ACE İnhibitörleri ve Yeni Çalışmalar: Mİ ve Kalp Yetersizliğinde Ne

ACE İnhibitörleri ve Yeni Çalışmalar:
Mİ ve Kalp Yetersizliğinde Ne Değişti ?
Prof. Dr. Barış İlerigelen
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dalı
Kardiyovasküler Korunmada
ACE İnhibitörleri
Kullanım Alanları
HiperHipertansiyon
Kalp
Yetersizliği
Koroner
Arter
Hastalığı
Diyabet
Renal
korunma
Kardiyovasküler Korunmada
ACE İnhibitörleri
Kullanım Alanları
HiperHipertansiyon
Kalp
Yetersizliği
Miyokard
İnfarktüsü
Diyabet
Renal
korunma
ACE İnhibitörleri:
Mİ ve Kalp Yetersizliğinde
Mortalite Çalışmaları
Risk azalması
40
30
20
10
0
P=0.003
Enalapril
P=0.0036
Enalapril
P=0.3
Enalapril
P=0.002
Ramipril
P=0.019
P=0.001
P=0.001
Kaptopril Trandolapril Zofenopril
vs plasebo
vs plasebo
vs plasebo
vs plasebo
vs plasebo
vs plasebo
vs plasebo
ACE İnhibitörleri:
Mİ & Kalp Yetersizliği
Kanıtlar
• Mİ erken dönemi
• Mİ geç dönemi
• Semptomsuz SV sistolik
disfonksiyonu
• Kalp yetersizliği
NYHA II-IV
ACE İnhibitörleri:
Mİ & Kalp Yetersizliği
Etki Mekanizmaları
 Nörohormonal inhibisyon
 Bradikinin’in rolü
 Doku ACE inhibisyonu
 Anti
Anti--atero
aterosklerotik
sklerotik etki
Kalp Yetersizliği
Yetersizliği & Miyokard İnfarktüsü
RAAS Aktivasyonu
CONSENSUS
I
SOLVD
(T)
AIRE
SAVE
RAAS
Aktivasyonu
SOLVD
(P)
GISSI-3
ISIS-4
CONSENSUS
II
1987
MI7
1991
1992
Yayınlandığı Yıl
1993
1994
ACE İnhibitörlerinin Yararlı
Etkilerinde Bradikinin’in Yeri
 Vasküler etkileri
- Kompliyansı arttırma
- Rezistansı azaltma
- Remodelingi azaltma
 Kardiyak etkileri
- Kontraktiliteyi arttırma
- Diyastolik fonksiyonu iyileştirme
- Aritmileri azaltma
- Hipertrofiyi geriletme
RAS aktivitesi
Kalp Yetersizliğinde
Renin--Anjiyotensin Sistemi Aktivasyonu
Renin
Doku RAS
Serum RAS
Kontrol
Akut
Kompanse
Dekompanse
ACE İnhibitörlerinin
Anti-Aterosklerotik Etki Mekanizmaları
Hipertansiyonda
RAS
(Plazma-ACE)
RAS
(Plak-ACE)
ACE-İ
Metalloproteinazlar
(fibröz kapsül / plak)
Anyiotensin II
Bradikinin
NO
Kollajen
Elastin vb.
Kan basıncı
Endotel fonksiyonu
VDKH-Kontraksiyon
VDKH-Büyüme
VDKH-Migrasyon
Trombosit agreg.
PAI-1
t-PA
Matriks-Stabilitesi
Diğer hedefler ?
VDKH = vasküler düz kas hücreleri
Dzau et al., Drugs 47 (1994)
Plak rüptürü
SMILE--İskemi
SMILE
Akut Mİ
12 saat
Tromboliz +
ACE-İ
6 hafta
EF > %40
Zofenopril
30-60 mg/gün
Plasebo
Treadmill Testi
Holter İzlemi
Klinik değerlendirme
374 hasta tamamladı
6 ay
EF < %40
Angina
KKY
ACE-İ
Borghi et al., 2007
SMILE--İskemi
SMILE
Başlangıçta Hastaların Özellikleri
Değişkenler
58.0±
58.0
±10
Zofenopril
(n.172)
58.2±
58.2
±10
85.5/15.5
81.4/18.6
26
23
BKİ
27.5±
27.5
±3.7
27.7±
27.7
±3.6
SKB (mmHg)
129.3±
129.3
±14
127.4±
127.4
±14
DKB (mmHg)
79.3±
79.3
±8
78.4±
78.4
±8
72.2±
72.2
±10
70.3±
70.3
±9
53.3±
53.3
±8
54.6±
54.6
±10
Yaş (y
(yıl
ıl))
Cinsiyet (% E/K)
Sigara kullanımı (%)
Kalp hızı (dakikada
dakikada))
EF %
Plas
Pla
sebo (n.177)
Borghi C et al, Circulation 2003 (abst)
SMILE--İskemi
SMILE
Başlangıçta Hastaların Özellikleri
Variable
Plas
Pla
sebo (n.177)
Zofenopril
(n.172)
Hipertansiyon
Hi
pertansiyon öyküsü (%)
44.6
45.4
Diyabet öyküsü (%)
17.3
17.5
Dislipidemi (%)
45.6
43.5
AMİ Yerleşimi
(% Ant/
Ant/İİnf/
nf/Diğer
Diğer)
27.7/33.7/38.6
29.0/40.3/30.7
78.5/21.5
81.3/18.7
93.4/6.6
88.6/11.4
AMİİ tipi (Q
AM
(Q’lu
’lu/Q
/Q’suz
’suz))
NYHA (I/II
(I/II--III)
Borghi C et al, Circulation 2003 (abst)
SMILE--İskemi
SMILE
Klinik Olaylar
Olay (sayı
sayı,,%)
Plasebo
Plas
(n.172)
Zofenopril
(n.177)
Ölüm
2 (0.01)
0 (0.0)
Hipertansiyon
7 (4.0)
5 (2,8)
KKY gelişimi
6 (3,5)
0 (0.0)
Ciddi hipot
pota
ansi
nsiyyon
2 (0.01)
2 (0.01)
Kötüleşen KKY (≥
(≥1
1 NYHA)
5 (2.9)
1 (0.05)
22 (12.7)
8 (4.5)
Tümü
Borghi et al., 2007
SMILE--İskemi
SMILE
Sonuçlar
40
Plasebo
Zofenopril
Hastalar (%)
35
30
25
2p=0.001
20
2p=0.024
2p=0.027
15
10
2p=0.048
2p=0.017
5
NS
0
Primer
sonlanım
Ambulatuar
EKG'de ST
depresyonu
TT sırasında
angina
TT sırasında
ST depresyonu
Tekrarlayan
AMİ
KABG/PTKA
Borghi et al., 2007
ACE İnhibitörlerinin AntiAnti-iskemik Rolünü
Destekleyen Veriler
Farmakolojik
 An
Anjjiyo-2, BK
 NO
 Antio
Antioksidan
ksidan aktivite
(-SH)
 Sempatolitik
 PAI
PAI--1, AntiAnti-trombosit
Hemodinamik
–Kan basıncı
–Koroner kan akımı
Klinik
– SOLVD, SAVE
– HOPE
– SMILE
SMILE Projesi
SMILE Pilot Çalışması
American Journal of Cardiology 1991
SMILE Çalışması
New England Journal of Medicine 1995
Am J Cardiol, 1996
Am J Hypertens, 1999
SMILE-2 Çalışması
Am Heart J, 2002
SMILE-3 İskemi Çalışması
Am Heart J, 2007
SMILE-4 Çalışması
Devam ediyor
204 Tromboliz uygulanmış hasta
Zofenopril vs standart tedavi
Güvenlik değerlendirmesi
1556 Tromboliz uygulanmamış hasta
Zofenopril vs Plasebo
6-haftalık mortalite ve ağır KKY
1-yıllık mortalite oranları
1024 Tromboliz uygulanmış hasta
Zofenopril vs Lisinopril
6-haftalık ciddi hipotansiyon oranı, 6haftalık güvenlik profili
400 Tromboliz uygulanmış hasta, normal
sol ventrikül fonksiyonu
Zofenopril vs Plasebo
6-ayda iskemik olaylar
900 Tromboliz uygulanmış hasta, SV
sistolik disfonksiyonu (EF < %45)
Zofenopril + ASA vs Ramipril + ASA
1-yılda kardiyovasküler olay oranı
Zofenopril:
Kardiyak ACE’in etkin ve Uzun Süreli İnhibisyonu
Kardiyak ACE: eşdeğer antihipertansif oral dozlar
100
1 saat
8 saat
24 saat
80
%
60
40
20
0
-20
Zofenopril
Kaptopril
Fosinopril
Ramipril
Lisinopril
Enalapril
Cushman et al., 1989
Anti--oksidan Etki (SH)
Anti
Endotelin--1 seviyesi (%)
Endotelin
120
Vazokonstriktif maddelerin salımınında azalma
(a) p < 0.01 Kontrola kıyasla
(b) p < 0.05 Diğer ACE-İ’ye kıyasla
100
a
a
80
ab
a
60
40
20
0
Kontrol
Kaptopril
Zofenoprilat
Lisinopril
Enalaprilat
Ferri C et al. J Hypertension 1999
Kardiyovasküler Korunmada
Hangi ACE İnhibitörleri ?
Kullanım Alanları
HiperHipertansiyon
Herhangi biri
Kalp
Yetersizliği
Herhangi biri ?
Koroner
Arter
Hastalığı
Herhangi biri ?
Diyabet
Renal
korunma
Herhangi biri
Herhangi biri
Kalp Yetersizliğinde
Hangi ACE İnhibitörleri ?
ESC 2005
CCS 2006
Enalapril
Kaptopril
Lisinopril
Ramipril
Enalapril
Kaptopril
Lisinopril
Ramipril
Enalapril
Kaptopril
Lisinopril
Ramipril
Trandolapril
Fosinopril
Kinapril
Perindopril
Trandolapril
ACC/AHA 2005
Mİ ve Kalp Yetersizliğinde
Hangi ACE İnhibitörleri ?
Enalapril
Kaptopril
Lisinopril
Ramipril
Trandolapril
Zofenopril
Fosinopril
Kinapril
Perindopril
Kanıtlar
Kullanım alanı
CONSENSUS,SOLVD,VHeFT-II
NYHA II-IV KY
SAVE
Mİ sonrası, EF<0.40
ATLAS
NYHA II-III KY, EF<0.30 *
AIRE
Mİ sonrası, NYHA II-III
TRACE
Mİ sonrası, EF<0.35
SMILE
Mİ, erken
Mİ erken
KY, yaşlı hastalar**
Mİ sonrası, yaşlı, EF>0.40
FAMIS
QUADS
PREAMI
* Düşük doz ile yüksek dozun karşılaştırılması
** Günde bir doz ile iki dozun karşılaştırılması
Mİ ve Kalp Yetersizliğinde
Hangi ACE İnhibitörü ?
Mİ Dışı Nedenler
Mİ
Erken Dönemi
Mİ
Geç
Dönemi
Kalp
Yetersizliği
Zofenopril
Lisinopril
Kaptopril
Fosinopril
Kaptopril
Ramipril
Trandolapril
Perindopril
Enalapril
Lisinopril ?
Kinapril ?
Diğerleri ?
Diğerleri ?
Diğerleri ?
Kalp Yetersizliği Prevalansı
ABD
10
(CHS)
Finlandiya
(Helsinki)
İngiltere
(Poole)
İsveç
Danimarka İspanya
(Vasteras) (Copen.) (Asturias)
8
prevalans %
Hollanda
(Rotter.)
SV sistolik fonksiyon
bozukluğu olanlar
9
SV sistolik fonksiyonu
korunmuş olanlar
7
6
Portekiz
(EPICA)
8.8
8.2
7.5
6.7
6.4
5
4
4.9
3
4.2
2
1
2.1
4.8
4.2
5.1
3.1
4.5
2.9
1.7
1.5
66-103
75-86
70-84
75
> 50
> 40
>25
55-95
-
76
75
-
60
68
65
0
Yaş sınırı
Ortalama yaş
78
Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, et al.The perindopril in elderly people with chronic heart
failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 19: 2338-45.
İlk Yılda Primer Sonlanım
Total mortalite & Planlanmamış Hospitalizasyon
Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, et al.The perindopril in elderly people with chronic heart
failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 19: 2338-45.
Primer Sonlanım
Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, et al.The perindopril in elderly people with chronic heart
failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 19: 2338-45.
Tüm Nedenli Mortalite ya da KV Hospitalizasyon
(Primer Sonlanım Noktası)
Flather MD et al. Eur Heart J 2005; 26: 215-225
CHARM Programı
Kandesartan’ı plasebo ile karşılaştıran
ve birbirini tamamlayan 3 çalışma
CHARM
Alternatif
CHARM
İlave
CHARM
Korunmuş
n=2028
n=2548
n=3025
EF <%40
ACE inhibitorünü
tolere edemeyenler
EF <%40
EF >40%
ACE inhibitorü
kullanan/
kullanmayanlar
ACE inhibitorü
tedavisi görenler
CHARM-- Korunmuş : Primer sonlanım noktası
CHARM
Kardiyovasküler ölüm veya kronik kalp yetersizliği nedeniyle
hospitalizasyon
%
30
Plasebo
25
20
366 (%24.3)
333 (%22.0)
Kandesartan
15
10
Tehlike oranı 0.89
(%95 güven aralığı 0.77-1.03), p=0.118
Düzeltilmiş tehlike oranı 0.86, p=0.051
5
0
0
1
Risk altında bulunanların sayısı
Kandesartan 1514
1458
Plasebo
1509
1441
2
1377
1359
3
833
824
182
195
3.5 yıl
Kardiyovasküler Korunmada
ACE İnhibitörleri
Kullanım Alanları
HiperHipertansiyon
Kalp
Yetersizliği
Koroner
Arter
Hastalığı
Diyabet
Renal
korunma