konjestif kalp yetmezliği ve aldosteron antagonistleri

KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ VE
ALDOSTERON ANTAGONİSTLERİ
Prof.Dr.Necmi DEĞER
Akdeniz Üniversitesi
Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD
KALP YETERSİZLİĞİ EPİDEMİYOLOJİSİ
ƒ Ülkelerin nüfusunun % 2’si
ƒ Avrupada 6,5 milyon
ƒ Amerika Birleşik Devletlerinde 5 milyon
ƒ Japonyada 2,4 milyon
ƒ Türkiyede 1,4 milyon ? Kişi
ƒ Tüm dünyada yılda 1 milyon yeni olgu
ƒ Hastahaneye ilk yatıştan sonraki 5 yılda mortalite
%75 ile çoğu kanser türlerinden daha yüksek
ƒ Ülkelerin tüm sağlık giderlerinin % 2’si
KALP YETERSİZLİĞİ EPİDEMİYOLOJİSİ
ƒ Prevelans yaşla birlikte artar
ƒ 45 yaşından önce enderdir
ƒ Her dekat da ikiye katlanır
ƒ 85 yaşından sonra % 10’ a yaklaşır
ƒ Kalp yetersizliğine girmiş yaşlıların yarısı 75 yaşın
üzerinde
ƒ 2035 de her 4 kişiden biri >65 yaş olacak
Eur.Heart J supp (2003)5(supp I ) 13
Hastaneye yatış/100,000 kişide
KKY’den hastaneye yatış son 25
yılda üç kat arttı
250
200
65+ yaş
150
100
45-64 yaş
50
0
1970
1975
1980
1985
1990
1995
Yıl
NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular,
Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; 1996.
KALP YETERSİZLİĞİ
Kalbin dokulara metabolik ihtiyaçlarına
uygun miktarda kanı pompalayamadığı veya
bunu ancak yüksek kardiyak dolum
basınçları ile gerçekleştirebildiği patolojik bir
durumdur
(E.Braunwald,1986 )
==)
Kalp yetersizliğinde nörohormonal
aktivasyon
Başlatan olay
Remodeling
• Akut Mİ
• Kardiyomiyopati
• Kapak hastalığı
• Diğer nedenler
• Hücre kaybı
• Dilatasyon
• Hipertrofi
Nörohormonal
aktivasyon
Periferik vasokonstriksiyon
Sodyum ve su tutulumu
Organ kan akımında azalma
Topol.Comprehensive Cardiovascular Medicine,1998
Sol ventrikül
sistolik fonksiyon
bozukluğu
• Kan basıncında progresif
düşüş
• Dolaşan kan volümünde
azalma
• Anormal refleks kontrol
Kalp yetersizliğinin
semptom ve bulguları
Kalp yetersizliğinde remodeling
Risk Faktörleri
Remodeling
Mikroskopik
Makroskopik
- Miyosit nekrozu
- Kollagen birikimi
- Perivasküler fibroz
- Geometri
- LV/Duvar genişliği
- Duvar kalınlığı
- Apoptoz
- Perimiyosit ağ ve liflerde
yoğunluk artışı
- Endomiyokardda Skarlaşma
- Fibroblast Proliferasyonu
LV Disfonksyonu
Sistolik
Diyastolik
Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.
Kalp Yetersizliğinin
Sınıflandırılması (NYHA)
Sınıf
I
Tanım
Terminoloji
Kardiyak hastalığı olan ancak
fiziksel aktivitesi kısıtlanmayan hastalar
II
Kardiyak hastalığı olan ve fiziksel
Asemptomatik
ventrikül disfonksiyonu
Hafif kalp yetersizliği
aktivitenin hafif kısıtlanmaya neden olduğu
hastalar
III
Kardiyak hastalığı olan ve fiziksel aktivitenin
Orta dereceli kalp yet.
belirgin kısıtlanmaya neden olduğu hastalar
IV
Kardiyak hastalığın fiziksel aktiviteyi tamamen
engellediği hastalar
Ağır kalp yetersizliği
KALP YETMEZLİĞİ KLASİFİKASYONUNA
YENİ YAKLAŞIM
Stage
A
Kalp yetmezliği
gelişmesi riski yüksek
B
C
D
Asemptomatik KY
Semptomatik KY
Refrakter end-stage
KY
Hunt SA et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:2101–2113.
Hasta Tanımı
Hipertansiyon
CAD
Diabetes mellitus
Kardiyomyopati aile hikayesi
Geçirilmiş MI
LV sistolik disfonksiyon
Asemptomatik valvüler hastalık
Bilinen yapısal kalp hastalığı
Nefes darlığı,halsizlik
Azalmış eksersiz toleransı
Maksimal tedaviye rağmen istirahatte
belirgin semptomlar ( Sık
hospitalizasyon veya özel müdahalesiz
hastahaneden güvenle taburcu
edilemiyen hastalar)
Kronik kalp yetersizliği gelişim süreci
Ventrikül
hipertrofisi
~
~
~
~
~
Hipertansiyon
İskemik kalp hastalığı
Kapak hastalıkları
Kardiyomiyopatiler
Diğer nedenler
Normal sol ventrikül
fonksiyonu
Evre A
Diyastolik
disfonksiyon
Kalp
yetersizliği
Ventrikül
dilatasyonu
Yeniden
biçimlenme
Sistolik
disfonksiyon
Evre C-D
Semptomsuz
sol ventrikül
disfonksiyonu
Evre B
KKY’nin kısır döngüsü
Miyokard disfonksiyonu
Kalp
yükünde
artma
Venöz
Dönüşte
artma
Kalp debisinde azalma
Miyokard
kasılmasında
artış
Böbreklerce
su ve
tuz tutulumu
Ödem
Sempatik
aktivitede
artış
Böbrek
Kan akımında
azalma
Renin salınımı
Vazokonstriksiyon
Angiotensin II
Aldosteron
KALP YETERSİZLİĞİ
Nörohümoral Mekanizmalar
Sempatik aktivasyon
Kontraktilite
artışı
Kalp hızı
artışı
RAS aktivasyonu
ADH artışı
Dolaşan
volüm artışı
Vazokonstriksiyon
Arteriyolar
Venöz
Ön-yük artışı
KB’nın devamı
Kalp debisi
Atım volümü
artışı
Periferk ödem
Pulmoner
konjesyon
Kalp yetersizliğinde natriüretik peptidler
Atriyal ve ventriküler volüm/basınç ekspansiyonuna
yanıt olarak endojen peptidler aktive olur
Atriyal Natriüretik Peptide (ANP)
B-Tipi Natriüretik Peptide (BNP)
•
ANP atriyumlardan salınır
•
BNP ventriküllerden salınır
•
Vazodilatasyona yol açar
•
Vazodilatasyona yol açar
•
Natriürezi artırır
•
KKY’de yükselmiştir
•
KKY de yükselmiştir
•
Selektif afferent arteryel
vazodilatasyona yol açar
•
Proksimal tubulusda Na+
reabsorpsiyonunu inhibe
eder
•
Renin ve aldosteron
salınımını inhibe eder
Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) Sistemi
Karaciğerden
angiotensinogen
salınımı
Böbrekten
renin
salınımı
Kan
Renin
Angiotensinogen
Büyüme
faktörleri
uyarılması
Adrenal korteksten
aldosterone
salınımı
Angiotensin
dönüştürücü
enzim
(ACE)
Angiotensin I
Sempatik
aktivasyon
Angiotensin II
Vasküler
düz kas
konstriksiyonu
Aldosteron
NA+ retansiyonu
H2O retansiyonu
K+ ekskresyonu
Mg+ ekskresyonu
RAA Sistemi ve hedef reseptörler
Na+
Angiotensinogen
K+
Aldosteron
Adrenal
Renin
Diğer
Chymase
Angiotensin I
CE
Bradikinin
Vasküler
Angiotensin II
İnaktif
Miyokardiyal
Renal
= Angiotensin II receptor blockade
= Aldosterone receptor blockade
SSS
ACTH
Kalp yetersizliğinde aldosteron
yüksekliği
Anjiyotensin II, serum K düzeyi
ACTH, katekolaminler, endotelin,
vazopressin
Metabolik klirensinin azalması
ACE İnhibitörü Kullanımına Rağmen
Aldosteron “Kaçak” Fenomeni
MI-sonrası: Enalapril 20mg, günde iki kez
100
80
ACE plazma 60
düzeyi
40
(mmol/mL/dak
20
)
0
20
16
Aldosteron
12
plazma
8
düzeyi
4
(ng/dl)
0
0
4
saat
24 saat
1
2
3
4
5
6
Aylar
J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982; 4:966-972
Resolvd Pilot Study
Başlangıça göre Aldesteron düzeyinde
değişim
pg/mL
Candesartan 4 mg
Candesartan 8 mg
Candesartan 16 mg
Candesartan 4 mg
+ enalapril 20 mg
Candesartan 8 mg
+ enalapril 20 mg
Enalapril 20 mg
60
40
20
0
-20
-40
17 hafta
43 hafta
The Resolvd Pilot Study Investigators. 1998.
Aldosteronun yeni biyolojisi
Aldosteron sentezi adrenal kortekslerin dışında da
yaygındır
Böbrekler dışında da aldosteron reseptörleri
yaygın olarak bulunur
Aldosteron vasküler endotelde disfonksiyona
neden olur
Aldosteron miyokard, böbrek ve beyinde lezyon ve
fibroza neden olur
Aldosteron baroreseptörlerde disfonksiyona neden
olur
Aldosteron ve endotel
disfonksiyonu
Serbest radikal oluşumunu artırarak
nitrik oksid biyoaktivitesini azaltır
İnsanlarda kan basıncını etkilemeyen
dozda aldosteron infüzyonu endotel
disfonksiyonuna yol açar
Aldosteron LV kitlesindeki artış
ile ilişkilidir
45
40
r = 0.559
P <0.001
Aldosteron
(ng/dL)
35
30
25
20
15
10
5
0
0
50
100
150
200
250
LV Kitle indeksi (g/m2)
Duprez DA, et al. Am J Cardiol. 1993;71:17A-20A.
Miyokard fibrozu LV disfonksiyonla ilişkilidir
60
r = -0.561
P <0.001
Volume of
LV Rapid 40
Filling (mL)
Normotensif
Hypertensif
LVH yok
Hypertensif
LVH var
20
0
10
20
30
40
Fibroz (%)
Sugihara N, et al. J Cardiol. 1988;18:353-361.
Büyük arterlerde kompliyans plazma
aldosteron düzeyiyle ters orantılıdır
30
25
Plazma
Aldosterone (ng/mL)
20
15
10
5
0
r = -0.795
P <0.002
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Proksimal arteryel kompliyans (mL/mmHg)
Duprez DA, et al. Eur Heart J. 1998;19:1371-1376.
Aldosterone KY mortalitesindeki artış ile
ilişkilidir: CONSENSUS sonuçları
2000
P <0.001
1500
Ortalama
Başlangıç
Aldosteron
Düzeyi
(pmol/L)
1000
n = 51
n = 68
500
0
Ölenler
Sağkalanlar
6. ayda
Swedberg K, et al. Circulation. 1990;82:1730-1736.
Aldosteron Plasminogen Activator Inhibitor Type
1 (PAI-1) ile ilişkilidir
Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:965-971.
Kardiyovasküler hastalıkta Aldosteronun yeri
Protrombotik
etkiler
Miyokard
fibrozu
Katekolamin
güçlendirici
Vasküler
inflamasyon
ve hasar
Potasyum ve
Magnezyum kaybı
Aldosteronun
zararlı etkileri
Sodyum
retansiyonu
Ventrikül
aritmileri
Santral
hipertansif
etkiler
Endotel
disfonksiyonu
Kardiyovasküler hastalık
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
Güncel Görüş
Aldesteron salınımının çeşitli uyaranları
ACTH - Angiotensin II - K+ - Norepinephrine - Endothelin - Serotonin
Aldosterone üretimi
Adrenal bez
Aldosteron reseptörlerinin yerleri
Yeni bulunan
Önceden bilinen
Böbrek
Beyin
Kalp
Vasküler
Aldosteronun zararlı etkileri
Miyokard
Endotel
Sodyum
Potasyum vesium
Retansiyonu
magnezyum kaybı
Fibrozu
Disfonksiyonu
Thrombotic
Katekolamin
Ventrikül
Vasküler
Santral pressor
Phenomena
güüçlendirici
aritmileri
Fibroz
etkiler
Kardiyak ve vasküler hasar
Hipertansiyon, Kalp yetersizliği, İskemi, Ventrikül Disfonksiyonu
Aritmiler, Ödem, İnme, Son evre böbrek yetersizliği
Delyani, Exp Opin Invest Drug 1998; Zannad, Eur Heart J 1995; Brown et al, Hypertension 1998.
Kalp yetersizliğinde Aldosteronun rolü
Aldosteron
Ç Na+
Ç LV
kitle
&
fibroz
Ç Ödem
Ç
Remodeling
KY’de ilerleme
È
K+
Mg++
È
Ç Fibroz
È Norepinephrine
Uptake
È Kalp hızı
değişkenliği
Ç Aritmiler
È Arteryel kompliyans
È Baroreseptör
fonksiyonu
È Norepinephrine uptake
È Endotel fonksiyonu
Ç PAI-1
Çİskemik
Olaylar
Ani kardiyak ölüm
RAA sistemine çift yönlü girişim
Kalp yetersizliği
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE
Angiotensin II
ACTH
Diğer
Yükselmiş
ALDOSTERONE
ACEI, Angiotensin II
düzeyini azaltır
K+ ↑
Na+ ↓
Spironolactone
Aldosteronu reseptörde
bloke eder
LVH/miyokard
fibrozu
Sıvı
retansiyonu ve
ödem
Morbidite
Mortalite
Hipokalemi,
Hipomagnezemi,
aritmiler
Anti-Aldosteron Ajanlar
O
Spironolakton
O
z
Mineralokortikoid reseptörlerine bağlanma
Glukokortikoid reseptörlerine kısmi afinite
Endokrin organlardaki P450 enzimlerini
inhibe etme
Karaciğerdeki P450 enzimlerini indükleme
z
Kompleks metabolizma
z
Mineralokortikoid reseptörlerine daha spesifik
Çok zayıf antiandrojen ve östrojenik etkiler
Endokrin organlardaki P450 enzimlerine etkisi
yok
Karaciğer P450 enzimlerini minimal
indükleme
z
z
z
O
SCOCH3
Eplerenon
z
z
z
O
COOCH3
RALES (Randomized Aldactone Evaluation
Study) : Çalışma tasarımı
NYHA III veya IV kalp yetersizliği
LVEF ≤ %35
ACEI + loop diuretic ± digoxin
Spironolactone 25
mg/gün*
(n = 822)
Primer son nokta
• Total mortalite
3 yıl
Plasebo
(n = 841)
Sekonder son noktalar
• Total mortalite
• Kardiyak nedenle hastaneye yatış
• Kardiyak mortalite veya hastaneye yatış
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
*25 mg/gün başlangıç dozu, günlük ortalama doz 25 mg.
RALES Başlangıç özellikleri
Plasebo Spironolactone
(n = 841)
(n = 822)
Yaş (yıl)
Toplam
(N = 1663)
65 ± 12
65 ± 12
65 ± 12
86
87
87
614 (73)
227 (27)
603 (73)
219 (27)
1217 (73)
446 (27)
Sistolik
122 ± 20
123 ± 21
122 ± 20
Diyastolik
75 ± 11
75 ± 12
75 ± 14
Irk (hastaların %si)
Beyaz
Cinsiyet (sayı/%)
Erkek
Kadın
Kan basıncı (mm Hg)
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
RALES Başlangıç özellikleri
Kalp hızı (vuru/dak)
NYHA
Sınıf (sayı/%)
Plasebo
(n = 841)
Spironolactone
(n = 822)
81 ± 15
81 ± 14
II
III
3 (0.4)
4 (0.5)
581 (69)
592 (72)
IV
257 (31)
226 (27)
25.2 ± 6.8
25.6 ± 6.7
LVEF (%)
Toplam
(N = 1663)
81 ± 14
7 (<1)
1173 (71)
483 (29)
25.4 ± 6.7
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
RALES Başlangıç özellikleri
Plasebo
(n = 841)
Kalp yetersizliği nedeni
Iskemik
453 (54%)
Noniskemik
386 (46%)
İlaçlar (hasta % )
Loop diüretikleri
100
ACE inhibitörleri
94
Digoxin
72
Aspirin
37
Potassium prep
27
β-Blokerler
10
Ortalama ACE-I dozu (mg/day)
Captopril
62.1
Enalapril
16.5
Lisinopril
13.1
Spironolactone
(n = 822)
Toplam
(N = 1663)
454 (55%)
368 (45%)
907 (55%)
754 (45%)
100
95
75
36
29
11
100
94
73
37
28
11
63.4
13.5
15.5
62.7
15.0
14.4
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
RALES: Genel mortalite
1.00
Risk azalması %30
%95 Cl (18%-40%)
P<0.001
0.95
0.90
0.85
0.80
Sağkalım
olasılığı
Spironolactone
+ standart tedavi
0.75
0.70
0.65
0.60
Standart tedavi
(ACE inhibitörü + loop
Diüretik ± digoxin)
0.55
0.50
0.45
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Ay
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
RALES: Kardiyak mortalite veya hastaneye
yatış; birleşik son nokta
1.00
Risk azalması %30
%95 Cl (22%-41%)
P<0.001
0.95
0.90
0.85
Olay
Olasılığı
0.80
Spironolactone
+ standart tedavi
0.75
0.70
0.65
0.60
Standart tedavi
(ACE inhibitörü + loop
Diüretik ± digoxin)
0.55
0.50
0.45
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Ay
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
RALES: Ölüm nedenleri
Neden
Risk
azalması
(%95 CI)
Kardiyak mortalite
%31 (%18 - %42) <0.001
KKYde ilerleme
%36 (%20 - %49) <0.001
Ani kardiyak ölüm
29% (%5 - %46)
Toplam mortalite
%30 (%18 - %40) <0.001
P değeri
0.02
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
RALES
6
Potasyum
5
4.53
4.24 4.21
4
170
160
Başlangıç
4.25
4.57
4.34
8. hafta
24. ay
90
Sistolik kan basıncı
86
150
82
140
130
122 123
123 122
124 122
120
Kreatinin
110 109
Başlangıç
110 114
8. hafta
110 113
24. ay
Kalp hızı
81
81
80
79
78
78
78
74
110
100
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Plasebo
Spironolactone
Başlangıç
8. hafta
24. ay
70
Başlangıç
8.hafta
24. ay
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
RALES: Altgruplarda rölatif risk
Genel mortalite
Cinsiyet
Kadın
Erkek
Medyan K+ (mmol/L)
<4.2
≥4.2
NYHA Sınıf
III
IV
ß-Bloker kullanımı
Yok
Var
K+ kullanımı
Yok
Var
0.2
Spironolactone
Daha iyi
1.0 Plasebo 1.4
Daha iyi
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
RALES: Altgruplarda rölatif risk
Genel mortalite
Medyan yaş
<67 yaş
≥67 yaş
Medyan LV EF
<%26
≥%26
KKY nedeni
Non-iskemik
İskemik
Medyan kreatinin (mg/dL)
<1.2
≥1.2
Digoxin kullanımı
Yok
Var
ACE inhibitörü kullanımı
Yok
Var
0.2
Spironolactone
Daha iyi
1.0 Plasebo1.4
Daha iyi
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
RALES: Yan etkiler
Ciddi hiperkalemi
(≥6.0 mmol/L)
Jinekomasti veya memede ağrı
(Erkekler)
15
15
P = NS
p<0.001
%10
10
10
5
5
%1.2
%1
%1.7
0
0
Plasebo
Spironolactone
Plasebo
Spironolactone
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
RALES: Sonuçlar
Spironolactone bir ACE inhibitörüyle
birlikte kullanıldığında NHYA sınıf III
ve IV hastalarda anlamlı risk azalması
sağlar :
Genel mortalite
Kardiyak mortalite
KKY hastane yatışı
%30 (P<0.001)
%31 (P<0.001)
%35 (P<0.001)
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.
Ephesus: Tasarım
AMİ, Raller, LVEF ≤ %40, Standart Tedavi
Eplerenone
25-50 mg QD
n = 3,100
Randomize 3-14 gün
Post AMİ
Plasebo
n = 3,100
Primer Son Noktalar:
• Genel mortalite
• KV mortalite + KV hospitalizasyon
Sekonder son noktalar: • KV mortalite
• KV hospitalizasyon
• Genel mortalite + tüm nedenli hospitalizasyonlar
Diğer Son Noktalar:
• Yeni gelişen atriyal fibrilasyon/ fluttter
• NYHA Fonksiyonel Sınıf
• Yaşam kalitesi
Pitt B, Williams G, Remme WJ, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001;15(1):79-87.
EPHESUS: Major Dışlanma kriterleri
Primer valvuler veya konjenital nedenli kalp
yetersizliği
ICD’li hasta
Düzeltilemeyen hipotansiyon (SKB < 90 mm Hg)
Sprinonalakton veya K tutucu diüretik kullanımı
gereken hasta
Serum kreatinin > 2.5 mg/dL
Serum potasyum > 5.0 mEq/L
Pitt B, Williams G, Remme WJ, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001;15(1):79-87.
EPHESUS: Başlangıç özellikleri
Eplerenon
3319
Plasebo
3313
Yaş
64±11
64 ±12
Erkek
Beyaz
Kan basıncı
72
90
119/72
±17/11
33±6
1,1±0,3
4,3±0,4
7,3±3
32
27
14
70
90
119/72
±17/11
33±6
1,1±0,3
4,3±0,5
7,3±3
32
27
15
Özellik
LVEF
Ser Kreatinin
Ser Potasyumu
Mİ- Rand gün
Diyabet öyküsü
Mİ öyküsü
KKY öyküsü
EPHESUS: Başlangıç tedavisi
EPHESUS: Primer son noktalar
Genel
KV ölüm veya
hastaneye yatış
Mortalite
20%
15%
RR 0.85
p=0.008
p=0.005
16,7%
14,4%
30%
10%
20%
5%
10%
0%
0%
Eplerenone
RR 0.83
40%
Plasebo
30,0%
26,7%
Eplerenone
Plasebo
N Engl J Med 2003;348:1309-21
EPHESUS: Sekonder son noktalar
KV ölüm
RR 0.87
20%
p=0.002
14,6%
15%
12,3%
10%
5%
0%
Eplerenone
Plasebo
N Engl J Med 2003;348:1309-21
EPHESUS
Total mortalite rölatif riski
EPHESUS : Ciddi yan etkiler
8%
8%
6%
6%
Ciddi
hiperkalemi
p=0.002
1,5%
1,5%
Jinekomasti
Jinekomasti
5,5%
5,5%
1,0%
1,0%
3,9%
3,9%
4%
4%
0,5%
0,5%
2%
2%
0%
0%
Eplerenone
Plasebo
0,0%
0,0%
0,5%
0,5%
Eplerenone
0,6%
0,6%
Plasebo
N Engl J Med 2003;348:1309-21
Kalp Yetersizli
ği Modelinin Y
ıllara G
öre
Yetersizliği
Yıllara
Göre
Geli
şimi
Gelişimi
Kardiyorenal
Hemodinamik
Nörohormonal
Renal
Renal
hipoperfüzyon
hipoperfüzyon
Ventrikül
Ventrikül duvar
duvar
stresinde
stresinde artış
artış
Nörohormonal
Nörohormonal
aktivasyon
aktivasyon
Pozitif
Pozitif inotropik
inotropik
ajanlar,
ajanlar,
ACE
ACE
inhibitörleri,
inhibitörleri, β–
β–
blokerler,
blokerler,
Spironolakton
Spironolakton
Digitalis
Digitalis
Diüretikler
Diüretikler
1940
1940
vazodilatörler
vazodilatörler
1960
1960
1980
1980
2000
2000
Arch.
Arch. Intern
Intern Med.
Med. 1999;
1999; 159:225-234
159:225-234
Patogenez veTerapötik
Yaklaşımlar
Vasodilatörler
ACE Inhibitörleri
↓ LV Fonksiyon
↑ Impedans
Digoxin
Kalp debisi
ACE Inhibitor
Su ve tuz
Retansiyonu
Nörohormon
Aktivasyon
{
RAA Sistem
ANF
Katekolamin
Diuretikler
Progressif
Kalp Yetmezliği
B-bloker
Kalp yetersizliğinde başlıca
tedavi seçenekleri
ACE inhibitörü
Aldosterone reseptör blokeri
Angiotensin reseptör blokeri (ACE-I intoleransı)
Beta-bloker
Diüretik
Digoxin
ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.
ACE İnhibitörü ağır kalp yetersizliğinde mortaliteyi
azaltır
0.8
Risk azalması 31%
P <0.0001
Kümülatif ölüm
0.7
0.6
Plasebo
0.5
0.4
0.3
Enalapril
0.2
0.1
0
0
6
12
Aylar
CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.
Kalp yetersizliğinde ACE inhibitörlerinin
mortaliteye etkisi
Mortalite
Çalışma
ACE-I (%)
Kontroller (%)
RR (%95 CI)
Kalp yetersizliği
CONSENSUS I
39
54
0.56 (0.34–0.91)
SOLVD (Tedavi)
35
40
0.82 (0.70–0.97)
SOLVD (Koruma)
15
16
0.92 (0.79–1.08)
SAVE (captopril)
20
25
0.81 (0.68–0.97)
AIRE (ramipril)
17
23
0.73 (0.60–0.89)
TRACE (trandolapril)
35
42
0.78 (0.67–0.91)
5
6.5
0.75 (0.40–1.11)
Post-MI
SMILE (zofenopril)
Kalp yetersizliğinde beta
blokerler
Beta blokerler, iskemik ya da noniskemik
kaynaklı stabil hafif, orta ve şiddetli kalp
yetersizliği bulunan -ve ACE inhibitörü ve
diüretik ile standart tedavi görmekte olantüm hastaların tedavisinde önerilmektedir.
(Kanıt düzeyi A)
Beta blokerler, Mİ sonrasında sağkalım
açısından yarar sağlamak amacıyla LV
disfonksiyonu olan hastalara kalp yetersizliği
gelişse de, gelişmese de önerilmektedir.
(Kanıt düzeyi B)
ESC Task Force EHJ Sep 2002
Kalp yetersizliğinde beta bloker
çalışmaları: Mortalite üzerindeki etki
0.64
Previous
Meta analiz
15202 hasta
2243 ölüm
Resolvd
0.68
CIBIS II
0.67
MERIT
0.91
BEST
0.65
COPERNICUS
0.74
Total
0.5
0.2
5
Daha iyi
1.0
Beta-bloker
Daha kötü
Klinik yaklaşımda ARB’lerin
yeri
Semptomları düzeltmek
+/-Diüretik
Sağkalımı artırmak
Semptomları düzeltmek ve
tolere edemeyen hastalar için
ACE inhibitörü
ARB
Beta bloker
+Dijital
Spironolakton
Yardımcı aygıt, Kalp Nakli
Semptom şiddetinde artma
?
KKY’de Sprinolacton kullanımı
ACE inhibitörü/diüretik alan hastada NYHA
sınıfı (III-IV)
Serum K (<5mmol) ve Kreatinin (<2,5 mg/dL)
25 mg başlanır
4-6 gün sonra K ve Kreatinin kontrolü
K 5-5.5 arası ise doz %50 azaltılır, >5,5 ise
kesilir
1 ay sonra semptomlar sürüyor ve
normokalemi varsa 50 mg’a çıkılır. 1 hafta
sonra K ve Kr kontrol edilir
ESC Task Force Report Eur Heart J 2001; 22: 1545
Spironolactone: Kullanımda
dikkat gerektiren durumlar
Yaşlı (>70) hastalarda 12,5 mg/gün
Diyare gelişiminde dikkat
NSAI kullanımında dikkat
DM’lu hastalarda hiperkalemi daha sık
olabilir
Aldosteron blokajının klinik
endikasyonları
Kesin
Kronik kalp yetersizliğinde ve post Mİ disfonksiyonda
mortaliteyi azaltır
Muhtemel
Hedef organ hasarını azaltır (tek başına veya ACE
inh ile)
Hipertansiyonda LVH
Diyabette mikroalbüminüri
Gelecekte
Erken böbrek hastalığında renoproteksiyon
Serebrovasküler hastalıkta hasarın azaltılması
HOPE/EUROPA tipindeki popülasyonlarda kardiyovasküler
olayların azaltılması
Struthers AD: Heart 2004; 90: 1229- 1234
Çalışmalarda olay önleyici
tedavilerin etkinliği
1000 hasta/saat tedavinin önlediği olaylar
Tedavi
Hastaneye
Yatış
Ölüm
(önlenen)
Kanıtın dayandığı çalışma /
Ortalama izlem
(önlenen)
ACE-I
99
13
SOLVD çalışması tedavi ayağı /
3.5 yıl
Beta-Blokerler
65
38
MERIT-HF çalışması /
1 y ıl
Spironolactone
138
57
RALES çalışması /
2 y ıl
Digoxin
40
-
DIG çalışması /
3 y ıl
Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22:1527-1560.
Sistolik sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı
kalp yetersizliğinin farmakolojik tedavisi
NYHA I
NYHA
II
NYHA
III
Semptomlar
için
Sağkalım/Morbidite
için zorunlu tedavi
Diüretiği azaltın/kesin
ACE inhibitörüne devam – eğer
Mİ geçirmişse beta bloker
ekleyin
Sıvı retansiyonuna
bağlı olarak +/diüretik
ilk seçilecek tedavi ACE
inhibitörü
+ diüretik + dijital
Eğer hala
semptomatikse ve
tolere edebilirse
+ nitrat/hidralazin
NYHA IV + diüretik + dijital
+ nitrat/hidralazin
+ geçici inotropik
destek
Beta bloker ekleyin
ACE inhibitörü ve beta bloker
Spironolakton ekleyin
Devam
ACE inhibitörü
beta bloker
spironolakton
Semptomlar için
Eğer ACE inhibitörü ya da Beta
bloker tolere edilemezse
Eğer ACE inhibitörü tolere
edilemiyorsa ARB ya da eğer
beta bloker tolere edilemiyorsa
ACE inhibitörü+ARB
Eğer ACE inhibitörü tolere
edilemiyorsa ARB
Ya da eğer beta bloker tolere
edilemiyorsa ACE
inhibitörü+ARB
Eğer ACE inhibitörü tolere
edilemiyorsa ARB
Ya da eğer beta bloker tolere
edilemiyorsa ACE
inhibitörü+ARB