iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında oksidatif metabolizma
advertisement
1 T.C. GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İKİ UÇLU BOZUKLUK MANİK DÖNEM HASTALARINDA OKSİDATİF METABOLİZMA VE ÜROTENSİN-II SEVİYELERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Bahadır DEMİR RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Gökay ALPAK Mayıs – 2015 2 3 T. C. GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İKİ UÇLU BOZUKLUK MANİK DÖNEM HASTALARINDA OKSİDATİF METABOLİZMA VE ÜROTENSİN-II SEVİYELERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Bahadır DEMİR RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Gökay ALPAK Bu tez, Gaziantep Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri tarafından TF.13.34 proje numarası ile desteklenmiştir. I I. ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca deneyimini ve bilgilerini benden esirgemeyen değerli hocalarım Prof. Dr. Haluk A. SAVAŞ, Prof. Dr. Abdurrahman ALTINDAĞ, Doç. Dr. Osman VIRIT, Doç. Dr. Ahmet ÜNAL, Doç. Dr. Feridun BÜLBÜL ve Doç. Dr. Gökay ALPAK’a teşekkür ederim. Tez döneminde yaptığı katkılarından dolayı danışman hocam Doç. Dr. Gökay ALPAK ve beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma geçirilen güzel günler için ayrıca teşekkür ederim. Eğitimim süresince bütün sıkıntılarıma ortak olan, benden desteğini esirgemeyen eşime, asistanlığım sırasında dünyaya gelen oğlum Ahmet Miraç’a ve hayatımın her aşamasında yanımda olan aileme teşekkür ederim. Dr. Bahadır DEMİR Gaziantep, 2015 II II. İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ .............................................................................................................. I İÇİNDEKİLER .................................................................................................. II ÖZET ................................................................................................................. IV ABSTRACT....................................................................................................... VI KISALTMALAR ............................................................................................... VIII TABLO LİSTESİ .............................................................................................. X ŞEKİL LİSTESİ ................................................................................................. XI 1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................ 3 2.1. İki Uçlu Bozukluk................................................................................... 3 2.1.1. Tanım .............................................................................................. 3 2.1.2. Tarihçe ............................................................................................. 3 2.1.3. Epidemiyoloji .................................................................................. 5 2.1.4. Etiyoloji ........................................................................................... 6 2.1.4.1. Biyokimyasal Nedenler .............................................................. 6 2.1.4.2. Genetik Nedenler ....................................................................... 8 2.1.4.3. Psikososyal Nedenler ................................................................. 9 2.1.5. Tanısal ve Klinik Özellikler ............................................................. 9 2.1.6. Ayırıcı Tanı...................................................................................... 21 2.1.7. Gidiş ................................................................................................ 21 2.1.8. Tedavi .............................................................................................. 22 2.1.8.1. Farmakoterapi ............................................................................ 22 2.1.8.2. Elektrokonvulsif Tedavi ............................................................. 25 2.1.8.3. Psikoterapi ve Psikosoyal Öneriler ............................................. 26 2.1.8.4. Tedaviye Uyum .......................................................................... 26 2.2. Oksidatif Metabolizma ........................................................................... 28 2.2.1. Serbest Radikallerin Vüvuttaki Etkileri ............................................ 28 III 2.2.2. Antioksidan Savunma Sistemleri ..................................................... 28 2.2.3. Psikiyatrik Bozukluklar ve Oksidatif Stres ...................................... 29 2.3. Ürotensin-II Peptidi ve Fonksiyonu ....................................................... 31 3. GEREÇ VE YÖNTEM................................................................................... 33 3.1. Araştırmanın Tipi ................................................................................... 33 3.2. Araştırmanın Yapıldığı Yer ve Özellikleri............................................... 33 3.3. Araştırmanın Evreni................................................................................ 33 3.4. Araştırmaya Dahil Edilme ve Dışlama Kriterleri ..................................... 33 3.5. Araştırmanın Yürütülmesi ....................................................................... 34 3.6. Veri Toplama Araçları ............................................................................ 34 3.6.1. Sosyodemografik ve Klinik Veri Formu .......................................... 34 3.6.2. KGI.................................................................................................. 34 3.6.3. YMDÖ ............................................................................................. 35 3.6.4. HAMD ............................................................................................. 35 3.6.5. PANSS ............................................................................................ 35 3.7. Değişkenlerin Ölçümü ve Hesaplanması ................................................. 36 3.7.1. Total Antioksidan Seviye (TAS) Ölçümü ......................................... 36 3.7.2. Total Oksidan Seviye (TOS)’nin Ölçümü ......................................... 36 3.7.3. Oksidatif Stres İndeksi (OSİ)’nin Hesaplanması ............................... 37 3.7.4. NO Ölçümü...................................................................................... 37 3.7.5. Ürotensin-II Ölçümü ........................................................................ 37 3.8. İstatistiksel Değerlendirme ...................................................................... 38 4. BULGULAR .................................................................................................. 39 4.1. Olguların Sosyodemografik ve Klinik Özellikleri.................................... 39 4.2. TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II Değerleri ................................................... 42 5. TARTIŞMA ................................................................................................... 47 6. SONUÇ VE ÖNERİLER................................................................................ 54 7. KAYNAKLAR .............................................................................................. 55 8. EKLER .......................................................................................................... 64 IV III. ÖZET İKİ UÇLU BOZUKLUK MANİK DÖNEM HASTALARINDA OKSİDATİF METABOLİZMA VE ÜROTENSİN-II SEVİYELERİ Dr. Bahadır Demir Uzmanlık Tezi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Tez Danışmanı: Doç. Dr. Gökay Alpak Mayıs 2015, 72 sayfa Amaç: Daha önce yapılmış pek çok çalışma ile iki uçlu bozuklukta oksidatif dengenin bozulduğuna dikkat çekilmiştir. Ancak yaptığımız literatür taramalarında iki uçlu bozukluk hastalarında Ürotensin-II (U-II) düzeyini ve U-II düzeyi ile oksidatif metabolizma arasında ilişki bulunup bulunmadığını araştıran çalışmaya rastlamadık. Bu calışmada iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında U-II düzeylerini, oksidatif metabolizmayı ve U-II ile oksidatif metabolizma arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık. Yöntem: DSM-5’e göre iki uçlu bozukluk manik dönem tanısı konulan 42 hasta ile 55 sağlıklı kontrol çalışmaya alındı. Serum total antioksidan seviye (TAS), total oksidan seviye (TOS), Nitrik Oksit (NO), U-II ölçümü ve oksidatif stres indeksi (OSİ) hesaplanması Gaziantep Üniversitesi Biyokimya laboratuarında yapıldı. Bulgular: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubu TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri açısından karşılaştırıldığında TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p=0.003, p=0.001, p=0.001, p=0.001 ve p=0.009). Yapılan korelasyon analizinde hastaların U-II düzeyleri ile TOS ve OSİ arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözlendi (sırasıyla TOS ile r=0.326, p=0.035; OSİ ile r=0.369, p=0.016). Sonuç: Çalışmamızda TAS, TOS, OSİ ve NO bundan önce yapılmış olan çalışmaların birçoğunda olduğu gibi iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında kontrollere kıyasla yüksek bulunmuştur. Çalışmamızın önemli bir diğer bulgusu iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında kontrollerden yüksek saptadığımız U-II düzeyleridir. Daha önce yapılan çalışmalarda U-II’nin davranış, uyku, inflamatuar sistem ve oksidatif metabolizma üzerine etkileri ile ilgili veriler elde edilmiş ve hipotezler kurulmuştur. Biz V de çalışmamızda literatürdeki bu çalışmalar ışığında iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında artmış oksidatif stres ve inflamasyon düzeyinde yüksek U-II düzeylerinin bir etken olabileceğini gündeme getirmekteyiz. Bununla birlikte iki uçlu bozukluk manik dönem kliniğinde gözlenen davranışsal belirtiler ve uyku özelliklerinin oluşmasında sebeplerden biri yüksek U-II düzeyleri olabilir. Ek olarak beyin kan akımı ile ilgili yapılan çalışmalardaki bulgular dolaylı olarak U-II etkisiyle yükselen NO ve adrenomedullin düzeyleri ile ilişkilendirilebilir. Ancak insan beyin damarlarında ve özellikle prefrontal kortekste U-II’nin nasıl bir etki yaptığı henüz araştırılmamıştır. Hastalarda beyin kan akımı ile U-II’nin ilişkisi ileriki çalışmaların konusu olabilir. Çalışmamızın iki uçlu bozukluk manik dönemde U-II seviyelerini ayrıca U-II ve oksidatif parametrelerin ilişkisini inceleyen ilk çalışma olması literatüre ciddi katkılar sağlayabilir. Anahtar Kelimeler: İki uçlu bozukluk, Ürotensin-II, Nitrik oksit, Oksidatif stres VI IV. ABSTRACT OXIDATIVE METABOLISM AND UROTENSIN-II LEVELS AMONG BIPOLAR DISORDER PATIENTS IN MANIC EPISODE Dr. Bahadır Demir Thesis, Department of Psychiatry Consultant: Doç. Dr. Gökay Alpak May 2015, 72 pages Objective: According to the previous studies, it has been noted many times that oxidative balance is disrupted in bipolar disorder. However, we did not found any research investigating the Urotensin-II (U-II) levels and relationship between U-II levels and oxidative metabolism among bipolar disorder patients in the literature. In this study, we aimed to investigate the U-II levels, oxidative metabolism and relationship between U-II levels and oxidative metabolism among bipolar disorder patients in manic episode. Method: Fourty two patients diagnosed as bipolar disorder manic episode according to DSM-5 and 55 healthy controls enrolled into the study. Serum total antioxidant status (TAS), total oxidant status (TOS), nitric oxide (NO), U-II and oxidative stress index (OSI) measurements were done in biochemistry laboratory of Gaziantep University. Results: When TAS, TOS, OSI, NO and U-II levels were compared between bipolar disorder manic episode patients and control group; TAS, TOS, OSI, NO and U-II levels were significantly higher in the patient group than the control group (p = 0.003, p = 0.001, p = 0.001, p = 0.001 and p = 0.009 respectively). According to the correlation analysis, U-II levels were found to have a poor linear correlation in the positive direction with TOS and OSI (r = 0.326, p = 0.035 for TOS; and r = 0.369, p = 0.016 for OSI). Conclusion: TAS, TOS, OSI and NO levels were higher in bipolar disorder manic episode patients when compared with controls in concordance with many of the previously conducted studies. Another important finding of our study is the higher U-II levels in bipolar disorder manic episode patients than controls. In the earlier studies, data have been obtained about the effects of U-II on behavior, sleep, inflammatory VII system and oxidative metabolism and relevant hypotheses have been established. In the light of these studies in the literature, our study proposes that increased U-II levels could be a factor effecting the elevated oxidative stress and inflammation in patients with bipolar disorder manic episode. Keeping this in mind, one can assume that one of the reasons of behavioral and sleep disturbances seen in the clinical features of bipolar disorder manic episode could be the elevated U-II levels. Additionally, findings of increased NO and adrenomedullin levels from the cerebral blood flow studies may be indirectly associated with the effect of U-II. However, effects of U-II on human brain vessels, especially in the prefrontal cortex has not been studied yet. The association between cerebral blood flow and U-II should be the subject of further studies. Our study is the first one to examine U-II levels as well as relationship between U-II levels and oxidative parameters in manic episode of bipolar disorder, therefore it may significantly contribute to the literature. Keywords: Bipolar disorder, urotensin-II, nitric oxide, oxidative stress VIII V. KISALTMALAR AAP : Atipik Antipsikotik ADM: Adrenomedullin APA : American Psychiatric Assosiation ASDD: A Sınıfı Duygudurum Dengeleyiciler BPRS : Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği BDNF : Beyin Kaynaklı Büyüme Faktoru BOS : Beyin Omurilik Sıvısı BSDD: B Sınıfı Duygudurum Dengeleyiciler CAT : Katalaz COMT : Katekol-O-metiltransferaz DNA : Deoksiribonukleik Asit DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EEG : Elektroensefalogram E-DEHB : Erişkin Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu EKT : Elektrokonvulsif Terapi fMRI : Fonksiyonel manyetik görüntüleme GABA : Gama-amino Butirik Asit GSH : Glutatyon GSHPx : Glutatyon Peroksidaz GST : Glutation-S-Transferazlar H2O2 : Hidrojen Peroksit hs-CRP: High Sensitivity C-Reactive Protein ICD : International Classification of Diseases IFN- γ: İnterferon-gama IL-4: İnterlökin-4 IL-6: İnterlökin-6 IL-8: İnterlökin-8 IX IL-10: İnterlökin-10 KGİ : Klinik Global İzlenim LSD : Lizerjik Asit Dietilamid MDA : Malondialdehid MRI : Manyetik Rezonans Görüntüleme MRS : Manyetik Rezonans Spektroskopisi NMDA : N-Metil-D-Aspartat NO : Nitrik Oksit O2 : Süperoksit Radikaller OH : Hidroksil Radikalleri OSİ: Oksidatif Stres İndeksi PANSS : Positive and Negative Syendrome Scale PET : Pozitron Emisyon Tomografi ROT : Reaktif Oksijen Türleri SPSS : Statistical Package for the Social Sciences SR : Serbest Radikaller SS : Standart Sapma TAP : Tipik Antipsikotik TAS : Toplam Antioksidan Seviye TBARS : Tiobarbiturik Asit Reaktif Substans TNF-α: Tümör Nekrotizan Faktör-alfa TOS : Toplam Oksidan Seviye TPEROX : Toplam Peroksit Seviyeleri U-II: Ürotensin-II VKİ: Vucut Kitle İndeksi XO : Ksantin Oksidaz X VI. TABLO LİSTESİ Tablo 1: Yükselmiş Duygudurum ve Semptomların Sağaltımı için ASDD’ler 22 Tablo 2: Depresif Duygudurum ve Semptomların Sağaltımı için BSDD’ler 23 Tablo 3: Yükselmiş Duygudurum ve Semptomların (Mani) Akut Sağaltımı 23 Tablo 4: Depresif Duygudurum ve Semptomların Akut Sağaltımı (İki Uçlu Bozukluk I ve İki Uçlu Bozukluk II Depresif Dönem) 24 Tablo 5: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ile kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara kullanımı ve VKİ açısından karşılaştırılması 39 Tablo 6: Hastaların ve kontrol grubunun sosyodemografik özellikleri 40 Tablo 7: Hastaların klinik özellikleri 41 Tablo 8: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri açısından karşılaştırılması 42 XI VII. ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun U-II düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 43 Şekil 2: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TAS düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 43 Şekil 3: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TOS düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 44 Şekil 4: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun OSİ düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 44 Şekil 5: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun NO düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 45 1. GİRİŞ VE AMAÇ İki uçlu bozukluk sıklıkla yaşamın ikinci veya üçüncü on yılında başlayan, bir çok hastada tanı konulması yılları bulan ve yineleyici ataklarla seyreden kronik nitelikte bir ruhsal duygudurum bozukluğudur. İki uçlu bozukluk yineleyen mani, hipomani, karma ve depresyon hastalık dönemleri ile seyreder (1). İki uçlu bozukluk Amerikan Psikiyatri Birliği’nin Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı’nda ‘İki uçlu (Bipolar) ve İlişkili Bozukluklar’ başlığında yer alır. İki uçlu bozukluğun yaşam boyu yaygınlığının tüm dünyada %1 ile %3 arasında olduğu tahmin edilmektedir (2). İki uçlu bozuklukta tüm alt gruplar değerlendirildiğinde kadın erkek oranı 1/1 ve başlangıç sıklıkla geç ergenlik döneminde olmak üzere 20 yaşından öncedir. İki uçlu bozukluk, hecmeler sırasında kişinin biliş, düşünme, algılama, duygulanım, yargılama, çevre ile uyum sağlama ve davranışların düzenlenmesi gibi temel merkezi sinir sistemi işlevlerini bozmaktadır. Remisyon (iyileşme) döneminde dahi devam eden bilişsel işlev bozuklukları tespit edilmiştir. Hastalığın patogenezinde biyokimyasal, çevresel ve genetik etmenlerin önemli rol oynadığı saptanmıştır (3). İki uçlu bozukluğun nörokimyasal mekanizmasında monoaminler, gamaamino bütirik asit (GABA), ikincil haberci yolakları ile ilgili pek çok hipotez öne sürülse de, bu mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Son çalışmalarda iki uçlu bozuklukta oksidatif stresin rolünü destekleyen kanıtlar giderek artmaktadır (2). Reaktif oksijen metabolitleri/serbest radikaller (ROM/SR) normal insan metabolizmasının bir parçasıdır. Ancak belli bir yoğunluğu aşarsa veya buna karşı oluşan antioksidan yanıtta yetersizlik olursa, bu metabolitler lipit peroksidasyonu, deoksiribonükleik asit (DNA) hasarı ve enzim inaktivasyonu ile hücre ve doku hasarına 2 yol açabilmektedir. Oksidatif stres günümüzde birçok hastalığın patofizyolojisinde suçlanmaktadır. metabolizması Oksidatif üzerindeki stresin genellikle toksik etkilerinden karbonhidrat, dolayı protein hastalıklara ve yol lipit actığı savunulmuştur (4). Şizofreni, iki uçlu bozukluk ve anksiyete bozuklukları gibi psikiyatrik bozukluklarda da oksidatif metabolizma dengesizliklerine dair kanıtlar bulunmaktadır (2,5,6). Ürotensin-II (U-II) ilk olarak teleost urophysis’den izole edilmiş ve insanda 11 aminoasit içeren siklik peptiddir (7,8). Damarların endotelinde, myokardda, düz ve çizgili kaslarda, adrenal bezde, tiroidde ve renal kortekste U-II reseptörleri bulunmuştur (9). U-II günümüze kadar saptanmış en potent vazokonstrüktördür (10). Ratlarda yapılan çalışmalarda U-II’nin intraserebrovasküler enjeksiyonunun davranışsal, kardiyovasküler ve hormonal etkilerinin olduğu, plazma TSH ve Prolaktin seviyelerinde artışa yol açtığı gözlenmiştir (11,12). U-II’nin davranışsal etkilerinin kolinerjik aktivasyona bağlı olduğu düşünülmektedir (13). Etiyolojisinde birçok oksidatif ve immunolojik mekanizmaların rol aldığı kalp yatmezliği, renal yetmezlik, diabetes mellutus ve karaciğer hastalıklarında U-II’nin plazma seviyelerinin arttığı gösterilmiştir (9,10,14). Günümüze kadar psikiyatrik hastalıklarda U-II sadece bir çalışmada araştırılmış ve şizofreni hastalarında kontrollere kıyasla yüksek olduğu bulunmuştur (15). Kliniğimizde yapılmış olan çalışmaların verilerinin de desteklediği pek çok çalışma ile psikiyatrik bozukluklar, özellikle de iki uçlu bozuklukta oksidatif dengenin bozulduğuna dikkat çekilmiştir (16-22). Ancak yaptığımız literatür taramalarında iki uçlu bozukluk hastalarında U-II düzeyini ve U-II düzeyi ile oksidatif metabolizma arasında ilişki bulunup bulunmadığını araştıran çalışmaya rastlamadık. Bu calışmada iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında U-II düzeylerini, oksidatif metabolizmayı ve U-II ile oksidatif metabolizma arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. İKİ UÇLU BOZUKLUK 2.1.1. Tanım İki uçlu bozukluk belli bir düzen olmaksızın tekrarlayan depresif, manik ya da her ikisini de kapsayan karışık (karma) hecmelerle giden ve bu hecmeler arasında kişinin tamamen sağlıklı duygudurum haline (ötimi) dönebildiği bir duygulanım bozukluğudur (23). Hastaların yaşamları süresince içine girdikleri tüm hastalık dönemlerinin büyük kısmı depresif, daha küçük bir kısmı ise hipomanik ya da manik dönemlerden oluşmaktadır (24). Her iki dönemin ortak özelliği, kişinin duygu durumunda olağan gidişten farklı nitelikte ve süreklilik gösteren emosyonel bir yaşantı olmasıdır. Bu farklılık, depresif dönemde duygulanımda izlenen elem ve keder yönünde (disfori) ya da manik dönemde izlenen neşe tarzında (öfori) bir artıştır. Mani belirtilerinin süre ve şiddet olarak daha hafif seyrettiği durumlar ise "hipomani" olarak adlandırılır (25). Karma dönemde depresif ve hipomanik ya da manik belirtiler bir arada görülür. Mani erkeklerde, depresyon ve karma dönemler kadınlarda daha çok görülür. İki uçlu bozukluklar klasik olarak hem manik hem de major depresif dönemlerle seyreden psikotik duygudurum bozuklukları olarak tanımlanmışlardır, ancak son klinik çalışmalar depresyon yelpazesindeki durumların klasik maniyle değil hafif ve kısa süren hipomani dönemleriyle birbirini izlediği durumların da olduğunu ortaya koymuştur (26). Manik ya da depresif dönemler bir yıl içinde dört veya daha fazla izleniyorsa, bu duruma "Hızlı Döngülü İki Uçlu Bozukluk" adı verilmekte olup, bu tablolar kadınlarda daha sık olarak izlenmektedir (27). 2.1.2. Tarihçe Melankoli ve mani arasındaki ilişki Yunan hekimler tarafından 2000 yıl önce gözlenmesine rağmen 19. yüzyıla kadar belgelenmemiştir (27). 1850’lerde Esquirol’un iki öğrencisi hem manik hem de depresif kutupları sirküler delilik (Jean-Pierre Falret’in terimi) ve folie a double forme (Jules Baillarger’in terimi) adını vererek aynı nozolojik antite olarak tanımlamışlardır. Bu başarının temelinde 18. yüzyılın sonlarında Paris’te 4 Philippe Pinel’in akıl hastalarının insanca tedavi edilmesini savunması ve hastaların sistematik klinik gözlemlerinin önemini vurgulaması bulunmaktadır (26) . Emil Kraepelin 1899’da affektif bozuklukları “manik-depresif delilik” adı altında tanımlamış ve bu görüş tüm dünya tarafından benimsenmiştir. 1960’larda bipolar bozukluğun yeniden doğuşu Jules Angst, Carlo Perris ve George Winokur’un yayınlarında yer almıştır. Bu kişiler tek uçlu ve iki uçlu bozuklukların ayrımını klinik, ailevi ve gidiş açısından tanımlamışlardır (28). Tek uçlu ve iki uçlu bozukluk görüşü son 30 yılda ilerlemiştir. Bu konunun dönüm noktaları ise Kraepelin’in karma dönemi, Kahlbaum ve Hecker’ın siklotimi ve ilişkili affektif bozuklukları, Akiskal’in iki uçlu bozukluk spektrum kavramını tanımlamaları ve şizoaffektif bozuklukların tek uçlu ve iki uçlu formlarına ayrılmaları olmuştur. 1963-1966 yılları arasında Perris’in çalışmalarının, Angst’ın çalışmaları ile benzer sonuçlar taşıdığı görülmüştür. Bu çalışmalara göre genetik ve çevresel faktörlerin endojen depresyon etyolojisi üzerinde sinerjik etkisi olduğu, cinsiyetin endojen depresyon açısından önemli risk faktörü olduğu, kadın cinsiyet ile endojen depresyon arasında ilişki olduğu ancak iki uçlu bozukluklar ile her iki cinsiyetin eşit olarak ilişkili olduğu saptandı. Bununla beraber manik-depresif hastalığın nozolojik olarak homojen olmadığı, unipolar depresyonun iki uçlu bozukluklardan genetik, cinsiyet, premorbid kişilik özellikleri ve gidişat gibi pek çok karakteristik özellikler açısından farklı olduğu belirlenmiştir (28). Kraepelin manik ve depresif mizaç, aktivite ve düşüncenin değişik beraberliklerini içeren 6 çeşit "karışık" durum tanımlamıştır. Bunlar; a. Depresif ya da endişeli (anksious) mani b. Eksite veya ajite depresyon c. Düşünce fakirliğiyle birlikte mani d. Manik stupor e. Düşünce uçuşmasıyla birlikte depresyon f. İnhibe olmuş mani Bu altı durumdan depresif ya da endişeli manide olan hastaları Kraepelin "endişeli, ümitsiz, büyük oranda huzursuz, eksite, günah ve kötülük görme fikirleri içinde ve fikir uçuşmasıyla çelinebilir" olarak tanımlamıştır (29,30). 5 Major depresif bozukluğun ve iki uçlu bozukluğun ayrı iki hastalık olduğu, ilk kez 1980 yılında Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı ’nda resmi sınıflandırma kapsamına alınmıştır (31). 2.1.3. Epidemiyoloji ve Eşlik Eden Bozukluklar Yaşam boyu (ve 12 ay) prevalansın iki uçlu bozukluk-I için %1,0 (0,6); iki uçlu bozukluk-II için %1,1 (0,8), iki uçlu spektrum bozuklukları için %2,4 (1,32) olduğu belirtilmiştir (33). DSM-IV’ e göre iki uçlu bozukluk-II için yaşam boyu yaygınlık %0,5 olarak bildirilmekle beraber epidemiyolojik çalışmalarda %5 civarında saptanmıştır (34). İki uçlu bozuklukta tüm alt gruplar değerlendirildiğinde cinsiyet oranı 1/1 dir. Depresyon ve mani arası tüm spektruma bakıldığında daha yüksek depresif komponent ve daha yüksek kadın oranına açık bir eğilim vardır (26). Erkeklerde ilk başlangıç hecmeleri daha çok manik olup, daha sonrasında da manik hecmeler kadınlara oranla daha sıktır (35). Sosyoekonomik duruma ilişkin veriler kesin değildir. Kentlerin kenar mahallelerinde yaşayanlarda merkezi bölgelerde yaşayanlara göre riskin daha yüksek olduğunu bildiren çalışmaların yanında, son yıllarda, daha çok şehirlerde ve üst sosyoekonomik düzeyde izlendiğini ileri süren çalışmalar da bulunmaktadır (35). İki uçlu hastaların %66'sında bir diğer eksen I bozukluğu bulunmaktadır (36). Epidemiyolojik ve klinik örneklem çalışmalarının sonuçları iki uçlu bozukluk olan hastalarda yüksek oranda anksiyete bozukluğu ek hastalığının varlığını göstermektedir (37). Bu çalışmalar bu iki hastalık grubu arasındaki birlikteliğin istisnadan çok kural niteliğinde olduğu ve anksiyete bozukluğu ek tanısının tüm topluma oranla iki uçlu bozukluk hastalarında daha yüksek oranda bulunduğunu göstermiştir. İki uçlu bozukluk tanısı almış hastalarda yaşam boyu anksiyete bozukluğu ek tanısı görülme sıklığı % 24 ile % 93 arasında değişmektedir. Anksiyete bozuklukları ayrı ayrı ele alındığında, iki uçlu bozukluk ile en sık, hangi anksiyete bozukluğu ek tanısının bulunduğunu belirlemek güçtür. İki uçlu bozukluğa eşlik eden anksiyete bozukluklarının yaygınlığı ile ilgili farklı sonuçlar ve farklı sıralamalar bildirilmiştir (38). Ülkemizde yapılan bir çalışmada anksiyete bozuklukları içinde iki uçlu bozuklukla en sık gözlenen obsesif kompulsif bozukluk (%12,8) ve sosyal fobi (%12,8) olduğu, panik bozukluğun ise bu bozuklukları (%5,7) takip ettiği saptanmıştır (39). 288 iki uçlu bozukluk hastasının değerlendirildiği bir çalışmada ise ek tanı olarak yaşam boyu en sık görülen anksiyete bozukluğunun panik bozukluk (%20) olduğu, bunu sosyal fobi (%16), özgül fobi (%10), 6 obsesif kompulsif bozukluk (%9), travma sonrası stres bozukluğu (%7) ve yaygın anksiyete bozukluğunun (%3) izlediği bildirilmiştir (40). Aynı çalışmada madde kullanım bozuklukları ile iki uçlu bozukluk eş tanı oranı ise %42 olarak bildirilmiştir (40). Erkek iki uçlu bozukluk hastalarında daha fazla madde kötüye kullanımı ve alkol kullanım bozukluğu bildirilmektedir (35). İki uçlu bozukluğu olan hastalarda yüksek oranlarda anoreksiya nevroza, bulimiya nevroza ve tıkınma yeme bozukluğu bildirilmiştir (41). Yaşam boyu yeme bozukluğu ek hastalığı %14,3 oranında saptanmış olup, iki uçlu bozukluk I ve iki uçlu bozukluk II arasında yeme bozukluğu ek hastalık oranları açısından farklılık saptanmamıştır. Yeme bozukluğu ek hastalığı; kadın cinsiyet, erken başlangıç ve ağır gidişat ile ilişkili bulunmuştur (41,42). İki uçlu bozukluk hastalarının kişilik bozukluğu ek tanısına genel popülasyona göre daha fazla sahip oldukları anlaşılmıştır. Kişilik psikopatolojisi olan iki uçlu bozukluk hastalarında tedaviye cevabın daha kötü olduğu ve bu durumun hastalığın gidişatını olumsuz etkilediği belirlenmiştir (43). Bir çalışmada iki uçlu bozukluk hastalarında ek tanı olarak kişilik bozuklukları %28,8 olarak saptanmış ve küme B ve C kişilik bozukluklarının küme A kişilik bozukluklarından daha sık görüldüğü saptanmıştır (44). 2.1.4. Etiyoloji 2.1.4.1. Biyokimyasal Nedenler İki uçlu bozukluğun etiyolojisindeki monoamin çalışmaları noradrenerjik sistemdeki artışa dikkat çekmiştir. Mani dönemi sırasında noradrenalin metaboliti 3metoksi-4-hidroksifenilglikol’ün (MHPG) plazmada artış gösteriyor olması bu sonuçları desteklemektedir. Diğer yandan sinaptik kolinerjik salınım yetersizliğinin de mani etyolojisinde bir etken olabileceği, bu durumun da özellikle noradrenalin/asetilkolin dengesizliği sonucu olduğu öne sürülmüştür (45). Beyinde noradrenerjik hücre gövdelerinin hemen tamamı lokus serolousta yer alır ve hipotalamusun rostral bölümüne, basal gangliyonlara, limbik sisteme ve kortekse uzanır. Depresyonda santral noradrenalin aktivitesinin azalması, metaboliti olan MHPG’nin düşüklüğü ile gösterilebilir. Ayrıca sürekli stresin giderek noradrenalin nörotransmisyonunu azalttığı ve bu durumun da depresyonda enerji azalması, yaşamdan zevk alamama, libido azalmasını açıkladığı belirtilmiştir (26). Serotonerjik nöronlar beyinde dorsal rafe 7 çekirdeklerinden serebral korteks, hipotalamus, bazal gangliyonlar, septum ve hipokampusa yayılırlar. Serotoninin uyku, iştah, beden ısısı, metabolizma ve libidonun düzenlenmesinde önemli olduğu gösterilmiştir. Akut streste geçici olarak serotonin boşalımı artarken, kronik stres serotonin aktivitesinin azalmasına ve depoların boşalmasına neden olur. Depresyonda serotonin işlevlerinde bozukluğun varlığı birçok hastada serebrospinal sıvıda 5 hidroksiindolasetik asit düzeylerinin düşük bulunmuş olmasından, D- fenfluramin gibi bir serotonin agonistine yanıt olarak bölgesel serebral metabolizmasının azalmasına kadar farklı birçok yöntemle gösterilmiştir (26). Yüksek dozda verilen serotonin öncülü L-triptofanın mani benzeri etki yapması iki uçlu bozukluk etyolojisinde serotonerjik sistemin etkisini düşündürmüştür. Nitekim iki uçlu bozukluğun tedavisinde kullanılan lityum tuzlarının, beyinde serotonerjik işlevi artırdığı bilinmektedir (45). Beyinde görece dört farklı dopamin yolağı vardır. Tubero-infindibuler sistem hipotalamustan hipofiz bezine giderek prolaktin salgılanmasını baskılayarak denetler. Nigrostriyatal sistem substansiya nigradan çıkar ve bazal gangliyonlara giderek istem dışı motor hareketleri düzenler. Mezo-limbik yolaklar ventral tegmentum yarleşimlidir ve yaygın olarak nucleus accumbens, amigdala, hipocampus, talamusun medial ve dorsal çekirdekleri ve singulat girusa giderler. Bu yolak duygu dışa vurumunu, öğrenmeyi ve zevk alma yetisini düzenler. Dördüncü yolak ise ventral tegmentumdan çıkan mezo-kortikal yolaktır ve orbitofrontal, prefrontal bölgelere yayılarak motivasyonun, konsantrasyonun ve amaca yönelik, karmaşık yüksek bilişsel işlemlerin başlatılmasının düzenlenmesine yardım eder. Mezokortikal ve mezo-limbik dopamin aktivitesinin azalması depresyonda belirgin olan bilişsel, motor ve zevk alma ile ilgili bozukluklara neden olur (26). Kokain ve L-dopa gibi dopaminerjik iletimi artıran maddelerin mani benzeri tablo oluşturması, dopaminin de iki uçlu bozukluğun etiyolojisinde rol oynadığının göstergesidir. Dopaminerjik azalmaya yol açan antipsikotik ilaçların aynı zaman da antimanik etki göstermesi, manide dopaminerjik sistem aktivasyonu olduğunu kanıtlamaktadır. Manik dönemde beyin omurilik sıvısında artışı gösteren dopamin metaboliti homovalinik asit de bu kanıtı desteklemektedir (45). Hastalığın nörobiyolojisinde ve özellikle lityum gibi duygudurum dengeleyici ilaçların etki düzeneklerini anlamada, sinaptik aralıkta miktar olarak değişikliğe uğrayan norepinefrin, serotonin gibi nörotransmitterlerin ötesinde, sinir hücresi 8 membranında yerleşmiş olan G proteinlerinden başlayarak adenil siklaz, fosfatidil inositol ikincil ileti sistemleri, protein kinaz C, mitojen aktive edici protein kinazlar gibi hüce içi yolaklar ve çekirdek düzeyinde hücre sağ kalımını sağlayan ve hücre ölümünü engelleyen proteinlerin transkripsiyonunda farklılaşma ve düzenlenmesine ilişkin süreçleri kavramak gerekliliği öne sürülmüştür (46). İkinci haberciler nöron zarında iyon kanallarını, nörotransmitter sentez ve boşalımını ve protein kinaz aktivitesini düzenlerler. Bazı çalışmalarda depresif hastaların trombosit adenilat siklaz aktivitesinde, fosfo-iyonosit hidrolizinde, hücre içi kalsiyum metabolizmasında ve G protein işlevlerinde bir bozukluk olduğu bildirilmiştir. Aynı zamanda antidepresanlar, kortikotropin serbestleştirici hormon ve monoamin reseptörlerinin sentezini azaltan ve beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF) gibi aktive edici proteinlerin sentezini artıran bir dizi hücre içi tepkiyi başlatabilir. Duygudurum dengeleyici ilaçların G proteinler ve diğer ikincil haberciler üzerinden etkisini gösterdiğine ilişkin kanıtlar vardır (26). İki uçlu bozuklukta tiroid ve hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) eksen aktivitesinin bozulduğuna ilişkin kanıtlar vardır. Bunlardan subklinik hipotiroidizm iki uçlu bozuklukla en fazla ilişkili bulunan tiroid fonksiyon bozukluğudur. Özellikle subklinik hipotiroidizmin kadın cinsiyet ve hızlı döngülülükle ilişkili olduğu saptanmıştır. Yine hızlı döngülülükle HPA eksen aktivitesindeki latent hipofonksiyon ilişkisi öne sürülmüştür (47). 2.1.4.2. Genetik Nedenler Psikiyatrik hastalıklar arasında genetik yönü en çok araştırılan hastalıklardan biri iki uçlu bozukluktur ve özellikle son yıllarda araştırmalar yoğunluk kazanmıştır. Aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları genetik etiyolojinin önemine dair güçlü kanıtlar vermiştir. Son 20 yıldır yürütülen moleküler genetik çalışmalarla iki uçlu bozuklukta etiyolojik önemi olan majör lokus belirlenmeye çalışılmıştır ve bu güne kadar yapılan çalışmalarla kalıtım modu ve majör lokus henüz kesin olarak belirlenememiştir (48). Bunun nedeni, iki uçlu bozuklukta hastalığın birden fazla genin çevre faktörleriyle etkileşimi sonucunda ortaya çıkması olup, bütün bu veriler iki uçlu bozukluğun karmaşık bir genetiği olduğunu göstermiştir (49). Yapılan çalışmalarda iki uçlu bozuklukla ilişkili olduğu öne sürülen genler bildirilmiştir. Bunlardan en çok üzerinde durulanlar 6p bölgesindeki disbindin, 8p 9 bölgesindeki Neuregulin-1, 13q bölgesindeki G72/G30, 22q bölgesindeki katekol-OMetiltransferaz ve G-protein reseptör kinaz3, 13q bölgesindeki 5-Hidroksitiriptamin 2A ve X kromozomu ile ilişkili olarak saptanan 5-Hidroksitiriptamin 2C aday genleridir (49-51). Son zamanlarda BDNF geni de iki uçlu bozukluğun etyolojisi ile ilgili aday gen olarak suçlanmış ve 11. kromozom ile ilişkili olduğu saptanmıştır (51). 2.1.4.3. Psikososyal Nedenler Psikiyatrik hastalıklarla yüklenme ve zorlanmaya neden olan yaşam olayları arasında zamansal bir ilişkinin varlığından uzunca bir süredir bahsedilmektedir. Psikiyatrik rahatsızlıkların başlangıcının hemen öncesindeki dönemde yaşam olaylarının sıklığını göstermek için bugüne kadar çeşitli araştırmalar yapılmıştır (52) . Hastalığın biyolojik temellerine eklenen stresli yaşam olayları, aile içi çatışmalar, sosyal ilişkiler, uyku uyanıklık döngüsünde bozulmalar, ilaç uyumunda bozukluk gibi tetikleyicilerin yinelemelerin ortaya çıkmasında önemli rol oynadığı saptanmıştır. Stres yatkınlık modelleri, iki uçlu bozukluğun etiyopatogenezinde toplumsal, biyolojik ve psikososyal etkenler arasındaki etkileşimi vurgulayarak bütüncül bir biyopsikososyal model oluşturmuştur (53). Bununla beraber sirkadyen ritimle uyku-uyanıklık döngüsü ve duygulanım arasındaki bağlantılar uzun yıllardır bilinmektedir. Uykunun azalmasının maniyi tetiklediği, uyku yoksunluğunun antidepresan etkileri olduğu ve uyku yoksunluğunun pozitron emisyon tomografi çalışmalarında medial prefrontal kortekste lokalize değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Sosyal biyolojik saatin bozulmasının da biyolojik ritimlerde bozulma yaparak yeni hastalık dönemlerini tetikleyebileceği ileri sürülmüştür (1). 2.1.5. Klinik Tipler ve Tanı Ölçütleri DSM-5 sınıflandırmasında 7 tip iki uçlu bozukluk yer almıştır. Bunlar; I. İki Uçlu I Bozukluğu, II. İki Uçlu II Bozukluğu, III. Siklotimi Bozukluğu, IV. Maddenin/İlacın Yol Açtığı İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk, V. Başka Bir Sağlık Durumuna Bağlı İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk, VI. Tanımlanmış Diğer Bir İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk, 10 VII. Tanımlanmamış İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk şeklindedir (54). Ayrıca DSM-5 sınıflandırmasında İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk Belirleyicileri tanımlanmıştır. 2.1.5.1. İki Uçlu Bozukluklar İçin DSM-5 Atak Ölçütleri 2.1.5.1.1. Mani Dönemi A. Kabarmış, taşkın ya da çabuk kızan, olağandışı ve sürekli bir duygudurum ve amaca yönelik etkinlikte ve içsel güçte, olağandışı ve sürekli bir artışın olduğu ayrı bir dönemin, en az bir hafta (ya da hastaneye yatırılmayı gerektirmişse herhangi bir süre) süreyle, neredeyse her gün, günün büyük bölümünde bulunması. B. Duygudurum bozukluğunun olduğu ve içsel güçte ya da etkinlikte artma olduğu dönem boyunca, aşağıdaki belirtilerden üçü (ya da daha çoğu) (çabuk kızan bir duygudurum varsa dördü) belirgin derecede vardır ve bunlar olağan davranışlardan önemli ölçüde değişiktir: 1. Benlik saygısında abartılı bir artış ya da büyüklük düşünceleri. 2. Uyku gereksiniminde azalma (örn. yalnızca üç saatlik bir uykuyla kendini dinlenmiş olarak duyumsar). 3. Her zamankinden daha konuşkan olma ya da konuşmaya tutma. 4. Düşünce uçuşması ya da düşüncelerinin sanki birbiriyle yarışıyor gibi birbiri ardı sıra geldiğine ilişkin öznel yaşantı. 5. Dikkat dağınıklığı (kişinin dikkati, önemsiz ya da ilgisiz bir dış uyarana kolaylıkla dağılır) olduğu bildirir ya da öyle olduğu gözlenir. 6. Amaca yönelik etkinlikte artma (toplumsal olarak, işte ya da okulda yada cinsel bağlamda) yada psikodevinsel kışkırma (ajitasyon) (bir amaca yönelik olmayan anlamsız etkinlik). 7. Kötü sonuçlar doğurabilecek etkinliklere aşırı katılma (örn. aşırı para harcama, düşüncesizce cinsel girişimlerde bulunma ya da gereksiz iş yatırımları yapma). C. Duygudurum bozukluğu, toplumsal ya da işle ilgili işlevsellikte belirgin bir düşmeye neden olacak denli ya da kişinin kendisine ya da başkalarına bir kötülüğünün dokunmaması için hastaneye yatırılmasını gerektirecek denli ağırdır ya da psikoz özellikleri vardır. 11 D. Bu dönem, bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir madde, bir ilaç, başka bir tedavi) ya da başka bir sağlık durumunun fizyolojiyle ilgili etkilerine bağlanamaz. Not: Antidepresan tedavi (örn. ilaç tedavisi, elektrokonvulsif terapi) sırasında ortaya çıkan ve söz konusu tedavinin fizyolojiyle ilgili etkilerinin ötesinde sendrom düzeyinde süren tam bir mani dönemi, bir mani dönemi için, dolayısıyla iki uçlu I bozukluğu tanısı için yeterli bir kanıttır. Not: A-D tanı ölçütleri bir mani dönemini oluşturur. İki uçlu I bozukluğu tanısı konulabilmesi için yaşam boyu en az bir kez mani dönemi geçirilmiş olması gerekir. 2.1.5.1.2. Hipomani Dönemi A. Kabarmış, taşkın ya da çabuk kızan, olağandışı ve sürekli bir duygudurum ve amaca yönelik etkinlikte ve içsel güçte, olağandışı ve sürekli bir artışın olduğu ayrı bir dönemin, en az dört ardışık gün süreyle, neredeyse her gün, günün büyük bölümünde bulunması. B. Duygudurum bozukluğunun olduğu ve içsel güçte ya da etkinlikte artma olduğu dönem boyunca, aşağıdaki belirtilerden üçü (ya da daha çoğu) (çabuk kızan bir duygudurum varsa dördü) belirgin derecede vardır ve bunlar olağan davranışlardan önemli ölçüde değişiktir: 1. Benlik saygısında abartılı bir artış ya da büyüklük düşünceleri. 2. Uyku gereksiniminde azalma (örn. yalnızca üç saatlik bir uykuyla kendini dinlenmiş olarak duyumsar). 3. Her zamankinden daha konuşkan olma ya da konuşmaya tutma. 4. Düşünce uçuşması ya da düşüncelerinin sanki birbiriyle yarışıyor gibi birbiri ardı sıra geldiğine ilişkin öznel yaşantı. 5. Dikkat dağınıklığı (kişinin dikkati, önemsiz ya da ilgisiz bir dış uyarana kolaylıkla dağılır) olduğu bildirir ya da öyle olduğu gözlenir. 6. Amaca yönelik etkinlikte artma (toplumsal olarak, işte ya da okulda yada cinsel bağlamda) yada psikodevinsel kışkırma (ajitasyon) (bir amaca yönelik olmayan anlamsız etkinlik). 7. Kötü sonuçlar doğurabilecek etkinliklere aşırı katılma (örn. aşırı para harcama, düşüncesizce cinsel girişimlerde bulunma ya da gereksiz iş yatırımları yapma). 12 C. Bu dönem, kişinin belirtisiz olduğu zamanlarda olduğundan çok daha değişik, işlevsellikte belirgin bir değişikliğin görüldüğü bir dönemdir. D. Duygudurum bozukluğu ve işlevsellikte olan değişiklik başkalarınca gözlenebilir. E. Bu dönem, toplumsal ya da işle ilgili işlevsellikte belirgin bir düşmeye neden olacak denli ya da kişinin kendisine ya da başkalarına bir kötülüğünün dokunmaması için hastaneye yatırılmasını gerektirecek denli ağır değildir. Psikoz özellikleri varsa, söz konusu dönem, tanım olarak, mani dönemidir. F. Bu dönem, bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir madde, bir ilaç, başka bir tedavi) fizyolojiyle ilgili etkilerine bağlanamaz. Not: Antidepresan tedavi (örn. ilaç tedavisi, elektrokonvulsif terapi) sırasında ortaya çıkan ve söz konusu tedavinin fizyolojiyle ilgili etkilerinin ötesinde sendrom düzeyinde süren tam bir hipomani dönemi, bir hipomani dönemi tanısı için yeterli bir kanıttır. Ancak bir ya da iki belirti (özellikle antidepresan kullanımından sonra ortaya çıkan çabuk kızmada artış, sinirlilik ya da kışkırma belirtileri) bir hipomani dönemi tanısı için ne yeterli sayılmalı, ne de iki uçlu bozukluğa yatkınlığın bir göstergesi olarak görülmelidir. 2.1.5.1.3. Yeğin (Major) Depresyon Dönemi A. Aynı iki haftalık dönem boyunca, aşağıdaki belirtilerden beşi (ya da daha çoğu) bulunmuştur ve önceki işlevsellik düzeyinde bir değişiklik olmuştur; bu belirtilerden en az biri ya (1) çökkün duygudurum ya da (2) ilgisini yitirme ya da zevk almamadır. Not: Açıkça başka bir sağlık durumuna bağlı belirtileri kapsamayın. 1. Çökkün duygudurum, neredeyse her gün, günün büyük bir bölümünde bulunur ve bu durumu ya kişinin kendisi bildirir (örn. üzüntülüdür, kendini boşlukta hisseder ya da umutsuzdur) ya da bu durum başkalarınca gözlenir (örn. ağlamaklı görünür). (Not: Çocuklarda ve ergenlerde kolay kızan bir duygudurum olabilir.) 2. Bütün ya da neredeyse bütün etkinliklere karşı ilgide belirgin azalma ya da bunlardan zevk almama durumu, neredeyse her gün, günün büyük bir bölümünde bulunur (öznel anlatıma göre ya da gözlemle belirlenir). 3. Kilo vermeye çalışmıyorken (diyet yapmıyorken) çok kilo verme ya da alma (örn. bir ay içinde ağırlığının %5’inden daha çok olan bir değişiklik) ya da neredeyse her gün, yeme isteğinde azalma ya da artma. (Not: Çocuklardan beklenen kilo alımını sağlayamama göz önünde bulundurulmalıdır.) 13 4. Neredeyse her gün, uykusuzluk çekme ya da aşırı uyuma. 5. Neredeyse her gün, psikodevinsel kışkırma (ajitasyon) ya da yavaşlama (başkalarınca gözlenebilir; yalnızca, öznel, dinginlik sağlayamama ya da yavaşladığı duygusu taşıma olarak değil). 6. Neredeyse her gün, bitkinlik ya da içsel gücün kalmaması (enerji düşüklüğü). 7. Neredeyse her gün, değersizlik ya da aşırı ya da uygunsuz suçluluk duyguları (sanrısal olabilir) (yalnızca hasta olduğundan ötürü kendini kınama ya da suçluluk duyma olarak değil). 8. Neredeyse her gün, düşünmekte ya da odaklanmakta güçlük çekme ya da kararsızlık yaşama (öznel anlatıma göre ya da başkalarınca gözlenir). 9. Yineleyici ölüm düşünceleri (yalnızca ölüm korkusu değil), özel eylem tasarlamaksızın yineleyici kendini öldürme (intihar) düşünceleri ya da kendini öldürme girişimi ya da kendini öldürmek üzere özel bir eylem tasarlama. B. Bu belirtiler klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olur. C. Bu dönem, bir maddenin ya da başka bir sağlık durumunun fizyolojiyle ilgili etkilerine bağlanamaz. Not: A-C tanı ölçütleri bir yeğin depresyon dönemini oluşturur. İki uçlu I bozukluğunda yeğin depresyon dönemleri sık görülür ancak iki uçlu I bozukluk tanısı konabilmesi için böyle dönemlerin olması gerekli değildir. 2.1.5.2. İki Uçlu Bozukluklar İçin DSM-5 Ölçütleri 2.1.5.2.1. İki Uçlu I Bozukluğu A. En az bir mani dönemi için tanı ölçütleri karşılanmıştır (yukarıda ‘Mani Dönemi’ başlığının altında yer alan A-D tanı ölçütleri). B. Mani ve yeğin depresyon dönem(ler)inin ortaya çıkışı şizoduygulanımsal bozukluk, şizofreni, şizofrenimsi bozukluk, sanrılı bozukluk ya da tanımlanmış diğer iki uçlu ve ilişkili bozuklukla daha iyi açıklanamaz. 2.1.5.2.2. İki Uçlu II Bozukluğu A. En az bir hipomani dönemi için (yukarıda ‘Hipomani Dönemi’ başlığının altında yer alan A-F tanı ölçütleri) ve en az bir yeğin depresyon dönemi için (yukarıda ‘Yeğin Depresyon Dönemi’ başlığının altında yer alan A-C tanı ölçütleri) tanı ölçütleri karşılanmıştır. 14 B. Hiçbir zaman mani dönemi geçirilmemiştir. C. Hipomani ve yeğin depresyon dönem(ler)inin ortaya çıkışı şizoduygulanımsal bozukluk, şizofreni, şizofrenimsi bozukluk, sanrılı bozukluk ya da tanımlanmış diğer iki uçlu ve ilişkili bozuklukla daha iyi açıklanamaz. D. Depresyon belirtileri ya da depresyon ve hipomani dönemleri arasında sık gidip gelmelerin neden olduğu öngörülemezlik durumu, klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olur. 2.1.5.2.3. Siklotimi Bozukluğu A. En az 2 yıl süreyle (çocuklarda ve ergenlerde en az bir yıl süreyle), hipomani dönemi için tanı ölçütlerini karşılamayan, hipomani belirtilerinin olduğu birçok dönem ve yeğin (major) depresyon dönemi için tanı ölçütlerini karşılamayan, depresyon belirtilerinin olduğu birçok dönem olmuştur. B. Yukarıda sözü edilen iki yıllık dönemin (çocuklar ve ergenler için bir yıllık dönemin) en az yarısında hipomani ve depresyon dönemleri olmuştur ve kişinin, bir kezde, belirtisiz kaldığı iki aydan daha uzun bir süre olmamıştır. C. Yeğin depresyon, mani ya da hipomani dönemi için tanı ölçütleri hiçbir zaman karşılanmamıştır. D. A tanı ölçütündeki belirtiler şizoduygulanımsal bozukluk, şizofreni, şizofrenimsi bozukluk, sanrılı bozukluk ya da tanımlanmış diğer iki uçlu ve ilişkili bozuklukla daha iyi açıklanamaz. E.Bu dönem, bir maddenin ya da başka bir sağlık durumunun fizyolojiyle ilgili etkilerine bağlanamaz. F. Bu belirtiler klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarda işlevsellikte düşmeye neden olur. 2.1.5.2.4. Maddenin/İlacın Yol Açtığı İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk A. Klinik görünüme belirgin ve sürekli bir duygudurum bozukluğu egemendir ve bu klinik durum, çökkün duygudurum ile birlikte ya da olmadan, kabarmış, taşkın ya da çabuk kızan bir duygudurum ya da bütün ya da neredeyse bütün etkinliklere karşı ilgide belirgin azalma ya da bunlardan zevk almama durumu ile belirlidir. B. Öykü, fizik muayene ya da laboratuar bulgularından elde edilen kanıtlar (1) ve (2)’nin varlığını gösterir: 15 1. A tanı ölçütündeki belirtiler, madde esrikliği (entoksikasyonu) ya da yoksunluğu sırasında ya da az bir zaman sonrasında ya da bir ilaç aldıktan sonra gelişmiştir. 2. Söz konusu madde/ilaç, A tanı ölçütündeki belirtileri ortaya çıkarabilir. C. Bu bozukluk, maddenin/ilacın yol açmadığı bir iki uçlu ya da ilişkili bozuklukla daha iyi açıklanamaz. Ayrı bir iki uçlu yada ilişkili bozukluk olduğunun kanıtları şunlar olabilir: Belirtiler, madde/ilaç kullanımından önce de vardır; belirtiler, akut yoksunluğun ya da ağır esrikliğin bitmesinden sonra önemli bir süre (örn. yaklaşık bir ay) kalıcı olmuştur ya da ayrı bir maddenin/ilacın yol açtığı iki uçlu ya da ilişkili bozukluğun başka kanıtları vardır (örn. maddenin/ilacın yol açmadığı yineleyici dönemleri olduğuna ilişkin bir öykü). D. Bu bozukluk yalnızca deliryumun gidişi sırasında ortaya çıkmamaktadır. E. Bu bozukluk, klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olur. 2.1.5.2.5. Başka Bir Sağlık Durumuna Bağlı İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk A. Klinik görünüme egemen olan, kabarmış, taşkın ya da çabuk kızan, olağandışı ve sürekli bir duygudurumun ve etkinlikte ve içsel güçte, olağandışı ve sürekli bir artış durumunun olduğu belirgin bir dönemin olması. B. Öykü, fizik muayene ya da laboratuar bulgularında, bu bozukluğun, başka bir sağlık durumunun doğrudan patofizyoloji ile ilgili bir sonucu olduğuna ilişkin kanıtlar vardır. C. Bu bozukluk, başka bir ruhsal bozuklukla daha iyi açıklanamaz. D. Bu bozukluk yalnızca deliryumun gidişi sırasında ortaya çıkmamaktadır. E. Bu bozukluk, klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olur ya da kişinin kendisine ya da başkalarına zarar vermesini önlemek için hastaneye yatırılmasını gerektirir ya da psikoz özellikleri vardır. 2.1.5.2.6. Tanımlanmış Diğer Bir İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk Klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olan, iki uçlu ve ilişkili bozukluğun belirti özelliklerinin baskın olduğu, ancak bunların iki uçlu ve ilişkili bozukluklar tanı kümesindeki herhangi birinin tanısı için tanı ölçütlerini karşılamadığı 16 durumlarda bu kategori kullanılır. Tanımlanmış diğer bir iki uçlu ve ilişkili bozukluk kategorisi, iki uçlu ve ilişkili bozukluklardan herhangi özgül biri için tanı için ölçütlerini karşılamamanın özel nedeni klinisyenlerce tartışılmak istendiğinde kullanılır. 1. Kısa süren hipomani (iki-üç gün) ve yeğin depresyon dönemleri 2.Yeterli belirti göstermeyen hipomani dönemlerinin yanı sıra yeğin depresyon dönemleri 3. Daha önceden yeğin depresyon dönemi olmadan hipomani dönemi 4. Kısa süren siklotimi (24 aydan daha kısa) 2.1.5.2.7. Tanımlanmamış İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk Klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, işle ilgili alnlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında işlevsellikte düşmeye neden olan, iki uçlu ve ilişkili bozukluğun belirti özelliklerinin baskın olduğu, ancak bunların iki uçlu ve ilişkili bozukluklar tanı kümesindeki herhangi birinin tanısı için tanı ölçütlerini karşılamadığı durumlarda bu kategori kullanılır. Tanımlanmamış diğer bir iki uçlu ve ilişkili bozukluk kategorisi, iki uçlu ve ilişkili bozukluklardan herhangi özgül biri için tanı ölçütlerini karşılamamanın özel nedeni klinisyenlerce tartışılmak istenmediğinde ve daha özgül bir tanı koymak için yeterli bilgi olmadığı durumlarda kullanılır. 2.1.5.3. İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk Belirleyicileri Bunaltılı sıkıntı: Mani, hipomani ya da depresyon döneminin çoğu günü boyunca, aşağıdaki belirtilerden en az ikisinin varlığıyla tanımlanır: 1.Bunalım yada gerginlik duyma. 2.Hiçbir biçimde dinginlik sağlayamama (olağandışı bir huzursuzluk duyma). 3.Kaygılarından ötürü odaklanmada güçlük çekme. 4.Kötü bir şey olacağından korkma. 5. Özdenetimini yitirecekmiş gibi olma. Mani ya da Hipomani Dönemi Karma Özellikler Gösteren: A. Mani ya da hipomani döneminin çoğu gününde, günün büyük bir kesiminde aşağıdaki belirtilerden en az 3’ü vardır: 1.Belirgin disfori ya da çökkün duygudurum 2.Anhedoni 17 3.Psikomotor yavaşlama 4.Bitkinlik ya da içsel gücün kalmaması 5.Değersizlik ya da uygunsuz suçluluk duyguları. 6.Yineleyici ölüm düşünceleri. B. Karma belirtiler başkalarınca gözlenebilir ve kişinin olağan davranışlarında değişiklik vardır C. Belirtileri hem mani, hem de depresyon için, tanı ölçütlerini eş zamanlı olarak tam karşılayan kişilerde tanı, mani dönemi, karma özellikler gösteren olmalıdır. D. Karma belirtiler madde ya da fizyolojiyle ilişkili etkenlere bağlanamaz. Depresyon Dönemi Karma Özellikler Gösteren: A. Yeğin depresyon döneminin neredeyse her gününde, günün büyük bir kesiminde aşağıdaki mani/hipomani belirtilerinden en az 3’ü vardır: 1.Kabarmış taşkın durum 2.Benlik saygısında abartılı bir artış ya da grandiyöz düşünceler 3.Her zamankinden daha konuşkan olma yada konuşmaya tutma 4.Düşünce uçuşması yada düşüncelerin yarışması 5.İçsel güçte yada amaca yönelik etkinlikte artma 6.Kötü sonuçlar doğurabilecek işlere daha çok/aşırı katılma 7.Uyku gereksiniminde azalma B. Karma belirtiler başkalarınca gözlenebilir ve kişinin olağan davranışlarında değişiklik vardır C. Belirtileri hem mani, hem de depresyon için, tanı ölçütlerini eş zamanlı olarak tam karşılayan kişilerde tanı, depresyon dönemi, karma özellikler gösteren olmalıdır. D. Karma belirtiler madde ya da fizyolojiyle ilişkili etkenlere bağlanamaz. Hızlı döngülü: (İki uçlu bozukluk I ve İki uçlu bozukluk II için uygulanabilir) Son 12 ay içinde mani, hipomani ya da yeğin depresyon dönemi için tanı ölçütlerini karşılayan en az 4 duygudurum döneminin varlığı. Not: Dönemler en az 2 ay sürer. Tam olan veya olmayan yatışmalarla ya da karşı uçta bir döneme geçmeyle birbirinden ayrılır. Melankoli Özellikleri Gösteren: 18 A. O sıradaki dönemin en ağır evresinde aşağıdakilerden en az biri vardır: 1. Bütün yada neredeyse bütün etkinliklerden zevk alamama. 2. Zevk verebilecek uyaranlara tepkisiz kalma (iyi bir şey olduğunda geçici olarak olsa bile kendini çok daha iyi hissetmez). B. Aşağıdakilerden 3’ü yada daha çoğu 1.Derin bir bunalım, umutsuzluk, somurtkanlık yada duygusal boşluk yaşama gibi değişik nitelikte bir çökkün duygudurum 2.Depresyon sürekli sabahları daha kötüdür 3. Sabah erken uyanma(en az 2 saat önce) 4. Belirgin psikomotor ajitasyon yada yavaşlama 5. İştah da azalma yada kilo verme 6. Aşırı ya da uygunsuz suçluluk duyguları Not: Zevk alabilme sadece azalmış değil neredeyse tamamen ortadan kalkmıştır. Duygudurum ya hiç açılmaz yada (örn. bir kez de ancak birkaç dakika sürebilen normalin %20-40‘ı oranına dek). Değişik çökkün duygudurumdan kasıt daha uzun süreli yoğun yada nedensiz yere ortaya çıkması değildir. Psikomotor değişiklikler hemen her zaman bulunur ve başkalarınca da gözlenir. Aynı kişide melankolik özelliklerin yineleme eğilimi düşüktür. Yatarak tedavi gören, psikotik özellikleri olan ağır major depresyonu olan hastalarda daha sık görülür. Değişiktür (atipik) Özellikler Gösteren: O sıradaki yada en son yeğin (majör) depresyon döneminin çoğu gününde aşağıdaki özellikler baskındır: A. Duygudurumda tepkisellik B. Aşağıdaki özelliklerden ikisi (ya da daha çoğu) 1. Belirgin bir kilo alımı ya da yeme isteğinde artma. 2. Çok uyku uyuma (hipersomni). 3.Kurşun paralizi (kolları ve bacakları ağırlaşmış, kurşun gibi duyumsama). 4.Belirgin toplumsal ya da işle ilgili işlevsellikte bozulmayla sonuçlanan, uzun süreli, başkalarından kabul görmeme duyarlılığı (duygudurum bozukluğu dönemleriyle sınırlı değildir). 19 C. Aynı dönemde ‘melankoli özellikleri gösteren’ ya da ‘katatoni ile giden’ belirleyicileri için tanı ölçütleri karşılanmamıştır. Psikoz Özellikleri Gösteren: Dönemin herhangi bir zamanında sanrılar ya da varsanılar vardır. Psikoz özellikleri varsa, bunların duygudurumla uyumlu yada olmadığını belirtiniz. Duygudurumla uyumlu psikoz özellikleri gösteren: Bütün sanrı ve varsanıların içeriği büyüklük gibi özgül mani konularıyla tutarlılık gösterir. Duygudurumla uyumlu olmayan psikoz özellikleri gösteren: Sanrı ve varsanıların içeriği mani konularını kapsamaz ya da içerik duygudurum ile uyumlu olan ve olmayan özelliklerin karışımından oluşur. Katatoni ile giden: Dönemin büyük bir kesiminde katatoni özellikleri bulunur. Doğum zamanı (peripartum) başlayan: Duygudurum belirtileri, gebelik sırasında ya da doğumdan sonraki dört hafta içinde ortaya çıkarsa, o sıradaki dönem için ya da bir duygudurum dönemi için tanı ölçütleri o sırada tam olarak karşılanmıyorsa, iki uçlu I ya da iki uçlu II bozukluğunun en son mani, hipomani ya da yeğin depresyon dönemi için bu belirleyici kullanılabilir. Mevsimsel Örüntü Gösteren: En az bir duygudurum döneminin (mani, hipomani ya da yeğin depresyon) düzenli olarak mevsimsel örüntü göstermesidir. A. İki uçlu bozukluk I ya da II’de duygudurum dönemlerinin başlaması ile yılın belirli bir zamanı arasında düzenli olarak zamansal bir ilişki vardır. Not: Mevsimsel toplumsal tetikleyicilerin olduğu olgular katılmaz (örn. kış ayları işsiz kalma) B. Yılın belirli bir zamanında da tam yatışma (ya da yeğin depresyondan maniye ya da hipomaniye geçiş yada tam tersi) olur. C. Son 2 yıl içinde kişinin mani, hipomani ya da yeğin depresyon dönemleri, yukarıda değinildiği gibi, zamansal olarak, mevsimsel bir ilişki göstermiştir ve bu iki yıl içinde o uçtan mevsimsel olmayan dönemler ortaya çıkmamıştır. D. Mevsimsel duygudurum dönemleri yaşam boyu mevsimsel olmayan dönemlerden sayıca daha çoktur. 20 2.1.5.4. İki Uçlu Bozukluk Spektrumu Klinik uygulamalarda görülen birçok hastanın ve hatta hastaların çoğunun tanılarla tam olarak açıklanamamasına yönelik giderek artan bir farkındalık söz konusudur. Bu grup resmi olarak “tanımlanmış diğer bir iki uçlu bozukluk ve ilişkili bozukluk” olarak adlandırılmaktadır. Ancak bu birçok hasta için koca bir tek kategori oluşturmakta ve belirtilerinin zenginliği ve karmaşıklığı gözden kaçmaktadır. Bu hastaların tanısının, genelde “iki uçlu spektrum”a ve özellikle Akiskal gibi uzmanlar tarafından ortaya konan birçok ek tanımlayıcı kategoriye ait olarak kabul edilmesi giderek artmaktadır (55). İki uçlu ¼: Antidepresanlara bazen hızlı ancak uzun sürmeyen şekilde yanıt veren tutarsız bir unipolar depresyon olarak tanımlanır. İki uçlu ½: Şizobipolar bozukluk olarak tanımlanır. Psikozun pozitif belirtileri ile manik, hipomanik ve depresif dönemler kombine olmaktadır. İki uçlu I½: Depresif dönem olmaksızın yineleyen hipomaniler olmaktadır. İki uçlu II½: Majör depresif dönem geliştiren siklotimik mizaçlı hastalar için yapılan tanımlamalardır. İki uçlu III: Antidepresanla birlikte manik veya hipomanik dönem geliştiren hastalar olarak tanımlanır. İki uçlu III½: Madde kötüye kullanımı ile ilişkili olan iki uçlu bozukluk olarak tanımlanır. Madde kötüye kullanımının hipomaniye ulaşmak gayreti ile yapıldığı iki uçlu bozukluktur. İki uçlu IV: Önceden var olan hipertimik mizaç ile depresif dönemlerin birleşimidir. İki uçlu V: Karma hipomani ile birlikte depresyon. İki uçlu VI: Demans halinde bipolarite (55). 2.1.6. Ayırıcı Tanı Benzer belirtileri ile oldukça karmaşık bir grup hastalığı içeren duygudurum bozukluklarının arasında iki uçlu bozukluk tanısını koyabilmek için detaylı bir öykü şarttır (56). Şizofreni ile ayırımında; şizofrenide gözlenen taşkınlık durumlarında davranışlar, sanrılar ve varsanılar genellikle düzensiz, dağınık ve duygudurumla 21 uyumsuzdur. Manik dönem daha ani başlarken şizofrenide başlangıç çoğu zaman sinsidir. Şizofrenide de zaman zaman düzelmeler görülse de negatif belirtiler düzelme döneminde devam eder. İki uçlu bozukluk’ta hastalık dönemleri arasında işlevsellik korunurken şizofrenide bozukluk süreğen seyrettiği için işlevsellikte belirgin kayıplar izlenir. Özellikle duygudurumla uyumsuz psikotik belirtilerin olduğu ilk psikotik atak döneminde ayrım yapmak güçleşebilir. Bu durumda tanı koyma için acele etmemek ve hastalığın gidişini izlemek gereklidir (57). Şizoaffektif bozukluk ile iki uçlu bozukluk ayırımında, iki uçlu bozukluk’ta göreceli olarak korunmuş işlevsellik düzeyinin olması ve ara dönemlerde belirtilerin gözlenmemesi, şizoaffektif bozuklukta ise işlevselliğin daha kötü olması ve ara dönemlerde psikotik belirtilerin sürmesi ayırıcı tanıda yol göstericidir. Sınır kişilik bozukluğu yoğun disforik dönemler, irritabilite ve duygudurumda dalgalanmalar yaşanması nedeniyle iki uçlu bozukluk ile ayırıcı tanıda önem kazanmaktadır. Sağaltımın planlanması açısından iki uçlu bozukluk ile ayırıcı tanısının yapılması gerekmektedir. Toksik ve organik nedenlere bağlı manik dönem ayırıcı tanısı uygun laboratuvar tetkikleri ve klinik öykü ile yapılmalıdır (58). 2.1.7. Gidiş İki uçlu bozukluk, dönemsel ve yineleyici bir gidiş gösterir. Dönem sayısı arttıkça döngü uzunluğunun (bir dönemin başlangıcından, sonraki dönemin başlangıcına kadar geçen süre) kısalma eğilimi gösterdiği bildirilmiştir (59). İlk dönemin depresif olma olasılığı genelde daha fazla gözlenmektedir. Ergen ve gençlerdeki yineleyici depresif bozukluğun %10-15’inin iki uçlu I bozukluğa döndüğü ve karma dönemlerin yine ergen ve gençlerde daha sık olduğu saptanmıştır (59). İki uçlu bozukluk kadın ve erkekte eşit sıklıkta görülmekle birlikte, hastalık gidişinde önemli cinsiyet farklılıkları vardır. İki uçlu kadınlarda depresyon ve hızlı döngünün daha sık olduğu saptanmıştır. Ayrıca hastalığın daha geç (yaşamın beşinci dekadında) başlaması ve öforikten daha çok disforik mani görülmesi kadında daha sık olarak gözlenmektedir. Kadının üreme döngüsünün çeşitli evrelerinin yalnız hastalık gidişini etkilemekle kalmayıp tedaviyi de etkilediği bulunmuştur (60). Depresif semptomlar iki uçlu kadınlarda erkeklerden daha sık görülmesine rağmen genel nüfustaki intihar oranlarında görülen cinsiyet farklılığına benzer şekilde, tamamlanmış intiharın iki uçlu erkeklerde kadınlardan daha sık olduğu anlaşılmıştır (60). Erkeklerde mani ve depresif dönemlerin yıllar içerisinde aşağı yukarı eşit kalma 22 özelliğine karşılık, kadınlarda yıllar geçtikçe depresif dönem sayısının arttığı bildirilmiştir. Sağaltılmamış çoğu hastada yaşam boyu ortalama dönem sayısının 10’dan fazla olduğu (ortalama 9 dönem saptanmıştır) düşünülmektedir. İlk birkaç dönem arasında daha uzun bir süre olduğu, özellikle ilk iki dönem arasında ortalama 5 yıl bulunabileceği, sonra dönemlerin sıklaştığı, ama 4 ya da 5’inci dönemden sonra döngü sürelerinin benzer kalma eğilimi de ileri sürülmüştür (59). 2.1.8. Tedavi 2.1.8.1. Farmakoterapi İki uçlu bozukluk kronik seyirli, şiddetli, sıklıkla tedavi değişiklikleri yapılan ve yaşam boyu süren bir hastalıktır. İki uçlu bozukluk tedavisi; akut dönemin tedavisi, takip eden dönemdeki dönemlerin sıklık ve şiddetinin azaltılması ya da önlenmesini gerektirdiğinden karmaşık ve zordur. Tedavide amaç depresif ve yükselmiş duygudurumun dengelenmesidir(61). İki uçlu bozuklukta normalin altındaki duygudurum, davranış ve bilişsel fonksiyonları depresif dönem; normalin üzerini ise manik ya da hipomanik dönem oluşturmaktadır. Ötiminin üzerine kayan duygudurum için A sınıfı duygudurum dengeleyiciler (ASDD) kullanılmaktadır (Tablo 1). Tablo 1. Yükselmiş Duygudurum ve Semptomların Sağaltımı için ASDD’ler (61) Akut Dönemde Kullanılması Önerilenler Benzer Etkili Alternatifler Lityum Valproat Olanzapin Klorpromazin Ketiapin Risperidon Aripiprazol Karbamazepin Ziprasidon Profilaktik Sağaltım İçin Önerilenler Lityum Lamotrijin (depresyon>mani) Olanzapin Klozapin Klasik Antipsikotikler Lamotrijin (hipomani>mani) Okskarbazepin Benzer Etkili Alternatifler Karbamazepin Valproat Okskarbazepin ,Diğer atipik antipsikotikler ASDD’lerin; normalin üstündeki duygudurumu dengeleme; hastalığın seyri boyunca depresyon ya da destabilizasyona yol açmayan kısa ve uzun süreli antimanik özelliğe sahip oldukları ileri sürülmektedir (62). Ötiminin altına kayan duygudurum için B sınıfı duygudurum dengeleyiciler (BSDD) kullanılmaktadır (Tablo 2). 23 Tablo 2. Depresif Duygudurum ve Semptomların Sağaltımı için BSDD’ler(61) Akut Dönemde Kullanılması Önerilenler Benzer Etkili Alternatifler Olanzapin-fluoksetin kombinasyonu (OFK) Lamotrijin Ketiapin* Lityum Diğer atipik antipsikotikler Profilaktik Sağaltım İçin Önerilenler Benzer Etkili Alternatifler İki uçlu I Bozukluk Karbamazepin Lityum Valproat Lamotrijin (depresyon>mani) Olanzapin ya da OFK İki uçlu II Bozukluk Okskarbazepin Yok Diğer atipik antipsikotikler *Orijinal tabloya sonradan eklemedir. İki uçlu bozukluk depresif dönemde kullanımına dair 63-65 numaralı kaynaklara bakınız. BSDD’lerin depresif duygudurumu dengeleme, hastalığın seyri boyunca mani ya da destabilizasyona yol açmayan kısa ve uzun süreli antidepresan etkiye sahip olduğu ileri sürülmektedir (62) Yükselmiş ve depresif duygudurum için ASDD ve BSDD’ler ile akut dönemlerin tedavisine yönelik öneriler Tablo 3, 4’te gösterilmiştir. Tablo 3. Yükselmiş Duygudurum ve Semptomların (Mani) Akut Sağaltımı (61) Hastalık Özellikleri Sağaltım İlk Dönem İlk Seçenek Alternatif (Hafif şiddetli hastalar sadece bir antimanik 1. Vaproat veya 1. Karbamazepin ilaçla tedavi edilebilir.) 2. Lityum 2. Okskarbazepin Birlikte 3. Diğer atipik 1. Olanzapin antipsikotikler 2. Ketiapin 3. Risperidon Uzun süreli sürdürüm sağaltımı boyunca Sağaltıma uyumu sağla şiddetli dönem Her iki duygudurum dengeleyicilerinin dozunun en uygun duruma getirilmesi Ek benzodiazepin kullanılması Semptomlar devam eder ya da kötüleşirse üçüncü bir ASDD ekle Hızlı döngülü gidiş Sağaltıma uyumu sağla Antidepresanı kes Tiroid bozuklukları veya alkol ve madde kötüye kullanımının sağaltımı Sıklıkla iki ya da daha fazla ASDD gerekir Klozapin ya da Elektrokonvulsif tedavi (EKT)’yi düşün 24 Tablo 4. Depresif Duygudurum ve Semptomları Akut Sağaltımı (İki Uçlu Bozukluk I ve İki Uçlu Bozukluk II Depresif Dönem) (61) Hastalık Özellikleri Sağaltım İlk dönem, hafif şiddette İlk Seçenek 1. OFK 2. Ketiapin* 3.Lityum 4.Lamotrijin 5.Lityum ve Lamotrijin Alternatif 1. Olanzapin veya diğer atipik antipsikotiklerle güçlendirme 2. Antiepileptikler 3. Antidepresanlar İlk dönem orta ya da ağır şiddette OFK Lityum veya lamotrijin Olanzapin veya başka atipik antipsikotik ekle Antiepileptik ekle Antidepresan ekle (bupropiyon veya seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI)) Tiroid hormonu ile güçlendirme EKT Uzun süre sürdürüm sağaltımı sonrası şiddetli dönem Uyumu sağla Monoterapi dozunu ayarla Lityum ekle Lamotrijin ekle Antiepileptik veya atipik antipsikotik ekle Antidepresan ekle (bupropiyon veya SSRI) Tiroid hormonu ile güçlendirme EKT Hızlı döngülü gidiş Uyumu sağla Antidepresanı kes Tiroid bozuklukları veya alkol ve madde kötüye kullanımının sağaltımı Lityum ve lamotrijin beraber kullan Divalproat veya atipik antipsikotik ekle Tiroid hormonu ile güçlendirme EKT * Orijinal tabloya eklemedir. 25 2.1.8.2. Elektrokonvulsif Tedavi Elektrokonvulsif tedavi (EKT), kontrollü bir ortamda beyine kısa elektrik akımları verilerek beyinde epileptik nöbet oluşturularak yapılan bir tedavi yöntemidir (66). EKT psikiyatri alanında psikofarmakolojinin gelişiminden önce 1930’ların sonunda klinik kullanıma girmiştir. EKT genellikle majör depresyon, mani ve şizofreni gibi temel tanı gruplarında kullanılır. Kullanım endikasyonları çeşitli uluslararası rehberlerde farklı olmasına karşın genellikle kısıtlanma eğilimindedir. Hastanın tanısı ve önceki tedavi yanıtı, hastalık şiddeti, tedaviye hızlı yanıt gereksinmesi, diğer tedavi seçeneklerine göre EKT’nin risk ve yararları, hasta tercihi EKT kullanımını etkileyen etkenlerdir (67). EKT bilinen en eski tedavi yöntemlerinden biri olup iki uçlu bozukluğun hem manik hem de depresif dönemlerinde kullanılmaktadır. Özellikle ciddi mani, depresyon ve karma dönemlerinin tedavisinde, yüksek intihar riski taşıyan, katatoni tablosu olan ve tedaviye dirençli durumlarda kullanılmaktadır (68). EKT’nin etki mekanizması net olarak halen bilinmemektedir. Konuyla alakalı birçok hipotez geliştirilmiştir. EKT’nin etkinliğine ilişkin öne sürülen teoriler arasında amnestik teori, otonomik sinir sistemi teorisi, nörohümoral teori, antikonvülzan teori, nöroendokrin teori bulunmaktadır (69, 70). İki uçlu bozukluğun tedavisinde profilaktik bir seçenek olarak da kullanılabileceği bilinmektedir. Psikotik özellik taşıyan, kötü kronisite göstergelerinin olduğu, katatonik özelliklerin olduğu ciddi mani olgularını değerlendiren çalışmalarda EKT ve ilaç tedavilerinin etkinliği karşılaştırıldığında, bu vakalarda EKT’ye daha iyi cevap alındığı gözlenmiştir (68). Akut iki uçlu depresyon tedavisinde de verilen tedaviler içinde en fazla yanıtın EKT’ye olduğu saptanmıştır. İki uçlu depresyonda acil tedavi ihtiyacı olduğunda, yüksek intihar riski, ciddi psikomotor retardasyon, yeme-içme ile ilgili problemler ve hastanın fiziksel durumunun kötüleştiğinde EKT’ye başvurulması gerektiği belirtilmiştir. Aynı zamanda tedaviye direnç söz konusu ise, gebelik mevcutsa, önceki ataklarda EKT’ye iyi ve ilaç tedavisine kötü yanıt varlığında da EKT’ye başvurulması gerektiği belirtilmektedir(68). Etkilerinin kalıcı olabilmesi için aralıklarla EKT uygulanması öngörülmüş ve idame EKT fikri ortaya atılmıştır (69). Yakın dönemde çeşitli merkezlerde idame 26 EKT kullanım sıklığı dikkat çekici şekilde artmıştır. Bu bilgilerin ışığında idame EKT’nin klinisyenler için daha güvenilir bir seçenek, hastalar açısından tercih edilebilirliği artan bir tedavi olabileceği düşünülmektedir (69). Kliniğimizde yapılan iki uçlu bozukluğu olan hasta ve hasta yakınlarının EKT’ye ilişkin tutumlarının değerlendirildiği bir çalışmada genel olarak hastaların EKT’den çok fayda gördüğünü ve hasta yakınlarının bu tedavi yönteminin yararlı olduğunu belirttiği görülmüştür (71). 2.1.8.3. Psikoterapi ve Psikososyal Öneriler İki uçlu bozukluğun akut dönem ve koruma sağaltımlarında farmakoterapi temel araçtır. Ancak özellikle belirli olgularda, psikoterapötik girişimlerin önemli katkısı olabilir. İlk sorun hastanın hastalığını kabul etmemesi ve bir korumaya gereksinimi olmadığını düşünmesidir. Psikoterapinin başlıca hedefleri hastaya hastalığını anlatmak, huzursuzluk ve umutsuzluğunu düzeltmek, hastanın kendi kontrolündeki değişkenlerin önemini hissettirerek yapabileceği bir şey olmadığı duygusunu azaltmak ve sağaltım işbirliğini artırmaktır (59). Psikoeğitimin en önemli katkısı hastalık sıklığını azaltmak ve ilaca uyumu artırmaktır. Ailedeki eleştirici, düşmanca ve aşırı duygusal tutumların hastalık yinelemesini artırdığı öngörüldüğünden, psikososyal tedaviler içinde aile odaklı terapilerin de yeri büyüktür (1). İki uçlu bozuklukta geliştirilen bireysel psikoterapilerin arasında kişiler arası ve sosyal ritim terapileri yer almaktadır. İki uçlu bozukluk tabanının genetik olarak sirkadiyen ritim ve uyku-uyanıklık bozuklukları olduğuna dayanan terapistler, bu modele göre olumlu ve olumsuz yaşam olaylarının hastanın sosyal ritmini bozduğuna ve bunun düzeltilmesi gerektiğine inanırlar. Bu nedenle hastanın günlük aktiviteleri düzenlenmeye, kişilerarası sorunları en aza indirgenmeye ve ilaç tedavisine uyumu artırılmaya çalışılır (1). 2.1.8.4. Tedaviye Uyum İki uçlu bozukluk, kronik seyri nedeniyle sürdürüm tedavisini gerektiren ve bu yüzden etkin tedavi için yüksek düzeyde hasta uyumunun zorunlu olduğu bir hastalıktır. İki uçlu bozuklukta tedaviye uyumsuzluk, nüks ve yinelemenin ana sebebi olarak düşünülmektedir (72). 27 Hastalığa ilişkin içgörü ile uzun süreli tedaviye uyum arasındaki ilişkide içgörünün rolü net olarak tanımlanmamıştır. Genel olarak hastaların 1/3’ünün tedaviye tam uyum sağladığı, 1/3’ünün bazen uyum sağladığı, 1/3’ünün ise hiçbir zaman uyum sağlamadığı ifade edilmiştir (73). Alınan öykü, reçetenin kontrol edilmesi ve alınan hapların sayılmasından, ilaç ve metabolitlerinin kan düzeyinin saptanmasına kadar yöntemlerle tedavi uyumu saptanmaya çalışılmıştır. Öte yandan tedaviye uyumu yalnızca verilen ilaçların alınması ya da kanda bulunması gibi kaba bir değerlendirme ile ele almak belki de tedaviye uyumsuzluk sebeplerini göz ardı etmek anlamına gelmektedir (73). Sağaltıma uymamanın başlıca nedenleri şöyle sıralanmaktadır: —Ciddi ve yineleyici doğadaki bir hastalığı inkar etme, —Hipomanik hecmeleri gizleme, —Kendisini iyi hissedip ilaca artık gereksinim duymama, —Üretkenlik ve yaratıcılıkta azalma, —Kendini çökkün hissetme, —Duyguların bir ilaç tarafından kontrol edildiği düşüncesinden rahatsız olma, —Lityumun geç etki eden bir ilaç oluşu, —Kesilme durumunda olumsuz etkinin geç ortaya çıkışı, —Koşullayıcıların olumsuz oluşu (psikoz, depresyon, hastaneye yatış, ilişki ve iş sorunlarıyla eş zamanlı olarak ilaca başlama), —İlaçlar kesildiğinde derhal olumlu yaşantıların ortaya çıkışı (örneğin, yan etkilerin ortadan kalkması ya da hipomani) (74). —Yaşlılık ve cinsiyet gibi hastaya ilişkin özellikler —Aile desteğinin yeterli olmamasıdır (73). Hasta deneyimle, öğrenmeyle, eğitimle, psikoterapiyle tedaviye uyum sağlayabilmektedir. Sağlam bir hasta-hekim ilişkisi tek başına yeterli olmasa da, tedaviye uyumun temelini oluşturur. Hekim, belki de her hasta için farklı nedenlerden kaynaklanan tedaviye uyum güçlüklerini, hastanın ifade edebilmesine, öğrenebilmesine, anlayabilmesine ve paylaşabilmesine yardımcı olmalıdır (73). 28 2.2. Oksidatif Metabolizma Serbest radikaller, radikal olmayan bir atom veya molekülden bir elektron çıkmasıyla veya radikal olmayan bir atom veya moleküle bir elektron ilavesiyle oluşurlar (75). Organizmada normal olarak meydana gelen yükseltgenme ve indirgenme tepkimeleri sırasında oluşabilecekleri gibi çeşitli dış kaynakların etkisiyle de oluşabilirler. Oksijen aerobik organizmalar için serbest radikallerin başlıca kaynağıdır. Yaşam enerjisi için oksijenin de içinde bulunduğu indirgenme tepkimeleri sonucunda oksidan denilen zararlı atıklar ortaya çıkar ve bunların zararları, antioksidan işleyişlerin yardımıyla yok edilir (75). Oksidanların yol açtıkları biyolojik hasarlar için “oksidatif stres” tanımı kullanılmaktadır (76). Oksijen metabolizması yaşam için elzem olmakla beraber hücre hasarına yol açan reaktif oksijen türevleri (ROT) üretilmesine neden olabilirler. Reaktif oksijen türevleri proteinler, zar lipidleri gibi pek çok biyolojik molekülle etkileşip proteinlerde parçalanma, membran bütünlüğünün kaybı ve sonuç olarak hücre ölümüne neden olabilirler. Artan kanıtlar nöron hücresi ölümünün hücre içi ROT oluşumunun artışı ile ilişkili olduğunu işaret etmektedir (55,59). 2.2.1. Serbest Radikallerin vücuttaki etkileri Serbest radikallerin yarattığı en büyük zarar hücre zarları üzerinedir. Bunlar hücre zarlarından elektron çalarak eşlenir, hücre zarı ve sonuç olarak hücre yapısını bozar (60). Vücutta serbest radikaller katabolik reaksiyonların yanı sıra yağlı diyetler, sağlıksız beslenme, sigara, ilaç tedavileri, alkol tüketimi, radyasyon, böcek ilaçları ve çevre kirliliği gibi nedenlerle de oluşmaktadır. Serbest radikaller bağışıklık sistemini zayıflatarak çeşitli hastalıklara ve erken yaşlanmaya neden olurlar (60). Doymamış yağ asitlerinin oksidatif hasarının, oksidatif stresin aracılık ettiği hücre zedelenmesinin genel mekanizması olduğu ve bunun sonucunda lipid peroksidasyonunun arttığı iyi bilinmektedir (61-63). Serbest radikallerin oluşturduğu lipid peroksidasyonu hücre zarında hatırı sayılır değişikliklere neden olmaktadır (61). Lipid zarın peroksidasyonu aterokleroz, yaşlanma, karsinogenez ve diabetes mellitus gibi pek çok dejeneratif hastalığın patogenezi ile ilişkili olarak bulunmuştur (61,64). 2.2.2. Antioksidan Savunma Sistemleri Serbest radikallerin neden olduğu oksidasyonları önleyen, serbest radikalleri yakalama ve stabilize etme yeteneğine sahip maddelere “antioksidan” adı verilir. Antioksidanlar mekanizmalarına göre, birincil ve ikincil antioksidanlar olmak üzere 29 ikiye ayrılmaktadır. Birincil antioksidanlar; mevcut radikallerle reaksiyona girerek bunların daha zararlı formlara dönüşmelerini ve yeni serbest radikal oluşumunu önleyen bileşiklerdir. Birincil antioksidan kategorisinde yer alan süperoksit dismutaz (SOD), glutatiyon peroksidaz (GSH-Px) ve katalaz (CAT) gibi enzim sistemleri serbest radikalleri yok etme yeteneğindedir. Bu enzimler genel olarak serbest radikallerin DNA, proteinler ve lipidler gibi hücresel bileşenlere zarar vermesini sınırlandırmak suretiyle bir hücresel bölgeden diğerine geçişini de önleyebilmektedirler (65,66). İkincil antioksidanlar ise; oksijen radikalini yakalayan ve radikal zincir reaksiyonlarını kıran C vitamini, E vitamini, ürik asit, bilurubin ve polifenoller gibi bileşiklerdir (65,67). 2.2.3. Psikiyatrik Bozukluklar ve Oksidatif Stres Major depresyonda glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimler, çinko, vitamin E ve C, glutatyon ve CoQ10 gibi antioksidanlar ve total antioksidan kapasite düşük olarak bulunmuştur (77). Major depresyonda reaktif oksijen türevleri ile DNA hasarı, artmış 8-OHdG düzeyleri ile beraber olarak bildirilmiştir (77). Depresyonda artmış peroksit ve ksantin oksidaz düzeyleri gibi artmış reaktif oksijen türevleri, artmış malondialdehit (MDA) düzeyleri, yağ asitlerinin oksidatif hasarı, NO-tirozinle ölçülen nitrozatif protein hasarı tespit edilmiştir (77). Ağır bilişsel bozukluğu olan yaşlılarda SOD ve GSH düzeylerindeki anlamlı düşüklük, MDA seviyelerinde de önemli artış tespit edilmiş ve serbest radikal ve antioksidan savunma sisteminin yaşlılıktaki değişik patolojik bozukluklarla ilişkili olabileceği, özellikle nörolojik psikotik bozuklukların ortaya çıkısında anahtar rol oynayabileceği öne sürülmüştür (78). Erişkin dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunda (E-DEHB) oksidatif stresin incelendiği bir calışmada toplam oksidan seviyenin arttığı, olasılıkla buna cevap olarak da antioksidan seviyenin arttığı ve sonuç olarak E-DEHB’de oksidatif stresin arttığı ve oksidatif dengenin bozulduğu gösterilmiştir (79). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda iki uçlu bozuklukta artmış lipid peroksidasyon ürünleri ve önemli antioksidan enzimlerde değişiklikler bildirilmiştir (80). İki uçlu bozukluğun nörobiyolojik temelini nörotrofik yollar ve enerji metabolizmasının fonksiyonundaki bozukluk oluşturur. Bu yolla artan nöronal oksidatif stres sinyal transdüksiyonu, yapısal plastisite, hücre zarındaki lipidler ve protein ve genleri etkileyerek zarar verir (80). Yapılan çalışmalarda da iki uçlu bozukluklu hastalarda kanda artmış lipid peroksidasyon ürünleri saptanmıştır (80). Literatürde iki uçlu bozukluk ve şizofreni ile SOD aktivitesindeki artış 30 ilişkilendirilmiştir. Ancak bazı çalışmalarda SOD aktivitesindeki artış yalnızca iki uçlu bozukluğun akut evresi ile ilişkili olarak saptanmış ve bu durumun da hastalığın akut evresinde artan ROT üretimine karşı telafi edici olduğu düşünülmüştür (80). Amfetamin ile mani oluşturulan hayvan modellerinde prefrontal korteks, hipokampus, striatumda SOD ve CAT aktivitelerinde dengesizlik olduğu bildirilmiştir (80). Antioksidan enzimler arasındaki bu dengesizliğin serbest radikal üretimine yol açabileceği ve bu yolla oksidatif hasarın arttığı ileri sürülmüştür (80). Ayrıca dopaminerjik ilaçların manik belirtileri tetiklemesi ve dopamin antagonisti ilaçların mani ve psikotik dönemlerin tedavisinde ilk seçenek ilaçlar olarak kullanılmasından yola çıkılarak dopaminin iki uçlu bozuklukta görülen mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir (80). İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarının incelendiği bir çalışmada SOD aktivitesinin geçirilen önceki manik dönem sayısı ile negetif korelasyon gösterdiği saptanmıştır (81). Bazı çalışmalarda ise geç evre iki uçlu bozukluk hastalarında glutatyon redüktaz ve glutatyon S-transferaz (GST) enzimlerinde artış saptanmış ve bu artış da hastalıktaki oksidatif hasar mekanizmalarına karşı telafi edici bir durum olarak yorumlanmıştır (80). Bununla beraber GSH’nın lityum ve valproatın oksidatif hasara karşı nöroprotektif etkilerinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir (80). Sizofrenide antioksidan savunma sisteminin düzeyini belirlemek için yapılan araştırmalarda SOD, GSH-Px, CAT enzim aktiviteleri, vitamin E ve C seviyeleri incelenmistir (82). Bazı tersine verilerin de olmasına rağmen yapılan çalışmaların büyük bir kısmı sizofreni hastalarında antioksidan savunma sistemi seviyelerindeki düşüklüğü göstermiştir. (82). Değisik ölçme teknikleri, farklı materyallerde çalışma, antipsikotik tedaviye maruziyet, hasta örneklerini hastalığın değisik dönemlerinde alma, hastalığın etiyolojisindeki farklılıklar, farklı etnik orijin, farklı yaşam tarzı ve diyet alışkanlıkları gibi birçok faktör birbirine zıt bazı sonuçların ortaya çıkmasına neden olmuş olabilir. Çelişkili sonuçlar antioksidan enzimlerin yaygın olarak kırmızı kan hücrelerinde ölçümünden de kaynaklanabilir çünkü yaşlanma süreci ile kırmızı kan hucrelerindeki antioksidan enzim seviyeleri düşüş göstermekte ve bu da sonuçlarda farklılıklara yol açabilmektedir (82). Bunlara ilave olarak malondialdehit (MDA) kış mevsimi ile karşılaştırıldığında yaz mevsiminde daha yüksek olma eğilimindedir (82). Antioksidan enzim seviyeleri olasılıkla psikotik bozukluğun cok erken evrelerinde bile düşük 31 seviyelerde olabilir ve ayrıca tedavi şekline, psikopatolojinin siddetine veya çevresel etkenlere bağlı olarak değişebilir (82). Diğer taraftan düşük antioksidan savunma, geç dönem kronik antipsikotik tedavi goren hastalarda da mevcuttur (82). Bütün veriler dikkate alındığında çalışmaların büyük çoğunluğu göstermektedir ki oksidatif hasar kronik ve tedavi edilen şizofreni hastalarında olduğu gibi hiç tedavi edilmemiş ve erken evre şizofreni hastalarında da vardır (82). Oksidatif stres şizofreninin ana nedeni değilse de şizofreni patofizyolojisinde büyük bir role sahiptir. Oksidatif stresin değisik mekanizmalarıyla şizofrenide yer aldığı kabul edilmektedir (82). Reaktif ürünlerin muhtemel kaynaklarından biri dopamin metabolizmasıdır (82). Dopaminin hidrokinon yapısı fizyolojik durumlar altında moleküler oksijen tarafından hidrojen peroksiti (H2O2) oluşturmak için ve o-kinonla uyumlu olarak enzimatik olmayacak sekilde okside olabilir (82). Katekolamin ve poliansature yağ asitlerinin (PUFA) enzimatik olmayan oksidasyonu, beyindeki antioksidan sistemde bir eksiklik ile beraber lipit peroksidasyonundaki artış, membran akışkanlığının, bütünlüğünün ve permeabilitesinin etkilenmesi ile sonuçlanabilir (82). Beyindeki yüksek demir içeriğinden dolayı dopaminin otooksidasyonu artmış hidrojen peroksit konsantrasyonlarının muhtemel kaynağıdır. Yükselmiş dopamin seviyelerinden kaynaklanan oksidatif stres striatal glutamaterjik norotransmisyonu artırarak ve geç başlangıçlı sürekli olarak kalıcı santral sinir sistemi hasarına yol acabilir (82). Şizofreni hastalarında oksidatif stres ile oluşan lipit peroksidasyonu, oksidasyonla oluşan modifiye proteinler ve DNA hasarını gösteren belirteçler araştırılmıştır (72). 8-OHdG mutajenik ve karsinojenik poatansiyele sahip bir moleküldür ve DNA hasarından kaynaklanan yüksek 8-OHdG düzeyleri postmortem olarak şizofreni hastalarının hipokampusunde tespit edilmiştir (82). 2.3. Ürotensin- II peptidi ve fonksiyonu İnsan U-II peptidi onbir aminoasitten oluşan siklik bir undekapeptittir. Bu peptit, ilk olarak balık ürofizisinde izole edilmiştir. Ürotensin dönüştürücü enzim aracılığı ile 124 ve 139 aminoasit rezidüsünden meydana gelen pre pro ürotensinden elde edilir (7,8). Esansiyel hipertansiyon, koroner arter hastalığı, konjestif kalp yetersizliği, iskemik kardiyomiyopati, diabetus mellitus böbrek yetersizliği, karaciğer sirozuna bağlı portal hipertansiyon ve eklampside kan düzeyinin arttığı gösterilmiştir (9,10,14). Vücutta endotelin 1 den 1-2 kat daha potent olan en güçlü endojen vazokonstrüktör ajandır (15). 32 Ratlarda yapılan deneylerde olfaktor bulbus, hipokampus, talamus, hipotalamus, epifiz bezi, tektum, tegmentum, hipofiz bezi, pons, medulla oblangata ve spinal kordu içeren beyin bölgelerinde U-II reseptörlerinin bulunduğu gösterilmiştir (83). Hayvan deneylerinde merkezi sinir sistemine U-II uygulamasının lökomotor hareketlilikte uzun süreli artışa, iştah artışına ve depresyona eğilime yol açtığı bildirilmiştir (83). uygulanmasının Yine hayvan deneylerinde U-II’nin anksiyojenik davranışlara yol açtığı intraserebroventriküler gösterilmiş, U-II’nin stres/anksiyete cevabına kortikotropin salgılatıcı hormona kıyasla 10-100 kat daha az güçte yol açan bir nöropeptid olduğu öne sürülmüştür. U-II’nin intraserebroventriküler uygulanmasını takiben frontal kortekste noradrenalin salınımında artış gözlenmiştir. Ek olarak bu yanıtın midazolam, diazepam ve flunitrazepam gibi benzodiyazepinlerle baskılandığı gösterilmiştir (83). Ratlarda yapılan deneylerde U-II’nin pedünkülopontin tegmental çekirdeğe mikroenjeksiyonu hızlı göz hareketleri uyku dönemleri sayısında anlamlı artışa yol açmıştır. Yine ratlarda yapılan bir çalışmada U-II uygulanması sonrası dopamin, histamin, noradrenalin serotinin gibi uyanıklık sağlayıcı nörotransmitterlerin salımında artış olması U-II’ nin uyku uyanıklılık dengesinde rol aldığını düşündürtmektedir. Yine başka bir hayvan deneyinde ise merkezi sinir sistemine U-II uygulanmasının plazma TSH ve Prolaktin seviyelerinde artışa yol açtığı gözlenmiştir (11,12). 33 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Araştırmanın Tipi Bu araştırma, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’na başvuran iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarını, sağlıklı kontroller ile oksidatif stres değerleri ve ürotensin II düzeyi açısından karşılaştırmayı amaçlayan kesitsel bir çalışmadır. Araştırma için Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Etik Kurulu’ndan 22.10.2013/346 karar numarası ile onay alınmıştır. 3.2. Araştırmanın Yapıldığı Yer ve Özellikleri Gaziantep, sosyal, kültürel, ekonomik ve coğrafik açıdan Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nin en gelişmiş ili olup, 2013 yılı Türkiye İstatistik Kurumu adrese dayalı nüfus kayıt sistemi sonuçlarına göre Gaziantep’in toplam nüfusu 1.884.438’dir (84). Araştırma kapsamına, Gaziantep ilindeki tek araştırma ve uygulama hastanesi olan Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’na başvuran ve iki uçlu bozukluk manik dönem tanısı alan hastalar alınmıştır. 3.3. Araştırmanın Evreni Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda takip edilen hastalar içerisinden, Kasım 2013 ile Kasım 2014 tarihleri arasında tedavi için başvuran ve iki uçlu bozukluk manik dönem tanısı almış hastalardan, araştırmanın dahil edilme kriterlerini karşılayan 42 iki uçlu bozukluk manik dönem hastası ve 55 sağlıklı gönüllü kontrol alınmıştır. 3.4. Araştırmaya Dahil Edilme ve Dışlanma Ölçütleri Araştırmanın dahil edilme ölçütleri; Hastalar için 18-65 yaş arasında, DSM-5 tanı kriterlerine göre iki uçlu bozukluk manik dönem tanısı almış olmak ve çalışmaya katılmayı gönüllü olarak kabul etmekti. Kontrol grubu için ise herhangi bir psikiyatrik ve ek tıbbi hastalığı veya öyküsü olmamak ve çalışmaya katılmayı gönüllü olarak kabul etmekti. Araştırmanın dışlama ölçütleri; hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet ya da diğer endokrinopatiler gibi ağır tıbbi rahatsızlığı olan hastalar, alkol, madde bağımlılığı olan hastalar, gebeler, orta ve ağır derecede zeka geriliği olanlar, ağır kafa travması öyküsü 34 olanlar, antioksidan ajan kullanımı (vitamin E, vitamin C, N-asetil sistein), ksantin oksidaz inhibitorü kullanımı (allopurinol, folik asit), ağır derecede nörolojik hastalıkları olanlar (epilepsi, parkinson hastalığı vb.) ve ileri derecede şişman olanlardı. 3.5. Araştırmanın Yürütülmesi Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda takip edilen hastalar içerisinden Kasım 2013 ile Kasım 2014 tarihleri arasında muayene için gelen iki uçlu bozukluk manik dönem tanısı almış hastalar içerisinden araştırmanın dahil edilme kriterlerini karşılayan 42 iki uçlu bozukluk manik dönem hastası ve 55 sağlıklı gönüllü kontrol grubu olarak çalışmaya alınmıştır. Hastaların tıbbi kayıtları ve izlem notları incelendi; yaş, cinsiyet, eş hastalıklar, ve sigara içip içmediği gibi bilgiler not edildi. Hasta ve kontrol grubu kan örnekleri antekubital venden 12 saatlik açlık dönemini takiben alındı. Alınan kanlar jelli serum tüplerine aktarılarak buzlu ortamda en geç altı saat içinde işleme tabi tutulmak üzere 4000 rpm’de 10 dakika santifüj edilerek serumları ayrıldı. Ayrılan serumlar TAS, TOS, NO ve U-II çalışılmak üzere -80ºC’de saklandı. Gaziantep Üniversitesi Biyokimya Laboratuarı’nda serumlarda TAS, TOS, U-II ve NO ölçülüp OSİ hesaplandı. 3.6. Veri Toplama Araçları: 3.6.1. Sosyodemografik ve Klinik Veri Formu: Hastanın sosyodemografik verilerini, ne kadar süredir hastalık öyküsünün olduğunu, hikayesini, özgeçmişini, mental durum muayenesini, DSM-5 ölçütlerine göre tanılarını içermektedir. Yarı yapılandırılmış görüşme çizelgesi kullanılarak hastaların yaşı, cinsiyeti, eğitim düzeyi, medeni durumu, mesleki durumu, sigara kullanımı gibi sosyodemografik veriler ile daha önce hastanede yatış öyküsü, hastalık süresi, intihar girişimi öyküsü, kullanılan tedavi ve ek ilaçlar, ek tıbbi ve psikiyatrik hastalık varlığı, boy ve kilo değerleri ve vücut kitle indeksi, gibi klinik veriler kaydedildi (Bkz Ek1). 3.6.2. Klinik Global İzlenim Ölçeği (KGI): Klinik Global İzlenim Ölçeği (KGI), her yaşta tüm psikiyatrik bozuklukların klinik araştırma amaçlı olarak seyrini değerlendirmek amacıyla geliştirilmiştir (85). 35 Hastalığın şiddetinin ya da hastalık belirtilerindeki düzelmenin genel olarak değerlendirildiği 3 itemli bir ölçektir. Yarı yapılandırılmış bir ölçek olup görüşme sırasında doldurulur. İlk iki item (hastalığın şiddeti ve genel düzelme) yedili, son item (etkinlik endeksi) ise dörtlü likert tipindedir. Görüşmeci, hastalıkla ilgili genel tecrübesine dayanarak, hastalığın şiddetini ya da düzelmenin derecesini 0 (hasta değil) ile 7 (en ağır hastalardan) arasında derecelendirir; 1- normal, hasta değil, 2- sınırda hasta, 3- hafif derecede hasta, 4- orta derecede hasta, 5- belirgin derecede hasta, 6- ileri derecede hasta, 7- en ileri derecede hasta. Genel düzelme; 1- çok düzeldi, 2- oldukça düzeldi, 3- biraz düzeldi, 4- hiç değişiklik yok, 5- biraz kötüleşti, 6- oldukça kötüleşti, 7- Çok kötüleşti. Yan etki şiddeti sadece ilaç etkisi göz önüne alarak değerlendirilir. Yan etkiyi ifade eden seçenek işaretlenir: 1- Hiç yok, 2- Hastanın işlevselliğini önemli derecede etkilemiyor, 3- Hastanın işlevselliğini önemli derecede etkiliyor, 4- Terapötik etkinin yararlarını göz ardı ettirecek düzeyde etkiliyor. (Bkz Ek 2). 3.6.3. Young Mani Değerlendirme Ölçeği (YMDÖ) Manik durumun şiddetini ve değişimini ölçmeye yönelik hazırlanmış, görüşmeci tarafından uygulanan ölçektir. Toplam 11 maddeden oluşmaktadır. Bu maddelerin 7’si beşli Likert tipinde, diğer dördü dokuzlu Likert tipindedir. Değerlendirmede son bir hafta önemlidir. Hastanın söylediklerinden çok klinisyenin kanaati önemlidir (86). Türkçe geçerlilik ve güvenirliği Karadağ ve ark. (87) tarafından yapılmıştır. (Bkz Ek 3). 3.6.4. Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAMD) Depresyonun düzeyini ve şiddet değişimini ölçen, tanı koydurucu olmayan ve klinisyen tarafından uygulanan bir ölçektir. 17 soru içerir. Puanlama 0 ile 4 arasında yapılır. En yüksek puan 53’tür. 16 puan ve üstü ağır düzeyde depresyon olarak değerlendirilir (88). Türkçe formunun geçerlilik güvenirlik çalışması Akdemir ve arkadaşları (89) tarafından yapılmıştır. (Bkz Ek 4). 3.6.5. Pozitif ve Negatif Sendrom Ölceği (PANSS) Pozitif ve Negatif Sendrom Ölceği (PANSS) 30 maddelik ve yedi puanlı şiddet değerlendirmesi içeren yarı yapılandırılmış bir görüşme ölçeğidir (90). Maddelerin 7 36 tanesi pozitif belirtileri, 7 tanesi negatif belirtileri, 16 tanesi ise genel psikopatoloji belirtilerini içermektedir. Her sorudaki yedi puanlı değerlendirmede psikopatolojinin artan düzeyleri yansıtılmaktadır: 1= Yok, 2= Cok hafif, 3= Hafif 4= Orta 5= Orta/ağır 6= Ağır 7= Cok Ağır. Ölceğin Türkce güvenirlik ve geçerlik çalısması, Kostakoğlu ve arkadasları (90) tarafından yapılmıştır. (Bkz Ek 5). 3.7. Değişkenlerin Ölçümü ve Hesaplanması 3.7.1. Total Antioksidan Seviye (TAS) Ölçümü Reaktifler Erel tarafından geliştirilen tam otomatik bir yöntem olup, güçlü serbest radikallere karşı vücudun total antioksidan kapasitesini ölçen bir metottur (91). Reaktif–1: 75 mM Clark tamponu (pH=1.8) içerisinde 10 mM o-Dianisidine ve 45 AM Fe(NH4)2(SO4)2-6H2O çözülerek hazırlanır. Reaktif–2: 7,5 mM hirojen peroksit 75mM Clark tamponu (pH=1.8) içerisinde karıştırılarak hazırlanır. İlke Fe2+–o-dianisidine kompleksi hidrojen peroksid ile Fenton tipi reaksiyon oluşturarak OH radikalini oluşturur. Bu güçlü reaktif oksijen türü indirgen düşük pH’da renksiz odianisidine molekülü ile reaksiyona girerek sarı-kahverengi dianisidyl radikallerini oluştururlar. Dianisidyl radikalleri ileri oksidasyon reaksiyonlarına katılarak renk oluşumu artmaktadır. Ancak örneklerdeki antioksidanlar bu oksidasyon reaksiyonlarını bastırarak renk oluşumunu durdurmaktadırlar. Bu reaksiyon otomatik analizörde spektrofotometrik olarak ölçülerek sonuç verilmektedir (91). TAS ölçümü Rel Assay Diagnostics marka tam otomatik TAS (Total Antioksidan Status) kiti ile Tokyo Boeki Prestige İ24 otoanalizöründe yapılmıştır. 3.7.2. Total Oksidan Seviyesi (TOS) Ölçümü Erel tarafından geliştirilen tam otomatik kolorimetrik bir yöntemdir (92). Reaktifler 37 Reaktif 1: 140 mM’lık NaCI çözeltisi içerisine 25 mM H2SO4 çözülerek ana solüsyon hazırlanır. Ana solüsyonda önce %10 oranında gliserol çözülüp daha sonra total hacimde 250 μM Xlenol orange çözülerek hazırlanır. Reaktif 2: Ana çözelti içerisinde önce 10 mM o-Dianisidine dihidrocloride çözülüp sonra 5 mM amonyom ferröz sülfat çözülerek reaktif hazırlanır. İlke Örnekte bulunan oksidanlar ferröz iyon-o-dianisidine bileşkesini ferrik iyona oksitlerler. Ortamda bulunan gliserol bu reaksiyonu hızlandırarak yaklaşık üç katına çıkarmaktadır. Ferrik iyonlar asidik ortamda xylenol orange ile renkli bir bileşke oluştururlar. Örnekte bulunan oksidanların miktarıyla ilişkili olan rengin şiddeti spektrofotometrik olarak ölçülmektedir (92). TOS ölçümü Rel Assay Diagnostics marka tam otomatik TOS (Total Oksidan Status) kiti ile Tokyo Boeki Prestige İ24 otoanalizöründe yapılmıştır. 3.7.3. Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) Hesaplaması Total Oksidan Seviyesi (TOS)/Total Antioksidan Seviyesi (TAS) şeklinde bölünerek Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) hesaplandı (93). 3.7.4. Serumda Nitrit Oksit (NO) Ölçümü Serum örneklerinin ve ELISA reaktiflerinin oda sıcaklığına gelmesi sağlandı. Standartlardan (35,0; 30,0; 25,0; 20,0; 15,0; 10,0 ve 5,0 μM) kuyucuklara 80 μL eklendi. Örneklerden 40 μL eklenip 40 μL seyreltme solüsyonu eklendi. Standart ve örnek kuyucuklarına 10 μL enzim kofaktör karışımı ve 10 μL nitrat reduktaz karışımı eklendi. Plate üzeri kapatılıp 1 saat oda sıcaklığında bekletildi. İnkubasyon bittikten sonra 50 μL Griess reaktifi 1 ve 50 μL Griess reaktifi 2 eklendi.Oda sıcaklığında karanlık ortamda 10 dk bekletilip ELISA okuyucu (Biotek Instruments, USA) ile 540 nm’ de okundu. 3.7.5. Serumda Ürotensin-II (U-II) Ölçümü Ürotensin-II (Elabscience, ÇİN) Elisa yöntemi kullanılarak ölçüldü. ELISA çalışması Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya A. D. ELISA laboratuarında yapılmıştır. 38 Çalışmaya başlamadan önce serum örneklerinin ve ELISA reaktiflerinin oda sıcaklığına gelmesi sağlandı. Standartlardan (450, 300, 200, 100, 50 ve 25 pg/mL) kuyucuklara 50 μL eklendi. Örneklerden 10 μL eklenip 40 μL örnek dilüsyonu eklendi ve oda sıcaklığında 30 dakika inkübe edildi. İnkübasyon bittikten sonra kuyucuklara yıkama solüsyonu ile yıkanıp 50 μL HRP-Konjugat eklenip oda sıcaklığında 30 dakika inkübe edildi. Yarım saat sonra kuyucuklar tekrar yıkanıp 50 μL Kromojen A ve 50 μL Kromojen B eklendi. 15 dakika oda sıcaklığında inkübe edildi. 15 dakika karanlıkta inkübe edilip 50 μL Stop solüsyonu eklendi ve ELISA okuyucu (Biotek Instruments, USA) ile 450 nm’ de okundu. 3.8. İstatistiksel Değerlendirme Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluk kontrolünde Kolmogorov Smirnov testi kullanılmıştır. Normal dağılıma sahip değişkenlerin 2 bağımsız grup karşılaştırılmasında Student t testi, normal dağılıma sahip olmayan değişkenlerin 2 bağımsız grup karşılaştırılmasında Mann Whitney U Testi kullanılmıştır. Sayısal değişkenlerin 2’den fazla grupta karşılaştırılması için Kruskall Wallis testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler Ki-kare analizi ile sayısal değişkenler arasındaki ilişkiler korelasyon katsayısı ile test edildi. İstatistiksel analizler için SPSS for Windows version 22.0 paket programı kullanılmış ve P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 39 4. BULGULAR 4.1. Olguların sosyodemografik ve klinik özellikleri Çalısmaya 42 iki uçlu bozukluk manik dönem hastası ve 55 sağlıklı kontrol dahil edildi. Hasta grubunun 27’si (%64,3) erkek, 15’i (%35,7) kadın iken kontrol grubunun 31’i (%56,4) erkek, 24’ü (%43,6) kadındı. Hasta grubunda yaş ortalaması 31,9±11,3 iken, kontrol grubunda 30,4±6’idi. İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları kontrol grubu ile yaş, cinsiyet, sigara kullanımı açısından karşılaştırıldığında gruplar arasında farklılık saptanmazken (p>0.05), iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında vücut kitle indeksi (VKİ) anlamlı olarak yüksek bulundu (p= 0.043) ( Tablo 5 ). Tablo 5: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ile kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara kullanımı ve vki açısından karşılaştırılması. İki uçlu bozukluk Kontrol p değeri manik dönem (n:55) hastaları (n:42) Cinsiyet (%) Kadın 15 (%35.7) 24 (%43.6) Erkek 27 (%64.3) 31 (%56.4) Sigara Var 17 (%40.5) 15 (%27.3) kullanımı (%) Yok 25 (% 59.5) 40 (%72.7) 31.98±11.31 30.40±6 0.379 26.73±3.90 25.24±3.23 0.043 Yaş 0.430 0.171 (ortalama±ss) Vücut Kitle İndeksi (ortalama±ss) İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ile kontrol grubu medeni durum, eşlik eden madde kullanım öyküsü ve alkol kullanım öyküsü açısından karşılastırıldığında iki grup arasında anlamlı soygeçmişlerinde fark saptanmadı (p>0.05). Hasta ve kontrol grubu psikiyatrik hastalık öyküsü olup olmaması açısından karşılaştırıldığında, hasta grubunda ailede hastalık öyküsü anlamlı olarak yüksek 40 bulundu (p= 0.003). Hasta grubu ve kontrol grubunun sosyodemografik özellikleri Tablo 6’ da gösterilmiştir. Hastaların klinik özellikleri Tablo 7’ de gösterilmiştir. Tablo 6: Hastaların ve kontrol grubunun sosyodemografik özellikleri İki uçlu Kontrol bozukluk manik grubu dönem hastaları (n:55) (n:42) p değeri Okur yazar değil 0 0 İlkokul 5 (%11.9) 3 (%5.5) Ortaokul 12 (%28.6) 1 (%1.8) Lise 14 ( %33.3) 20 (%36.4) Üniversite 11 (%26.2) 14 (%25.5) Yüksek Lisans/ Doktora 0 17 (%30.1) Bekar 18 (%42.9) 24 (%43.6) Evli 23 (%54.8) 30 (%54.5) Boşanmış 1 (%2.4) 1 (%1.8) Dul 0 0 Var Yok 14 (%33.3) 28 (%66.7) 5 (%9.1) 50 (%90.9) = 0.003 Alkol kullanımı öyküsü Var Yok 2 (%4.8) 40 (%95.2) 3 (%5.5) 52(%94.5) >0.05 Madde kullanımı öyküsü Var Yok 1 (%2.4) 41 (%97.6) 0 55 >0.05 Eğitim durumu <0.001 Medeni Durum >0.05 Aile öyküsü 41 Tablo 7: Hastaların klinik özellikleri İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları (n:42) Hastalık başlangıç yaşı (ortalama±ss) 25.10±8.76 Hastalık Süresi (yıl) (ortalama±ss) 6.67±6.74 Yatış sayısı (ortalama±ss) 2.36±1.63 Geçirilmiş manik dönem sayısı (ortalama±ss) 3.24±2.80 Geçirilmiş karma dönem sayısı (ortalama±ss) 0.43±0.96 Geçirilmiş depresif dönem sayısı (ortalama±ss) 0.62±1.26 KGI Skoru (ortalama±ss) 6.71±0.50 YMDÖ Skoru (ortalama±ss) 35.5±7.36 HAMD Skoru (ortalama±ss) 0.24±1.07 PANSS Skoru (ortalama±ss) 39.38±23.44 KGI: Klinik Global İzlenim, YMDÖ:Young Mani Değerlendirme Ölçeği, HAMD: Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği, PANSS: Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği 42 4.2. TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubu TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri açısından karşılaştırıldığında TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p=0.003, p=0.001, p=0.001, p=0.001 ve p=0.009). (Tablo 8, şekil 1-5) Tablo 8: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri açısından karşılaştırılması Hasta grubu (n:42) Kontrol grubu (n:55) p değeri U-II (ng/mL) (ortalama±ss) 13.77 ± 11.73 9.61±6.48 0.009 TAS (ortalama±ss) 1.95±0.22 1.80±0.16 0.003 TOS (umol H2O2 Eqv/L) (ortalama±ss) 26.29 ± 28.97 10.54±14.49 0.001 OSİ (au) (ortalama±ss) 1.32 ±1.51 0.58±0.79 0.001 NO (μM) (ortalama±ss) 18.05±10.87 8.5±5.8 0.001 U-II: Ürotensin-II, TAS: Total Antioksidan Seviye, TOS: Total Oksidan Seviye, OSİ: Oksidatif Stres İndeksi, NO: Nitrik Oksit 43 Şekil 1: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun U-II düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması. Şekil 2: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TAS düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması 44 Şekil 3: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun TOS düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması. Şekil 4 İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun OSI düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması. 45 Şekil 5: İki uçlu bozukluk manik dönem hastaları ve kontrol grubunun NO düzeylerinin kutu grafiği ile karşılaştırılması. Çalışmamızda hastalar mevcut tedavilerine devam etmekteydiler ve kullanılan ilaçlar tipik antipsikotikler, atipik antipsikotikler, duygudurum düzenleyiciler ve bunların kombinasyonu şeklinde sınıflandırıldığında oksidatif stres değerleri açısından herhangi bir fark bulunmamıştır (p>0.005). Yapılan korelasyon analizinde hastaların cinsiyet, medeni durum, eğitim durumu, sigara kullanımı, hastalık süresi, ailede psikiyatrik hastalık öyküsü, yatış sayısı, EKT öyküsü, kullandığı ilaçlar, intihar girişimi öyküsü ile TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II değerleri arasında herhangi bir ilişki tespit edilmedi. Yaş ile OSİ arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözlendi (r=0.326, p=0.035). Hastalığın şiddetini gösteren KGI ve YMDÖ skorları ile TAS, TOS, NO ve U-II düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmazken, OSİ ile aralarında negatif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözlendi (sırasıyla KGI ile r=0.359, p=0.020, YMDÖ ile r=0.311, p=0.045). Ayrıca hastalık öyküsü ile ilgili; geçirilmiş manik dönem sayısı ile NO arasında negatif yönde orta şiddette doğrusal bir ilişki (r=0.423, p=0.005) ve geçirilmiş karma dönem sayısı ile TOS arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözlendi (r=0.311, p=0.045). Hastaların U-II düzeyleri ile TOS ve OSİ 46 arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözlendi (sırasıyla TOS ile r=0.326, p=0.035, OSİ ile r=0.369, p=0.016). 47 5. TARTIŞMA Çalışmamızda iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II düzeylerini kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulduk. U-II düzeyleri ile TOS ve OSİ arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki gözledik. Çalışmamızda iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında sağlıklı kontrollere göre TOS düzeyleri yüksek olarak bulunmuştur. Kliniğimizde yapılmış olan çalışmaların verilerinin de desteklediği pek çok çalışma ile psikiyatrik bozukluklar, özellikle de iki uçlu bozuklukta oksidatif dengenin bozulduğuna dikkat çekilmiştir (1618). İki uçlu bozukluk hastalarında oksidatif metabolizmanın araştırıldığı bir çalışmada hastalar iki uçlu bozukluk I, II ve antidepresanla tetiklenen mani olarak alt tiplere ayrılmış ve her üç grupta da kontrollere kıyasla daha yüksek TOS değerleri saptanmıştır (21). Ülkemizde yapılan çalışmaların bir kısmında oksidan parametreler TOS dışında başka belirteçlerle de incelenmiştir (94). İki uçlu bozukluk hastalarında Kuloğlu ve arkadaşları (95) lipid peroksidasyon ürünleri ve antioksidan enzim aktivitelerini araştırmış, lipid peroksidasyon ürünlerinden olan MDA’nın seviyelerini hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptamışlardır. Yine başka bir araştırmada iki uçlu bozukluk hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla lipid peroksidasyon ürünlerinden olan plazma Tiobarbitürik asit reaktif substans (TBARS) seviyeleri daha yüksek bulunmuştur (96). Postmortem beyin çalışmalarında da iki uçlu bozukluk ve şizofreni hastalarının anterior singulat korteks örneklerinde lipid peroksidasyon ürünlerinden biri olan 4-hidroksinonenal seviyelerinde artış gösterilmiştir (97). Daha önce yapılan çalışmalarda hastalık süresi ve ciddiyeti arttıkça oksidan seviyenin arttığına dair bulgular mevcuttur (2-21). Çalışmamızda hastalık süresi ile TOS ve OSİ gibi oksidatif parametreler arasında herhangi bir ilişki tespit edilmedi. Ortaya çıkan bu farklı sonuçların nedenleri hasta gruplarının ırk, metabolik, fiziksel farklılıkları, kullanılan tedavi ajanlarındaki farklılıklar, ek hastalık varlığı ve iki uçlu bozukluğun bir spektrum bozukluğu olabileceği varsayımı olabilir. Bu nedenle 48 çalışmaları doğrulayacak benzer hasta gruplarından oluşan takip çalışmalarına ihtiyaç vardır. Diğer psikiyatrik bozukluklarda da oksidan artışını gösteren çalışmalar vardır. Kliniğimizde yapılan TOS seviyelerinin incelendiği şizoaffektif bozukluk (98), semptomatik remisyonda olan ve olmayan şizofreni hastaları (18), erişkin dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (99) hastalarının değerlendirildiği çalışmaların hepsinde hasta gruplarında TOS düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Herken ve arkadaşlarının (100) 36 major depresyon hastasını 8 haftalık antidepresan tedavisi öncesi ve sonrası NO ve XO serum seviyeleri açısından karşılaştırmış ve tedavi öncesi NO ve XO seviyelerini hasta grubunda kontrol grubuna göre yüksek, tedavi sonrası ise anlamlı olarak düşük tespit etmişlerdir. Çalışmamızda TAS düzeylerini iki uçlu bozukluk hastalarında, sağlıklı kontrollere göre yüksek olarak bulduk. İki uçlu bozukluk hastalarında oksidatif metabolizmanın araştırıldığı bir çalışmada hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla daha yüksek TAS değerleri saptanmıştır (21). Aynı çalışmada iki uçlu bozukluk tip I hastalarında toplam dönem sayısı ile antioksidan kapasite arasında negatif ilişki saptanmıştır (21). İki uçlu bozukluk depresif, manik ve ötimik dönem hastalarını içeren bir çalışmada antioksidan olan serum SOD ve peroksidasyon ürünü olan TBARS ölçülmüş, serum SOD aktivitesi manik ve depresif dönemdeki iki uçlu hastalarda, ötimik ve sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur (101). Kuloğlu ve arkadaşlarının (95) antioksidan enzim aktivitelerini değerlendirdiği bir çalışmada iki uçlu bozukluk hasta grubunda kontrollere göre SOD enzim aktivitesinde anlamlı yükseklik saptanmıştır. Hastalığın hem erken hem de geç evresinde antioksidan enzim seviyelerini inceleyen bir çalışmada, hastalığın geç evresinde glutatyon redüktaz (GR) ve Glutation-S-Transferazlar (GST) seviyelerinde artış olduğu gösterilmiştir (102). Bizim de çalışmamızda kontrol grubuna kıyasla hasta grubunda saptadığımız yüksek TAS düzeyleri artan oksidan hasara karşı kompansatuar bir mekanizma olarak değerlendirilebilir. Literatürde iki uçlu bozukluk hastalarında antioksidan artışını destekleyen çalışmalar olduğu gibi antioksidan seviyelerinde azalma olduğunu ya da değişmediğini gösteren çalışmalar da vardır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada tedavi 49 öncesi ve sonrası değerlendirilen iki uçlu bozukluk hastalarında, tedavi öncesi ve sonrasında kontrollere göre CAT aktivitesinde azalma saptanmış, ayrıca tedavi öncesi değerlendirilen grupta hem tedavi sonrası değerlendirilen gruba hem de kontrollere göre GSH-Px aktivitesinde azalma tespit edilmiştir (103). Başka bir çalışmada iki uçlu bozukluk ve şizofreni hastaları vücudun en önemli antioksidanlarından bir olan GSH seviyeleri ve antioksidan enzim aktiviteleri açısından değerlendirilmiş, hem iki uçlu bozukluk hem de şizofreni hasta grubunda kontrollere göre GST ve GR seviyelerinde azalma saptanmış ve iki uçlu bozukluk hasta grubunda kontrol grubuna göre serum CAT aktivitesi düşük bulunmuştur (95). Antioksidan seviyelerinde azalma postmortem beyin çalışmalarında da gösterilmiştir. Gawryluk ve arkadaşları (104) iki uçlu bozukluk, şizofreni ve major depresyon hastalarının post-mortem prefrontal korteks örneklerinde GSH seviyelerini araştırmış ve kontrollerle kıyaslandığında indirgenmiş, oksitlenmiş ve total GSH seviyelerinin hasta gruplarında daha düşük olduğunu belirlemişlerdir. SOD ve CAT enzim seviyelerinin incelendiği bir araştırmada, SOD ve CAT hasta grubunda kontrol gubuna kıyasla daha düşük saptanmıştır (96). Bununla beraber antioksidan savunma sisteminin önemli enzimlerinden olan GSH-Px aktivitelerinin hasta gruplarında değişmediğini gösteren çalışmalar da bulunmaktadır (95,96,104). Bu farklı verilerin, oksidatif stres ve oksidatif hücre hasarını etkileyen etnik orjin farklılıkları, yaşam tarzı, diyet özellikleri ve kullanılan tedavi farklılıklarından kaynaklanabileceği ifade edilmiştir (96). İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında OSİ düzeylerini sağlıklı kontrollere göre yüksek olarak tespit ettik. Literatürde iki uçlu bozukluk hastalarında oksidan metabolizmayı inceleyen çalışmalar içerisinde OSİ düzeyi az miktarda çalışmada araştırılmıştır ve bu çalışmaların genelinde OSİ düzeyi bizim çalışmamızla uyumlu olarak iki uçlu bozukluk hastalarında kontrollerden anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (21). Kliniğimizde yapılan iki uçlu bozukluk, erişkin dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, şizoaffektif bozukluk, semptomatik remisyonda olan ve olmayan şizofreni hastalarında oksidatif metabolizmanın araştırıldığı çalışmalarda, hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla daha yüksek OSİ değerleri saptanmıştır (18,21,98,99). 50 Çalışmamızda iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında sağlıklı kontrollere göre NO düzeylerini yüksek olarak bulduk. İki uçlu bozukluk hastalarında oksidatif stres belirteçlerinin incelendiği bir metaanalizde TBARS seviyeleri ve vücudun önemli serbest radikallerinden olan NO seviyelerinin anlamlı olarak yüksek olduğu gösterilmiştir (2). Savaş ve arkadaşları (105) iki uçlu bozukluk manik dönemdeki hastaların NO ve adrenomedüllin düzeylerini kontrol grubuna göre yüksek olarak bulmuşlar ve iki uçlu bozukluğun patofizyolojisinde NO ve adrenomedüllinin rolünün olabileceğine işaret etmişlerdir. Bu bulgular arginin-NO yolağının iki uçlu bozukluğun patogenezi ile ilişkili olabileceğini ifade eden bir çalışma ile desteklenmiştir (106). İki uçlu bozukluk depresif dönemdeki hastalarda tedavi öncesi ve sonrası NO seviyeleri incelenmiş ve tedavi öncesi yüksek saptanan NO düzeylerinin tedavi sonrası azalarak sağlıklı kontrollerle aynı seviyeye geldiği belirlenmiştir (107,108). Gergerlioğlu ve arkadaşları (20) iki uçlu bozukluk manik dönemdeki hastalarda 30 günlük tedavi öncesi ve sonrası NO seviyelerini değerlendirmiş ve kontrol grubuna göre NO seviyelerinde tedavi öncesi ve sonrası yükseklik saptamakla beraber 1. ve 30. gün NO seviyeleri arasında fark saptamamışlardır. Literatürde genel olarak iki uçlu bozukluk hastalarında oksidanların artışını destekleyen çalışmalar olmakla beraber, mani hastalarında NO seviyelerinin incelendiği bir çalışmada, hasta grubunda NO kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük saptanmıştır (109). Oksidatif sistem ile ilgili disfonksiyonun hastalığın karakteristik özelliği olarak tanımlanabilmesi için, hastalık dönemlerinin düzenli takip edilip, oksidatif parametrelerde süreç içindeki değişikliklerin kaydedilmesi; tedavi alan ve almayan hastaların oksidatif parametrelerinin karşılaştırılması; değişik dönemlerdeki hastaların (aktif, remisyon gibi) oksidatif parametrelerinin incelenmesi, iki uçlu bozukluk alttipleri arasındaki farklılıkların tespit edilmesi gerekmektedir (94). Çalışmamızın bir diğer önemli bulgusu da iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarının U-II düzeylerinin sağlıklı kontrollere kıyasla yüksek olmasıdır. U-II günümüze kadar psikiyatrik hastalıklarda sadece bir çalışmada araştırılmıştır. Bülbül ve ark. (15) şizofreni hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla U-II değerlerini yüksek olarak saptamış, vazokonstrüktör etkileri ile prefrontal ve temporal kan akımını 51 azaltarak ve reaktif oksijen türevlerinin artışını indükleyerek U-II’nin şizofreni etyolojisinde etkili olabileceğini iddia etmişlerdir. İki uçlu bozukluğun da şizofreni gibi kronik gidiş göstermesi, benzer genetik ve çevresel etkenlerin her iki hastalıkta suçlanıyor olması, çalışmamızda hasta grubunda saptanmış olan yüksek U-II düzeylerini destekler niteliktedir. İki uçlu bozuklukta yapılan beyin kan akımı çalışmalarında hastalığın dönemlerine göre farklı sonuçlar elde edilmiştir (110). Örneğin iki uçlu bozukluk depresif dönemde beyin kan akımının azaldığının, manik dönemde beyin kan akımının arttığının bulunduğu çalışmalar mevcuttur (110). Manik, depresif ve ötimik iki uçlu bozukluk hastalarını içeren diğer bir çalışmada da sol hemisfer prefrontal korteks ve temporal yapılarda beyin kan akımında artış (hiperperfüzyon) saptanmıştır ve iki uçlu bozukluk patofizyolojisinde özellikle sol hemisfer kan akımı anormallikleri suçlanmıştır (111). Ek olarak bir çalışmada vazodilatör olan Adrenomedullin (ADM) iki uçlu bozukluk manik dönemdeki hastalarda kontrol grubuna göre yüksek olarak bulunmuş ve iki uçlu bozukluğun patofizyolojisinde adrenomedüllinin rolünün olabileceğine işaret edilmiştir (105). ADM’deki bu artışın nedeni günümüze kadar net olarak belirlenememiştir. ADM’nin artışı bir vazokonstrüktör olarak kabul edersek U-II’ nin artmasına reaktif bir yanıt olarak düşünülebilir. Literatürdeki bu bilgiler ışığında beyin kan akımı çalışmalarında saptanan hiperperfüzyonda, iki uçlu bozukluk hastalarında artmış NO ve manik dönem hastalarında artmış ADM seviyelerinin bir etken olabileceği düşünülebilir. Bunun yanında insan beyin damarlarında ve özellikle prefrontal kortekste U-II’ nin nasıl bir etki yaptığı henüz araştırılmamıştır. Hastalarda beyin kan akımı ile UII’nin ilişkisi ileriki çalışmaların konusu olabilir. Ratlarda yapılan deneylerde U-II’nin intraserebroventriküler uygulamasının ROT düzeylerinde artışa neden olduğu gösterilmiştir (15). Çalışmamızda bulunan artmış oksidatif stres düzeyinde, yüksek bulunmuş U-II bir etken olarak suçlanabilir. Çalışmamızın sonucu hastaların U-II düzeyleri ile TOS ve OSİ arasında pozitif yönde zayıf şiddette doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bunun yanında yapılan bir hayvan çalışmasında damar endotel hücrelerindeki U-II reseptörlerinin uyarılmasının NO salınımına yol açtığı (112), diğer bir insan çalışmasında da (113) U-II’nin Nitrik 52 Oksit Sentetaz (NOS)’u aktive ettiği gösterilmiştir. Çalışmamızda ve daha önceki çalışmalarda gösterilmiş olan iki uçlu bozukluk hastalarında yüksek NO düzeylerinin, hasta grubunda bulduğumuz yüksek U-II düzeyleri ile ilişkisi olabilir. Dolayısıyla iki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında artmış reaktif oksijen türevlerinden sorumlu tutulabilecek bir diğer etyoloji yüksek U-II düzeyleri olabilir. Prefrontal ve temporal hiperperfüzyonda da kendisi direk olmasada NO’yu artırarak dolaylı bir etkisinin olduğu düşünebilir. NO, ADM ve U-II’nin iki uçlu bozukluk patofizyolojisinde etkin rol oynayabileceği fakat bu konuda yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir. İmmün mekanizmaların iki uçlu bozukluk manik dönemde hastalık oluşumu ya da klinik belirtiler ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Sitokinlerin nöroendokrin sistem, hipotalamo-hipofiz-adrenal sistem, otonom sistem ve nörotransmitter sistemleri (dopamin, serotonin ve glutamat) ile etkileşimde olduğu bilinmektedir (114,115). İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında yapılan bir çalışmada kontrollere kıyasla proinflamatuvar sitokin (IL-6, TNF-alfa), inflamatuvar sitokin (IFN-gama) ve hs-CRP düzeyleri anlamlı oranda yüksek, antiinflamatuvar sitokin (IL-4, IL-10) düzeyleri kontrollere benzer saptanmıştır (58). U-II’nin inflamatuvar süreçlerde rol aldığı daha önceden gösterilmiştir. Farklı dokularda U-II’nin IL-6 düzeylerini arttırdığı saptanmıştır (116). İnterferon-gama ise U-II reseptörlerinin üretimini arttırmaktadır (117). Ayrıca UII’nin kronik inflamatuvar bir süreç olan aterosklerozda rol aldığı da düşünülmektedir (118). Bu açıdan bakıldığında hasta grubunda yüksek bulunan U-II düzeyleri hastalık etiyopatogenezinde sorumlu tutulan inflamasyon artışına ayrıca iki uçlu bozukluk hastalarında artmış olduğu bilinen metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalıklara yol açıyor olabilir. Muhtemel bu ilişkinin ortaya konması açısından özellikle ilk atak iki uçlu bozukluk hastalarında yapılacak çalışmalara ihitiyaç vardır. Yapılan bir hayvan çalışmasında, ratlara intraserebroventriküler U-II mikroenjeksiyonun, motor aktivite ve uyarılma artışına neden olduğu gösterilmiştir (12). Ancak bu etkinin CRF ve Oreksin gibi diğer nöropeptidler kadar yüksek olmadığı tespit edilmiştir. Çalışmamızda hasta grubunda saptanan yüksek U-II düzeyleri, iki uçlu 53 bozukluk manik dönem kliniğinde gözlenen hareket artışı, amaca yönelik etkinlik artışı, kolay kızma ve uyarılma ile ilişkili olabilir. İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında uyku yapılarının incelendiği bazı çalışmalarda, REM latansının kısaldığı ve REM yoğunluğunun arttığı saptanmıştır (119121). Ratlarda yapılan bir çalışmada, intraserebroventriküler U-II enjeksiyonunun, REM uykusunda artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Ayrıca enjeksiyon hemen sonrası uyanıklık halinde hafif derecede artış olduğu belirtilmiştir (122). Çalışmamızdaki yüksek U-II düzeyleri, literatürdeki bu araştırmalar ile birlikte değelendirildiğinde iki uçlu bozukluk manik dönemde gözlenen uyku ihtiyacında azalma ve REM yoğunluğunda artışa sebep etkenlerden birinin U-II olabileceğini düşündürebilir. Manik dönem kliniğinde gözlenen bulguların preklinik çalışmalarda ratlarda intraserebroventriküler U-II artışı ile gözlenmesi, U-II reseptörlerinin olfaktor bulbus, hipokampus, talamus, hipotalamus, epifiz bezi, tektum, tegmentum, hipofiz bezi, pons, medulla oblangata ve spinal kordu içeren beyin bölgelerinde bulunması ve vasküler, hormonal, inflamatuvar, oksidatif sistemlerde rol alması U-II’nin iki uçlu bozukluk manik dönem etiyopatogenezinde etkili olabileceğini gündeme getirmektedir. Çalışmamızın iki uçlu bozukluk manik dönemde U-II seviyelerini ayrıca U-II ve oksidatif parametrelerin ilişkisini inceleyen ilk çalışma olması literatüre ciddi katkılar sağlayabilir. Çalışmamızın kısıtlılıkları olarak hasta ve kontrol sayısının az, dizaynının kesitsel ve hastaların ilaç kullanıyor olması sayılabilir. İki uçlu bozuklukta U-II ve oksidatif dengedeki bozulmayı gösteren bulguların biyolojik belirteç olarak kullanılabilmesi için, sistemli ve bozukluğun her dönemini kapsayacak geniş hasta grupları ile yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (94). 54 6. SONUÇ VE ÖNERİLER Kliniğimizde yapılan bu araştırmanın sonucunda aşağıdaki sonuçlara varılmıştır: 1. İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında TAS, TOS, OSİ, NO ve U-II düzeylerinin kontrollere kıyasla yüksek olduğu saptanmıştır. 2. İki uçlu bozukluk manik dönemde oksidatif stres artmıştır ve buna bağlı olarak oksidatif denge bozulmuştur. Oksidatif stresin artmasında U-II artışının etkisi olabilir. 3. İki uçlu bozukluk manik dönem hastalarında, klinik olarak ortaya çıkan davranışsal ve uyku bozuklukları yüksek U-II düzeyleri ile ilişkili olabilir. 4. U-II’nin santral sinir sistemindeki etkisinin araştırılmasına yönelik preklinik ve tranlasyonel çalışmalara ihtiyaç vardır. 5. İki uçlu bozukluk manik dönemde ve hastalığın diğer dönemlerinde U-II’nin araştırılmasına yönelik geniş hasta grupları ile yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. 55 7. KAYNAKLAR 1. Erdal ışık, Ender Taner, Umut Işık. Güncel Klinik Psikiyatri. 2. baskı Ankara 2008; 155- 171. 2. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, Bond DJ, Kapczinski F, Young LT, et al. Oxidative stress markers in bipolar disorder: A meta-analysis. JAffect Disord. 2008;111:135-144. 3. Savaş HA. İki uçlu bozuklukta genetik polimorfizm çalışmaları. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji (3P) Dergisi. 2004;12(2):39–48 4. Stadtman ER. Protein oxidation and aging. Science. 1992; 257(5074):1220-1224. 5. Akyol O, Zoroglu SS, Armutcu F, Sahin S, Gurel A. Nitric oxide as a physiopathological factor in neuropsychiatric disorders. In Vivo. 2004;18:377-390. 6. Savas HA, Gergerlioglu HS, Armutcu F, Herken H, Yilmaz HR, Kocoglu E et al. Elevated serum nitric oxide and superoxide dismutase in euthymic bipolar patients: impact of past episodes. World J Biol Psychiatry. 2006;7:51-55. 7. Onan D, Hannan RD, Thomas WG. Urotensin II: The old kid in town. Trends Endocrinol. Metab; 2004; 15:175-182 8. Coulouarn Y, Jégou S, Tostivint H, Vaudry H, Lihrmann I. Cloning, sequence analysis and tissue distribution of the mouse and rat urotensin II precursors. FEBS Lett. 1999; 457: 28–32. 9. Ong KL, Lam KS, Cheung BM. Urotensin II: Its function in health and its role in disease. Cardiovasc. Drugs Ther. 2005;19: 65–75. 10. McDonald J, Batuwangala M, Lambert DG. Role of urotensin II and its receptor in health and disease. J. Anesth. 2007; 21: 378–389. 11. Jégou S, Cartier D, Dubessy C et al. Localization of the urotensin II receptor in the rat central nervous system. J. Comp. Neurol. 2006; 495: 21–36. 12. Gartlon J, Parker F, Harrison DC et al. Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats. Psychopharmacology (Berl). 2001; 155: 426–433. 13. de Lecea L, Bourgin P. Neuropeptide interactions and REM sleep: A role for urotensin II? Peptides. 2008; 29: 845–851. 14. Watson AM, May CN. Urotensin II, a novel peptide in central and peripheral cardiovascular control. Peptides. 2004; 25: 1759–1766. 56 15. Bülbül F, Alpak G, Ünal A, Cöpoğlu S, Orkmez M, Vırıt O et al. New molecule in the etiology of schizophrenia: Urotensin II. Psyvhiatry and Clinical Neurosciences. Psychiatry 2014; 68: 133–136 16. Selek S. Erişkin Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Hastalarında Oksidatif Metabolizmanın Değerlendirilmesi. Uzmanlık tezi. Gaziantep Üniversitesi. 2007; 2051. 17. Bulut M. İki uçlu bozukluk hastalarında elektrokonvulsif ve ilaç tedavileri esnasında oksidatif parametrelerdeki değişiklikler. Uzmanlık tezi. Gaziantep Üniversitesi. 2009; 22-51. 18. Çöpoğlu ÜS. Semptomatik remisyonda olan ve olmayan şizofreni hastalarında oksidatif metabolizmanın ve oksidatif DNA hasarının incelenmesi. Uzmanlık tezi. Gaziantep Üniversitesi. 2012; 22-40. 19. Steckert AV, Valvassori SS, Moretti M, Dal-Pizzol F, Quevedo J. Role of oxidative stress in the pathophysiology of bipolar disorder. Neurochem Res. 2010;35(9):1295301. 20. Gergerlioglu HS, Savas HA, Bulbul F, Selek S, Uz E, Yumru M. Changes in nitric oxide level and superoxide dismutase activity during antimanic treatment. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2007;31:697–702. 21. Yumru M, Savas HA, Kalenderoglu A, Bulut M, Celik H, Erel O. Oxidative imbalance in bipolar disorder subtypes: a comparative study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33(6):1070-1074. 22. Ermiş B. İki uçlu bozukluk hastalarında oksidatif metabolizmanın ve oksidatif DNA hasarının incelenmesi. Uzmanlık tezi. Gaziantep Üniversitesi. 2013; 41-61 23. Angst J, Ernst C. Current concepts of the classification of affective disorders. Int Clin Psychopharmacol. 1993; 8: 211–215. 24. Angst J, Sellaro R. Historical Perspectives and Natural History of Bipolar Disorder. Biological Psyhiciatry.2000;48.445– 457. 25. Akiskal HS. The milder spectrum of bipolar disorders: diagnostic, characterologic and pharmacologi c aspects. Psychiatric Ann.1987;17:33–37. 26. Hagop S, Akiskal HS. Duygudurum Bozuklukları. Sadock BJ, Sadock VA (eds). Kaplan & Sadock’s Compherensive Textbook of Psychiatry, Volum II, (8th ed) (çev. ed. H Aydın, A Bozkurt). Günes Kitabevi, Ankara. 2007;1559-1717. 57 27. Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J, Post R, Moller HJ , Hirschfeld R. Reevaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. Journal of Affective Disorders. 2000;59:5–30. 28. Angst J, Marneros A. Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. Journal of Affective Disorders. 2001;67:3–19. 29. Savaş HA, Coşkun A, Arkonaç O. Disforik Mani ve Karışık Mani. (Bir gözden geçirme). Düşünen Adam. 1994;7(3):37-45. 30. Kraepelin E: Manic-depressive insanity and paranoia. Edin-burg, (Ingilizceye tercümesinden), 1921. 31. Goodwin FK, Jamison KR. Manic- Depressive İllness. New York: Oxford University, 1990. 32. Kessler RC, Akiskal HS, Ames M, et al. Prevalence and effects of mood disorders on work performance in anationally representative sample of U.S. workers. Am J Psychiatry. 2006;163:1561–1568. 33. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RM, Petukhova M, et al. Lifetime and 12-Month Prevalence of Bipolar Spectrum Disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64(5): 543–552. 34. Benazzi F. Bipolar II disorder: epidemiology, diagnosis and management. CNS Drugs. 2007;21(9):727-40. 35. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord. 1998; 50: 143–151. 36. Bebbington P, Ramana R. The epidemiology of bipolar disorder. Sos Psychiatry Epidemiology. 1995; 30: 279–92. 37. Toprak E., Yavuz B. İki Uçlu Mizaç Bozukluğu Hastalarında Anksiyete Bozukluğu Ekhastalığı ve Yaşam Kalitesi. Journal of Mood Disorders. 2011;1(2):55-62. 38. Tamam L. Bipolar Bozukluk İle Anksiyete Bozukluğu Birlikteliği: Bir Gözden Geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi. 2007; 18(1):59–71. 39. Altindag A, Yanik M, Nebioglu M. Comorbidity of anxiety disorders in bipolar I patients: prevalence and clinical correlates. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2006;43:10-15. 40. McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, Keck PE Jr, Frye MA, Denicoff KD, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2001;158(3):420. 41. Erol A. Yeme Bozuklukları ve İki Uçlu Mizaç Bozuklukları Ekhastalığı. Journal of Mood Disorders. 2011;1(2):75–80. 58 42. McElroy SL, Frye MA, Hellemann G, Altshuler L, Leverich GS, Suppes T, et al. Prevalence and correlates of eating disorders in 875 patients with bipolar disorder. Journal of Affective Disorders. 2011;128:191–198. 43. Fan AH. , Hassel J. Bipolar disorder and comorbid personality psychopathology: a review of the literature. Journal of Clinical Psychiatry. 2008;69(11):1794-803. 44. George EL, Miklowitz DJ, Richards JA, Simoneau TL, Taylor DO. The comorbidity of bipolar disorder and axis II personality disorders: prevalence and clinical correlates. Bipolar Disorders. 2003;5: 115–122. 45. Erdal Işık, Tayfun Uzbay. Güncel Temel ve Klinik Psikofarmakoloji. Ankara 2008;207-246. 46. A Özerdem. İki Uçlu Bozukluğun Etiyopatogenezinde Çağdaş Anlayışımız: Klinikten Moleküler Düzeye Sistematik Bir Yaklaşım. Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri. 2007;3(29):11-18. 47. Bonnin CM, Martinez-Aran A, Sanchez-Moreno J, Torrent C, Franco C, Pacchiarotti I, Vieta E. Bipolar disorder, cognitive functioning and hypothalamic pituitarythyroid axis. Actas Esp Psiquiatr. 2010;38(4):223–228. 48. Özcan S, Abay E. Bipolar bozukluğun genetiği. Anatolian Journal of Psychiatry. 2004;5:163–178. 49. Arısoy Ö. , Oral T. Bipolar Bozuklukla İlgili Genetik Araştırmalar: Bir Gözden Geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi. 2009;20(3):282–293. 50. Meier W. Common risk genes for affective and schizophrenic psychoses. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008;258(2):37–40. 51. Meier W, Höfgen B, Zobel A,Rietschel M. Genetic models of schizophrenia and bipolar disorder. Overlapping inheritance or discrete genotypes? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255:159–166. 52. Coşkun A, Savaş HA, Tamar D, Arkonaç O, Erkoç Ş, Güveli M. İki Uçlu Mizaç Bozukluğu Hastalarında Yaşam Olayları. Düşünen Adam. 1995;8(1):48-51. 53. Çakır S, Özerdem A. İki Uçlu Bozuklukta Psikoterapötik ve Psikososyal Sağaltımlar: Sistematik Bir Gözden Geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi. 2010; 21(2):143154. 54. Amerikan Psikiyatri Birligi: Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Beşinci Baskı (DSM-5), Tanı Ölçütleri Başvuru Elkitabı’ndan, çev. Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 2014;135 –182. 59 55. Stephen M. Stahl. Depresyon ve Bipolar Bozukluk. Stahl’ın Psikofarmakolojisi. Üçüncü Baskı. Cambridge University Press. 2010:1-58. Temel 56. Işık E. Duygudurum bozuklukları. Depresyon ve Bipolar Bozukluklar. 1.baskı. İstanbul Görsel Sanatlar Yayınevi; 2003.s.467-83. 57. Öztürk O, Aylin U. Duygulanım Bozuklukları. Ruh Sağlığı ve Bozuklukları.1.baskı. Ankara.: Nobel Tıp Kitapevleri Ltd. Şti; 2008. s. 337-428. 58. Uyanık V. Bipolar I bozukluk tanılu hastaların tedavi öncesi ve sonrası sitokin düzeylerinin değerlendirlmesi. Uzmanlık tezi. Trakya Üniversitesi. 2010; 11 59. Köroğlu E. , Güleç C. Psikiyatri Temel Kitabı. (2. baskı), Ankara, Hekimler Yayın Birliği. 2007: 265–278. 60. Karamustafalıoğlu N, Tomruk B, Alpay N. İki uçlu mizaç bozukluğunda cinsiyet farklılıkları ve tedaviye yansımaları. Anadolu Psikiyatri Dergisi. 2004;5:28-36. 61. Oral ET. Duygudurum Bozuklukları Temel Kitabı Birinci Baskı, Amerikan Psikiyatri Birliği, Türkiye, Sigma Publishing. 2007:463–79. 62. Ketter TA, Calabrese JR. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry. 2002;63.146–151. 63. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry. 2005;162:1351–1360. 64. Endicott J, Paulsson B, Gustafsson U, Schiöler H, Hassan M. Quetiapine monotherapy in the treatment of depressive episodes of bipolar I and II disorder: Improvements in quality of life and quality of sleep. Journal of Affective Disorders. 2008; 111:306–319. 65. Young AH, McElroy SL, Bauer M, Philips N, Chang W, Olausson B, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry. 2010;71(2):150-62. 66. Awata S, Konno M, Kawashima R, Suzuki K, Sato T, Matsuoka H, et al. Changes in regional cerebral blood flow abnormalities in late-life depression following response to electroconvulsive therapy. Psychiatry Clin Neurosci. 2002;56:31–40. 67. Tomruk B. Oral E. Elektrokonvulsif tedavinin klinik kullanımı: Bir gözden geçirme. Anadolu Psikiyatri Dergisi. 2007;8:302–309. 68. Thirthalli J, Prasad MK, Gangadhar BN. Electroconvulsive therapy (ECT) in bipolar disorder: A narrative review of literature. Asian Journal of Psychiatry. 2012;5: 11–17. 60 69. Bilgi MM, Eker Ç, Gönül AS. İdame Elektrokonvulzif Tedavi. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar. 2010;2(4):421–442. 70. Fink M. Convulsive therapy: a review of the first 55 years. J Affect Disord. 2001;63:1–15. 71. Vırıt O, Ayar D, Savaş HA, Yumru M, Selek S. Patients’ and their relatives’ attitudes towards electroconvulsive therapy in bipolar disorder. J ECT. 2007;23(4):255– 259. 72. Savaş HA, Ünal A, Vırıt O. Treatment Adherence in Bipolar Disorder. Journal of Mood Disorders. 2011;1(3):95-102. 73. Oral T, Şahin Ş, Akman B, Verimli A. İ ki uçlu duygudurum bozukluğu olan hastalarda tedaviye uyum: ’Farz edelim ki, şeker hastasısın.’ demek yeterli mi? Anadolu Psikiyatri Dergisi. 2002;3:212–222. 74. Vahip I, Kocadere M. İki uçlu bozuklukta sağaltıma uyum sorunları ve psikososyal girişimler. Psikiyatri, Psikoloji ve Psikofarmakoloji Dergisi. 2000;8:36–43. 75. McElroy SL, Strakowski SM, Keck PE Jr, Tugrul KL, West SA, Lonczak HS. Differences and similarities in mixed and pure mania. Compr Psychiatry.1995;36:187– 194. 76. Cassidy F, Murry E, Forest K, Carroll BJ. Signs and symptoms of mania in pure and mixed episodes. Journal of Affective Disorders. 1998;50:187–201. 77. Wang JF, Azzam JE, Young LT. Valproate inhibits oxidative damage to lipid and protein in primary cultured rat cerebrocortical cells Neuroscience. 2003;116:485– 489. 78. See V, Loeffler JP Oxidative stress induces neuronal death by recruiting a protease and phosphatase-gated mechanism. J Biol Chem. 2001; 276:35049 –35059. 79. Gökpınar Ş, Koray T, Akçiçek E, Göksan T, Durmaz Y. Algal Antioksidanlar. E.Ü. Su Ürünleri Dergisi. 2006;23:85-89. 80. Al-Rawi NH. Oxidative stress, antioxidant status and lipid profile in the saliva of type 2 diabetics. Diabetes and Vascular Disease Research. 2011; 8: 22. 81. Yagi K. Lipid peroxides and altered radicals in clinical medicine. Adv Exp Med Biol 1994; 366:1–15. 82. Syryawansh NP, Bhutey AK, Nagdeote AN, Jadav AA, Manoorker GS. Study of lipid peroxide and lipid profile in diabetes mellitus. Indian J Clin Biochem. 2006; 21: 126–130. 61 83. Hunt BD, Leong LN, Lambert DG. A rat brain atlas of urotensin-II receptor expression and a review of central urotensin-II effects. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol. 2010;382:1–31. 84. http://tuikapp.tuik.gov.tr/adnksdagitapp/adnks.zul. 2013 yılı Türkiye İstatistik Kurumu adrese dayalı nufus kayıt sistemi sonucları. Erişim tarihi 18.03.2015. 85. Guy W. Clinical global impression. In: ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised National Institute of Mental Health, Rockville, MD. 1976; 218-221. 86. Young RC, Biggs JT, Ziegler and Meyer DA. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. The British Journal of Psychiatry. 1978;133:429-435. 87. Karadağ F, Oral ET, Aran Yalçın F, Erten E. Young Mani Derecelendirme Ölçeği'nin Türkiye'de geçerlik ve güvenirliği. Türk Psikiyatri Dergisi. 2002;13(2):107114. 88. Hamilton M. A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1960;23:56-62. 89. Akdemir A, Türkçapar MH, Orsel SD, Demirergi N, Dag I, Ozbay MH. Reliability and validity of the Turkish version of the Hamilton Depression Rating Scale. Comprehensive Psychiatry. 2001;2(2):161-165. 90. Kostakoğlu AE, Batur S, Tiryaki A, Goğus A. Pozitif ve negatif sendrom ölceğinin (PANSS) Türkçe uyarlamasının geçerlilik ve güvenilirliği. Turk Psikoloji Dergisi. 1999; 14(44):23-32. 91. Erel O. A novel automated method to measure total antioxidant response against potent free radical reactions. Clinical biochemistry. 2004;37(2):112-119. 92. Erel O. A new automated colorimetric method for measuring total oxidant status. Clinical biochemistry. 2005; 38(12):1103-1111. 93. Kosecik M, Erel O, Sevinc E, Selek S. Increased oxidative stress in children exposed to passive smoking. International journal of cardiology. 2005; 100(1):61-64. 94. Erdem M, Akarsu S, Pan E, Kurt YG. İki Uçlu Bozukluk ve Oksidatif Stres. Journal of Mood Disorders 2014;4(2):70-79. 95. Kuloğlu M., Üstündağ B., Atmaca M., Canatan H., Tezcan A.E., Cinkılınç N. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in patients with schizophrenia and bipolar disorder. Cell Biochem Funct. 2002;20:171-175. 96. Ranjekar PK et al. Decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients. Psychiatry Research. 2003;121:109–122. 62 97. Wang J-F, Shao L, Sun X, Young LT. Increased oxidative stress in the anterior cingulate cortex of subjects with bipolar disorder and schizophrenia. Bipolar Disorders. 2009;11:523–529. 98 Bülbül F. Şizoaffektif bozuklukta oksidatif metabolizmanın karşılaştırılması. Uzmanlık Tezi. Gaziantep Üniversitesi. 2008; 32-44. 99. Selek S, Bulut M, Ocak AR, Kalenderoglu A, Savas HA. Evaluation of total oxidative status in adult attention deficit hyperactivity disorder and its diagnostic implications. J Psychiatr Res. 2012;46(4):451-455. 100. Herken H, Gurel A, Selek S, Armutcu F, Ozen ME, Bulut M, et al. Adenosine deaminase, nitric oxide, superoxide dismutase, and xanthine oxidase in patients with major depression: impact of antidepressant treatment. Arch Med Res. 2007 Feb;38(2):247-52. 101. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, Salvador M, Ceresér KM, Gomes FA, et al. Elevated serum superoxide dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases of bipolar disorder and in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychophar macology & Biological Psychiatry 2008;32:1677-1681. 102. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, Walz JC, Bond DJ, Gonçalves CA, Young LT, Yatham LN. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(4):263-71. 103. Ozcan ME, Gulec M, Ozerol E, Polat R, Akyol O. Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in affective disorders. Int Clin Psychopharmacol. 2004;19(2):89-95. 104. Gawryluk JW, Wang JF, Andreazza AC, Shao L,Young LT. Decreased levels of glutathione, the major brain antioxidant, in post-mortem prefrontal cortex from patients with psychiatric disorders. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2011; 14:123–130. 105 Savaş HA, Herken H, Yürekli M, Uz E, Tutkun H, Zoroğlu SS, et al. Possible role of nitric oxide and adrenomedullin in bipolar affective disorder. Neuropsychobiology. 2002;45(2):57-61. 106. Yanik M, Vural H, Tutkun H, Zoroğlu SS, Savaş HA, Herken H, et al. The role of the arginine-nitric oxide pathway in the pathogenesis of bipolar affective disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004; 254:43– 47. 107. Selek S, Savaş HA, Gergerlioğlu HS, Bülbül F, Uz E, Yumru M. The course of nitric oxide and superoxide dismutase during treatment of bipolar depressive episode. Journal of Affective Disorders. 2008;107:89–94. 63 108. Özlü Ceylan N, Geyikli Çimenci İ, Kılınçaslan A, Bülbül F, Savaş HA. Alterations in Plasma Nitric Oxide Level and Arginase Activity During The Treatment of Bipolar Depressive Episode. Journal of Mood Disorders. 2011;1:1-6. 109. Sağlam Aykut D, Tiryaki A, Özkorumak E, Karahan C. Nitric Oxide and Asymmetrical Dimethylarginine Levels in Acute Mania. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. 2012;22(1):10-16. 110. Culha AF, Osman O, Dogangün Y, Filiz K, Suna K, Kalkan ON, ve ark. Changes in regional cerebral blood flow demostrated by Tc-HMPAO SPECT in euthymic bipolar patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008 Apr;258(3):144-151. 111. Agarwal N, Bellani M, Perlini C, Rambaldelli G, Atzori M, Cerini R, et al. Increased fronto-temporal perfusion in bipolar disorder. J Affect Disord. 2008 Sep;110(1-2):106-114. 112. Duygu K, Erol A. Ürotensin ve Ürotensin Reseptörlerinin Kardiyovasküler “Sistemdeki etkisi. Journal of Clinical and Analytical Medicine. 2014; 1: 1-7 113. d’Emmanuele di Villa Bianca R, Cirino G, Mitidieri E et al. Urotensin II: A novel target in human corpus cavernosum. J. Sex. Med. 2010; 7: 1778–1786. 114. Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry. American Journal of Psychiatry 2000;157:683-694. 115. Kim YK, Na KS, Shin KH, Jung HY, Choi SH, Kim JB. Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Progress Neuropsycho pharmacology Biological Psychiatry 2007;30(5):1044-1053. 116. Johns DG, Ao Z, Naselsky D, Herold CL, Maniscalco K, Sarov-Blat L, et al. Urotensin-II-mediated cardiomyocyte hypertrophy: effect of receptor antagonism and role of inflammatory mediators. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;370:238–50. 117. Birker-Robaczewska M, Boukhadra C, Studer R, Mueller C, Binkert C, Nayler O. The expression of urotensin II receptor (U2R) is up-regulated by interferon-gamma. J Recept Signal Transduct Res 2003;23:289–305. 118. Bousette N, Patel L, Douglas SA, Ohlstein EH, Giaid A. Increased expression of urotensin II and its cognate receptor GPR14 in atherosclerotic lesions of the human aorta. Atherosclerosis 2004;176:117–23. 119. Hudson JI, Lipinski JF, Frankenburg FR, Grochocinski VJ, Kupfer DJ. Electroencephalographic sleep in mania. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 267-273. 120. Kupfer DJ, Wyatt RJ, Greenspan K, Scott J, Snyder F. Lithium carbonate and sleep in affective illness. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 35-40. 64 121. Hartmann E. Longitudinal studies of sleep and dream patterns in manic-depressive patients. Arch Gen Psychiatry 1968;19:312-329. 122. Huitron-Resendiz S, Kristensen MP, Sanchez-Alavez M, Clark SD, Grupke SL, Tyler C, et al. Urotensin II modulates rapid eye movement sleep through activation of brainstem cholinergic neurons. J Neurosci 2005;25:5465–74. 65 8. EKLER Ek-1: Sosyodemografik Veri Toplama Formu Adı Soyadı: Dosya No: Yaş: Tel No: Cinsiyet: Adres: Medeni durum: Eğitim düzeyi: Meslek: Alkol (yıl,tür): Madde (yıl,tür): Sigara (yıl, adet): Hastalığın başlangıç yaşı: Hastalık kaç yıldır var: Karma hecme sayısı: Hastaneye yatış sayısı: Manik hecme sayısı: Depresif hecme sayısı: KGI: Şimdiki aktif hecme: YMRS: Ek psikiyatrik tanı ve süresi: HAMD: Ek tıbbi bozukluk ve süresi: PANNS: Ailede psikiyatrik bozukluk (tanı ve süresi) : Ağrırlık EKT öyküsü: Boy: İntihar öyküsü 66 Ek-2: Klinik Global İzlenim Ölçeği KLİNİK GLOBAL İZLENİM ÖLÇEĞİ (KGI) HASTALIK ŞİDDETİ Bu hasta grubu ile olan klinik deneyimlerinize dayanarak, sizce bu kişi ne kadar hasta? 1. Normal, hasta değil 2. Hastalık sınırında 3. Hafif düzeyde hasta 4. Orta düzeyde hasta 5. Belirgin düzeyde hasta 6. Ağır hasta 7. Çok ağır hasta DÜZELME Hastanın ilk değerlendirildiğindeki durumunu düşünürseniz, sizce bu hasta ne kadar değişti? 1. Çok düzeldi 2. Oldukça düzeldi 3. Biraz düzeldi 4. Hiç değişiklik yok 5. Biraz kötüleşti 6. Oldukça kötüleşti 7. Çok kötüleşti YAN ETKİ ŞİDDETİ Bu maddeyi sadece ilaç etkisini gözönüne alarak değerlendiriniz. Yan etkiyi en iyi ifade eden seçeneği işaretleyiniz. 1. Hiç yok 2. Hastanın işlevselliğini önemli derecede etkilemiyor 3. Hastanın işlevselliğini önemli derecede etkiliyor 4. Terapötik etkinin yararlarını gözardı ettirecek düzeyde etkiliyor 67 Ek-3: Young Mani Derecelendirme Ölçeği YOUNG MANİ DERECELENDİRME ÖLÇEĞİ (YMDÖ) Puanlama 1. Yükselmiş duygudurum (0-4) 2. Hareket ve enerji artışı (0-4) 3. Cinsel ilgi (0-4) 4. Uyku (0-4) 5. İrritabilite (0-8) 6. Konuşma hızı ve miktarı (0-8) 7. Düşünce yapı bozukluğu (0-4) 8. Düşünce içeriği (0-8) 9. Yıkıcı-saldırgan davranış (0-8) 10. Dış görünüm (0-4) 11. İçgörü (0-4) Puan Toplam Puan: 68 Ek-4: Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği HAMİLTON DEPRESYON DEĞERLENDİRME ÖLÇEĞİ (HAMD) Puanlama 1. Depresif (çökkün) ruh hali (1-5) 2. Çalışma ve etkinlikler (1-5) 3. Genital semptomlar (1-3) 4. Somatik semptomlar-gastrointestinal (1-3) Puan 5. Kilo kaybı a. Özgeçmişini değerlendirirken (1-4) b. Gerçek kilo değişimi (1-4) 6. Uykusuzluk (başlarken) (1-3) 7. Uykusuzluk (orta) (1-3) 8. Uykusuzluk (geç) (1-3) 9. Somatik belirtiler (genel) (1-3) 10. Suçluluk duyguları (1-5) 11. İntihar (1-5) 12. Psişik kaygı (1-5) 13. Somatik kaygı (1-5) 14. Hipokondri (1-5) 15. İçgörü (1-3) 16. Yavaşlama (1-5) 17. Ajitasyon (1-5) Toplam Puan: 69 Ek-5: Pozitif ve Negatif Belirtiler Olceği (PANSS) 1: Yok 2: Çok Hafif 3: Hafif 4: Orta 5: Orta/Ağır 6: Ağır 7: Çok ağır POZİTİF BELİRTİLER OLCEĞİ GENEL PSİKOPATOLOJİ OLCEĞİ P1. Sanrılar (1-7) G1. Bedensel kaygı (1-7) P2.Dusunce dağınıklığı (1-7) G2: Anksiyete (1-7) P3. Varsanılar (1-7) G3. Sucluluk duyguları (1-7) P4. Taskınlık (1-7) G4. Gerginlik (1-7) P5. Buyukluk duyguları (1-7) G5. Manyerizm ve vucut durumu (1-7) P5. Buyukluk duyguları (1-7) G6. Depresyon (1-7) P7. Dusmanca tutum (1-7) G7. Motor yavaslama (1-7) NEGATİF BELİRTİLER ÖLÇEĞİ G8.İsbirliği kuramama(1-7) N1. Duygulanımda küntlük (1-7) G9. Olağan dısı dusunce iceriği(1-7) N2. Duygusal icecekilme (1-7) G10. Yonelimbozukluğu(1-7) N3. İlişki kurmada güçlük (1-7) G11. Dikkat azalması (1-7) N4. Pasif/kayıtsız biçimde kendini toplumda cekme (1-7) G12. Yargılama ve içgörü eksikliği(1-7) N5. Soyut dusunme gucluğu (1-7) G13. İdare bozukluğu (1-7) N6. Konusmanın kendiliğinden ve akıcı olmasının kaybı (1-7) N7. Stereotipik dusunme (1-7) G14.Durtu kontrolsuzluğu (1-7) G15. Zihinsel asırı uğraş. (1-7) G16. Aktif biçimde sosyal kaçınma (1-7) PUANLAMA: 70 EK:6 ARAŞTIRMA AMAÇLI ÇALIŞMA İÇİN AYDINLATILMIŞ ONAM FORMU (Hekimin Açıklaması) İki Uçlu Bozukluk hastalığıyla ilgili yeni bir araştırma yapmaktayız. Araştırmanın adı “İki Uçlu Bozukluk Manik Dönem Hastalarında Urotensin-II düzeyleri ve oksidatif metabolizmanın değerlendirilmesi” dir. Bu araştırmaya katılıp katılmamakta serbestsiniz. Çalışmaya katılım gönüllülük esasına dayalıdır. Kararınızdan önce araştırma hakkında sizi bilgilendirmek istiyoruz. Bu bilgileri okuyup anladıktan sonra araştırmaya katılmak isterseniz formu imzalayınız. Bu araştırmayı İki Uçlu Bozukluk hastalarının kanında yüksek olabileceğini düşündüğümüz bazı kimyasal maddeleri tespit etmek için planladık. Bu maddelerin tespiti ile hastalığın nedeni ve/veya sonuçları hakkında bilgiler edinmeyi amaçladık. Oksidatif metabolizma dengesinin İki Uçlu Bozukluk hastalarında bozuk olduğunu tespit eden çalışmalar bulunmakla birlikte İki Uçlu Bozukluk hastalarında Ürotensin-II düzeyini, Ürotensin-II düzeyinin, oksidatif stres ve NO düzeyi ile olası korelasyonun gösterildiği bir çalışma yaptığımız literatür taramalarına göre tespit edilememiştir. Biz araştırmamızda İki Uçlu Bozukluk hastalarında Ürotensin-II düzeylerini ve Ürotensin-II düzeyi ile oksidatif stres ve NO düzeyleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Eğer araştırmaya katılmayı kabul ederseniz görevlendireceği bir hekim tarafından Dr. Bahadır Demir veya onun muayene edileceksiniz ve bulgular kaydedilecektir. Muayene sonucunda doktorunuz uygun görürse bu çalışmaya alınacaksınız. Yine izniniz doğrultusunda bu çalışmayı yapabilmek için kolunuzdan 1020 ml (1-2 tüp) kadar kan almamız gerekmektedir. Alınan kanda Total Oksidan Seviye, Total Antioksidan Seviye, Oksidatif Stres İndeksi, NO düzeyi ve Ürotensin-II düzeyi ölçülecektir. Kan alınması sırasında oluşabilecek riskler: 1-) İğne batmasına bağlı olarak az bir acı duyabilirsiniz. 2-) Az bir ihtimal de olsa iğne batması sonrasında kanamanın uzaması veya enfeksiyon riski vardır. Bu çalışmaya katılmanız için sizden herhangi bir ücret istenmeyecektir. Çalışmaya katıldığınız için size ek bir ödeme de yapılmayacaktır. 71 Sizinle ilgili tıbbi bilgiler gizli tutulacak, ancak çalışmanın kalitesini denetleyen görevliler, etik kurullar ya da resmi makamlarca gereği halinde incelenebilecektir. Bu çalışmaya katılmayı reddedebilirsiniz. Bu araştırmaya katılmak tamamen isteğe bağlıdır ve reddettiğiniz takdirde size uygulanan tedavide herhangi bir değişiklik olmayacaktır. Yine çalışmanın herhangi bir aşamasında, onayınızı çekmek hakkına sahipsiniz ve araştırmadan ayrılabilirsiniz (Katılımcının/Hastanın Beyanı) Sayın Dr. Bahadır Demir tarafından Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Kliniklerinde tıbbi bir araştırma yapılacağı belirtilerek bu araştırma ile ilgili yukarıdaki bilgiler bana aktarıldı. Bu bilgilerden sonra böyle bir araştırmaya “katılımcı” (denek) olarak davet edildim. Eğer bu araştırmaya katılırsam hekim ile aramda kalması gereken bana ait bilgilerin gizliliğine bu araştırma sırasında da büyük özen ve saygı ile yaklaşılacağına inanıyorum. Araştırma sonuçlarının eğitim ve bilimsel amaçlarla kullanımı sırasında kişisel bilgilerimin özenle korunacağı konusunda bana yeterli güven verildi. Projenin yürütülmesi sırasında herhangi bir sebep göstermeden araştırmadan çekilebilirim. (Ancak araştırmacıları zor durumda bırakmamak için araştırmadan çekileceğimi önceden bildirmemim uygun olacağının bilincindeyim) Ayrıca tıbbi durumuma herhangi bir zarar verilmemesi koşuluyla araştırmacı tarafından araştırma dışı tutulabilirim. Araştırma için yapılacak harcamalarla ilgili herhangi bir parasal sorumluluk altına girmiyorum. Bana da bir ödeme yapılmayacaktır. İster doğrudan, ister dolaylı olsun araştırma uygulamasından kaynaklanan nedenlerle meydana gelebilecek herhangi bir sağlık sorunumun ortaya çıkması halinde, her türlü tıbbi müdahalenin sağlanacağı konusunda gerekli güvence verildi. (Bu tıbbi müdahalelerle ilgili olarak da parasal bir yük altına girmeyeceğim). Araştırma sırasında bir sağlık sorunu ile karşılaştığımda; herhangi bir saatte, Dr. Bahadır Demir’i 0342-3606060-76366 no’lu (iş) telefondan ve Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı/Kliniği adresinden arayabileceğimi biliyorum. Bu araştırmaya katılmak zorunda değilim ve katılmayabilirim. Araştırmaya katılmam konusunda zorlayıcı bir davranışla karşılaşmış değilim. Eğer katılmayı reddedersem, bu 72 durumun tıbbi bakımıma ve hekim ile olan ilişkime herhangi bir zarar getirmeyeceğini de biliyorum. Bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Kendi başıma belli bir düşünme süresi sonunda adı geçen bu araştırma projesinde “katılımcı” (denek) olarak yer alma kararını aldım. Bu konuda yapılan daveti büyük bir memnuniyet ve gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. İmzalı bu form kağıdının bir kopyası bana verilecektir. Katılımcı Adı, soyadı: Adres: Tel. İmza Görüşme tanığı Katılımcı ile görüşen hekim Adı, soyadı: Adı soyadı, unvanı: Adres: Adres: Tel. Tel: İmza: İmza:
