Helicobacter İlk defa 1982 yılında R. Warren ve B. Marshall, gastrit

Helicobacter
İlk defa 1982 yılında R. Warren ve B. Marshall, gastrit ve peptik ülserli hastaların mide biyopsi
örneklerinden Campylobacter benzeri bakteri izole etmişlerdir. Bu bakteri, yapısal ve biyokimyasal
bakımdan bilinen hiçbir mikroorganizmaya benzerlik göstermemiştir. Sonraki çalışmalar sonucu farklı
bir aile olan Helicobacter cinsi içine alınmıştır. Helicobacter pylori gastrit, peptik ülser, gastrik
adenokarsinom ve gastrik mukoza ile ilgili lenfoid tip (MALT) B hücre lenfoması ile ilişkilidir. Fakat
H.pylori varlığı ile özofagial reflüsü ters ilişkilidir. Helicobacter maymun, köpek, çita, fare, sıçan,
gelincik gibi birçok memeli hayvan midesinden izole edilmiştir. Helicobacter türleri 16s RNA dizi
analizleri, yağ asit içerikleri ve polar kamçı varlığı kriter alınarak 22 türe ayrılmıştır.
Morfoloji
Gram-negatif, mikroaerofilik ve spiral basildir. Bir kutupta yer alan birçok kamçısı sayesinde aktif
olarak hareketlidir. Taze kültürlerde spiral şekilde olmasına karşılık kültür eskidikçe kokoid şekile
dönüşür. H.pylori burgu tarzında hareketlidir ve kuvvetli üreaz üreticisidir. Üreaz üretimi barsakta
kolonize olan türlerde pek görülmez. Helicobacter karbonhidratları oksidasyon veya fermentasyon
yoluyla kullanmaz, buna karşılık amino asitleri fermente eder. H.pylori ve diğer türler çoğalmak için
kan, serum, kömür, nişaşta ve yumurta ilave edilmiş kompleks besiyerlerine gereksinim duyarlar.
H.pylori 30-37 oC ısıda ve pH 6.0-7.0 arasında ürer.
Kültürde oluşan H.pylori kolonileri 45 dakikadan fazla oksijen ile temas ederlerse canlılığını
kaybeder. Safra içeren ortamlarda 30 dakika içinde ölür. H.pylori suşlarının yoğun üre içeren sıvı
ortamlarda pH 2,5-9 arasında canlı kalabilir.
Patogenez
Oral yoldan alınan bakteri gastrik lümene gelir. Gastrik lümen sahip olduğu asit pH ile H.pylori için
öldürücü etkiye sahiptir. Bakteri üreaz ve HspB ile ortaya çıkan ciddi üreaz aktivitesi sonucu
oluşturduğu amonyak ile kendisine adeta alkalen manto oluşturarak gastrik asidi nötralize eder.
H.pylori polar flagellası ile musinaz ve fosfolipaz enzimleri sayesinde mukus tabakasını geçerek çeşitli
adezinleri ile epitele tutunur. Gastrik mukus asitler için kısmen geçirgen değildir ve kuvvetli bir tampon
yapıya sahiptir. Mukusun lümen tarafında pH 1,0-2,0 gibi düşükken, epitel tarafında 7,4 civarındadır.
Adezinler arasında hemaglütinin, siyalik asit bağlayan adezin ve Lewis kan grup adezinleri örnek
olarak verilebilir. Asit inhibitör proteinleri ile parietal hücrelerin asit salgılamasını engeller. Hücreye
tutunma sonucu gönderdiği sinyaller ile hücrelerin proenflamatuar sitokin salgılamasına neden olur.
Proenflamatuar sitokinlerin etkisiyle bölgeye gelen enflamatuar hücrelerin içeriğini boşaltması sonucu
gastrik epitel hasar görür. Olaya bakteri tarafından salgılanan diğer toksinler de karışır. VacA geni
tarafında kodlanan vakuol oluşturan toksin epitel hücrelerinde hasara neden olur. Temel virulans
faktörlerinden birisi, CagA geni tarafından kodlanan CagA proteininin Tip IV sekresyon sistemi ile
konak hücreye gönderilmesidir. Konak hücreye giren CagA, hücre düzenleyici molekülleri ile ilişkiye
girmektedir. Bunun sonucunda MAP kinaz ve aktin sistemi etkilenmektedir. Bu etkileme sonucu
hücrenin yapısı, döngüsü ve sitokin sekresyonu değişmektedir. Üreaz ve bakteri lipopolisakkaritleri
ortaya çıkan enflamatuar cevabı daha da artırır. H.pylori dış yüzey lipopolisakkaritleri düşük biyolojik
aktivite sahiptir. LPS yan zincirinde yer alan tekrarlayan Lewis tipi karbonhidrat antijenleri, insan
eritrosit ve mide mukoza hücrelerinin yüzeyinde yer alan Lewis antijenleri ve O grubu insan
eritrositlerindeki H-1 antijenleri ile yapısal olarak homologdur. Bu özellikler sonucu kronik kolonizasyon
ve immunolojik toleransa yol açar. H.pylori serbest oksijen radikallerinin öldürücü etkisinden ürettiği
süperoksit dismutaz ve katalaz enzimleri sayesinde kurtulur. Epitel hücreleri tarafından salgılanan IL-8
ve platelet-activating factor (PAF) asit salgılanmasını artırır, nitrik oksit doku hasarına neden olur.
Bakterinin ayrıca gastrik epitel hücrelerin programlanmış ölümüne yol açtığı düşünülmektedir. H.pylori
thiredoxin (CD-59) olarak isimlendirilen bir enzime sahiptir. Bu enzim musinleri ve IgA, IgG ve IgM
sınıfı immünglobülinleri denatüre eder.
Klinik
H.pylori enfeksiyonundaki en önemli kaynak insandır. Bulaşma fekal-oral yol ile olmaktadır.
Semptom ve bulgular gastrit ve duodenal ülser semptom ve bulgularıdır. Tip B gastritli hastaların
tamamının H.pylori ile enfekte olduğunun gösterilmesi, insan ve hayvanlarda yapılan deneysel
enfeksiyonlar, H.pylori’’ye özel tedavi verilmesi ile histolojik iyileşmenin gösterilmesi hastalık ve
bakteri arasındaki yakın ilişkiyi ortaya koyan delillerdir. H.pylori gastrik ülserlerin %80 ve duodenal
ülserlerin %90’ından sorumlu tutulmaktadır.
Tablo -H.plylori virulans faktörleri
Virulans Faktörleri
Etkileri
CagA
Konak için sinyal molekülüdür.
Üreaz
Gastrik asiti nötralize eder, sitokin üretimine
neden olur.
Heat Shock Protein, HspB
Üreaz atılımını artırır.
Asit inhibitör protein
Parietal hücrelerden asit sekresyonunu bloke
eder.
Flagel
Gastrik mukozaya penetrasyon ve asit
etkisinden kaçmayı sağlar.
Adezin
Konakçı hücreye bağlanmaya yarar.
Musinaz
Gastrik mukusu parçalar.
Fosfolipaz
Gastrik mukusu parçalar.
Süperoksit dismutaz
Oksijen metabolitlerini nötralize eder.
Katalaz
Peroksidazı nötralize eder.
Vakuol oluşturan sitotoksin,
Epitel hücrelerinde vakuol oluşturur.
VagA
Lewis antijenleri
Kronikleşme, toleransdan sorumludur.
Kronik gastrit, gastrik karsinoma için bir risk faktörüdür. Bu nedenle mide adenokarsinomu ile
H.pylori arasında ilişki bulunmaktadır. Yine gastrik MALT B-hücre lenfoması ile H.pylori
kolonizasyonu arasında ilgi vardır. Bu ilgi bakteriye karşı verilen tedavinin lenfomada gerilemeye yol
açmasının gözlenmesi ile desteklenmektedir.
Enteresan olan nokta ise kardia adenokarsinomu ile H.pylori arasında ilişki kurulamamıştır.
Bilindiği gibi kardia, midenin H.pylori ile enfekte olmayan bölgesidir.
H.cinaedi ve H.fennelliae homoseksüel erkeklerde proktokolit, gastroenterit ve sepsise neden
olurlar. H.cinaedi immun sistemi baskılanmış hastalarda tekrarlayan selülit ve ateş ayrıca
bakteriyemiye de neden olur.
Laboratuvar
Tanı için mide biyopsi örneği alınır. Doku parçası patolojik inceleme için kullanılır ve tuzlu suda
parçalanarak kültürü yapılır. Rutin olarak kullanılan boyamalar gastrit tanısı için yeterlidir. H.pylori için
Giemsa ve Warthin-Starry gümüşleme boyaması kullanılarak kıvrık veya spiral bakteriler gösterilir.
Mikroskobik incelemenin duyarlılık ve özgüllüğü yüksektir.
Alınan doku biyopsi örneklerinde H.pylorinin varlığını göstermek için üreaz aktivitesinin ortaya
çıkarılmasına dayanan hızlı testler ön tanı için sık olarak kullanılmaktadır. Mide biyopsi örneği, üre
içeren ve renk indikatörü bulunan besiyerine konulur. Eğer H.pylori mevcut ise üreaz aktivitesi sonucu
üre parçalanır ve renk değişikliği gözlenir. Üreaz aktivitesinin ölçümü in-vivo olarak da yapılabilir. Bu
yöntemde 13C veya 14C işaretli üre hastaya yutturulur ve daha sonra nefesi toplanır. Hastada H.pylori
mevcud ise hastanın toplanan nefesinde işaretli CO2 saptanır.
Enfeksiyon esnasında H.pylori antijenleri dışkıda bulunmaktadır. ELISA yöntemi kullanılarak
antijenler saptanabilir. Bu testin duyarlılığı %90, özgüllüğü ise %95’dir.
Mide biyopsi örnekleri kültür için kullanılabilir. H.pylori sadece mikroaerofilik atmosferde ve kan,
hemin, kömür gibi maddeler ile zenginleştirilmiş besiyerlerinde ürer. Camplobacter için kullanılan
besiyerleri H.pylori için kullanılmaz. Kültürün başarılı olabilmesi için biyopsi örneklerinin birden fazla
bölgeden alınması gereklidir.
H.pylori ile enfekte şahıslarda ilk olarak IgM sınıfı antikorları gelişir. Daha sonra IgG ve IgA sınıfı
antikorlar ortaya çıkar. Sonradan ortaya çıkan IgG ve IgA sınıfı antikorlar uzun süre pozitif olarak
saptanabilirler. Serumda bulunan antikorlar, bakteri eradike edilse dahi uzun süre saptanabilirler. Bu
nedenle antikor cevabının ölçülmesinin enfeksiyonun devresinin saptanması veya tedaviye cevabın
ölçülmesi açısından değeri yoktur. Test sadece bakteri ile karşılaşma açısından fikir verir.
Tedavi
H.pylori ile gastrit, gastrik ülser, gastrik adeno karsinom ve gastrik MALT lenfoma arasında açık bir
ilişkinin varlığı bilinmektedir. Kolonizasyonun tedavi verilerek ortadan kaldırılması ile bu hastalıkların
ortaya çıkışı azaltılabilmektedir. İlginç olan nokta kolonize olan hastalarda gastro-özofagial reflü
hastalıkları ile alt özofagus ve gastrik kardia adenokarsinom oranı düşük düzeyde saptanmaktadır. Bu
nedenle asemptomatik ve ailede mide kanseri öyküsü bulunmayan hastaların tedavisi pek
düşünülmemelidir.
Tedavide omeprazol gibi proton pompa inhibitörleri ile antibiyotikler birlikte kullanılmaktadır.
Tetrasiklin, klaritromisin, amoksisilin ve metronidazol tedavide tercih edilmesi gereken antibiyotiklerdir.
Genellikle ikili antibiyotik kullanılır. Uygulanmakta olan birden fazla tedavi rejimi vardır. Bunlardan birisi
olan tetrasiklin, metronidazol, bizmut ve omeprazol ile iki haftalık tedavide başarı şansı %90’dır.
Metronidazole karşı direncinin gelişmesi nedeniyle başka bir ilaç da rejime alınabilir.
H.cinaedi ve H.fennelliae tedavisinde ampisilin veya gentamisin yeterlidir.
Korunma
Sosyo-ekonomik düzeyi yüksek ülkelerde yaşayan sağlıklı bireylerde H.pylori’ kolonizasyonunun
çocukluk çağında düşük olduğu fakat yaşla artarak erişkin yaş grubunda %45 gibi yüksek bir rakama
ulaştığı görülmektedir. Sosyo-ekonomik düzeyi düşük olan ülkelerde yapılan çalışmalarda kolonizasyon
oranı %70 ile %90 arasında değişmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde kolonizasyonun 10 yaşına kadar
tamamlanıyor olması diğer ülkeler ile arasında büyük bir farkı ortaya koymaktadır. Sosyo-ekonomik
düzey ile H.pylori kolonizasyonu arasındaki ters ilişki vardır. Bu durum sosyo-ekonomik düzeyi yüksek
olan ülkelerdeki hijiyenik koşulların yüksek olmasına bağlanmaktadır. Kolonizasyon oranı temizlik
koşullarının kötüleşmesi ile artmaktadır. Bu nedenle temizlik kurallarına dikkat edilmesi gereklidir.