28-32 Antit berk loz Tedavi

Antitüberküloz Tedavi Sırasında Gelişen
Addison Krizi ve Eşlik Eden Parsiyel
Hipopitüitarizm
Ayşe Sibel TURGUT, Ş. Nilgün KALAÇ, Ebru TANSEL PÜTÜN, Tülay BAKIRCI, H. Canan HASANOĞLU
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Addison krizi, Addison hastalığının hayatı tehdit edici akut komplikasyonudur. Öksürük, balgam, hipotansiyon, kilo kaybı,
iştahsızlık şikayetleriyle başvuran 56 yaşındaki kadın hastaya akciğer tüberküloz (TB)’u tanısı ile rifampisin içeren standart
anti-TB tedavi başlandı ve tedavinin üçüncü gününde bulantı, vücutta kasılmalar ve beşinci gününde bilinç kaybı, hiponatremi, hipoglisemi, mukozal pigmentasyon gelişti. Adrenokortikotropik hormon (ACTH) yüksekliği ve serum kortizol düşüklüğü ile Addison krizi tanısı kondu. Öyküsünde 25 yaşında postpartum menopoz tarifleyen hastada ek olarak parsiyel bir hipopitüitarizm (Sheehan sendromu) ile uyumlu hipogonadotropik hipogonadizm ve sekonder hipotiroidi, hipofiz manyetik
rezonans (MR)’da ise empty sella görünümü saptandı. Balgam asidorezistan basil (ARB) kültürü pozitif bulunan hastaya steroid replasmanı eşliğinde tekrar anti-TB tedavi başlandı ve altı ay sonra klinik, radyolojik düzelme sağlandı.
Potent bir mikrozomal enzim indüktörü olan rifampisin içermesi nedeniyle standart anti-TB tedavi, TB’li hastalarda primer
adrenal yetmezlik kliniğini indükleyebilmektedir.
ANAHTAR KELİMELER: Rifampisin, Addison krizi, Sheehan sendromu
SUMMARY
DEVELOPMENT OF ADDISONIAN CRISIS DURING THE ANTITUBERCULOSIS TREATMENT ASSOCIATED
WITH PARTIAL HYPOPITUITARISM
Addisonian crisis is the acute fatal complication of Addisonian disease. Fifty six years old female patient with complaints of
cough, sputum, hypotension, loss of weight and appetite was admitted to hospital. Standard antituberculosis (anti-TB) treatment including rifampicin was started to the patient with the diagnosis of lung TB. At the third day of the treatment the
patient had vomiting, body contractions, and at the fifth day she had unconsiousness, hypoglisemia, hyponatremia and
mucosal pigmentation. She was diagnosed as Addisonian crisis with elevated adrenocorticotropic hormone (ACTH) and
decreased serum cortisole levels. Additionally a partial hypopituitarism with hypogonadotropic hypogonadism and secondary hypothyroidism was established at the patient who described postpartum menopause while she was 25 years old
(Sheehan syndrome). The pituitary magnetic resonance imaging (MRI) revealed empty sella. The anti-TB treatment asssociated with steroid replacement was restarted to the patient whose sputum AFB culture was found (+) and she recovered
clinically and radiologically six months later.
The standard anti-TB treatment including rifampicin, which is a potent inducer of the microsomal enzymes involved in
steroid metabolism, can induce the primary adrenal insufficiency in the patients with TB.
KEY WORDS: Rifampicin, Addisonian crisis, Sheehan’s syndrome
28
Solunum Hastalıkları 2005; 16: 28-32
Antitüberküloz Tedavi Sırasında Gelişen Addison Krizi ve Eşlik Eden Parsiyel Hipopitüitarizm
GİRİŞ
Addison hastalığı, sürrenal bezin otoimmün nedenli veya tüberküloz (TB)’a bağlı gelişebilen hipofonksiyonudur. Addison krizi bu hastalığın hayatı tehdit
edici akut komplikasyonudur. Potent bir mikrozomal enzim indüktörü olan rifampisin içermesi nedeniyle standart anti-TB tedavinin TB’li hastalarda primer adrenal yetmezlik kliniği geliştirebileceğini göstermesi bakımından bu vaka sunulmuştur.
OLGU
Ellialtı yaşında kadın hasta servisimize öksürük, balgam, hipotansiyon, kilo kaybı, iştahsızlık şikayetleriyle başvurdu.
Öyküsünden dört yıl önce başka bir merkezde teksif
menfi akciğer TB’si tanısıyla anti-TB tedavi başlandığı
ve 15. günde tolere edememesi nedeniyle kesildiği
öğrenildi. Hastada beş aydır öksürük, yaklaşık 20
cc/gün yeşilimsi balgam çıkarma, sol yan ağrısı, ara
sıra ateş yakınmaları mevcuttu. Sistem sorgusunda
sık hipotansiyon atakları, 25 yaşında postpartum menopoz, süt verememe tarifledi.
Fizik muayene (FM)’de, TA: 90/60 mmHg, vücut
ağırlığı: 39 kg, palpabl tiroid, oskültasyonda sağ
akciğerde önden dinlemekle ve solda alt zonda inspiratuar krepitan raller saptandı. PA akciğer grafide, sağ akciğer apikalde retiküler, nonhomojen
dansite artımı, toraks bilgisayarlı tomografi (BT)’de
sağda daha belirgin olmak üzere her iki akciğer
apeksinde kaba retiküler değişikliklerle uyumlu
dansite artışları, sağda daha belirgin olmak üzere
her iki akciğerde yer yer mikroretikülonodüler görünümlü interstisyel infiltrasyonlarla uyumlu dansite artımları saptandı (Resim 1, 2 ve 3). Abdomen
ultrasonografi (USG)’de karaciğer sağ lob diyafragmatik yüzde üç-dört adet kalsifikasyon saptandı.
Laboratuvarda, kronik hastalık anemisi, glikoz: 50
mg/dL, Na: 134 mEq/L, Cl: 95 mEq/dL, Sed: 100
mm/saat, pürifiye protein derivesi (PPD): 17 mm,
balgam asidorezistan basil (ARB) teksif bakıda dört
kez negatif bulundu. Malignite şüphesiyle istenen
tümör belirteçlerinde anlamlı yükseklik saptanmadı.
Otoimmün hastalık belirteçleri negatif bulundu.
Fleksibl bronkoskopik incelemede, tüm lob ve segment orifisleri açık, sağ akciğer üst lob mukozası soluk ve mukozal biyopsi incelemesi iltihabi proçesle
uyumlu, bronş lavajında ARB yayma negatif idi.
Solunum Hastalıkları 2005; 16: 28-32
Resim 1. PA akciğer grafisi: Sağ akciğer apikalde
retiküler, non-homojen dansite artımı.
L
Resim 2. Toraks BT: Sağda daha belirgin olmak
üzere her iki akciğerde, apekslerde kaba retiküler,
retikülonodüler değişiklikler, interstisyel infiltrasyonlar, sağ akciğer orta lob düzeyinde lateral kostal plevrada kalınlaşma.
Hastaya klinik ve radyolojik şüphe ile teksif menfi
akciğer TB tanısı ile INH 300 mg/gün, RİF 450
mg/gün, EMB 1000 mg/gün, MPZ 2000 mg/gün
başlandı (TB tanısı balgam ARB kültür pozitifliği ile
sonradan doğrulandı). Anti-TB tedavinin üçüncü
gününde hastada bulantı, vücutta kasılmalar ve
beşinci günde bilinç kaybı gelişti. Serum glikoz: 16
mg/dL, Na: 119 mEq/dL, K: 4.4 mEq/L, Cl: 82
mEq/dL, normal karaciğer fonksiyon test değerleri
ve FM’de mukozal pigmentasyon saptandı. Addison krizi tanısı ile anti-TB tedavi sonlandırıldı. Ön
hipofiz hormonları, serum ve 24 saat idrar elektro-
29
30
0.1
20
0.15
54.3
0.34
0.85
0.32
<1
< 0.2
35-430
ug/mL
0.07-0.45
ng/mL
32.1-73.1
pg/mL
0.7-2
ng/mL
1.8-4.9
pg/mL
0-10
0.41-4.01
ng/mL uIU/mL
14.4-62.2 3.6-16.3
mIU/mL ng/mL
25.8-134
mIU/mL
Prl
LH
FSH
<1
106
16
2.94
Kriz
Yaygın adrenokortikal yetersizlik (Addison hastalığı); mineralokortikoid ve glukokortikoid hormonların salgılanmalarının azalmasına sebep olan adrenokortikal doku hasarı, bilateral adrenalektomi veya steroid yapımındaki bozukluklar sonucu oluşur.
Tedavi edilmezse çoğunlukla öldürücüdür. Kortizol
Pl.
24 saat
sabah
idrar
kortizol kortizol ACTH
TARTIŞMA
Tablo 1. Hormon profili.
Hastanın idame oral prednizolon tedavisi iki katına
çıkarılarak anti-TB tedavisi basamaklı ve düşük doz
(vücut ağırlığı < 50 kg) olarak tekrar başlandı. Tiroid
hormonu ve gonadotropin replasman tedavisi eklendi. Hastada altı ay sonra radyolojik ve klinik düzelme saptandı. Balgam ARB kültür negatifliği, kilo artışı, sedimentasyonda düşme elde edildi (Resim 5).
GH
Hormon profili, ACTH yüksekliği ve serum kortizol
düşüklüğü ile seyreden primer adrenal yetersizlik
ve eşlik eden hipogonadotropik hipogonadizm ve
sekonder hipotiroidi ile uyumlu bulundu (Tablo 1).
Primer adrenal yetmezlik etyolojisine yönelik çekilen sürrenal BT‘de her iki sürrenal bez normaldi. Hipofiz MR’de empty sella görünümü saptandı (Resim 4). Sistem sorgusunda 25 yaşında postpartum
menopoz ve süt verememe tariflemesi nedeniyle
parsiyel hipopitüitarizm tablosu Sheehan Sendromu ile uyumlu bulundu.
10-80
pg/mL
TSH
sT3
lit ve kortizol düzeyi örneklemesi sonrası prednizolon 20 mg (oral) başlandı. Oral alımının yetersiz
olması üzerine metilprednizolon 30 mg 1 x 1 (IV)
başlandı. Hipoglisemisi %10’luk dekstroz ve hiponatremisi %3’lük NaCl ile replase edildi, ikinci günde hastanın bilinci açıldı.
< 150
Ug/24
saat
sT4
E2
Resim 3. Toraks BT: Sağda daha belirgin olmak
üzere her iki akciğerde, apekslerde kaba retiküler,
retikülonodüler değişiklikler, interstisyel infiltrasyonlar, sağ akciğer orta lob düzeyinde lateral kostal plevrada kalınlaşma.
Normal 3.6-16.3
değerler ug/mL
Prog
DHEA-S
sTest
L
0.3-3.9
pg/mL
Turgut AS, Kalaç ŞN, Tansel Pütün E, Bakırcı T, Hasanoğlu HC.
Solunum Hastalıkları 2005; 16: 28-32
Antitüberküloz Tedavi Sırasında Gelişen Addison Krizi ve Eşlik Eden Parsiyel Hipopitüitarizm
Tablo 2. Kronik primer adrenokortikal yetersizlikte klinik bulgular.
Semptom ve belirtiler
Resim 4. Hipofiz MR: Empty sella görünümü.
Resim 5. Altıncı ay kontrol PA akciğer grafisi: Sağ
akciğer apikaldeki lezyonlarda gerileme.
yetersizliği anoreksiya, kilo kaybı, halsizlik, apati,
hipotansiyon ve streslere karşı direncin azalmasına
sebep olur (Tablo 2) (1). %80 vakada sebep otoimmün iken; TB, histoplazmoz, diğer mantar hastalıkları, metastatik karsinoma, amiloidoz, bilateral adrenal kanamalar ve AIDS sonucu meydana gelebilir
(1,2). Addison krizi, primer adrenal yetmezliğin
akut komplikasyonudur. Dolaşım kollapsı, dehidratasyon, bulantı, kusma, hipoglisemi ile karakterizedir (2). Kritik bir hastada adrenokortikal yetersizlik
Solunum Hastalıkları 2005; 16: 28-32
Yüzde
Halsizlik ve bitkinlik
100
Kilo kaybı
100
Anoreksiya
100
Hiperpigmentasyon
92
Hipotansiyon
88
Gastrointestinal semptomlar
56
Tuz isteği
19
Postüral semptomlar
12
şüphesi olduğu zaman, daha sonra ölçüm yapılmak
üzere kortizol, aldosteron, ACTH ve renin aktivitesi
ölçümü için tedaviden önce kan alınması ve tedavinin laboratuvar sonuçları alınana kadar geciktirilmemesi gerekir. Adrenal krizde günde 200-300 mg
hidrokortizon veya buna eşdeğer dozda glukokortikoidlerle tedaviye başlanmalıdır. Birlikte olan mineralokortikoid tedavisi en iyi şekilde mineralokortikoid hormon yerine parenteral sıvı ve tuz replasmanı
ile yapılır. Hipoglisemi hızla düzeltilmelidir (2).
Olgumuzda pnömoni, malignite, otoimmün hastalık ekarte edildikten sonra başlanan anti-TB tedavinin beşinci gününde tipik Addison krizi gelişmiştir.
Hastaya geciktirilmeden IV metilprednizolon verilmiş, elektrolit dengesizliği ve hipoglisemisi parenteral sıvı replasmanı ile düzeltilmiştir. Sürrenal tutulum, TB’nin %1’den az görülen nadir bir manifestasyonudur. Klinik tablonun aşikar olması ise bilateral adrenal korteksin %80-90 hasarlanması ile oluşur (3,4). Olgumuzda otoimmün aile öyküsü saptanmamış, metastatik karsinoma, AIDS, adrenal kanama gibi nedenler ekarte edilmiştir. Ancak sosyal
ve teknik yetersizlik nedeniyle antiadrenal antikor
testi ve sürrenal biyopsi yapılamamıştır.
Hastamızın başvuruda Addison hastalığı tanısı yoktur. Hastada kilo kaybı, iştahsızlık, sık hipotansiyon
gibi bulgular öncelikle TB’yle ilişkili düşünülmüştür.
Bu da TB’li bir hastada Addison hastalığı tanısı koymanın zorluğunu göstermektedir. Lam ve
arkadaşlarının Hong-Kong’dan bildirdiği çalışmada
28 yıllık 13.492 otopsi ve 270 adrenalektomi materyali adrenal TB ve aktif TB bulgusu açısından retrospektif olarak incelenmiştir. Sekizyüzyetmişbir aktif
31
Turgut AS, Kalaç ŞN, Tansel Pütün E, Bakırcı T, Hasanoğlu HC.
TB’li hastada 52 adrenal TB saptanmış (%6). Sadece
yedi hastada Addison hastalığının semptom ve bulguları bulunmuştur. Dört hastada ACTH stimülasyon
testi uygulanmış ve pozitif bulunmuştur (5).
Olgumuzda Addison krizine neden olabilecek
HRZE tedavisi dışında araya giren ek bir faktör olmamıştır. Kriz anında karaciğer fonksiyon testleri
normal bulunmuştur. Dört yıl önce de benzer bir
tabloyla tedavisinin 15. günde kesildiği öyküden
öğrenilmiştir.
Literatürde rifampisinle indüklenen Addison hastalığı veya krizi olguları bildirilmiştir (6-9). TB tedavisi
için rifampisin alan hastaların karaciğer biyopsilerinde sitokrom p450 aktivitesinde artış ve düz endoplazmik retikulumlarında yoğun proliferasyon saptanmıştır, ancak klasik Dahiliye kitaplarında rifampisinin bu letal etkisinden söz edilmemektedir (6).
Wilkins ve arkadaşları, spinal TB’si ve subklinik adrenal TB’si olan bir olguda anti-TB tedavinin 13. gününde Addison krizi saptamışlardır (8). Kyriazopolou ve arkadaşları ise Addison tanısı ile kortikosteroid replasman tedavisi alan üç hastada rifampisinin
kortizol metabolizması üzerine etkilerini incelemiş
ve bir hastada rifampisin içeren anti-TB tedavi başlanmasından bir hafta sonra Addison krizi gelişmiş,
bir diğerinde ise hidrokortizol kinetik çalışma sırasında hipotansiyon, hiperkalemi, hiponatremi gelişmiştir ve adrenal yetmezlikli hastalarda rifampisin
tedavisinin idame steroid replasman dozu iki veya
üç katına çıkarılarak uygulanması gerektiğini önermişlerdir (6).
Olgumuzda kortikosteroid replasman tedavisinin
ikinci gününde hiponatremi, hipoglisemi düzelmeye başlamış ve hastanın bilinci açılmıştır. Kortikosteroid replasman tedavisi başlandıktan bir ay sonra
idame doz iki katına çıkarılarak tekrar düşük doz
(vücut ağırlığı < 50 kg) anti-TB tedavi başlanmıştır.
Olgunun bir diğer ilginç yönü; hastada primer adrenal yetmezliğe ek olarak ACTH traktının korunduğu hipogonadotropik hipogonadizm ve hipotiroidizm ile karakterize parsiyel bir hipopitüitarizm
saptanmasıdır. Hastada 25 yaşında postpartum
menopoz ve süt verememe öyküsü ile Sheehan
sendromu düşünülmüştür. Bu hastalık sıklıkla postpartum hemoraji sonrası gelişir; ancak şok, distozi,
32
sezaryen ve eklampsi de bu hastalığa neden olabilmektedir (10). Hipofiz MR’de empty sella görünümü bu tanıyı desteklemektedir.
Sonuç olarak; TB’li hastalarda Addison hastalığı
semptomları TB’nin sistemik semptomları ile karışabilmektedir ve rifampisin bu krizi indükleyebilmektedir. Rifampisin içeren standart anti-TB tedavi
sırasında hayatı tehdit eden bu komplikasyon açısından dikkatli olmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Andreoli TE, Bennett JC, Carpenter CJ, et al (eds). Cecil
Essentials of Medicine. 3. baskı. Çeviri: Tuzcu M (ed). İstanbul: Yüce Yayım, 1995:483.
2. Dambro MR (ed). Klinik Tanı ve Tedavi El Kitabı. Çeviri:
Değerli Ü (ed). İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 1998.
3. Bajaj S. Disseminated tuberculosis causing bilateral adrenal enlargement and Addison’s disease. JAPI 2000;48:
919-20.
4. Karul S, Yılmaz V, Gürocak M, et al. Bir akciğer tüberkülozu olgusunda gelişen Addison hastalığı. Klinik Gelişim
1989;2:603-5.
5. Lam KY, Lo CY. A critical examination of adrenal tuberculosis and a 28-year autopsy experience of active tuberculosis. Clin Endocrinol 2001;54:633-9.
6. Kyriazopoulou V, Parparousi O, Vagenakis AG. Rifampicin-induced adrenal crisis in addisonian patients receiving corticosteroid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:1204-6.
7. Wilkins EG, Hnidzo E, Cope A. Addisonian crisis induced
by treatment with rifampicin. Tubercle 1989;70:69-73.
8. Okudaira S, Shimoji K, Yogi Y, et al. A case of partial Addison’s disease activated with the administration of rifampicin (RFP). Kekkaku 1999;74:115-20.
9. Schulte HM, Monig H, Benker G, et al. Pharmacokinetics
of aldosterone in patients with Addison’s disease: effect
of rifampicin treatment on glucocorticoid and mineralocorticoid metabolism. Clin Endocrinol 1987;27:655-62.
10. Singh RK, Singh VK, Sharma RC, et al. Postpartum hypopituitarism following caesarean. Patna J Assoc Physicians
India 2001;49:386-7.
Yazışma Adresi
Ayşe Sibel TURGUT
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
ANKARA
Solunum Hastalıkları 2005; 16: 28-32