET dirençli olgularda günde 3 kez 500 mg MET+PPI tedavisi ile iyi sonuçlar alınmaktadır. Lansoprazol monoterapisi de antibiyotiklerle yapılan kombine tedaviler kadar etkin bulunmuştur (72, 73). HASTALAR VE METOD Çalışmaya İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi (n=21) ve İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dermatoloji Kliniklerinde (n=10) takip ve tedavileri yapılmakta olan toplam 31 MF hastası ile yaş ve cinsiyet uyumlu 31 kontrol bireyi alındı. Biyopsi ile tanıları konmuş MF grubundaki hastalar PUVA, interferon ve retinoik asit tedavi protokolleri altında izlenmekteydiler. Kontrol grubu ise etyolojilerinde H. Pylori’nin etken olarak düşünülmediği şikayetlerle iç hastalıkları ve dermatoloji polikliniklerine başvuran bireylerden oluşmaktaydı. Çalışmaya alınan tüm bireyler araştırma hakkında bilgilendirildi ve sözlü onayları alındı. Çalışma olgularının tümünden venöz kan örnekleri ve gaita örnekleri alındı. Örnekler İ.Ü Cerrahpaşa Mikrobiyoloji Laboratuarı‘nda çalışılarak, serumda H. pylori IgG antikor düzeyleri, Enesis Diagnostics HpG Screen ELISA Kit(Cambridgegeshire, United Kingdom) kiti yardımıyla rapid-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemiyle, gaitada H. pylori antijeni Femtolab H. pylori CNX(Cambridgegeshire, United Kingdom) kiti yardımıyla EIA(enzyme immunoassay) yöntemiyle kalitatif olarak ölçüldü. İncelemede <1.1 ISR üzeri antikor değerleri ve 450nm dalga boyunda 0.190 üzeri değerde absorbans gösteren gaita örnekleri pozitif olarak değerlendirildi. BULGULAR Hasta grubunda (n=31) kadınların sayısı 14 (% 45,2) iken, kontrol grubunda (n=31) kadınların sayısı 16 (% 51,6) olarak bulundu (p>0.05). Hasta grubunun yaş ortalaması 52,16 ± 13,58 (yaş aralığı 27-85 yıl), kontrol grubunun ise 52,13 ± 12,80 (yaş aralığı 30-79 yıl) olarak bulundu (p>0.05)(Tablo 8 ve Grafik 1). H. pylori antikoru kontrol grubu bireylerinden 22’sinde (%71), hasta grubundaki bireylerden ise 24’ünde (%77,4) pozitif saptanırken, H. pylori antijeni kontrol grubunda 15 (%48,4), hasta grubunda ise 13 (%41,9) bireyde pozitif saptandı (p>0,05) (Tablo 9, Grafik 2,3 ve 4). Grupların demografik özellikleri ve antijen-antikor sonuçları tablo 10’ da gösterilmiştir. Hasta grubundaki bireylerin cinsiyet, yaş, hasatlık süresi ve evresi açısından kendi içindeki dağılımına bakıldı (tablo 11). Ayrıca hasta grubunun hem antijen, hem antikor pozitif-negatifliği cinsiyet, yaş, hastalık süresi ve evresine göre dağılımı karşılaştırıldı (p>0.05) (Tablo 12 ve 13). Tablo 8. Grupların yaş ortalamasının karşılaştırılması Hasta grubu YAS Kontrol grubu Ortalama SS Ortalama SS p 52,16 13,58 52,13 12,80 ,992 Grafik 1. Grupların yaş ortalamasının karşılaştırılması 90 80 70 60 50 40 YAŞ 30 20 Hasta grubu Kontrol grubu Tablo 9. Grupların antijen-antikor pozitif ve negatifliğinin karşılaştırılması Hasta grubu Kontrol grubu n % n % Erkek 17 54,8 15 48,4 Kadın 14 45,2 16 51,6 Negatif 7 22,6 9 29,0 Pozitif 24 77,4 22 71,0 Negatif 18 58,1 16 51,6 Pozitif 13 41,9 15 48,4 Ki-kare p 0,25 0,61 1 0,33 0,56 2 0,26 0,61 0 Cinsiyet HP antikor HP antijen Grafik 2. Grupların cinsiyete göre dağılımı 60 50 40 Hasta grubu 30 Kontrol grubu 20 10 0 Erkek Kadın Grafik 3. Grupların H. pylori antikoru sonuçlarına göre dağılımı 60 50 40 Hasta grubu 30 Kontrol grubu 20 10 0 Erkek Kadın Grafik 4. Grupların H. pylori antijeni sonuçlarına göre dağılımı 60 50 40 Hasta grubu 30 Kontrol grubu 20 10 0 Negatif Pozitif Tablo 10. Grupların demografik özellikleri ve H. Pylori antijen-antikor pozitifnegatifliği Kontrol Hastaları E. K MK A.V H.A N.B S. G N.B H.C M.B A.K Ç.Ş R.S E.T A.U İ.K H.A N.Ç H.Y N.T S.B M.T M.Ş H.Ç S.C A.A H.C S.K M.T N.U K.G H.A Y/C 73/K 30/K 45/E 40/E 48/K 39/E 65/E 57/K 31/E 44/E 66/K 57/K 53/K 43/K 41/E 56/K 43/E 72/E 43/E 52/K 55/E 74/E 43/K 34/K 61/K 58/E 45/K 58/E 50/K 79/K 61/E H. P antk (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (+) H. P antj (+) (-) (+) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (-) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+) (+) MF hastaları M.E M.G L.C A.Ö M.B V.İ M.B F.E H.Ö K.S F.A Z.B M.B Y.Ç F.G İ.Ö İ.D Ç.A N.Ö F.V H.Ö F.E M.G H.Ç Y.Y F.Y Z.Y M.Ş İ.Ş Z.H N.Ç Y/C 58/K 56/E 53/K 36/E 31/E 53/E 54/K 60/K 49/K 85/E 30/K 27/E 48/E 71/E 43/K 52/E 44/E 71/K 42/E 68/K 59/K 50/E 63/E 64/K 57/E 30/K 41/K 43/E 63/E 63/K 53/E Evre Hastalık süresi IB 20 Yıl IB 2 Yıl IIA 5 Yıl IB 1 Yıl IA 5 Yıl IB 2 Yıl IB 1.5 Yıl IB 4 Yıl IA 5 YıL IB 10 Yıl IIB 2Yıl IB 1 Yıl IB 3 Yıl IB 3 Yıl IA 2 Yıl III 2 Yıl IA 5 YıL IB 2 Yıl IB 1 Yıl IB 4 Yıl IB 7 Yıl IB 20 Yıl IA 11 Yıl IB 1 Yıl IB 2 Yıl IA 2 Yıl IA 6 Yıl IA 3 Yıl IA 1 Yıl IB 1 Yıl IB 1 Yıl H. P antk (-) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (-) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) H. P antj (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (-) (-) (+) (+) (-) (-) (-) (+) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (-) (+) Tablo 11. Hasta grubunun yaş, evre ve hastalık süresi n % Erkek 17 54,8 Kadın 14 45,2 <50 12 38,7 50+ 19 61,3 IA 9 29,0 IB, IIA, IIB, III 22 71,0 <3 14 45,2 3+ 17 54,8 Cinsiyet YAS EVRE SÜRE yıl Tablo 12. H. Pylori antijen pozitif-negatifliğinin hasta grubunda evre, yaş ve hastalık süresine göre dağılımı HP antijen Negative Pozitif n % n % Erkek 7 41,2 10 58,8 Kadın 11 78,6 3 21,4 <50 6 50,0 6 50,0 50+ 12 63,2 7 36,8 IA 3 33,3 6 66,7 IB, IIA, IIB, III 15 68,2 7 31,8 <3 10 71,4 4 28,6 3+ 8 47,1 9 52,9 Ki-kare p 4,40 0,036* 0,52 0,470 Cinsiyet YAS EVRE 0,114 SÜRE yıl 1,87 0,171 Tablo 13. H. Pylori antikor pozitif-negatifliğinin hasta grubunda evre, yaş ve hastalık süresine göre dağılımı HP antikor Negative Pozitif n % n % Erkek 3 17,6 14 82,4 Kadın 4 28,6 10 71,4 <50 3 25,0 9 75,0 50+ 4 21,1 15 78,9 IA 3 33,3 6 66,7 IB, IIA, IIB, III 4 18,2 18 81,8 <3 2 14,3 12 85,7 3+ 5 29,4 12 70,6 Ki-kare p Cinsiyet 0,671 YAS 0,565 EVRE 0,384 SÜRE yıl 0,412 TARTIŞMA KTHL’nın, hala tam olarak bilinmeyen bazı antijenlerin kronik uyarısının tetikleyici etkisiyle başlayan yaygın inflamatuar cevap sonucunda, epidermisde T hücrelerinin malign klonal çoğalması ile oluştuğu düşünülmektedir. (1-10 ). Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu MF’in çok aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir. MF, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni reseptörü taşıyan T hücrelerinin malign hücrelere dönüşümünden kaynaklanır. Kronik antijen uyarısı, süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (1-10). MF infiltrasyonundaki Th-1 lenfositler poliklonal çoğalma gösteren non-malign T lenfositlerdir. Th-2 lenfositler ise, monoklonal çoğalma gösteren malign T lenfositlerdir (4, 32, 33). Th-1’ den Th-2’ ye dönüşümün moleküler ya da genetik mekanizmaları açık değildir. KTHL’de epidermis ve dermisde antijen sunan hücreler (Langerhans hücreleri) de artmıştır. Bu hücreler tarafından aktive olan T hücrelerinin, non-malign poliklonal T hücreleri olduğu düşünülmektedir. Malign T hücreleri ise antijenden bağımsız yolla aktive olurlar. Langerhans hücreleri sitokinler aracılığıyla fonksiyonel programlarını değiştirip, nonmalign T hücreleri üzerine aşırı oranda uyarıcı etki gösterirler (35). Sitokinler immün yanıtta önemli rol oynarlar. Th-1 kaynaklı sitokinler immün sistemde antitümör etki göstererek, pozitif immün yanıta; Th-2 kaynaklı sitokinler ise negatif immün yanıta yol açarlar. KTHL patogenezinde temel kusur Th-2 kaynaklı sitokin üretimindedir. Bunun sonucunda sitotoksik hücrelerin aktiviteleri azalır; antijen ve mitojenlere T hücre yanıtı bozulur; IgE artar ve eozinofili görülür (33, 34). KTHL’daki bilinmeyen antijenik uyarı için birçok ajan ve risk faktörleri öne sürülmüştür. Bu hastalar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda deri ve kan kültürlerinde S. aureus %75 oranında pozitif bulunmuş ve Sezary eritrodermisinin antibakteriyel tedaviyle hafifleyebildiği gösterilmiştir.(4,23, 10). S. aureus’un ürettiği bir ekzotoksinin bundan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bulgular süperantijenin lenfosit infiltrasyonunu arttırdığı ve T hücrelerinde klonal çoğalmaya sebep olacak kronik antijenik uyarıyı oluşturduğunu göstermektedir. S. aureus dışında, KTHL etyopatogenezinde HTLV-1, EBV, HIV gibi çeşitli virusların rolü üzerinde de durulmuş, ancak bu etkenlerin daha çok immünsüpresyona ikincil olarak aktive oldukları kanısına varılmıştır. H.pylori insan mide salgıları içinde görülen ve kronik aktif gastrit, peptik ülser ve mide adenokarsinomu ile ilişkisi kesinleşmiş, spiral şekilli, gram negatif bir bakteridir. H.pylori’ nin sistemik inflamatuar mediatörlerde değişiklik yaparak veya koagülasyon üzerinde etkili olarak, karaciğer ve kan hastalıkları yanısıra bazı deri hastalıklarında rol oynadığı düşünülmektedir(12). H.pylori’ nin deri hastalıklarından özellikle kronik ürtiker, akne rozase, akiz soğuk ürtikeri, herediter anjionörotik ödem, psoriazis, alopesi areata, Behçet hastalığı, reküran aftöz stomatit, Sweet sendromu ve dermatitis herpetiformis gibi hastalıkların etyolojisinde rol oynayabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, bugüne kadar yapılan çalışmalarda ve olgu sunumlarında H.pylori’nin, bu hastalıkların etyopatogenezinde kesin bir rol oynayıp oynamadığı, eğer rolü varsa, doğrudan bir infeksiyon ajanı olarak mı, yoksa dolaylı olarak, immünolojik yollarla mı etki gösterdiği tam olarak aydınlatılamamıştır. Bunun için büyük hasta gruplarında karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır(11). MF etyolojisinde birçok ajan suçlanmışken, H.pylori ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Literatür taramalarında, bugüne dek H.pylori’nin KTHL’lardaki olası rolünü araştıran bir çalışmaya rastlanmamıştır. Ancak H. pylori’nin antijenik uyarıya yol açarak bir B hücreli lenfoma tipi olan MALT lenfomaya neden olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. H. pylori ile ilişkili gastrit sonucunda midedeki lamina probia bölgesinde CD4+ T lenfositler ve B hücreleri çoğalmaktadır. Antijen sunumu sonucunda B hücre çoğalması ve lenfoid folikül gelişimi olmaktadır(74). İlk defa Wotherspoon ve ark.ları tarafından H. pylori ve H.heilmannii’nin mide mukozasında MALT lenfoma gelişimini tetikleyebileceği gösterilmiştir(74,75). H.pylori’ nin MALT lenfoma gelişiminde rolü olduğu görüşü, antibiyotik tedavisi ile H.pylori eradike edildiğinde tümörde de regresyon olması ile desteklenmektedir. MALT lenfoma hastalarda ek neoplazmları araştıran bir çalışmada, MALT lenfomalı 27 olgunun 3’ünde (%11), bir veya birkaç ek kanser (toplam 8 tümör) saptanmıştır. Bu hastalardan birinde MALT lenfoma gelişiminden önce melanomaya ek olarak MF gelişimi bildirilmiştir. MALT lenfomalı hastalarda başka kanserlerinde görülebilmesi bu hastalarda genetik bir instabiliteyi düşündürmektedir. Bu çalışmada H. pylori’nin %83 oranında pozitif bulunmuş olması MALT lenfoma etyolojisinde bu bakterinin rolünü desteklemektedir (13). Kısa süre önce, biri intestinal MALT lenfoma olmak üzere, MALT lenfoma-KTHL beraberliği gösteren 2 olgu daha bildirilmiştir. MALT lenfoma ile KTHL’nın birlikteliğinin gösterildiği bu vakalar rastlantısal olabileceği gibi, genetik predispozisyon ve neoplastik T lenfositlerinin kapasitesi ile de ilişkili olabilir (76). H.pylori enfeksiyonu dünyada oldukça yaygındır. Enfeksiyona yakalanma oranları yaş artışıyla iyi bir bağlantı gösterir. Bir bölgede H.pylori prevalansı kalabalık yaşam, kötü hijyen koşulları ve düşük sosyoekonomik koşullar ile de artmaktadır. Özellikle Türk toplumu gibi sosyoekonomik düzeyi ve hijyenik koşulları yeterli olmayan toplumlarda bakteri insanlar arasında kolaylıkla yayılabilmektedir(51). Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde H.pylori prevalansı %70-90 civarındadır. Kronik H.pylori infeksiyonu dolayısıyla gelişen sürekli antijenik uyarı T lenfositleri aktive ederek klonal çoğalmaya zemin hazırlayabilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde MF insidansının, düşük sosyoekonemik koşullarda yaşayan Afrika kökenlilerde daha yüksek olduğu gösterilmiştir(10). H. pylori’ nin de sosyoekonomik düzeyi düşük toplumlarda sık görülen bir enfeksiyon olması, bakterinin MF insidansındaki yükseklikte rol oynayabileceği şüphesini doğurmaktadır. Bu nedenle, prevalansı yüksek sayılabilecek bir bakteri olan H.pylori’nin Türk MF popülasyonundaki pozitiflik oranlarının bilinmesi ve normal popülasyonla karşılaştırılması önem taşımaktadır. Öte yandan ülkemiz sosyoekonomik, genetik ve çevresel faktörlerden dolayı diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder. Bu yüzden o toplumlarda rastlanmayan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir risk oluşturabilir. Ayrıca prevalansının toplumda yüksek olması bir bakterinin o toplumdaki bireylerdeki KTHL etyopatogenezindeki olası rolü için bir gösterge oluşturmayabilir. Bu varsayımlardan yola çıkarak düzenlediğimiz çalışmamızın sonucunda, MF hastalarında geçirilmiş H. pylori enfeksiyonu kanıtı olan H. pylori IgG antikoru ve antijenle temasın bir göstergesi olabilen gaitada H. pylori antijeni pozitifliğinin istatiksel olarak kontrol hastalarından farksız olduğu ortaya çıktı (p>0.05). Ayrıca çalışmada hasta grubu hem antijen, hem antikor pozitifliği açısından yaş, cinsiyet, evre ve hastalık süresine göre değerlendirildiğinde, bu parametrelerle pozitiflikler arasında istatiksel olarak bir anlamlılık bulunmadı (p>0.05). SONUÇ Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda MF tanısı almış hastaların kan örneklerindeki H. Pylori IgG antikoru ve gaita örneklerindeki H. Pylori antijeni pozitifliğinin, kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği üzere ve elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile H. Pylori arasında bir ilişkinin varlığından söz etmek mümkün değildir. Ancak bu konuda Türk toplumunda çok merkezli ve daha geniş hasta grubunu kapsayan çalışmalara ihtiyaç vardır. ÖZET İmmun sistemi uyarma yeteneğine sahip ve antijenik stimulasyona neden olan H. Pylori’nin, MF etyopatogenezinde rolü olup olmadığı tartışmaya açıktır. Ülkemiz sosyoekonomik, genetik ve çevresel faktörlerden dolayı diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder. Bu yüzden o toplumlarda rastlanan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir risk unsuru oluşturmayabilir. Dolayısıyla hem literatürde yeterli veri olmaması, hem de ülkemizde prevalansı yüksek sayılabilecek bir bakteri olan H. Pylori’ nin Türk MF populasyonundaki kronik immun yanıtın bir göstergesi olan H. Pylori antikoru ve antijenik uyarının sürdüğünün göstergesi olan H. Pylori antijen varlığının bilinmesi önem taşımaktadır. Bu temel bilgiler ve düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde H. Pylori’nin olası rolünü ortaya koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve yaş/cinsiyet uyumlu kontrol hastalarında kanda H. Pylori antikoru ve gaitada H. Pylori antijeni pozitifliği belirlendi ve aralarındaki istatistiksel farklılık araştırıldı. MF hastalığının klinik evresi ve hastalığın süresiyle H. Pylori arasındaki ilişki değerlendirildi. Çalışmaya biyopsi ile tanıları konmuş ve tedavi altında takip edilen 31 MF hastası ve 31 de kontrol olgusu dahil edildi. Çalışma olgularının tümünden hasta venöz kan örnekleri ve gaita örnekleri İ.Ü Cerrahpaşa Mikrobiyoloji laboratuarında. rapid-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemiyle H. Pylori IgG antikor düzeyleri Enesis Diagnostics HpG Screen ELISA Kit(Cambridgegeshire, United Kingdom) kiti yardımıyla serumda, EIA(enzyme immunoassay) yönetemiyle gaitada H. Pylori antijeni Femtolab H. Pylori CNX(Cambridgegeshire, United Kingdom) kiti yardımıyla kalitatif olarak ölçüldü. İncelemede <1.1 ISR üzeri antikor değerleri ve 450nm dalga boyunda 0.190 üzeri değerde absorbans gösteren gaita örnekleri pozitif olarak değerlendirildi. Kontrol grubu bireylerinden 22 hastada (% 71), hasta grubundaki bireylerden ise 24(%77,4) H. Pylori antikoru pozitif saptanırken, H. Pylori antijeni kontrol grubunda 15 (%48,4), hasta grubunda ise 13 (%41,9) bireyde pozitif saptandı (p>0,05). Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda MF tanısı almış hastaların kan örneklerindeki H. Pylori IgG antikoru ve gaita örneklerindeki H. Pylori antijeni pozitifliğinin, kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği üzere ve elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile H. Pylori arasında bir ilişkinin varlığından söz etmek mümkün değildir. KAYNAKLAR 1. Kim-James HY, Heffernan MP. The diagnosis, evaluation, and treatment of cutaneous T-cell lymphoma.. Curr Probl Dermatol 2001; 13:301-340. 2. Dalton JA, Yag-Howard C, Messina JL, Glass LF. Cutaneous T-cell lymphoma. Int J Dermatol 1997; 36: 801-809. 3. Hoppe RT. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: pathology, staging and treatment. Curr Probl Cancer 1990; 295-361. 4. Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 1996; 88: 2385-2409. 5. Vidal E, Brocq L. Etude sur le mycosis fungoide. Le France Medical 1885; 2:946950. 6. Blasik LG, Newkirk RE, Dimond RL, Clendenning WE. Mycosis fungoides d’emblee: a rare presentation of cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1982; 49:742-747. 7. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatology. 2nd ed. Berlin, Springer 2000; 1617-1623. 8. Özarmağan G. Lösemi ve lenfomalar. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransü O (eds). Dermatoloji, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul 1994; 685-692. 9. Zackheim HS, Mc Calmont TH. Mycosis fungoides: the great imitator. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 914-918. 10. Latkowski JA, Heald P. Cutaneous T Cell Lymphomas. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, Vol 2, 6th ed. New York: Mc Graw Hill 2003; 1537-1558. 52 11. Aydın F, Şentürk N, Cantürk T, Turanlı A.Y. Helicobacter Pylori ve İlişkili Deri Hastalıkları. Türkderm 2004; 38: 102-105 12. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Non-gastrointestinal tract associations of Helicobacter pylori infection. Arch Intern Med 1999;159;10:925-938. 13. Luppi M, Longo G, Ferrari MG, Ferrara L, Marasca R, Barozzi P, Morselli M, Emilia G, Torelli G. Additional neoplasms and HCV infection in low-grade lymphoma of MALT type. Br J Haematol 1996;94:373-375. 14. Heald P et al: Skin selective lymphocyte homing mechanisms in the pathogenesis of leukemic cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1993; 101:222-226 15. Sézary A, Bouvrain Y. Erythrodermie avec presence de cellules monstreuses dans le derme et le sang circulant. Bull Soc Fr Dermatol Syphil 1938; 45 :254-254 16. Weinstock MA, Gardstein B. Twenty-year trends in the reported incidence of mycosis fungoides and associated mortality. Am J Pub Healt 1999; 89:1240-1244 17. Whittemore AS. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures and immune response: A case control study. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1560-1562 18. Lauritzen AF, Vejlsgaard GL, Hou-Jensen K, et al. P 53 protein expression in cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1995; 133: 32-36. 19. Dummer R, Michic SA, Kell D, et al. Expression of bcl-2 protein and ki-67 nuclear proliferation antigen in benign and malignant cutaneous T-cell infiltrates. J Cutan Pathol 1995; 22: 11-17. 20. Pascual J, Torrelo A, Teruel JL. Cutaneous T cell lymphomas after renal transplantation. Transplantation 1992; 53: 1143-1145. 53 21. Kaufman D, Gordon LI, Variakojis D. Succesfully treated Hodgkin’s disease followed by mycosis fungoides: A case report and review of the literature. Cutis 1987; 39: 291-296. 22. Weinstock MA. Epidemiology of mycosis fungoides. Semin Dermatol 1994; 13: 154-159. 23. Tocura Y, Heald PW, Yan SL, Edelson RL. Stimulation of cutaneous T- cell lymphoma cell with superantigenic staphylococcal toxins. J Invest Dermatol 1992; 98: 33-37. 24. Musette P, Bachelez H. Cutaneous T-cell lymphomas and bacterial superantigens. Blood 1997; 90: 472-473. 25. Lessin SR, Vowels BR, Rook AH. Retroviruses and cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1994; 12: 243-253. 26. Zucker FD,Pancake BA. The role of human T-cell lymphotrophic viruses (HTLV1 and 2) in cutaneous T-cell lymphomas. Semin Dermatol 1994; 13: 160-165. 27. Duvie M, Magee K, Storhz KH. İn situ hybridization for HSV in mycosis fungoides and alopecia areata. J Invest Dermatol 1989; 92: 423-423. 28. Brice SL, Jester JD, Friednash M, et al. Examination of cutaneous T-cell lymphoma for HHV by using the polymerase chain reaction. J Cutan Pathol 1993; 20: 304-307. 29. Lee PYP, Charley M, Tharp M, Jegasothy BV, Deng JS. Possible role of EBV infection in cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1990; 95: 309-312. 30. Nahass GT, Kraffert CA, Penneys NS. Cutaneous T cell lymphoma associated the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol 1991; 127: 1020-102 54 31. Kieffer JD et al. Neutrophils, monocytes, and dendritic cells express the same specialized form of PSGL-1 as do skin-homing memory T cells: Cutaneous lymphocyte antigen. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 20;285:577-587. 32. Pişkin G, Anadolu R. Kutanöz T hücreli lenfomanın immünolojisi. Türkderm 1997; 31: 192-202. 33. Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9: 997-1010. 34. Herrick C, Heald P. The dynamic interplay of malignant an benign T-cells in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1997; 15: 149-157. 35. Hensen ER. Immunoregulatory events in the skin of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1996; 132: 554-561. 36. Heald PW et al. Treatment of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma patients whit photopheresis. J Am Acad Dermatol 1992; 17:427-433. 37. Hoppe RT et al. CD8-positive tumor infiltrating lymphocytes influence the longterm survival of patients whit mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 1995; 32:448-453. 38. Nowell PC, Moore JS. Aberrant responses of human lymphocytic neoplasms to cytokine regulation. Immunol Res 1998; 17: 171-177. 39. Guitart J et al. Histologic criteria for diagnosis of mycosis fungoides: Proposal for a grading system to standardize pathology reporting. J Cutan Pathol 2001; 28:174183. 40. Burg G et al. Pathology of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9:961-995 55 41. Glusac EJ et al. Cutaneous T-cell lymphoma. Refinement in the application of controversial histologic criteria. Dermatol Clin 1999;17:601-614 42. Le Bott PE, Mc Calmont TH. Cutaneous lymphomas and leukemias. In Elder D ed. Lever’s Histopathology of the Skin. 8th edition. Philedelphia: LippincottRuven 1997: 820-827. 43. Wolff-Sneerdorf A et al. Analysis of T cell receptor b chain genes by southern blotting in known and suspected cutaneous T cell lymphomas. Clin Exp Dermatol 1995; 134: 282-282. 44. Willemze R, Kerl H, Sterry W, Berti E, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the cutaneous lymphoma study group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997; 90: 354-371. 45. Bunn PA, Lamberg SI. Report of the comittee on staging and classification of cutaneous T cell lymphomas. Cancer Treat Rep 1979; 63: 725-727. 46. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of MF and the Sezary syndrome. Ann Int Med 1988; 109: 372-382. 47. Crowley JJ, Nikko A, Varghese A, Hoppe RT, Kim YH. Mycosis fungoides in young patients: clinical characteristics and outcomes. J Am Acad Dermatol 1998;38:696-701. 48. Kuzel TM, Roenigk HH, Rosen ST. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy. J Clin Oncol 1991;9:1298-1313. 49. Ergun T, Yücelten D. Derinin T-hücreli lenfomasında tedavi. Türkderm 1997; 31:94-102. 50. Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994; 89: 116-119. 56 51. Sandıkçı MÜ, Köksal F. Helikobakter enfeksiyonları.Topçu A, Söyletir G, Doğanay M. (Eds.), Enfeksiyon Hastalıkları. Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul 1996;1005-1009. 52. Brooks GF, Janet SB, Stephen AM. Jawetz M. Melinck&Adelberg’s Medical Microbiology, 21. Baskı, Appleton & Lange, Connecticut 1995; 242-243. 53. Graham DY. Therapy of Helicobacter pylori: Current status and issues. Gastroenterology 2000;118: 2-5. 54. Breuer T, Graham DY. Costs of diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection: When does choosing the treatment regimen based on susceptibility testing become cost effective? Am J Gastroenterol 1999; 94: 725-729. 55. Göral V. Helicobacter pylori’de tanı yöntemleri. Aktuel Tıp Derg 2000; 5:7-10. 56. Taviloğlu K, Türkoğlu S, Küçüker MA, Küçüker MA, Akyüz A, Buğra D, Büyükuncu Y, Ang A. Helicobacter pylori tanısında serolojik yöntemin Histolojik ve mikrobiyolojik yöntemlerle karşılaştırılması. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1994; 24: 179-183. 57. Miehlke S, Graham DY. Antimicrobial therapy of peptic ulcer. Int J Antimicrob Agents 1997; 8: 171-174. 58. Kung NN, Sung JJ, Yuen NW. One-week ranitidine bismuth citrate versus colloidal bismuth subcitrate-based anti-Helicobacter triple therapy: A prospective randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 1999; 94: 721-725. 59. Bazzoli F. My approach to Helicobacter pylori eradication. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11: 37-40. 60. Covacci A, Telford JL, Del Giudice G. Helicobacter pylori virulence and genetic geography. Science 1999; 284: 1328-1330. 57 61. Özden A, Dumlu Ş, Özkan H. ve ark. Transmission of Helicobacter pylori. Gastroentoroliji 1994; 5:411-415 62. Nichols RL and Smith JW. Intragastric microbial colonization in common disease states of the stomach and duodenum. Ann Surg 1973; 182: 57-561. 63. O'Connor HJ. Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease-clinical implications and management. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 117-120. 64. Anand BS, Graham DY. Ulcer and gastritis. Endoscopy 1999; 31: 215-218. 65. Blaser MJ. Not all. Helicobacter pylori strains are created equal. Should all be eliminated? Lancet 1997; 349: 1020-1022. 66. El-Omar EM, Oien K, El-Nujumi A. Helicobacter pylori infection and chronic gastric acid hyposecretion. Gastroenterology 1997;113: 15-19. 67. Graham DY. Benefits from elimination of Helicobacter pylori infection include major reduction in the incidence of peptic ulcer disease, gastric cancer, and primary gastric lymphoma. Prev Med 1994;23: 712-716. 68. Graham DY. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of duodenal ulcer and gastric cancer: A model. Gastroenterology 1997;113: 1983-1986. 69. Ustaçelebi, Ş. (ed.). Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Güneş Kitabevi/Ankara 1999; 536-540. 70. Fidan, I., Türet, S.: Helicobacter Pylori Enfeksiyonunda Patogenez ve Tanı, Enfeksiyon Dergisi 1999; 13: 455-460. 71. Helicıbacter pylori Ag one step (Ürün monogramı), Linear Chemicals www.linear.com 58 72. Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, Hunt RH.: Meta-analysis of efficacy of antibiotic therapy in eradicating H.pylori. Am J Gastroenterol 1992; 87: 17161727. 73. Aydın Y, Aydın L, Ceran F, Ateş Y, Yıldız M.: Helikobakter pylori enfeksiyonu. İç Hastalıkları Progress 2003;4: 124-127. 74. Morgner A, Bayerdörffer E, Neubauer A, et al. Malignant tumors of the stomach. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: 593-607. 75. Labenz J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: Causal agent, independent or protective factor? Gut 1997; 41: 277-300. 76. Ohmatsu H. et al. Mycosis fungoides associated with intestinal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Int J Dermatol 2005;44:878-880. 59
