ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ TRASTUZUMAB

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
TRASTUZUMAB
Dr. Dilek Dinçol
®
Binding of Herceptin to HER2
Trastuzumabın Etki
Mekanizmaları
• HER2 aracılığıyla gelişen büyüme sinyallerini antagonist
etki gösterir
• ADCC’yi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
başlatır
• Reseptörün internalize edilmesi ve parçalanmasına yol
açar
• HER2 sayısı azalır
Trastuzumab ve IL-2 Etkileşimi
•
Tedaviye yanıt veren olgularda lökosit infiltrasyonu ve in vitro ADCC
kapasitesi daha yüksek bulunmuştur1
Fare modellerinde, FcRIII yokluğunda anti-HER2 antikorlarının
inhibitör etki göstermediği saptanmıştır2
•
Bu gözlemlere dayanarak trastuzumab ile birlikte düşük doz IL-2
kullanılmıştır:
IL-2 ile NK hücrelerinin sayısı ve HER’+ hücrelere karşı in vitro
sitotoksisiteleri artmıştır ama bu durum klinik yanıtı değiştirmemiştir3,4
•
1.
2.
3.
4.
Gennari R, Clin Cancer Res 2004 ;10:5650
Clynes. Nat. Med2000; 6:443
Fleming GF, Clin Cancer Res 2002 ;8:3718
Repka T, Clin Cancer Res 2003; 9:2440
• Trastuzumabın serumdan eliminasyonu RES tarafından
yapılır
• Yarılanma ömrü 28.5 gündür
• %5 dekstroz ile karıştırılmaması önerilmektedir
• Polivinilklorid veya polietilen ile etkileşimi yoktur
Toksisite Açısından
Diğer İlaçlar ile Etkileşim
• Kanama diyatezi: Trastuzumab ve oral antikoagülan alan
iki hastada 8-10 dozdan sonra kanama gözlenmiştir.
INR’nin yakın takibi gerekir
• Kardiyak toksisite: Antrasiklinler ile birlikte
kullanıldığında kardiyak disfonksiyon olasılığı artar.
Trastuzumabın Kardiyak Toksisitesi
Antrasiklin+Siklofosfamid
(AC)
% 8 (% 3)
AC+Trastuzumab
% 27 (% 16)
Paklitaksel
% 1 (% 1)
Paklitaksel+Trastuzumab
% 13 (% 2)
Trastuzumab
%1-%7
Slamon DJ. NEJM 2001;344:783
Trastuzumab+Antrasiklinin Kardiyak
Toksisitesinin Mekanizması
• Farelerde kalp kasına HER2 aracılığıyla gelen sinyallerin
dilate kardiyomyopatinin önlenmesinde önemli olduğu
gösterilmiştir1. HER2 delesyonu yapılmış olan bu
farelerden alınan kalp kası hücrelerinin antrasiklin
toksisitesine daha duyarlı olduğu saptanmıştır.
• Trastuzumab ve antrasiklin alan hastalarda myokard
hücrelerindeki değişiklikler incelenmiş ve antrasiklin
toksisitesindekinden farklı olduğu belirtilmiştir2
1.
2.
Crone SA. Nat med 2002;8:459
Ewer MS. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:123a
Kardiyak Toksisitenin Retrospektif
Değerlendirilmesi
(Yedi Faz II ve III çalışma)
•
•
•
•
Ciddi kardiyak fonksiyon bozukluğu
– İlk tedavi olarak trastuzumab
% 2
– Refrakter hastalarda trastuzumab
% 4
– Paklitaksel
% 1
– Paklitaksel+Trastuzumab
% 2
– AC
% 4
– AC+Trastuzumab
% 16
Kardiyak fonksiyon bozukluğu gözlenen olguların % 75.5’i semptomatik
Semptomatik olguların % 79’unda tıbbi tedaviye yanıt alınmış
En önemli risk faktörleri:
– Yaş
– Daha önce alınan antrasiklin dozu
Seidman A. JCO 2002;20:1215
HER2+ Meme Kanseri Hücre Serilerinde(SK-BR-3)
ve Fare Modellerinde Trastuzumab ile
Sitotoksik İlaçların Etkileşimi
(Pegram M. Oncogene 1999;18:2241)
Sitotoksik
ilaçlar
Kombinasyon
indeksi
P-değeri
Etkileşim
CDDP
0.48
.003
Sinerjistik
Thiotepa
0.67
.0008
Sinerjistik
Etoposid*
0.54
.0003
Sinerjistik
Doksorubisin*
1.16
.13
Additif
Paklitaksel*
0.91
.21
Additif
Metotreksat*
1.15
.28
Additif
Vinblastin*
1.09
.26
Additif
5-FU**
2.87
.0001
Antagonist
Kemoterapötiklerin hiçbirinde etkileşim, p185 ekspresyon düzeyi
veya fosforilasyonu ile ilişkili değil.
Trastuzumab ile Taksanların in vitro
Etkileşimi
(Merlin JL. Ann Oncol 2002;13:1743)
Hücre serileri ve
sitotoksik ilaç
Kombinasyon
indeksi
Etkileşim
MCF-7(HER2 +1)
Paklitaksel
Dosetaksel
0.29
0.26
Sinerjistik
Sinerjistik
MDA-MB453 (HER2 +2)
Paklitaksel
Dosetaksel
0.65
1.09
Sinerjistik
Additif
SK-BR3 (HER2 +3)
Paklitaksel
Dosetaksel
0.93
0.90
Additif
Additif
HER2 Pozitif Meme Kanseri Hücre Serilerinde
(SK-BR3, BT-474, MDA-MB-361, MDA-MB-453)
Trastuzumab ile Kemoterapötik İlaçların Etkileşimi
(Konecny G. Breast Cancer Res Treat 1999;57:114
Pegram MD. JNCI 2004;96:725)
Trastuzumab Kombinasyonları
Etkileşim
Karboplatin
Sinerjistik (Kİ 0.32-0.53) p<.001
4-OH siklofosfamid
Sinerjistik (Kİ 0.38-0.73) p<.001, =.010
Dosetaksel
Sinerjistik (Kİ 0.30-0.62) p<.001
Vinorelbin
Sinerjistik (Kİ 0.24-0.78) p<.001, =.034
Lipozomal doksorubisin
Sinerjistik (Kİ 0.7)
p=.0002
Paklitaksel+Karboplatin
Sinerjistik (Kİ 0.64)
p=.0007
Dosetaksel+Karboplatin
Sinerjistik (Kİ 0.34)
p<.001
Doksorubisin
Additif
(Kİ 0.82)
p>.05
Epirubisin
Additif
(Kİ 0.99)
p>.05
Paklitaksel
Additif
(Kİ 0.91)
p>.05
Gemsitabin
Düşük doz
Yüksek doz
Sinerjistik (Kİ 0.69-0.71) p>.05
Antagonistik (Kİ 5.34)
p=.0001
Trastuzumab-Sisplatin/Karboplatin
Etkileşimi
• Trastuzumab sisplatin ve karboplatinin sitotoksik etkisini
in vivo ve in vitro koşullarda artırır
• Trastuzumab, bu ilaçların oluşturduğu DNA harabiyetine
karşı artması beklenen DNA onarımını inhibe eder.
• Trastuzumab tek başına kullanıldığında DNA hasarı
oluşturmaz ve DNA onarımı üzerinde de etkisi yoktur
• Trastuzumab ile kombinasyonda sisplatinin
farmakokinetiğinde ve toksik etkilerinde değişiklik
gözlenmemiştir
Trastuzumab-Siklofosfamid Etkileşimi
• Fare modellerinde kombinasyon ile etkinin arttığı
gösterilmiştir
• İn vitro çalışmalarda da sinerjistik etki saptanmıştır
Trastuzumab-Antrasiklin Etkileşimi
• Hem doksorubisin hem de epirubisin ile in vitro additif
etki gösterilmiştir
• Fare modellerinde ve Faz III klinik çalışmada
kombinasyon ile etki artmaktadır
• Trastuzumab- Antrasiklin kombinasyonunda kardiyak
toksisite artmaktadır
Trastuzumab-Taksan Etkileşimi
•
•
•
•
•
T+P ile additif, T+D ile sinerjistik etki saptanmıştır1
Merlin ve ark ise HER2 ekspresyonu zayıf olan hücrelerde her ikisi ile
de sinerjistik etki, HER2 ekspresyonu artmış olan hücrelerde ise
dosetaksel ile additif, paklitaksel ile additif ve sinerjistik etki
bildirmişlerdir (Yöntem farklılığı?)
İn vitro olarak hücreler trastuzumab ile muamele edildikten sonra
paklitaksel eklendiğinde, paklitaksele bağlı apoptozisin arttığı
gösterilmiştir2
Bazı klinik çalışmalarda paklitakselin trastuzumabın serum
konsantrasyonunu 1.5 misli artırdığı saptanmıştır
Fare modellerinde T+D kombinasyonu ile ilaçların tek başına
kullanılmaları ile kıyaslandığında daha yüksek oranda ve daha kısa
sürede yanıt elde edilmiştir1
1.
2.
Pegram MD. JNCI 2004;96:739
Lee S. Cancer Res 2002;62:5703
Metastatik Meme Kanserinde Tek Başına Kemoterapi ile
Kemoterapi+Trastuzumab Karşılaştırması
T+KT
N=235
KT
N=234
T+AC
N=143
AC
N=138
T+P
N=92
P
N=96
Yanıt
(TR+KR)
% 50
p<.001
% 32
% 56
p<.001
% 42
% 41
p<.001
% 17
Yanıt
süresi (ay)
9.1
p<.001
6.1
9.1
p=.005
6.7
10.5
p<.01
4.5
PFS (ay)
7.4
p<.001
4.6
7.8
p<.001
6.1
6.9
p<.001
3.0
Sağkalım
(ay)
25.1
p=.046
20.3
26.8
p=.16
21.4
22.1
p=.17
18.4
Slamon DJ. NEJM 2001;344:783
Kaplan-Meier Estimates of Progression-free Survival, According to Whether Patients Were
Randomly Assigned to Receive Chemotherapy plus Trastuzumab or Chemotherapy Alone
(Panel A), and Whether Chemotherapy Consisted of Either a Combination of an Anthracycline
and Cyclophosphamide (Panel B) or Paclitaxel (Panel C)
Slamon, D. J. et al. N Engl J Med 2001;344:783-792
®
Herceptin combination pivotal trial:
overall survival (IHC 3+)
Probability of survival
1.0
®
0.8
Herceptin + paclitaxel
Paclitaxel
0.6
0.4
0.2
17.9
0
0
5
10
15
40%
24.8
20
25
30
Time (months)
35
40
45
50
Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10
Metastatik Meme Kanserinde Dosetaksel vs
Trastuzumab+Dosetaksel (Faz II çalışma-M77001)
Sonuçları
T+Dosetaks Dosetaks
p
Tüm Yanıt
Oranı
% 61
% 34
.0002
TTP
(ay)
10.6
6.1
.0001
Sağkalım
(ay)
27.7
18.3
.0002
Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202
M77001: time to disease progression
1.0
®
Estimated probability
Herceptin + docetaxel
0.8
Docetaxel alone
0.6
p=0.0001
0.4
0.2
6.1
0
0
3
6
10.6
9
12
15
18
21
24
27
30
Months
Intent-to-treat population
Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202
M77001: estimated survival
®
Herceptin + docetaxel
Docetaxel alone
Estimated probability
1.0
0.8
p=0.0002
0.6
18.3
0.4
27.7
0.2
0
0
3
6
Intent-to-treat population
Documented crossover = 44%
9
12
15
18
Months
21
24
27
9.4 months
Extra JM. Et al. EJC 2003;1(5):S202
30
Trastuzumab-Vinblastin/Vinorelbin
Etkileşimi
• Meme kanseri hücre serilerinde vinblastin ile additif
etki saptanmış, fare modellerinde de kombinasyon ile
etkinliğin arttığı gösterilmiştir
• Vinorelbin ile tüm hücre serilerinde sinerjistik etki
gözlenmiştir
• Faz II çalışmalarda kombinasyon ile yüksek yanıt
oranları (% 59-78) bildirilmiştir 1
1.Burstein HJ. JCO 2003;21:2889
Trastuzumab-Gemsitabin Etkileşimi
•
İn vitro olarak düşük konsantrasyonlarda sinerjistik, yüksek
konsantrasyonlarda antagonist etki bildirilmiştir
Faz III klinik çalışma yoktur ama faz II çalışmalarda tek başına
gemsitabin ile % 12-42, kombinasyon ile % 37-62 yanıt elde
edilmektedir1
Küçük hücreli olmayan AC Ca’da non-randomize bir çalışmada
CDDP+Gemsitabin’e trastuzumab eklenmesinin klinik yanıt, yan
etkiler ve trastuzumab farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığı
bildirilmiştir2
•
•
1.
2.
Stein S. Clin Breast Cancer 2004;2(Suppl 3):S117
Gatzemeier U. Ann Oncol 2004;15:19
Trastuzumab-Fluoroprimidinlerin
Etkileşimi
• İn vitro antagonist etki bildirilmiştir
• Fare modellerinde 5-FU ve kapesitabin ile yapılan
çalışmalarda trastuzumab ile kombinasyonun üstünlüğü
gösterilememiştir1
• Bir çalışmada ise oral fluoroprimidinler ile in vitro
antagonistik etkiye rağmen in vivo additif etki
bildirilmiştir2
1.
2.
Pegram MD. JNCI 2004;96:739
Fujimoto-Ouchi K. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:211
Trastuzumab-Etoposid ve
Trastuzumab-Metotreksat Etkileşimi
• Etoposid ile bir çalışmada sinerjistik etki saptanmış ve in
vivo deneylerle de bu etki doğrulanmıştır
• Metotreksat ile in vitro additif etki saptanmış ve in vivo
olarak da benzer etki gözlenmiştir
Pegram M. Oncogene 1999;18:2241
Trastuzumab-Karboplatin+Dosetaksel
Etkileşimi
• Bu üçlü kombinasyon in vitro olarak sinerjik etki
göstermektedir1
• Karboplatinli kombinasyonlarla klinik çalışmalarda da iyi
yanıt gözlenmekle birlikte sisplatinli kombinasyonlara göre
yanıt daha düşüktür (% 79 vs % 58)2
• Karboplatin+Paklitaksel+Trastuzumab içeren bir üçlü
kombinasyonda da Paklitaksel+Trastuzumab’a göre
progresyona kadar geçen süre daha uzun bulunmuştur3
1.
2.
3.
Pegram MD. JNCI 2004;96:739
Pegram MD. JNCI 2004;96:759
Sledge GW. JNCI 2004;96:725
®
Trastuzumab plus hormonal therapy:
rationale
175
125
100
75
50
25
0.01
HER2-positive cell line
Tamoxifen
Control
1,200
150
Parent cell line (MCF-7)
HER2-positive cell line
Tumour volume (mm3)
Cell proliferation (% control)
Preclinical data indicate that HER2-positive cell lines demonstrate
oestrogen- and anti-oestrogen-independent cell growth
1,400
1,000
800
600
400
200
0
0.1
1
Estradiol-17b (nM)
10
0
5
10 15 20 25
Treatment day
30
Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435–46
HER2 signalling can stimulate the
oestrogen agonist effect of tamoxifen
EGFR/HER2
p21ras
Membrane
Raf
P
P
p42/44 MAPK
p38 MAPK
Mek
pp90rsk
Nucleus
Tam
ER ER
P
MAPK
P
AIB1
CBP
Hormone-independent growth
c-jun c-fos
Cell proliferation
Trastuzumab-Tamoksifen Etkileşimi
•
•
•
HER2 ile ER arasında ters ilişki vardır
– Östrojen HER2 ekspresyonunu azaltır; östrojen etkisi
baskılandığında HER2 ekspresyonu artar
– Neuregülinler ile HER2’nun çapraz aktivasyonu da ER düzeyini
azaltır; ancak ER azalırken HER2 stimulasyonu ile artan bazı
medyatörler ER’yi aktive eder ve tamoksifenin agonist etkisi artar
Klinik çalışmalarda HER2 ve ER pozitif olgularda antiöstrojen
tedaviye direnç gösterilmiştir. Hatta bu olgularda hormonal tedavi
almayanlara göre daha kötü bir seyir bildirilmiştir1
İn vitro çalışmalarda trastuzumab ve tamoksifenin sinerjistik etki
gösterdiği ve tamoksifen direncinin ortadan kalktığı saptanmıştır 1-3
1. Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435–46
2. Ellis M.The Oncologist 2004;9(Suppl 3):20
3.Argiriris A. Clin Cancer Res 2004;10:1409
®
Herceptin plus hormonal therapy: rationale (cont’d)
Addition of anti-HER2 therapy to tamoxifen in HER2-positive
cell lines results in greater tumour inhibition compared with tamoxifen alone
Cell proliferation (% control)
175
HER2-positive cell line
Parent cell line (MCF-7)
150
Addition of anti-HER2
MAb to HER2-positive cell line
125
100
75
50
25
10
100
1,000
Tamoxifen (nM)
10,000
Pietras RJ, et al. Oncogene 1995;10:2435–46
Interceptors of HER signalling
Extracellular targeting
Herceptin®, OmnitargTM,
cetuximab
r
Signal
transduction
to nucleus
Nuclear targeting
antisense
oligonucleotides, ribozymes
Intracellular targeting
TarcevaTM, gefitinib
Gene activation
CELL
DIVISION
®
TM
Co-operative antitumour effect of Herceptin plus Iressa
Iressa (µM)
TM
0.125
0.25
0.5
1.0
SK-BR-3 cells
2.0
1.5
100
®
TM
Herceptin + Iressa
80
CI
Control (%)
1.0
60
0.5
40
Iressa™
®
Herceptin
Herceptin plus Iressa™
®
0
20
1.25
2.5
5.0
®
Herceptin (µg/mL)
10
20
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Effect
Normanno N, et al. Ann Oncol 2002;13:65–72
TEŞEKKÜR EDERİM