14-20 Peptik Ulser - İç Hastalıkları Dergisi

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(1): 14-20
Peptik Ülser Tedavisi
Uzm. Dr. Özgür HARMANCI, Prof. Dr. Bülent SİVRİ
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, İç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Gastroenteroloji Bilim Dal›, ANKARA
Peptik ülser, gastrointestinal sistemin herhangi bir
yerindeki mukozal hücrelerin, asit ve pepsin başta olmak üzere y›k›c› enzimlerin etkisinde yok olmas›na
ikincil gelişen mukozal kay›plard›r. Peptik ülserlerdeki bu mukozal kay›p, mukozadaki nekrozun muskularis mukozay› aşarak submukoza veya daha derin
tabakalara kadar ilerlemesi şeklindedir. Muskularis
mukozay› aşmayan diğer yüzeyel doku kay›plar›na
erozyon ad› verilmektedir.
TARİHÇE
Ondokuzuncu yüzy›l sonlar› ve 20. yüzy›l başlar›nda
peptik ülser gelişimi için en önemli faktörlerin stres
ve yanl›ş beslenme olduğu düşünülerek tedavi verilmekteydi. Bu nedenle de hastalar hastanelere yat›r›larak dinlendirilmekte ve yumuşak diyetler verilerek
hastalar›n mideleri de “dinlenmeye” b›rak›lmaktayd›.
Örneğin; hastalar bir-iki hafta hospitalize edilerek bir
hafta kadar aç b›rak›l›yor ve bu açl›k esnas›nda da
epigastrik alana ›slak pansumanlar yap›l›yor ve hatta
alkol içeren kar›ş›mlar rektal yoldan enema şeklinde
verilerek tedavi yöntemi olarak kullan›l›yordu. Farmakolojinin yeterince güçlenmesine kadar bu tedavi
yöntemlerinin yerini zaman içerisinde cerrahinin ald›ğ›n› görmekteyiz. 1880’li y›llarda Theodor Billroth’un kendi ad›n› taş›yan ameliyat yöntemlerini geThe Treatment of Peptic Ulcer
Anahtar Kelimeler: Peptik lser, Helicobacter
pylori, proton pompa inhibit rleri
Key Words: Peptic ulcer, Helicobacter pylori, proton pump inhibitors
14
liştirmesi ile peptik ülser tedavisinde önemli bir kap›
aç›ld›ğ› unutulmamal›d›r. Yirminci yüzy›l›n başlar›na kadar anlat›lan tedavi yöntemlerinin uyguland›ğ›
anlarda, Dr. Karl Schwarz’›n “Asit yoksa, ülser de
yok” sözünün tedavide önemli bir prensip haline gelmeye başlad›ğ›n› görmekteyiz. 1910’lu y›llar›n baş›ndan itibaren Amerikal› bir hekim olan Bertram
Welton Sippy, ilk kez antiasit tedavilerle birlikte antiasit özelliği olduğu düşünülen diyeti uygulayan kişi olarak ve kendi ad› ile an›lan “Sippy” diyeti ile t›p
tarihine geçmiştir. Süt-alkali maddelerden zengin
olan bu diyet maalesef içerdiği yüksek miktardaki
kalsiyumun asit sekresyonunu belli bir süre sonra
uyard›ğ› gösterilene kadar kullan›mda kalm›şt›r. Yine de bu diyetin ve tedavi yönteminin antiasit tedavinin popülarite kazanmas›ndaki yeri tart›ş›lmazd›r.
Her ne kadar antiasit tedavisinin önemi anlaş›lm›ş olsa da, etkin ve güvenli bir antiasit tedavinin ortaya
ç›kmas› için 1966 y›l›ndaki H2-reseptörünün keşfi
beklenmeliydi. 1972 y›l›nda James Black, H2-reseptörünün detaylar›n› tan›mlad› ve ilk antagonisti üretti: “Burimamid”. Bu buluşu 1974 y›l›nda metimamidin üretilmesi, 1976 y›l›nda da uzun süre kullan›lacak olan simetidinin üretilmesi takip etti. Ancak
ayn› dönemlerde pariyetal hücrelerdeki proton pompas›n›n da keşfi gerçekleşti ve hemen bu pompay› inhibe edecek bir ilaç üretimi için çal›şmalar başlad›.
1974 y›l›nda timoprazolün üretilmesinin ard›ndan
yap›lan çal›şmalarla sonuçta peptik ülser tedavisinde
ç›ğ›r açacak olan ilk proton pompa inhibitörü (PPİ)
olan omeprazol 1979 y›l›nda üretildi ve 1981 y›l›nda
kullan›lmaya başland›. 1982 y›l›nda Helicobacter
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(1): 14-20
pylori’nin keşfi ve sonraki y›llarda anlaş›lan önemi
ile peptik ülser tedavisine bak›ş tamamen yön değiştirmiş ve tedavisi daha kolay bir hale gelmiştir.
ANTİASİTLER
Bu s›n›f ilaçlar›n esas etki mekanizmas› mide taraf›ndan üretilen asidi nötralize etmektir. Sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, magnezyum hidroksit ve
alüminyum hidroksit en s›k kullan›lan antiasit ilaçlard›r. Bu ilaçlar›n sadece asit nötralize edici etkisi
yoktur. Bu etkilerinin yan› s›ra; pepsin aktivitesini
azaltma, safra tuzlar›n› bağlama, diğer sindirim enzimlerini nötralize ederek çöktürme gibi etkileri de
vard›r. Ayr›ca, klinik olarak çok belirgin olmasa da
hücre düzeyinde sitoprotektif etkileri mevcuttur. Sülfidril ve prostaglandin sentezini aktive ederek mukoza koruyucu etkiye katk›da bulunduklar› düşünülmektedir (1). Bu sitoprotektif etki özellikle alüminyum hidroksitte daha belirgindir. Yemek sonras›nda
verildikleri zaman etkileri yenilen yemeğin de asidi
nötralize etmesine bağl› olarak daha uzun sürse de,
bu etki üç saatten daha uzun olmamakta ve mide pH
değeri üç saatten sonra 4’ün alt›na inmektedir. Öğünler aras›nda boş mideye al›nan antiasitler ise maksimum bir saat süre ile etkin asit nötralizasyonu yapmaktad›r. Bu nedenden ötürü gerek asit nötralizasyonunu sağlamak gerekse mevcut ülseri iyileştirmek
için çok s›k aralarla (her saat baş›) al›nmas› gerekmektedir. Kullan›m zorluğu yaratmalar›n›n ötesinde
özellikle kalsiyum içeren antiasitlerde ortaya ç›kan
başka bir sorun da, asit tamponland›ktan bir süre sonra ortaya ç›kan “rebound” asit sekresyonudur. Bunun
esas nedeni de ortamdaki serbest kalsiyumun hem
pariyetal hücrelerdeki uyar›c› etkisi hem de gastrin
salg›layan G hücrelerini uyararak gastrin salg›lanmas›nda art›şa neden olmas›d›r.
Kalsiyum karbonat›n aş›r› kullan›m› ile hiperkalsemi
ve metabolik alkaloz ile karakterize olan “süt alkali”
sendromu ortaya ç›kabilir ve ileri evrelerde böbrek
yetmezliğine yol açabilir. Mide içeriğindeki g›dalar
ile al›nan fosfor ve diğer metaller bağland›ğ› için fosfor eksikliğine de neden olabilir. Magnezyum içeren
antiasitler bağ›rsak hipermotilitesi, gaz ve hatta şiddetli ishale yol açabilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullan›m› hipermagnazemi ve ilişkili nöromusküler toksisiteye neden olabilir. Alüminyum içeren antiasitler de uzun süre kullan›mda nörotoksik etki gösterir. Sodyum bikarbonat çok h›zl› etki gösteren bir antiasit olmas›na karş›l›k vücuda giren sodyum miktar›nda ciddi art›şlara neden olabileceği için
özellikle hipertansiyon ve böbrek yetmezliği olan
hastalarda kontrendike olarak kabul edilir.
Diğer önemli bir nokta da, bu ilaçlar›n asit ve pepsin
bağlama özellikleri gibi baz› ilaçlar› da bağlama
özelliklerinin olmas›d›r. Gastrointestinal sistemde direkt ilaç bağlama özellikleri olduğu gibi, idrar pH’s›n› değiştirerek ilaçlar›n böbrekler yoluyla at›l›m›n›
değiştirebilirler.
Her ne kadar günümüzde kuvvetli ilaçlara k›yasla
nispeten önemlerini kaybetmiş gibi görünseler de,
antiasitlerin belli başl› hasta grubunda özellikle
semptomatik iyileşme ve semptom giderilmesindeki
rolü tart›ş›lmazd›r. Bu nedenle de bu grup ilaçlar›n
günümüzde kullan›m alan› daha çok bu yönde s›n›rlanm›ş gibi gözükmektedir.
H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Pariyetal hücre üzerindeki H2-reseptörler histamin
uyar›s› ile siklik adenozin monofosfat (cAMP) uyar›m› yaparak fosfolipaz aktivasyonunu sağlamakta ve
sonuçta asit sekresyonu uyar›lmaktad›r. Bu s›rada
histamin molekülünde aromatik halka en önemli reseptör uyar›c› kimyasal yap›d›r. H2-reseptör antagonistlerinin en önemli özelliği bu aromatik halkaya
benzer bir halka içermeleridir. Simetidin içerisinde
imidazol halkas›, ranitidin içerisinde furan halkas›,
nizatidin ve famotidin içerisinde de tiazol halkalar›
mevcuttur. Bu kimyasal yap›lar› sayesinde bu ilaçlar,
pariyetal hücre düzeyinde histamin ile H2-reseptörü
için yar›şa girerler ve histaminden daha fazla afiniteleri olduğu için kompetitif inhibisyon ile asit salg›s›n› kontrol ederler.
Bu özelliklerinden ötürü bu H2-reseptör antagonisti
s›n›f› ilaçlar›n, bazal asit salg›s› ve histamin-pentagastrin-yemek ile uyar›lm›ş asit salg›s› üzerinde doza
bağ›ml› art›ş gösteren bir bask›lama etkileri söz konusudur. Bu ilaçlar genellikle oral yoldan kullan›l›r.
Ranitidin parenteral yoldan da verilebilir. Oral yolla
al›nd›klar› zaman bu ilaçlar›n biyoyararlan›m›; famotidin için %45, ranitidin için %50, simetidin için
%60, nizatidin için %90 şeklindedir. H2-reseptör antagonistlerinin H2-reseptörüne bağlanma, reseptör
inhibisyonuna ve biyolojik etkinliklerini belirleyen
biyolojik yar› ömürlerine göre s›ralama yap›lacak
olursa; famotidin için 12 saat, ranitidin için sekiz saat, nizatidin için sekiz saat ve simetidin için alt› saattir. Dört H2-reseptör antagonisti ilaç da karaciğerde
metabolize olur ve renal yoldan at›l›r. Bu nedenle
böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azalt›lmas› gerekirken (normal dozun %50’si önerilir), ilaçlar diyaliz membran›ndan süzülmediğinden diyaliz yap›lan
böbrek yetmezliği hastalar›nda diyalize girilen günlerde ek doz verilmesi gerekmez. Kronik karaciğer
hastal›ğ› ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda he15
Harmancı Ö, Sivri B
patik metabolizman›n genel olarak yavaşlamas›na
rağmen, bu hasta grubunda ilaç dozunda doz ayarlamas› gerekmez. Etkin ve eşdeğer dozlar ise, famotidin için 40 mg, ranitidin için 300 mg, nizatidin için
300 mg ve simetidin için 1200 mg’d›r. Özellikle duodenal ülserlerin oluşumunda ve kal›c›l›ğ›nda önemli rol oynayan gece asidite art›ş› fenomeni göz önüne
al›nd›ğ›nda, çoklu doz ile k›yasland›ğ› zaman akşam
tek doz verilen H2-reseptör antagonisti tedavisi ile
duodenal ülserin iyileşme oranlar› %70-80’lerdedir.
Bu oran mide ülserlerinin iyileşmesi için biraz daha
düşük olmakla birlikte %60’lar civar›ndad›r.
H2-reseptör antagonistlerinin yan etkileri özellikle simetidin için çok klasikleşmiş olmakla birlikte (antiandrojenik etkiler, hiperprolaktinemi gibi), genellikle plasebo düzeyindedir. Ancak baz› nadir durumlarda baş
ağr›s›, somnolans, depresyon, haf›za problemleri, konfüzyon, psikoz, miyelosüpresyon (özellikle kemik iliği
transplantasyon hastalar›nda kullan›lmalar› önerilmemektedir), özellikle intravenöz kullan›mda (normalin
üç kat›ndan daha fazla olmamak üzere) asemptomatik
karaciğer enzim yüksekliğine neden olabilirler.
Bu s›n›f ilaçlardan özellikle simetidin ve ranitidin sitokrom p450 sisteminden metabolize olduklar› için,
karaciğerde diğer ilaçlar›n metabolizmas› ile etkileşebilirler. Warfarin, teofilin ve fenitoin gibi ilaçlar›n
metabolizmas› azalabilir ve bu ilaçlar›n etkinliğini
artt›rabilirler. Famotidin ve nizatidinin ise sitokrom
p450 ile etkileşimi bildirilmemiştir.
Potansiyel olarak kullan›mlar› halen dünyada yayg›n
olan bu s›n›f ilaçlarla ilgili olarak son y›llarda yap›lan çal›şmalarda baz› ilginç sonuçlar elde edilmiştir.
İster oral yoldan, isterse de parenteral yoldan olsun
bu ilaçlar›n etkinliğine karş› 72 saat sonra h›zl› bir
tolerans gelişmektedir ve antisekretuar etkinlik oldukça azalmaktad›r. Bu tolerans, dozun artt›r›lmas›
ile de aş›lamayan bir toleranst›r. Bu tolerans›n oluşma mekanizmas› halen kesinleşmemekle birlikte,
histamin reseptörü üzerine olan kompetitif inhibisyon neticesinde histamin salg›layan enterokromafinlike (ECL) hücrelerin up-regüle olarak daha fazla
histamin salg›lanmas› ve neticede verilen ilac›n etkisini yenmesidir. Bunun bir sonucu olarak da, ilaç kesildiği zaman “rebound-hiperasidite” olmakta ve bu
etki yaklaş›k ilac›n kesilmesinden sonra dokuz gün
daha devam etmektedir.
Vurgulanmas› gereken diğer bir nokta da, yoğun bak›m hastalar›nda PPİ ile “stres ülser” profilaksisi yap›lmas› neticesinde gelişen aş›r› gastrik bakteri çoğalmas› ve kolonizasyonu ile artan pnömoni riskidir. Bu
nedenle yoğun bak›m hastalar›nda “stres ülser” profi-
16
laksisinde H2-reseptör antagonistleri tercih edilmeli,
ancak daha önceden vurgulanm›ş olan ilaç etkileşimleri ve organ disfonksiyonlar›nda kullan›mla ilgili
uyar›lar da göz önünde bulundurulmal›d›r.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ (PPİ)
Bu s›n›f ilaçlar›n önemli baz› özellikleri vard›r. Bu
özelliklerin hat›rlanmas› ile klinik kullan›mlar›ndaki
rasyonel de daha iyi anlaş›labilir. Tüm PPİ’ler önilaç formundad›r. Başka bir deyişle bu ilaçlar›n etkinlik göstermeleri için aktive olmalar› gerekmektedir. İlginç bir şekilde, PPİ’lerin hepsi bu ön-ilaç formunda iken yüksek derecede asit ortamda bozulmakta ve inaktive olmaktad›rlar. Bu nedenle PPİ’lerin
hepsi enterik kapl›d›r ve aside dirençli olarak haz›rlanm›şlard›r. İlaçlar emildikten sonra karaciğerde
yüksek oranda elimine edilirler (yüksek birinci geçiş
etkisi), ancak bu etki düzenli kullan›m neticesinde
azal›r (eliminasyon enzimleri doyduğu için ve zamanla ilac› inaktive eden mide asiditesi bask›land›ğ›
için). Bu nedenle spesifik dozlama önerilmemiş ise
(örneğin; eradikasyon tedavisinde günde çift doz PPİ
önerilir), tedavinin başlang›c›nda üç-dört gün kadar
günde iki doz verilmeli ve daha sonra tedavi dozuna
geçilmelidir.
PPİ’ler bazal ve uyar›lm›ş asit salg›s›n› inhibe ederler. Uzun biyolojik yar› ömürleri nedeniyle tek doz
olarak idame tedavisinde kullan›l›rlar. Tek doz idame tedavisi verilirken, bu dozun özellikle sabah açken verilmesi çok önemli bir noktad›r. Bunun nedeni
de PPİ’lerin konsantre ve aktive olmas› için asidik
ortama ihtiyaç duymalar› ve inhibisyon etkisinin gösterileceği proton pompalar›n›n da inhibisyon öncesinde aktif olarak çal›ş›yor olmas› gerekliliğidir. Bu
nedenle, PPİ’ler en fazla asit süpresyonunu pariyetal
hücrelerin yemek sonras›nda uyar›lm›ş salg›lamas›
üzerine yapmaktad›rlar. İkinci doz verilecek ise bu
da mutlaka akşam yemeğinden 20-30 dakika önce
hasta açken verilmelidir. PPİ’ler bu şekilde uygun
olarak kullan›ld›ğ› zaman, bir hafta sonra bazal ve
pentagastrinle uyar›lm›ş asit süpresyonu %98’e ç›kar. İlginç bir nokta da, H. pylori ile infekte olan midede (bu bakterinin ortama sald›ğ› amonyum iyonunun pH’y› yükseltme etkisine, artm›ş bikarbonat üretimine ve bakteri infeksiyonu ile gastrik asit salg›lanmas›nda azalmaya bağl› olarak) PPİ’ler daha potent
asit süpresyonu yapmaktad›rlar. Eradikasyon rejimlerinden sonra bu etkinin azald›ğ› bildirilmiştir.
Tek doz tedavi rejiminin dört-sekiz hafta uygulanmas› ile PPİ’ler kullan›larak duodenal ülserlerde
%80-100 oran›nda iyileşme sağlan›rken, bu oran
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(1): 14-20
mide ülserlerinde dört-sekiz haftal›k tedavilerle
%70-85 civar›nda kalmaktad›r. Pantoprazol ile yap›lm›ş çal›şmalarda, H2-reseptör antagonisti olan ranitidin ile k›yasland›ğ› zaman, iki haftal›k tedavi ile mide ülserinin semptomatik düzelme oran› ranitidin ile
%68 iken pantoprazol ile %72 olmakta, dört haftal›k
tedavide de iyileşme oran› %58’e karş›n %87 oranla
pantoprazol lehine dönüşmektedir. Bu ve benzer birçok çal›şmada da PPİ’lerin H2-reseptör antagonistlere göre histolojik iyileşme ve semptomatik iyileşme yönünden üstünlükleri kan›tlanm›şt›r.
PPİ’lerin ciddi yan etkileri mevcut değildir. Bildirilen
şiddetli baş ağr›s› ve ishal gibi yan etkilerin de hiçbir
çal›şmada plasebodan farkl› olduğu gösterilmemiştir.
Vurgulanmas› gereken önemli bir nokta da, bu ilaçlar›n yapt›ğ› kuvvetli asit süpresyonu neticesinde birlikte kullan›lan baz› ilaçlar›n farmakokinetik özelliklerinde değişiklik yapma potansiyellerinin olduğudur.
Örneğin; artm›ş mide pH’s› ile ketokonazolün emilimi azal›rken, digoksinin emilimi artmaktad›r. Ayr›ca,
karaciğerde baz› PPİ’ler sitokrom p450 ile metabolize olurlar ve bu nedenle de baz› ilaçlar›n metabolizmas›n› etkileyebilirler. Bu etki en fazla omeprazolde
görülmektedir. Omeprazol ile birlikte kullan›ld›ğ› zaman; warfarin, diazepam ve fenitoin klerensinde azalma olabilmektedir. Pantoprazol, lansoprazol ve rabeprazol ise PPİ’ler içerisinde sitokrom p450 etkileşimi en az olan PPİ’ler gibi görünmektedir. Uzun süreli tedavi esnas›nda ortaya ç›kacağ› düşünülen “PPİuyar›lm›ş ECL hiperplazisi” ise günümüzde sadece
türler aras›nda bir farkl›l›k neticesinde oluşmuş bir fenomen olarak kabul edilmektedir. Bu durumun ratlar›n gastrik hücre havuzunda insanlara oranla daha fazla ECL hücresi içermesine bağl› tür-spesifik bir olay
olduğu kabul edilmektedir. İnsanlarda hiçbir zaman
gösterilememiştir. Yine de uzun süre kullan›m ile
bask›lanacak asit salg›lanmas› ile ortaya ç›kmas›
muhtemel gastrointestinal problemler aras›nda;
1. PPİ uyar›lm›ş hipergastrinemi,
2. H. pylori ile infekte midede atrofik gastritin gelişebilmesi,
3. Midede bakteriyel aş›r› çoğalman›n tetiklenmesi,
4. Enterik infeksiyon riskinin artmas›,
5. Malabsorbsiyon say›labilir (vitamin B12 absorbsiyonunda azalma?).
SUKRALFAT (SUKRoz-ALüminyum-sülFAT)
Sukralfat, sülfatlanm›ş sukrozun kompleks metal
(alüminyum) tuzudur. Mide asiditesi ile karş›laşt›ğ›
zaman alüminyum hidroksit maddeden yavaşça çö-
zünerek yüksek polaritede sülfat iyonlar› oluşturur.
Bu negatif yüklü moleküller de pozitif yüklü tüm dokulara kuvvetle bağlan›r. İnflamasyon neticesinde
ortama sal›nan sitokinler ve oluşan hücre nekrozuna
bağl› dokular genelde pozitif yüklendiği için özellikle zarar görmüş dokuya daha fazla afinite ile bağlan›r
ve en önemli özelliğini kazand›r›r. Yayg›n kan›n›n
aksine sukralfat normal dokuya çok az derecede bağlan›r ve yok denecek kadar az antiasit özelliği vard›r.
Safra asitlerini de bahsedilen mekanizma ile bağlayarak özellikle safra reflüsüne bağl› doku hasar› olan
hastalarda çok iyi bir tedavi yöntemi olarak kabul
edilmektedir. Bu etkisinin yan› s›ra ayr›ca mukozada
prostaglandin düzeylerini artt›r›r, mukus ve bikarbonat sal›n›m›n› uyar›r, epidermal büyüme faktörlerini
bağlar ve anjiyogenezisi uyar›c› etkileri de vard›r.
Tüm bu etkilerinin yan›nda sukralfat ile yap›lm›ş
olan çok az çal›şma mevcuttur. Günde dört kez 1 g
verildiğinde duodenal ülser iyileşme h›z›nda H2-reseptör antagonisti ile ayn› etkinliğe sahiptir. Mide ülserinde de belirgin etkinliğe sahipse de, bu konudaki
kullan›m› ruhsatland›r›lmam›şt›r.
Verilen sukralfat›n yaklaş›k olarak %5’i sistemik
olarak emilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda
uzun süre kullan›m› ile alüminyum toksisitesi ve nörotoksisite oluşmas› d›ş›nda sağl›kl› bireylerde midede bezoarlara neden olabilmektedir. Yüksek polaritede iyonlarla etkisini gösterdiğinden diğer ilaçlarla
birlikte kullan›m›nda ilaç emilimini engellemektedir.
Bu nedenle multipl ilaç kullanan hastalarda tercih
edilmemesi gereken bir tedavi seçeneğidir. Her ne
kadar önemli etkileri olan bir ilaç olsa da; günde dört
kez kullan›lmas›n›n gerekmesi, etki mekanizmas›n›n
tam olarak bilinmemesi ve yeterli bilimsel çal›şma
olamamas› nedeniyle halen yayg›n olarak kullan›lan
bir ilaç değildir.
BİZMUT
Bizmut preparatlar› bizmut subsalisilat veya kolloidal bizmut subsitrat şeklindedir. Bu preparatlar ishal
ve dispepsi dahil olmak üzere pek çok kullan›m alan› bulmuştur. Peptik ülser tedavisindeki etkinliklerinin farmakolojik temeli halen net olarak bilinmemekle birlikte ülser zeminine yap›şarak burada asit
ve enzim sald›r›s›na karş› bir bariyer oluşturduğu düşünülmektedir. Bunu yaparken de mukozal protektif
etkileri olan prostaglandin sentezini artt›rd›ğ› ve mukus tabakas›ndaki glikoproteinler ile birleşerek mukus tabakas›n›n koruyucu özelliğini artt›rd›ğ› düşünülmektedir. H. pylori için antimikrobiyal özelliğinin olmas› nedeniyle günümüzde kullan›m alan› era-
17
Harmancı Ö, Sivri B
dikasyon rejimleri içerisinde s›n›rlanm›ş olan bizmut
bileşiklerinin en önemli yan etkileri aras›nda özellikle renal yetersizlik olan hastalarda olmak üzere uzun
süreli kullan›mlarda nörotoksisite gelişim riskinin olmas›, dilde kahverengi renk değişikliği olmas› ve gaitan›n siyaha boyanmas›d›r.
PROSTAGLANDİN ANALOGLARI
Günümüzde peptik ülser tedavisi endikasyonu ile kullan›lan tek prostaglandin analoğu “misoprostol”dür.
Normal mukozada prostaglandinler mukozay› koruyucu etkilerini; gastrik asit sekresyon inhibisyonu yaparak, bikarbonat sentez ve sal›n›m›n› artt›rarak ve mukozal kan ak›m›n› artt›rarak sağlar. Oral yolla al›nd›ğ› zaman 30 dakika içerisinde maksimum plazma düzeyine
ulaş›r ve yar› ömrü de yaklaş›k 1.5 saattir.
Renal yolla at›lan bu ilaç kronik böbrek yetmezliği
olan hastalarda genelde doz ayarlamas›na gerek duyulmadan tolere edilir. Pahal› olmas› nedeniyle tedavi maliyetini oldukça artt›ran bu ilaç günümüzde yaşl› ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) kullanan hastalarda hem tedavi hem de profilaktik amaçla
kullan›lmaktad›r. Bu durum d›ş›nda kullan›mlar› ruhsatland›r›lmam›şt›r.
H. PYLORI TEDAVİSİ
Günümüzde H. pylori ile peptik ülser aras›ndaki patofizyolojik ilişki tart›şma götürmez bir şekilde bilinmektedir. Peptik ülser tedavisinde günümüzde
esas rolü eradikasyon tedavisi oynamaktad›r. 2000
y›l›nda yay›nlanm›ş olan Maastricht 2-2000 konsensus raporuna göre 45 yaş›n alt›nda olan ve alarm
bulgusu olmayan hastalara noninvaziv yöntemlerle
H. pylori testi yap›larak, sonuca göre tedavi verilmesi önerilmektedir (2). Söz konusu alarm bulgular›
Tablo 1’de gösterilmiştir (3). H. pylori’nin daha
yayg›n olduğu ülkelerde ve bölgelerde erken mide
kanseri riskinin artm›ş olmas› nedeniyle daha erken
tan› amac› ile erken yaşlarda endoskopi yap›lmas›
önerilmektedir. Burada vurgulanmas› gereken diğer
bir nokta da, bask›n semptomun gastroözefageal reflü benzeri semptomlar olmamas› ve söz konusu peptik ülser benzeri semptomlar›n NSAİİ’ler ile ilişkisinin olmamas›d›r.
Eradikasyonda kullan›lmaya onay verilmiş olan antibiyotikler amoksisilin, tetrasiklin, metronidazol ve klaritromisindir. S›ras›yla bu antibiyotikler ve günümüzde
kullan›lan eradikasyon rejimleri aşağ›da özetlenmiştir.
Eradikasyon İçin Kullan›lan Antibiyotikler
Amoksisilin: Mide asidinde stabilitesi orta derecede
olan bu antibiyotiğin oral yolla al›m› sonras›nda yar›-
18
Tablo 1. Komplike ülser veya mide kanseri için
alarm bulgular›.
Kırkbeş yaş üzeri hastalar
Anemi
Disfaji
Normal vücut ağırlığının %10’undan fazlasının kaybedilmesi
Anoreksi, erken doyma
Melena, hematemez öyküsü
Karında kitle
Sarılık
Ailede (birinci derecede akrabalar) mide kanseri öyküsü
Eski peptik ülser öyküsü
Tekrarlayan kusma
lanma ömrü, pH 2 iken yaklaş›k 15 saattir. H. pylori
nadiren bu ilaca karş› direnç kazan›r. İn vitro olarak
oldukça kuvvetli bir etki gösterir. Bu nedenle rejimlerde tercih edilmesi önerilir. Günde iki kez 1 g/PO
şeklinde kullan›l›r. Yedi-ondört günlük rejimlerde en
önemli yan etki antibiyotik ilişkili ishal, psödomembranöz enterokolitis, deri döküntüsü ve kandidiyazistir.
Tetrasiklin hidroklorür: Günümüzde amoksisilin
gibi direnç probleminin halen az görüldüğü bir antibiyotiktir. Bu üstünlüğüne rağmen halen gereğinden
daha az kullan›lmaktad›r. Düşük pH değerlerinde oldukça yüksek anti-H. pylori etkinliği vard›r. Günde
dört kez 500 mg dozunda kullan›l›r. Gebelerde ve
adölesanlarda kontrendikedir.
Metronidazol: Mide asidinde oldukça stabil kalan
bu molekülün pH 2-7 aras›nda yar›lanma ömrü yaklaş›k 500 saattir. Primer direnç sorununun art›k
önemli bir problem olmaya başlad›ğ› bir antibiyotik
olan metronidazole karş› H. pylori in vitro ortamda
oldukça yüksek derecede hassasiyet gösterir. Günümüzde dünyada metronidazol direnci ülkeden ülkeye
farkl›l›k göstermektedir. Ülkemizdeki direnç probleminin yayg›nl›ğ› hakk›nda net bir sonuca varmak
mümkün değildir. Her ne kadar sağl›kl› olmasa da
metronidazole karş› primer direncin (bölgesel farkl›l›klar da göz önüne al›nmal›) ortalama %30 civar›nda olduğu düşünülmektedir (4). Bunun esas nedeni
olarak da özellikle metronidazolün ülkemiz gibi bölgelerde gastroenterit ve amebiyazis nedeniyle s›k ve
irrasyonel olarak kullan›lmas› gösterilmektedir. Primer direnç problemi her ne kadar doz artt›r›m› ile
aş›labilse de (3 x 250 mg/gün dozu yerine 3 x 500
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(1): 14-20
mg/gün olarak artt›r›labilir), bu doz artt›r›m› ileride
daha önemli direnç problemlerine neden olabilir.
Tablo 2. Eradikasyon tedavisinde Maastricht 2-2000
k›lavuzu önerileri.
Metronidazolün en önemli yan etkisi metalik tat, ishal, bulant› ve alkol ile birlikte al›nd›ğ›nda ortaya ç›kan “antabuse” benzeri etkisidir.
Birinci basamak eradikasyon tedavisi-Süre: 7 gün
Klaritromisin: Geniş spektrumlu bir makrolid olan
klaritromisin de önemli bir tedavi arac›d›r. Mide asitinde diğer antibiyotiklerin aksine en az stabiliteyi
gösterir. pH 2 ortam›nda yar›lanma ömrü bir saatten
azd›r. Monoterapi olarak yüksek dozlarda verildiğinde bile %55 oran›nda eradikasyon sağlayabilmektedir. Ancak metronidazolde olduğu gibi bu antibiyotikte de direnç problemi oluşmaya başlam›şt›r. Bunun da nedeni irrasyonel antibiyotik kullan›m›d›r.
Özellikle üst solunum yolu infeksiyonu için pediatrik
yaş grubu başta olmak üzere hemen hemen tüm yaş
gruplar›nda oldukça s›k tüketilen ve reçetelenen antibiyotik için direnç verileri Amerika Birleşik Devletleri’nde %15’ten daha az oranlarda iken, ülkemizde
ve doğu Avrupa ülkelerinde %10’un üzerine ç›km›ş
ve h›zla artmaktad›r (4).
Bizmut: Daha önceki k›s›mlarda bizmut hakk›nda
detayl› bilgi verilmiştir. Ancak H. pylori tedavisinde
özellikle üçlü ve dörtlü rejimlerde kullan›ld›ğ› hat›rlanmal›d›r. Gaitan›n rengini siyahlaşt›rabileceği ve
dilin rengini kahverengiye boyayabileceği hastalara
hat›rlat›lmal›d›r.
Eradikasyon Rejimleri
Günümüzde tekli veya ikili rejimlerle eradikasyon
oranlar› üçlü rejimlere göre oldukça zay›ft›r. Bu nedenle klasik üçlü eradikasyon rejimleri uygulanmal›d›r. Bu rejimler Maastricht 2-2000 k›lavuzu doğrultusunda Tablo 2’de özetlenmiştir.
H. pylori infeksiyonunun “iyileşmesi” terimi ile eradikasyon rejiminin tamamlanmas›ndan sonra en az
dört hafta geçtikten sonra H. pylori infeksiyonunun
gösterilememesi kastedilmektedir. PPİ tedavisi ile
H. pylori infeksiyonu bask›lanacağ› için, yap›lacak
olan noninvaziv H. pylori testlerinden en az bir hafta
önce PPİ’ler kesilmelidir.
PPİ’lerin eradikasyon tedavisinde kullan›lmas›n›n
baz› önemli noktalar› vard›r. PPİ’ler ile kullan›lan
antibiyotikler eradikasyon için sinerjistik etki gösterir (5). Ancak PPİ’lerin bu sinerjistik etkiyi tam olarak hangi mekanizma ile yapt›klar› kesin olarak bilinmemektedir. Bilinen mekanizmalar aras›nda;
1. PPİ’lerin potent antisekretuar özellikleri neticesinde gastrik volümü azaltmalar› ve bu nedenle gastrik
boşaltmay› yavaşlatmalar› (bu şekilde mide içerisin-
PPİ 2 x 1 doz/gün (veya ranitidin bizmut sitrat 2 x 1/gün)
+ klaritromisin 2 x 500 mg/gün
+ amoksisilin 2 x 1000 mg/gün veya
+ metronidazol 2 x 500 mg/gün (tercih edilirse, klaritromisin
2 x 250 mg/gün dozunda verilmesi yeterlidir)
İkinci basamak eradikasyon tedavisi-Süre: En az 7 gün
BMT-PPİ rejimi uygulanmalıdır
Bizmut (2 x 120 mg/gün)
+ metronidazol (2 x 500 mg/gün veya 3 x 500 mg/gün)
+ tetrasiklin (4 x 500 mg/gün)
+ PPİ (2 x 1/gün)
de antibiyotikler daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmektedir),
2. Mide asiditesini azaltt›klar› için antibiyotiklerin
stabilitesinde ve yar› ömürlerinde art›ş sağlamalar›,
3. Mide asiditesinde azalma ile özellikle amoksisilin
ve klaritromisinin H. pylori için gereken minimum
inhibitör konsantrasyonu değerlerinde azalma sağlamas›,
4. Tüm PPİ’lerin in vitro ortamda antibakteriyel etki
göstermeleri say›lmaktad›r.
Dirençli infeksiyonlarda dörtlü ikinci basamak tedavisi 14 gün boyunca uygulanmal›d›r. Ancak yine de
dirençli infeksiyonlarla karş›laş›ld›ğ›nda, hastalar›
H. pylori için kültür, antibiyogram ve genetik direnç
testlerinin yap›labildiği merkezlere yönlendirmek
gereklidir.
Diğer Alternatif Tedaviler
Azitromisin, spiromisin, furazolidon (ülkemizde
mevcuttur), levofloksasin, rifabutin ve Lactobacillus
spp. kullan›larak yüksek derecede eradikasyon oranlar›n›n elde edildiğine dair çal›şmalar mevcuttur.
Özellikle refrakter infeksiyon durumlar›nda etkinliği
ispatlanm›ş olan antibiyotik rifabutindir. Ancak ülkemiz gibi Mycobacterium spp.’nin yayg›n olduğu bölgelerde mikobakterilerin direnç kazanmas› riskine
karş› dikkatli kullan›lmal› ve hastalar özenle seçilmelidir. Çoklu direnç veya inatç› reinfeksiyon yaşayan
ve eradikasyon endikasyonu bulunan hastalarda kullan›labilirler.
19
Harmancı Ö, Sivri B
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
20
Konturek SJ. Newaspects of clinical pharmacology of
antiacids. J Physiol Pharmacol 1993; 1: 21-44.
Melferheiner P, Mégraud F, O’Morain C, et al. Current concept in the management of H. pylori infection-The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Alim
Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80.
American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: Evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998; 114: 579-81.
Boyanova L, Mentis A, Gubina, M, et al. The status of
antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 388-96.
5.
Huang JQ, Hunt RH. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H2-receptor antagonists and
proton pump inhibitors for the practising physician.
Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: 355-70.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Bülent SİVRİ
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
İç Hastal›klar› Anabilim Dal›
Gastroenteroloji Bilim Dal›
06100 S›hhiye-ANKARA