kalp yetmezl›–›: anj›yotens›n ıı reseptör blokörler›

/vTT) WIVF.
KALP Y ETMEZL›–›:
ANJ›Y OTENS›N I I RESEPTÖR
BLOKÖRLER›
Dr. Ahmet Uluda
SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii
Uzm. Dr. Bülent Çalar
SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii
• Özet
Anjiyotensin II reseptör blokörleri özgün olarak
ATI reseptörünü bloke ederler ve bu ˛ekilde renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) etkin blokajını
salarlar. Anjiyotensin RAS sistemi dı˛ında da
sentezlenebildiinden anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB), anjiyotensin H'nin kontrolünü ACE
inhibitörlerinden daha iyi kontrol edebilirler. Çalı˛malardan çıkan sonuçlara göre yan etkiler geli˛tiinde ACE inhibitörler yerine ARB tercih edilebilir. Öksürük, anjiyoödem çok nadirdir. Bu bölümde anjiyotensin II reseptör blokörlerinin
(ARB) yapılan çalı˛malarla kalp yetmezlii tedavisindeki yeri tartı˛ılacaktır.
Anahtar Kelimeler: Anjiyotensin II, Renin Anjiyotensin Sistem
• Summary
Angiotensin II receptor blockers exert their effects by blockage of ATI receptors, and thereby
block the renin angiotensin system (RAS). Angi-
D›R›M/Mayıs-Haziran 2QQ4
otensin receptors blockers (ARB) can control angiotensin II better than ACE inhibitors since angiotensin is not produced only in RAS system.
Results from the studies show that ARB's should
be substituted for ACE inhibitors when adverse
effects develop. Angioneurotic edema and cough
are less common. This chapter summarizes the
clinical experience accumulated with ARB in the
management of heart failure.
Key Words: Angiotensin II Renin Angiotensin
System (RAS)
Son 15 yıl içinde tamamlanan birçok klinik çalı˛ma sistolik kalp yetersizlii olan hastalarda mortalitede ˛üphesiz belirgin bir azalma olduunu
göstermektedir. Ancak aynı zamanda yapılan ve
devam eden Framingham çalı˛ması gibi geni˛
epidemiyolojik ara˛tırmalar genel ölüm oranlarında anlamlı bir dei˛iklik bildirmemektedir. Klinik çalı˛malar, kalp yetmezliinin ilerlemesini
önlemede, renin anjiyotensin sisteminin önemli
olduunu göstermi˛tir (1). ACE inhibitörü, anji-
Derleme
yotensin II reseptör blokörleri ya da aldesteron
antagonistlerinden her biri farklı bir ˛ekilde renin
anjiyotensin sistemini bloke eder (2).
Etkili bir vazokonstriktör ve büyümeyi uyarıcı bir
hormon olan anjiyotensin II, sol ventrikül bo˛almasını artırarak (3), kalp ve damarlar üzerinde
uzun vadede istenmeyen yapısal etkilere yol açarak ve dier nörohormonal agonistleri (nöroepinefrin. aldosteron ve endotelin gibi) aktive ederek sol ventriküler fonksiyonun bozulmasına ve
kalp yetmezliinin ilerlemesine sebep olabilir (4).
Kalp yetersizlii bulunan hastalarda anjiyotensinII olu˛umunun alternatif bir yolu anjiyotensin-II
reseptörünü bloke eden ilaçlar kullanmaktır. Bu
ilaçların kullanılması ile anjiyotensin dönü˛türücü enzim (ACE) inhibisyonundan elde edilen tüm
yararların salanabilecei, buna kar˛ılık kininaz
blokajı olmadıı için yan etkilerin büyük kısmından kaçınmanın mümkün olduu dü˛ünülmü˛tü
(5). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezlikli hastalarda mortalite ve morbiditeyi dü˛ürmedeki ba˛arısı, dier renin anjiyotensin aldesteron sistem inhibitörlerinin ara˛tırılmasına yol açmı˛tır. ACE inhibitörleri, kalp yetmezlii ve sol ventriküler disfonksiyon tedavisinde hala birinci sıra ilaçlar olsa da, klinik bulgular daha yeni bir ilaç grubunun
anjiyotensin reseptör blokerlerinin (ARB) anjiyotensin H'yi daha fazla bloklayarak ve anjiyotensin
linin yan etkilerini azaltarak ek yarar saladıını
kanıtlamı˛tır. ›yile˛mi˛ yan etki profili aynı zamanda da ARB'lerin ACE inhibitörlerini tolere
edemeyen hastalarda uygun olmasını salamı˛tır.
Klinik çalı˛malar, ARB'lerinin kalp yetmezlikli
hastalarda mortalite ve morbidite üzerine yararlı
etkilerini göstermi˛tir (6). ACE inhibitörü kullanımına ramen birçok hastada sol ventriküler disfonksiyonu devam eder. ARB'ler ACE inhibitörleri için potansiyel artırıcı olarak ya da kalp yetmezlikli hastalarda ek tedavi için dü˛ünülmü˛lerdir. Güncel çalı˛malar temel alındıında ARB'ler
ACE inhibitörü intoleransı olanlarda ACE inhibitörü yerine uygundurlar. ACE inhibitörleri sol
ventriküler sistolik disfonksiyonu ve kalp yet-
10
mezlii olanların tedavisinde hala birinci sıra tedavi olmaya devam etmektedir. ARB'ler ACE inhibitörü tedavisine ramen, hala semptomatik
olan ve özellikle (3-blokajı tolere edemeyen hastalarda ek tedavidir (7).
Renin Anjiyotensin sistemi (RAS) böbrekteki
jukstaglomerüler aparatta çe˛itli etkenler altında
sentezlenen renin ile ba˛lar. Daha çok karacierde üretilen 14 amino asitlik anjiyotensinojen. renin tarafından 4 amino asidinin koparılması ile
anjiyotensin-I'e dönü˛türülür (fiekil-1).
Angll
Lokal Ang II Üretimi
Angiotensinojen
Kimaz
Renin
inhibitörü
Bradikinin
_
Peptıdler
Angiotensin i
ACE
inhibitörü
Angiotensin II
A T , r M A plöf W OVCI
AT,
AT2
d e Gasparo et al P ha r ma col Rev 2 0 0 0 ; S2: a i 6
fiekil-1
Olu˛an anjiyotensin-I, anjiyotensin dönü˛türücü
enzim (ACE) tarafından 2 amino asidin koparılmasıyla efektör peptid olan anjiyotensin-II'ye
(ATII) çevrilir. Bu efektör peptid etkilerini anjiyotensin-II subtip-1 (ATI) ve subtip-2 (AT2) reseptörleri aracılııyla yerine getirir. ATII'nin tümü
ACE yolu ile olu˛maz. ›nsan kalp ve vasküler dokusu da dahil olmak üzere birçok dokuda serinproteaz-kinaz enzim yolu ile de ATII olu˛tuu bilinmektedir. Anjiyotensin II etkisini iki reseptör
üzerinden gösterir; AT› ve AT2 reseptörü. Anjiyotensin-II'nin AT› reseptörleri aracılıı ile hücresel
hipertofi, fibrozis patobiyolojisinde rol aldıı bildirilmi˛tir. AT2 reseptörleri aracılıı ile de proapoptozis üzerinde etkili olmakta, hücresel geli˛imi inhibe etmektedir (8).
%13.2 risk azalması tespit edilmi˛tir. Ancak (3-blokör. ACE inhibitörü ve anjiyotensin reseptör blokörü valsartan alan hastalarda daha fazla yan etkiler görülmü˛tür. En büyük yarar ACE inhibitor
tedavisi almamı˛ veya tek ba˛ına P-blokör tedavisi almı˛ hastalarda gözlenmi˛tir (11).
AT1 ve AT2 reseptörlerinin rolü
Angiotensin II
f
AT,
Vazo kon st rü ksiy o n
Vasküler proliferasyon
Aldosterons
Kardiyak myosit proliferasyonutonus
AT,
Vazodilatasyon
Antiproliferasyon
Apoptozis
naro et al. Pharmacol Rev 2000; 52: 415
fiekil-2
RAS üzerinden hareketle bir dizi plasebo kontrollü çalı˛malar yapılmı˛tır. ACE inhibitörü kullanmakta olan kronik kalp yetmezlii vakalarının
katıldıı bir çalı˛mada, günde iki defa 80 ve l60
mg valsartan tedaviye eklenmesiyle hastaların
sistolik kan basıncının, pulmoner kapiller basıncın ve pulmoner arterdeki diastolik basıncın doza balı olarak azaldıı görülmü˛tür. Bütün bunlar, kalp yetmezliinde genellikle kullanılan ilaçlara ve bu arada ACE inhibitörlerine ilave olarak
valsartan verilmesinin daha fazla hemodinamik
etki salayabileceini göstermektedir. Plazma aldesteron düzeyleri anlamlı ˛ekilde azalmı˛, plazma norepinefrin düzeylerinin ise yine valsartan
dozuna balı olarak azaldıı görülmü˛tür (9).
Kalp yetmezlikli hastaların hospitalize edilmesinde ya da mortalitenin azaltılmasında ARB'nin
ACE inhibitörlerine üstünlüü dorulanamamı˛tır. Bir metaanalizde, ARB'nin ACE inhibitörüne
eklenmesi ile ACE inhibitörünün tek ba˛ına kullanımı kar˛ıla˛tırıldıında hospitalizasyonun azaltılmasında ek yararları olduu fakat mortalite
üzerine etkisiz olduu gösterilmi˛tir (10).
Kalp yetersizlii tedavisinde kullanılan dier
ajanlara ilave olarak (ACE inhibitörü, betablokör.
digoksin, diüretik) anjiyotensin reseptör blokerlerin kullanılması ile ilgili yapılmı˛ olan Val-HEFT
çalı˛masında valsartan 160 mg günde iki kez tedaviye eklenmesi ile mortalite ve morbiditede
D›R›M/Mavıs-Haziran2004
Kalp yetersizlii olan hastaları kapsayan çe˛itli
çalı˛malar anjiyotensin reseptör antagonistlerinin
ACE inhibitörlerine benzer etkileri olduunu ancak üstünlüü olmadıını göstermektedir. Bunlardan bir tanesi olan ELITE çalı˛masında losartan
ve kaptopril arasında kalp yetmezliinin ilerlemesi üzerine neredeyse e˛it etkinlik bulunmu˛:
ancak losartan grubunda ani ölüm sıklıı için
beklenmedik bir azalma görülmü˛tür. Genel mortalite oranları; kaptopril grubunda %8.6. losartan
grubunda %4.8 olarak bulunmu˛tur. Ani ölümlerde belirgin azalma ATII reseptör blokörlerinin.
ACE inhibitörleri ile salanandan daha etkin AT›
blokajı yapmalarına balı olabilir (12).
Yakın zamanda yayımlanan LIFE çalı˛ması evre B
kalp yetersizlii olan hastalarda özgün olarak hipertansiyonlu ve elektrokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi olan semptomsuz hastalarda yapıldı. Anjiyotensin reseptör blokörü valsartan ile
tedavi P-blokör atenolol ile tedaviye oranla kardiyovasküler morbidite ve ya˛am süresinde iyile˛me ve yeni ba˛layan diabet insidansında daha
fazla azalma yaptı (13).
ACE inhibitörü ile tedaviye ba˛lanmı˛ New York
Kalp Birliinin fonksiyonel sınıflandırmasında sınıf II-IV kalp yetmezlii olan ve sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu %40 ya da daha az olan.
2548 hasta üzerinde yapılan CHARM çalı˛masında hastalar candesertan (n=1276. hedef doz günde birkez 32mg) ya da plasebo (n=1272) olarak
rastgele iki gruba ayrılmı˛tır. Ba˛langıçta hastaların %55'i aynı zamanda P-blokör, %17'si ise spirinolakton ile tedavi edilmekteydi. Bu çalı˛manın
birincil sonucu kardiyovasküler ölüm ya da kalp
yetmezlii için hospitalize etme konularından
olu˛uyordu. Candesartan birincil sonucun her bir
komponentini önemli derecede azalttıı gibi kalp
11
Der leme
yetmezlii için hospitalize etmedeki toplam sayıyı da azaltmı˛tır. Candesartanın yararları ba˛langıçta (3-blokör alan hastaları da içeren önceden
tanımlanmı˛ tüm alt gruplarda benzerdi. Kalp
yetmezlii ve azalmı˛ sol ventriküler ejeksiyon
fraksiyonlu hastalarda ACE inhibitörü ya da dier tedavilere candesartan eklenmesi kardiyovasküler olaylarda klinik olarak daha fazla azalma salar (14).
Kalp yetersizlii tedavisinde ACE inhibitörlerini
tolere eden hastalarda anjiyotensin II tip 1 reseptör blokörü ilaçların ilave olarak kullanılmalarına
gerek yoktur. Bu ilaçlar, anjiyoödem veya öksürük nedeniyle ACE inhibitörü kullanamayan hastalarda kullanılmalıdır. Hipotansiyon, böbrek
fonksiyonlarındaki kötüle˛me ve hiperpotasemi
açısından ACE inhibitörleri ile anjiyotensin II tip 1
reseptör blokörleri arasında bir fark yoktur (15).
Referanslar:
6. DiBianco R. Update on therapy for head failure. Am J
Med. 2003 Oct 15; 115 (6): 480-8.
7. Peterson RC, Dunlap ME. Angiotensin II receptor blockers in the treatment of head failure. Congest Head
Fail. 2002 sep-oct-, 8 (5): 246-50; 256.
8. Ali Oto (Ed): Türk kardiyoloji seminerleri 2003 Cilt 3,
sayı 1 p: 44-54.
9. Aykan Canberk (Edj: Kardiyovasküler Klinik Farmakoloji. Form Matbaası. ›stanbul. 2002.
10. Boucher M, MaJ. Head Failure- is there a role for angiotensin II receptor blockers? Issues Emerg Health
Technol. 2002 Sep; (38): 1-4.
11. Jay N. Cohn, Gianni Tognoni. A randomized trial of
the angiotensin receptor blocker vahadan in chronic
head failure. NEngl J Med 2001; 345: 1667-75.
12. Pitt B, Segal R. Matinez FA, et al: Randomised trial of
losadan versus captopril in patients over with head
failure (Evaluation of losadan in the elderly study,
ELITE). Lancet 349: 747, 1997.
1. Konstam MA. Progress in head failure manegement?
13- DahlofB, Devereux RB, Kjelchen SE, et al. CardiovasLessons from the real world. Circulation 2000; 102.
culer morbidity and modality in the losadan interven1076-1078.
tion for Endpoint reduction in hypedension study
2. Sanada S, Kitakaze M.Renin-angiotensin system as a (LIFE): a randomhed trial against atenolol. Lancet
potential target for the treatment with head failure:
2002; 359: 995-1003.
Nippon Rinsho. 2003. May; 61 (5): 821- 6.
14. McMurrayJf Ostergren J, Swedberg K, Granger CB,
3- CohnJN. Vasodilator therapy for head failure: the inf- HeldP, Michehon EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA;
luence of impedance on left ventricular performance.
Effects of candesadan in patients with chronic head
1973; 35348: 5-8.
failure and reduced left-ventricular systolic function
taking angiotensin-conveding-enzyme inhibitors: the
4. Jilma B, Krejcy R Dirnberger E, et al. Effects of anCHARM-Added trial. Lancet 2003 Sep 6; 362 (9386):
giotensin II infusion at pressor and subpressor doses on
endotelin-1 plasma levels in healty men. Life Sci 1997; 767-71.
60: 1859-1866.
5. Struthers AD. Angiotensin II receptor antagonists for
head failure. Head 1998; 80: 5-6.
12
15- Ömer Kozan. Kalp Yetersizliinin Farmakolojik Tedavisi:
Angiotensin II Tip 1 Reseptör blokerleri. Ed. K. Büyüköztürk, N. Koylun. Uniform Matbaacılık, 1. Basım. ›stanbul
2003; 76-77.